CN1010310B

CN1010310B - 一类抗高脂剂的制备方法

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Publication number: CN1010310B
Application number: CN86100894A
Authority: CN
Inventors: 保罗·戴维·利森; 约翰·科林·埃米特; 安东尼·休伯特·安德伍德; 戴维·埃利斯
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1985-01-18
Filing date: 1986-01-18
Publication date: 1990-11-07
Also published as: AU577917B2; HUT40401A; KR860005788A; JO1439B1; DK164592C; PT81844B; US4766121A; PH22691A; ES551005A0; IE860143L; DK18586A; ZW886A1; AU5221986A; ZA86319B; US4826876A; IL77605A0; ATE61581T1; EP0188351A3; HU194807B; PT81844A

Abstract

结构式(I)的化合物，其中R¹是-CH₂CR²R³NR⁴R⁵或YCOR⁶；R²是氢或C_1-4烷基；R³是氢或-COR⁶；R⁴是氢或C_1-4烷基；R⁵是氢、C_1-4烷基或C_1-4烷酰基；R⁶是羟基C_1-4烷氧基或-NR⁴R⁵；Y是价键或C_1-4亚烷基；R⁷和R⁸是相同的或不同的并各为氢、卤素、C_1-4烷基、硝基或氨基；X是氧，硫或CH₂；R⁹是羟基或其生物前体；R¹⁰是氢或C_1-4烷基；而Ar是4-羟苯基、5-羟基-2-吡啶基、6-氧代-3(1H)-吡啶基或6-氧代-3(1H)-哒嗪基及其适于药用的盐，其制备方法，制备中有用的中间体，含上述化合物的药用配方，及其作为抗高酯剂在治疗中的应用。

Description

本发明涉及新化合物的制备方法，含有这种新化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。

天然的甲状腺激素3，5，3′-三碘左旋甲腺氨酸（T₃）和3，5，3′，5′-四碘左旋甲腺氨酸（T₄）用于甲状腺缺乏病人的代替治疗。

此外，甲状腺激素和仿甲状腺类似物被某些个人应用，目的在于治疗其它疾病。（Burrow，G.N.“非甲状腺失调时的甲状腺激素疗法”，甲状腺，Eds Werner，S.C.and Ingbar，S.H.第4版，Harpsr and Row，1978，974页）。例如，T₃和T₄用于治疗肥胖症。（Gwinup，G.，and Poucher，R.Am.J.Med.Sci.254卷，416页，1976年，Asher，W.L.Current Therapeutic Res.14卷，525页，1972年）。T₄和某些仿甲状腺制品具有降低动脉粥样硬化病人血清胆固醇浓度的功能。（冠状动脉设计研究组，JAMA 220卷，996页，1972年）。然而，能够直接对心脏起作用的剂量比代替治疗的剂量要大，这就限制了甲状腺激素和仿甲状腺类似物做为治疗药剂的普遍应用。

本发明提供的化合物，其结构与T₃和T₄有关，显示出选择性的仿甲状腺活性。当给试验动物服用对心脏只产生不多或者不直接产生仿甲状腺活性的剂量时，它们在某些组织中模拟甲状腺激素的效应。

因此，本发明的第一个方面是提供具有结构式（Ⅰ）的化合物

其中，

R¹是-CH₂CR²R³NR⁴R⁵或YCOR⁶;

R²是氢或C_1-4烷基;

R³是氢或-COR⁶;

R⁴是氢或C_1-4烷基;

R⁵是氢，C_1-4烷基或C_1-4烷酰基;

R⁶是羟基，C_1-4烷氧基，或-NR⁴R⁵;

Y是价键或C_1-4亚烷基;

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢、卤素、C_1-4烷基、硝基或氨基;

X是氧，硫，或CH₂;

R⁹是羟基或其生物前体;

R¹⁰是氢或C_1-4烷基;

Ar是4-羟苯基，5-羟基-2-吡啶基或6-氧代-3（1H）-吡啶基或6-氧代-3（1H）-哒嗪基。

或其适于药用的盐。

合适的R³是氢;较好的R³是COR⁶。合适的R⁴是C_1-4烷基，合适的R⁵是氢，C_1-4烷基或C_1-4烷酰基;较好的R⁴和R⁵均为氢。合适的R⁶是C_1-4烷氧基或NR⁴R⁵;较好的R⁶是羟基。

合适的Y是价键。较好的Y是C_1-4亚烷基;最好的Y是亚甲基，亚丙基或亚丁基。

合适的R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢，硝基或氨基。较好的R⁷和R⁸均为C_1-4烷基;最好的R⁷和R⁸应该相同，各为卤素。

合适的X是CH₂;较好的X是硫;最好的X是氧。

合适的R⁹是羟基生物前体，例如C_1-4烷氧基，芳基C_1-4烷氧基（例如OCH₂Ph），C_1-4烷酰氧基（例如OCOCH₃），芳基C_1-4烷酰氧基（例如OCOCH₂Ph），芳基磺酰氧基（例如甲苯磺酰氧基），烷基磺酰氧基（例如甲磺酰氧基），或者邻-葡萄糖苷酸;较好的R⁹是羟基。

合适的R¹⁰是C_1-4烷基;较好的R¹⁰是氢。

合适的Ar是4-羟苯基或5-羟基-2-吡啶基。较好的Ar是6-氧代-3（1H）-吡啶基。最好的Ar是6-氧代-3（1H）-哒嗪基。

C_1-4烷基或者是单个的烷基，或者是另一个基团，例如C_1-4烷氧基或C_1-4烷酰基的一部分。合适的C_1-4烷基是甲基，乙基，丙基或丁基。较好的C_1-4烷基是甲基或乙基。

卤素原子是溴，氯或碘，较好的卤素原子是溴或碘。

具有结构式（Ⅰ）的化合物可以以外消旋，或非对映物的混合物，或单一异构物，或其混合物方式制取。例如，具有结构式（Ⅰ）、其中R²是氢，R³是-COR⁶，R¹是结构式

的氨基酸残基。具有结构式（Ⅰ）的化合物、其中R¹基以右旋异构物，左旋异构物，或异构物的外消旋混合物的方式存在。合适的具有结构式（Ⅰ）的化合物是异构物的外消旋混合物。较好的具有结构式（Ⅰ）的化合物是基本上不含其它异构物的右旋异构物或左旋异构物。

本发明包括具有结构式（Ⅰ）的化合物在外消旋拆开或未拆开状态下的全部异构物形式。

具有结构式（Ⅰ）的特定化合物包括：其中R¹是

基团，R⁷和R⁸均为卤素，R⁹是羟基，R¹⁰是氢，Ar是6-氧代-3（1H）-吡啶基或6-氧代-3-（1H）-哒嗪基，例如：

3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，

3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，

3，5-二氯-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，

3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，

3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，

3，5-二氯-3′-〔6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，

4-（4′-羟基-3′-〔6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基〕苯硫基）-3，5-二碘苯基丙氨酸，

4-（4′-羟基-3′-〔6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基〕苯硫基）-3，5-二溴苯基丙氨酸的具有结构式（Ⅰ）的化合物。在上述的化合物中，R¹基以左旋异构物的形式存在。例如：

左旋-3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，

左旋-3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，

左旋-3，5-二氯-3′-〔6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，

左旋-3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3-（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，

左旋-3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3-（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，

左旋-3，5-二氯-3′-〔6-氧代-3-（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，

本发明提供的化合物的下一批例子包括：

3，5-二碘-3′-〔4-羟苄基〕甲腺氨酸，

3，5-二碘-3′-〔5-羟基-2-吡啶甲基〕甲腺氨酸，

4-（4′-羟基-3′-（4-羟苄基）-苯硫基）-3，5-二碘苯基丙氨酸，

3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺氨酸乙酯，

3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺氨酸酰胺，

3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺戊酸，

3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺乙酸

3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺丁酸

3，5-二甲基-3′-（6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基）甲腺氨酸，

N-乙酰基-3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，

3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲腺丙酸。

具有结构式（Ⅰ）、其中R⁴和R⁵可以相同，也可以不同，各为氢或C_1-4烷基的化合物可以与，例如，氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，甲磺酸或磺酸生成酸式加成盐。当Ar为含氮杂环时，也可生成酸加成盐。具有结构式（Ⅰ）、其中R⁶和/或R⁹是OH的化合物可与金属离子，象碱金属，如钠或钾，或碱土金属，如钙或镁生成盐。此外，化合物中所含的羧基均可成盐。生成酸加成盐或金属盐的能力是相关化合物的性质所决定的。对熟悉专业的人来说是不言而喻的。

此外，需要提请注意的是，在适宜的pH值条件下，具有结构式（Ⅰ）、其中R¹是

的化合物可以以两性离子的形式存在。本发明包括所有的以这种两性离子形式存在的具有结构式（Ⅰ）的化合物。同样，本发明还包括Ar以两性离子形式存在的具有结构式（Ⅰ）的化合物。

本发明还包括具有结构式（Ⅰ）、其中Ar以交替互变异构物形式存在。例如，Ar是6-氧代-3（1H）-吡啶基时，本发明包括Ar是（6-羟基-3-吡啶基）的互变异构物。同样，Ar是（6-氧代-3（1H）-哒嗪基时，本发明包括Ar是（6-羟基-3-哒嗪基）的互变异构物。

本发明的另一个方面是提供具有结构式（Ⅰ）的化合物及其适于药用的盐的制备方法。包括具有结构式（Ⅱ）的化合物的脱护作用。

其中：

G¹是被护基R¹;

R⁷，R⁸，R¹⁰和X与结构式（Ⅰ）中的定义相同;

G²是羟基或被护羟基和

Ar′是6-氧代-3（1H）-吡啶基、6-氧代-3（1H）-哒嗪基或被护Ar基;

其后，如果需要，可制成适于药用的盐。

术语“被护基R¹”涉及的R¹基与结构式（Ⅰ）中的定义相同，其中，伯胺、仲胺基处于被护态，适宜的羟基也处于被护态。合适的被护基R¹具有下述结构：

其中：

R⁶是羟基，C_1-4烷氧基或NR⁴R¹¹

R⁴是氢或C_1-4烷基和

R¹¹是C_1-4烷酰基，三氟乙酰，芳基C_1-4烷酰基，C_1-4烷氧基羰基，芳基C_1-4烷氧基羰基或酞酰氨基。

较好的R⁴是氢，R¹¹是三氟乙酰和R⁶是甲氧基。

其它的合适的被护基R¹具有下述结构：

其中：

R⁴和R¹¹与前述定义相同;

R⁶是C_1-4烷氧基。

具有YCOR⁶结构式的被护基R¹，当R⁶是C_1-4烷氧基时，也是合适的被护基。其它合适的被护基可参见1969年和其后的皇家化学会专家期刊报告“氨基酸，缩氨酸和蛋白质”。

合适的被护羟基G²包括，例如，C_1-4烷氧基，芳基C_1-4烷氧基（例如OCH₂Ph），OC_1-4烷酰基（例如OCOCH₃），OC_1-4烷酰芳基（例如CO₂CH₂Ph），芳基磺酰氧（例如甲苯磺酰氧），或烷基磺酰氧（例如甲磺酰氧），最好是C_1-4烷氧基，例如甲氧基。其它合适的被护基可参见Greene，T.W.John Wiley and Sons的“有机合成中的被护基”，1981年，第87页。

术语“被护基Ar”所涉及的Ar中的氧官能团处于被护态。

例如：具有下述结构的基团：

其中：

G³是C_1-4烷氧基，芳氧基，芳基C_1-4烷氧基，氯或溴;或者，具有下述结构的基团：

其中：

G⁴是C_1-4烷氧基，芳氧基或芳基C_1-4烷氧基。

合适的G³是芳氧基（例如苯氧基）或芳基C_1-4烷氧基（例如苄氧基）。较好的G³是C_1-4烷氧基（例如甲氧基），或卤素（例如，氯或溴）。

合适的G⁴是芳基C_1-4烷氧基（例如苄氧基）或芳氧基（例如苯氧基）。较好的G⁴是C_1-4烷氧基（例如甲氧基）。

结构式（Ⅱ）中的G¹，G²和Ar′被护基的脱护作用可根据除去的被护基的实质采用标准方法实现。

通常，较好的被护羟基G²是甲氧基，它可用溶于二氯甲烷中的三溴化硼或溶于醋酸中的溴化氢处理方法去除。

通常，较好的结构式为

的被护基R¹是这样的：

其中：

R⁴是氢;

R¹¹是三氟乙酰和

R⁶是甲氧基。

R¹¹和R⁶这样的基可用溶于醋酸中的溴化氢或溶于乙醇中的氢氧化钠水溶液处理方法脱护。

通常，较好的被护基Ar是这样的：

其中：

G³是甲氧基或卤素，例如氯;和

G⁴是甲氧基。

被护基Ar中的G³和G⁴是甲氧基时，其脱护可用溶于二氯甲烷中的三溴化硼处理方法实现;被护基Ar中的G³是氯时，其脱护可用溶于醋酸中的醋酸钠处理方法实现。

脱护顺序取决于所选用的被护基。例如：

（1）具有结构式（Ⅱ）、其中G¹是被护基R¹，其R⁴是氢，R¹¹是三氟乙酰，R⁶是甲氧基;G²是甲氧基和Ar′是被护基Ar，其G³或G⁴是甲氧基的化合物的脱护方法是：首先用溶于二氯甲烷中的三溴化硼处理，使被护基Ar脱护和使G²转化成羟基;然后用溶于醋酸中的氢氯酸处理使被护基R¹脱护。

（2）具有结构式（Ⅱ）、其中G¹和G²如上项（1）中所述，Ar′是被护基Ar，其G³是氯，例如6-氯-哒嗪的化合物可以首先用溶于醋酸中的醋酸钠处理，使Ar基团脱护成相应的6-氧代-3（1H）-哒嗪。然后用溶于二氯甲烷中的三溴化硼处理，使G²转化成羟基。最后再用氢氧化钠处理，使被护基R¹脱护。

试剂的选择，被护基的组合和反应顺序对熟悉专业的人来说是不言而喻的。

本发明的再一个方面是提供了具有结构式（Ⅰ）的化合物或它的可药用的盐的制备方法。包括：

（a）具有结构式（Ⅲ）的化合物和具有结构式（Ⅳ）的化合物之间的反应;

其中：

R¹⁰和Ar′与结构式（Ⅱ）中的定义相同;

X是氧或硫;

G²是被护酚式羟基

其中：

G¹是CHO，CN，CH₂HAL，R¹或被护基R¹;

R¹²是卤素或羟基;

R⁷或R⁸中的一个是硝基，另一个是溴或硝基;和HAL是卤素

（b）具有结构式（Ⅴ）的化合物和具有结构式（ⅣA）的化合物之间的反应;

其中：

G²和R¹⁰与结构式（Ⅲ）中的定义相同

Ar′是被护基Ar，

A^-是强酸的阴离子

其中：

G¹如结构式（Ⅳ）中所述

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢、卤素，C_1-4烷基或硝基

（c）具有结构式（ⅤA）的化合物和具有结构式（ⅣC）的化合物之间的反应;

其中：

R¹⁰和G²与结构式（Ⅲ）中的定义相同;

Ar′是被护基Ar，

HAL是卤素

其中：

AlK是C_1-4烷基

G¹与结构式（Ⅳ）中的定义相同

（d）具有结构式（Ⅲ）的化合物与具有结构式（ⅣD）的化合物之间的反应：

其中：

HAl是卤素;

G¹是NO₂或CN;

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢，卤素或C_1-4烷基。

（e）具有结构式（Ⅵ）的化合物和具有结构式（ⅣE）的化合物之间的反应;

其中：

Ar′是被护基Ar;

R¹⁰与结构式（Ⅲ）中的定义相同;

HAl是卤素

其中：

G¹如结构式（Ⅳ）中所述;

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢、卤素或 C_1-4烷基。

（f）具有结构式（Ⅵ）的化合物和具有结构式（ⅣF）的化合物之间的反应;

其中：

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢或C_1-4烷基;

G¹与结构式（Ⅳ）中的定义相同。

（g）具有结构式（Ⅶ）的化合物和具有结构式（Ⅷ）的化合物或具有结构式（Ⅸ）的化合物之间的反应;

其中：

G¹是NO₂，CHO，CN，CH₂HAL，R¹或被护基R¹;

HAL是卤素;

G²是羟基或被护羟基;

R¹⁰′是CN、CHO或CO₂C_1-4烷基;

X、R⁷和R⁸如结构式（Ⅱ）中所述

其中：

G³和G⁴如前所述;

G⁵是氯或溴。

（h）具有结构式（Ⅹ）的化合物与酸的反应：

其中：

G¹是被护基R¹;

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢或卤素、

X是氧或硫;

R¹⁰是氢或C_1-4烷基和

Ar′是6-氧代-3（1H）-吡啶基、6-氧代-3（1H）-哒嗪基或被护基Ar

此后，如果需要，

（Ⅰ）将G¹基转化成R¹基或被护基R¹;

（Ⅱ）将G²转化成羟基或被护羟基;

（Ⅲ）将R¹⁰′基转化成R¹⁰;

（Ⅳ）将R⁷基或R⁸基转化成其它的R⁷基或R⁸基;

（Ⅴ）去除被护基;

（Ⅵ）制成适于药用的盐。

具有结构式（Ⅲ）的化合物与具有结构式（Ⅳ）、其中R⁷和R⁸均为NO₂，R¹²是羟基的化合物之间的反应可在烷基磺酰氯或芳烷基磺酰氯，例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯存在下，在有机溶剂中进行。反应最好在甲磺酰氯存在下，在吡啶溶剂回流条件下进行。

具有结构式（Ⅲ）的化合物与具有结构式（Ⅳ）、其中R¹²是卤素的化合物之间的反应可在合适的有机溶剂，例如二氯甲烷或甲乙酮中，在加热条件下进行。反应最好在碱，例如碳酸钾存在下进行。

具有结构式（Ⅲ）、其中Ar′是被护基Ar的化合物可用具有结构式（ⅢA）的化合物制取。

其中：

R是氢或被护羟基，在被护基G²，例如OCH₂Ph存在下，易于选择性地除去;

Ar′是被护基Ar;

G²和R¹⁰与结构式（Ⅲ）中的定义相同。

当结构式（Ⅲ）中的X是氧，Ar′是被护基Ar时，适宜的反应步骤包括：具有结构式（ⅢA）、其中R是OCH₂Ph的化合物的酰化，继之以氢解。

具有结构式（ⅢA）的化合物可用具有结构式（ⅢB）的化合物制取。

其中：

R是羟基或被护羟基，在被护基G²存在下，易于选择性地除去;

G²和R¹⁰与结构式（ⅢA）中的定义相同。

例如：

具有结构式（ⅢB）、其中R是氢或被护羟基的化合物

（Ⅰ）在正丁基锂存在下，与2-烷氧基-5-卤代-吡啶反应，生成具有结构式（ⅢA）、Ar是6-烷氧基-3-吡啶的化合物;

（Ⅱ）在正丁基锂存在下，与5-烷氧基-2-卤代吡啶反应，生成具有结构式（ⅢA）、Ar′是5-烷氧基-2-吡啶的化合物;

（Ⅲ）与4-烷氧基苯基溴化镁反应，生成具有结构式（ⅢA）、Ar′是4-烷氧基苯基的化合物。

具有结构式（Ⅲ）、其中X是氧，Ar′是6-氧代-3（1H）-哒嗪基的化合物的制备方法如下：用氢硼化钠还原具有结构式（ⅢB）R是被护羟基的化合物;然后与三溴化磷，氰化钠反应;最后与具有结构式（Ⅷ）的化合物，例如3，6-二氯-哒嗪反应，可生成具有结构式（ⅢC）的化合物

其中：

R是被护羟基;

R¹⁰和G²与结构式（ⅢA）中的定义相同;

Ar是6-氧代-3-哒嗪。

将上法生成的具有结构式（ⅢC）的化合物进行酸碱水解。例如，使用溶于醋酸中的氢氯酸;或者先使用溶于醋酸中的醋酸钠，再使用溶于醋酸中的氢氯酸。被护基R脱护后可生成具有结构式（Ⅲ）、其中X是氧，Ar′是6-氧代-3（1H）-哒嗪基的化合物。

将具有结构式（Ⅲ）、其中Ar是6-烷氧基-3-吡啶基的化合物转化，可制取具有结构式（Ⅲ）、其中Ar是6-氧代-3（1H）-吡啶基的化合物。

将具有结构式（ⅢB）、R是羟基的化合物苄基化，可制取具有结构式（ⅢB）、R是，例如OCH₂Ph的化合物。

具有结构式（ⅢB）、其中R是羟基的化合物可用标准方法，例如H.Ulrich et al，J.Org.Chem，1974年，39卷，2437页上所描述的方法制取。

具有结构式（Ⅲ）、其中X是硫的化合物可用下述方法制取：令具有结构式（ⅢA）、其中R是氢的化合物与，例如氯和溶于甲醇中的硫氰酸铅或硫氰酸钾反应;然后再与三苯磷和酸的水溶液反应。

具有结构式（ⅣA）的化合物可用工艺上众所周知的方法，例如“甲状腺激素及其类似物，I.合成方法，物理性质和理论计算”E.C.Jorgensen，激素蛋白质与缩氨酸，卷Ⅵ，1978年，Academic Press，N.Y.一书中及其引用的参考文献中所描述的方法制取。

具有结构式（Ⅳ）的化合物与具有结构式（Ⅴ）的化合物之间的反应可在碱或铜催化剂存在下，在任选的一种冠醚的存在下，在有机溶剂中进行。合适的有机溶剂包括醇，例如甲醇或乙醇，卤化溶剂，例如二氯甲烷或氯仿，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。反应最好在二氯甲烷溶剂中进行。合适的碱包括叔胺，例如三乙胺，碱金属氢化物或醇盐，例如氢化钠或特丁醇钾。较好的碱是三乙胺或特丁醇钾。合适的铜催化剂包括铜/青铜或一价铜盐，例如苯甲酸亚铜或卤化亚铜。反应最好在铜/青铜存在下进行。当所用的碱是碱金属氢化物或醇盐时，反应可在冠醚存在下进行。反应最好在18-冠醚-6存在下进行。反应最好在环境温度下进行。所以，反应最好在三乙胺或特丁醇钾和铜/青铜存在下，在二氯甲烷溶剂中，在环境温度下进行。当所用的碱是特丁醇钾时，反应应选择在18-冠醚-6存在下进行。

结构式（Ⅴ）中合适的A^-是，例如高氯酸盐，三氟乙酸盐，卤化物或硫酸盐。推荐的A^-是三氟乙酸盐或高氯酸盐。具有结构式（Ⅴ）、其中A^-是三氟乙酸盐的化合物的制备方法是：令具有结构式（ⅢA）、其中R是氢的化合物与溶于三氟乙酐和三氟乙酸中的三-三氟乙酸碘反应。用高氯酸钠水溶液处理具有结构式（Ⅴ）、其中A^-是三氟乙酸盐的化合物可生成具有结构式（Ⅴ）、其中A^-是高氯酸盐的化合物。

具有结构式（Ⅴ）的化合物可用具有结构式（ⅢA）、R是氢的化合物采用制备碘盐的标准方法，例如G.F.Koser在“官能团化学，增补D.1265页，1983年，S.Patai and Z.Rappaport，Eds，John Wiley andSons ltd.中所述的方法制取。

具有结构式（ⅤA）的化合物与具有结构式（ⅣC）的化合物之间的反应可在铜催化剂存在下，在有机溶剂中，在高温条件下进行，也可任选在碱存在下进行。反应最好在碳酸钾和铜存在下，在吡啶回流状态下进行。

具有结构式（Ⅲ）的化合物与具有结构式（ⅣD）、其中G′是硝基的化合物之间的反应可在高温条件下，在有机溶剂中，在碱存在下进行。反应最好在碳酸钾存在下，在甲乙酮回流状态下进行。当分子式（ⅣD）中的G′是氰基时，反应可在有机溶剂中，在高温条件下，在碱或任选的铜催化剂存在下进行。反应最好在40°-50°温度条件下，在使用二甲基甲酰胺做溶剂、氢化钠做碱的条件下进行。

具有结构式（Ⅳ）的化合物与具有结构式（ⅣE）的化合物之间的反应可在高温条件下，在有机溶剂中，在碱存在下进行。

合适的有机溶剂包括，例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。合适的碱包括，例如氢化钠，甲醇钠或碳酸钾。反应适宜在100-140°温度条件下，在二甲基甲酰胺中，在氢化钠存在下进行。另一种方法是：反应在90°至140°的温度条件下，在二甲基亚砜中，在氢氧化钠或氢氧化钾存在下，参照Journal of organic Chemistry，1968年，33卷，1245页上所描述的类似方法进行。

具有结构式（Ⅵ）的化合物与具有结构式（ⅣF）的化合物之间的反应可在碱存在下，在有机溶剂中进行。

具有结构式（Ⅶ）的化合物与具有结构式（Ⅷ）或具有结构式（Ⅸ）的化合物之间的反应可在合适的反应溶剂中，在环境温度到溶剂回流温度之间这些基本条件下进行。例如，合适的碱和溶剂包括溶于二甲基甲酰胺中的氢化钠或溶于二氯甲烷中的特丁醇钾，也可选用冠醚。其它的合适的碱和溶剂对于熟悉专业的人来说是不言而喻的。

具有结构式（Ⅶ）的化合物可用工艺上众所周知的类似方法制取。特别是应用前述的（a）、至（f）和（h）段落中所描述的反应。

具有结构式（Ⅹ）的化合物与酸之间的反应通常可在溶剂中在高温下进行。酸，例如路易斯酸，如三氯化铝或氢溴酸，应能去除特丁基。反应适宜在有机溶剂，例如甲苯，苯甲醚或N，N-二甲基苯胺中进行，也可在共溶剂，如硝基甲烷存在下进行。反应最好在甲苯和硝基甲烷中，在三氯化铝存在下进行，或是在醋酸中，在氢溴酸存在下进行。

具有结构式（Ⅹ）的化合物可用具有结构式（ⅩA）的化合物制取

其中：

G¹，R⁷，R⁸，R¹⁰和Ar′如结构式（Ⅹ）中所述。

使用路易斯酸处理具有结构式（ⅩA）的化合物，可以去除与醚键相邻的特丁基。合适的路易斯酸对于熟悉专业的人来说是不言而喻的。它包括三氯化铝和溶于合适的溶剂，例如甲苯中的四氯化钛。

具有结构式（ⅩA）的化合物可用，例如，具有结构式（Ⅺ）的化合物与具有结构式（ⅣG）的化合物之间的反应方法制取。

其中：

G¹，R⁷，R⁸，R¹⁰和Ar′如结构式（Ⅹ）中所述。

反应在众所周知的生成二苯醚的条件下进行。例如，在有机溶剂中，在合适的氧化剂存在下进行。反应适宜在醚中，在使用二氧化镁做氧化剂的条件下进行。

具有结构式（ⅩA）的化合物的另一种制备方法是：

令具有结构式（ⅪA）的化合物和具有结构式（ⅣG）的化合物反应：

其中：

R¹⁰和Ar′如结构式（Ⅺ）中所述。

反应可在有机溶剂，例如醚中，在合适的催化剂，例如铜，汞或偏高碘酸钠存在下进行。

具有结构式（ⅪA）的化合物可用具有结构式（Ⅺ）的化合物采用标准的溴化方法制取。

具有结构式（Ⅳ）（ⅣA），（ⅣC），（ⅣD），（ⅣE），和（ⅣE）的化合物是已知的，或可采用的已知方法制取。

具有结构式（Ⅲ），（Ⅴ），（ⅤA），（Ⅵ），（Ⅶ），（Ⅹ），（ⅩA），（Ⅺ）和（ⅪA）的化合物是新化合物，是制备具有结构式（Ⅰ）的化合物的有用的中间体，属于本发明的又一个方面。

具有结构式（Ⅲ），（ⅤA），（Ⅵ）和（Ⅺ）的中间体可共同用下述结构式表示：

其中：

G⁶是特丁基，卤素或XH;

X是氧或硫;

G⁷是氢或特丁基;

G²是羟基，被护羟基或硝基;

R¹⁰是氢或C_1-4烷基;

Ar′是6-氧代-3（1H）-吡啶基、6-氧代-3（1H）-哒嗪基或被护基Ar;

以G⁶是特丁基和G⁷也是特丁基为条件。

具有结构式（ⅩA）和（ⅪA）的中间体可共同用下述结构式表示：

其中：

G⁸是溴或 ;

G¹是被护基R¹;

R⁷和R⁸是氢或卤素;

R¹⁰是氢或C_1-4烷基;

Ar′是被护基Ar，6-氧代-3（1H）-吡啶基或6-氧代-3（1H）-哒嗪基。

具有结构式（Ⅰ），其中X是CH₂的化合物可参照Jorgensen在综述专论及其引用的参考文献中所描述的类似方法制取。

反应（a）至（h）的产物全部是具有结构式（ⅡA）的化合物：

其中：

G¹是NO₂，CHO，CN，CH₂HAL，R¹或被护基R¹;

HAL是卤素;

R⁷，R⁸和X如结构式（Ⅰ）中所述;

R¹⁰′是氢，C_1-4烷基，-CHO，-CO₂C_1-4烷基或氰基;

G²是NO₂，羟基或被护羟基;

Ar′是被护基Ar，6-氧代-3（1H）-吡啶基或6-氧代-3（1H）-哒嗪基;

以G¹是NO₂，G²是OH或被护羟基为条件。

具有结构式（ⅡA）的化合物是新化合物，是有用的中间体，属于本发明的又一个方面。

借助众所周知的标准反应，具有结构式（ⅡA）的化合物可以转化成具有结构式（Ⅰ）的化合物。

参照Harington C.R.（1948）Biochem.J.43卷，434页;Roche J.，Michel，R.Nunez J.and Jacguemin C.（1956）C.R.Hebd Seances Acad.Sci.244卷，1507页，245卷77-80页上所描述的标准技术，具有结构式（ⅡA）其中G¹是NO₂，CN，CH₂HAL或CHO的化合物可以转化成具有结构式（ⅡA），其中G¹是被护基R¹的化合物。例如，用溶于盐酸中的SnCl₂还原具有结构式（ⅡA），其中G¹是NO₂的化合物，然后与亚硝酸铵和氰化亚铜反应，可生成具有结构式（ⅡA），其中G¹是CN的化合物。继续与溶于盐酸中的SnCl₂反应，可生成具有结构式（ⅡA），其中G¹是CHO的化合物。将按此法生成的醛基转化成被护基R¹，可采用下述方法：

例如：

（ⅰ）当X为氧时，用N-乙酰甘氨酸处理，可生成氮内酯中间体，后者经水解，还原，可生成具有结构式（ⅡA），其中G¹是具有结构式

的被护基R¹，R⁶是羟基，R⁴是氢，R¹¹是乙酰的化合物。另一种方法是：醇解，还原氮内酯中间体，生成所需要的具有结构式（ⅡA）的，其中R⁶是C_1-4烷氧基的化合物。

或者：

（ⅱ）用硼氢化钠处理，再用三溴化磷处理，生成CH₂HAL基，其中HAL是溴。再与乙酰胺基丙二酸烷基酯，例如乙酰胺基丙二酸乙酯反应，可生成具有结构式（ⅡA），其中G¹是具有结构式

的被护基R¹的化合物。采用标准方法脱护，可生成所需要的具有结构式（Ⅰ），其中R⁴和R⁵是氢，R⁶是羟基的化合物。

用于制备被护基R¹的其它化学改型方法可参见：1969年和其后的皇家化学会专家期刊报告“氨基酸，缩氨酸和蛋白质”;“有机化学综论”，E.Haslam，Ed.，Pergamon Press，1979年，5卷，187页;1978年和其后的“普通方法与合成方法专家期刊报告”，皇家化学会。

具有结构式（ⅡA），其中G¹是具有结构式YCOR⁶或（CH₂）₂NR⁴R¹¹的被护基R¹的化合物可用具有结构式（ⅡA），其中G¹是CHO的化合物采用标准技术制取。

采用标准技术，可将具有结构式（ⅡA），其中G²是硝基的化合物转化成具有结构式（ⅡA），其中G²是羟基的化合物。例如，首先将硝基还原成氨基，然后进行重氮化和水解，可生成羟基。

具有结构式（ⅡA），其中R⁷和R⁸均为硝基的化合物可以转化成具有结构式（ⅡA），其中R⁷和R⁸均不为硝基的化合物。

例如：

（ⅰ）具有结构式（ⅡA），其中R⁷和R⁸一个是硝基，另一个是氨基的化合物可用下述方法制取：用溶于醋酸和醋酐中的铁，将具有结构式（ⅡA），其中R⁷和R⁸均为硝基的化合物进行选择性还原;然后在适当的时刻使生成的酰氨基中间体脱护。另一种较好的方法是：用环己烯与钯进行转移加氢，直接生成具有分子式（ⅡA），其中R⁷和R⁸一个是硝基另一个是氨基的化合物。

（ⅱ）具有结构式（ⅡA），其中R⁷和R⁸均为氨基的化合物的适宜的制法是：令具有结构式（ⅡA）、R⁷和R⁸均为硝基的化合物与，例如，溶于醋酸中的铁或SnCl₂进行化学进原反应。较好的方法是：令具有结构式（ⅡA）的化合物与，例如，氢在合适的金属催化剂，例如载于活性炭上的铂或钯，存在下，进行催化还原。

（ⅲ）具有结构式（ⅡA），R⁷和R⁸均为同种卤素原子的化合物可用下述方法制取：令具有结构式（ⅡA），其中R⁷和R⁸均为氨基的化合物与合适的重氮化试剂，例如溶于硫酸和醋酸中的亚硝酸钠进行重氮化反应。然后再令生成的双偶氮离子中间体与合适的卤化剂反应。例如，当结构式（ⅡA）中的R⁷和R⁸均为溴离子时，可在尿素存在下，用溴化亚铜和溴化氢处理。其它合适的卤化剂取决于结构式（ⅡA）中的R⁷和R⁸的性质。例如，用碘化钾和碘处理时，可生成具有结构式（ⅡA），其中R⁷和R⁸均为碘的化合物。

（ⅳ）具有结构式（ⅡA），其中R⁷和R⁸为不同卤素元素的化合物可用具有结构式（ⅡA）、R⁷和R⁸一个是硝基，另一个是氨基的化合物制取。按照前述（ⅲ）中的方法，将具有结构式（ⅡA）的化合物中的氨基重氮化和卤化，即可生成具有结构式（ⅡA），R⁷和R⁸一个是卤素另一个是硝基的化合物。硝基的转化是：通过还原（生成具有结构式（ⅡA），其中R⁷和R⁸一个是卤素另一个是氨基的化合物）;重氮化和最后卤化（使用不同第一阶段用的卤化剂）生成具有结构式（ⅡA），其中R⁷和R⁸为不同卤素原子的化合物。

（ⅴ）还原按（ⅲ）和（ⅳ）方法制备的合适的重氮盐或双重氮盐，可制取具有结构式（ⅡA），其中R⁷ 和R⁸中的一个或二个是氢的化合物。

具有结构式（Ⅰ），其中R⁴和R⁵均为氢，和/或R⁶是羟基的化合物可以转化成其它的具有结构式（Ⅰ）的化合物。

例如：

（ⅰ）酰化具有结构式（Ⅰ），其中R⁴是氢或C_1-4烷基，R⁵是氢的化合物可制取具有结构式（Ⅰ），其中R⁴是氢或C_1-4烷基和R⁵是C_1-4烷酰基的化合物。

（ⅱ）酯化具有结构式（Ⅰ），其中R⁶是羟基的化合物可制取具有结构式（Ⅰ），其中R⁶是C_1-4烷氧基的化合物。

具有结构式（Ⅰ），其中R⁶是C_1-4烷氧基的化合物与氨或适当的胺反应可制取具有结构式（Ⅰ），其中R⁶是-NR⁴R⁵的化合物。

具有结构式（Ⅰ）的化合物显示出生物活性。下述实验可展示这些生物活性。

（ⅰ）线粒体α-甘油磷酸盐脱氢酶的诱导作用（GPDH;EC1.1.99.5）。这种测定对某些动物，例如老鼠特别有用。使用相应剂量的甲状腺激素和仿甲状腺类似物，就能诱导某些组织，例如肝、肾和心脏发生响应（Westerfield，W.W，Richert，D.A.and Ruegamer，W.R.，内分泌学，1965年77卷，802页）。这种测定可直接测量化合物对老鼠的仿甲状腺激素效应，特别是测量仿甲状腺激素直接对心脏的效应。

（ⅱ）用提高整个人体氧气消耗量的方法，测量基础代谢率的升高。

（ⅲ）将预先注射仿甲状腺类似物的动物的心房隔离，观察其对心跳速度的刺激作用。

（ⅳ）使用胆固醇氧化酶测试仪（例如，Merck CHOD碘化物比色仪）测量血浆胆固醇总量的变化。

（ⅴ）测量用超离心法分离的脂肪蛋白组分中低密度脂肪蛋白胆固醇和高密度脂肪蛋白胆固醇的含量，

（ⅳ）使用酶比色试验法，例如Merck系统GPO-PAP，测定血浆甘油三酸酯总量的变化。

现已发现具有结构式（Ⅰ）的化合物在下述试验中显示出选择性的仿甲状腺活性。

（a）采用提高试验动物新陈代谢速度的方法和提高肝脏GPDH剂量，但不明显改变心脏GPDH含量的方法，

（b）采用降低血浆胆固醇和甘油三酯含量的方法和降低低密度脂肪蛋白胆固醇和高密度脂肪蛋白胆固醇比例而不明显改变心脏的GPDH含量的方法

所以，具有结构式（Ⅰ）的化合物可用于治疗。例如，使用那些只对某些组织具有仿甲状腺激素效应的化合物进行解痛治疗，与此同时，它们对心脏没有直接的或只有很小的仿甲状腺效应。例如，具有结构式（Ⅰ）的化合物可用于治疗肥胖病。在使用不致明显改变心脏的GPDH含量的剂量时，它们可以提高肝脏的GPDH含量和代谢率。

做为普通的抗高类脂（抗高脂肪蛋白）药剂，在治疗血浆类脂（胆固醇和甘油三酯）含量高的病人时，具有结构式（Ⅰ）的化合物，在使用不致明显改变心脏的GPDH含量的剂量时，可以降低血浆胆固醇总量，低密度脂肪蛋白胆固醇和高密度脂肪蛋白胆固醇的比例，以及甘油三酯含量。此外，从对血浆胆固醇和甘油三酯的效应出发，它们还可做特殊的抗高胆固醇和抗高甘油三酯的药剂。

对于血浆类脂含量高的病人来说，做为血浆胆固醇和/或甘油三酯含量高的结果，应考虑到他们有可能发展成冠心病或其它动脉粥样硬化症状的危险。考虑到，低密度脂肪蛋白胆固醇被认为是能够诱发动脉粥样硬化的脂肪蛋白胆固醇;高密度脂肪蛋白胆固醇被认为是将胆固醇从血管壁转移到肝脏的脂肪蛋白胆固醇;为了防止发生动脉粥样硬化病变，能够降低低密度脂肪蛋白胆固醇与高密度脂肪蛋白胆固醇比例的抗高类脂药剂可以用做抗动脉粥样硬化药剂。

此外，具有结构式（Ⅰ）的化合物可用于心脏功能损伤病人的甲状腺激素代替治疗。

本发明提供的化合物的治疗使用方法与标准药物成分的常规用法相同。

因此，本发明的又一个方面是：含有具有结构式（Ⅰ）的化合物的药物配方，或它的适于药用的盐和适于药用的载体。这种配方包括适用于口服的、注射的或直肠的用法。

口服产生活性的具有结构式（Ⅰ）的化合物及其适于药用的盐可配制成液体，例如糖浆，悬浮液，乳液，片剂，胶囊或锭剂。

液体配方通常由溶于合适的液相载体，例如乙醇，甘油，山梨糖醇，非水溶剂如聚乙二醇，油或水中的化合物或其适于药用的盐以及悬浮剂，防腐剂，表面活性剂，润湿剂，增香剂和着色剂等构成悬浮液或溶液。另一种方法是：用添加赋形剂后可返回原浓度的粉末，例如含有活性化合物的粉末和悬浮剂，蔗糖，增香剂和水配成悬浮液。用含有活性组分的粉末，蔗糖和增香剂配制成糖浆。

片剂配方可用合适的药用载体按常规的固体配方制备的法配制。合适的载体包括有：硬脂酸镁，淀粉，乳糖，蔗糖，微晶纤维素和粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。片剂还可以制成彩色薄膜包衣或含有一部分着色载体。此外，活性化合物还可以长效剂量的形式配制成含有亲水或疏水基质的片剂。

含活性配方的胶囊可采用常规的包囊技术配制。例如，将活性化合物和赋形剂并入硬明胶胶囊中。另一种方法是：将活性化合物和高分子量聚乙二醇配成半固态基质填充到硬明胶胶囊中。或者，将溶于聚乙二醇中的活性化合物溶液，或活性化合物在食用油，例如液体石腊，分级椰子油中的悬浮液填充到软明胶胶囊中。

注射用显示活性的具有结构式（Ⅰ）的化合物及其适于药用的盐可制成肌肉注射或静脉注射的药剂。

肌肉注射用的药剂的典型配方包括：活性组分在油，例如花生油或芝麻油中的悬浮液或溶液。静脉注射用的药剂的典型配方包括：含有，例如活性组分，葡萄糖，氯化钠，共溶剂，如聚乙二醇和任选的螯合剂，如乙二胺四醋酸和抗氧剂，如偏亚硫酸氢钠的无菌、等渗水溶液。另一种方法是：将溶液冷冻、干燥，在注射前加合适的溶剂返回原浓度。

直肠使用时显示活性的具有结构式（Ⅰ）的化合物及其适于药用组盐可配制成栓剂。典型的栓剂通常含有活性组分，粘合剂和/或润滑剂，如明胶或椰子脂或其它低熔点植物的或合成的腊或脂肪。

局部接触使用时显示活性的具有结构式（Ⅰ）的化合物和它的适于药用的盐可制成膏药。这种皮肤传递配方包括：例如，背衬，活性化合物储器，控制药膜，衬垫，接触胶粘剂。

具有结构式（Ⅰ）的化合物的典型日服剂量取决于每个人的需要量，治疗条件和服用习惯。通常，适宜的服用剂量范围为：每公斤体重每天可接受量为0.001至10毫克。

在此常规服用剂量范围内，选择服用剂量的出发点是：服用具有结构式（Ⅰ）的化合物以降低血浆胆固醇含量，提高代谢率，对心脏没有直接的或只有很小的效应，那么，通常，但非绝对，药剂剂量范围为0.5至10毫克/公斤。

此外，在此常规服用剂量范围内，选择服用剂量的出发点是：服用具有结构式（Ⅰ）的化合物以降低血浆胆固醇含量，对心脏没有或只有很小的效应，不提高代谢率，那么，通常，但非绝对，药剂剂量范围为0.001至0.5毫克/公斤。

必须明白，上述的两种次级范围并不是相互排斥的。具体剂量的具体活性取决于所使用的具有结构式（Ⅰ）的化合物的性质。

最好将具有结构式（Ⅰ）的化合物制成单位剂量，例如片剂或胶囊，这样患者可自行决定每次的服用剂量。通常，单位剂量含具有结构式（Ⅰ）的化合物0.05至100毫克。较好的单位剂量含具有结构式（Ⅰ）的化合物0.05至10毫克。

活性组分的服用次数为每天1至6次。

下述例子可说明本发明。

温度用摄氏度记录。

实施例1

L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸

（a）5-溴-2-甲氧基吡啶（41.36克）（由方法Ⅰ制备。Kompis等人，European Journal of Medicinal Chemistry 1977，12 531）溶于无水四氢呋喃（50毫升）中，通氮搅拌冷却到-85°。滴加入正丁基锂（137毫升1.6M正己烷溶液）的无水四氢呋喃溶液（50毫升），保持温度低于-80°。搅拌5分钟后，在搅拌下加入2-甲氧基苯甲醛（25.0克）的无水四氢呋喃溶液（150毫升），保持温度低于-70°。搅拌混合溶液使达到室温，然后用饱和氯化铵溶液（150毫升）急冷。分离出有机层，水层进一步用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到橙色胶状物，用二氯甲烷/汽油（60°-80°）析出结晶，得到淡黄色固体1-（2-甲氧苯基）-1-（6-甲氧基-3-吡啶基）-甲醇（28.39克，63%），熔点83-84°。

此反应也可用无水乙醚做溶剂，滴加试剂时保持反应混合物温度低于-30°。

（b）甲醇衍生物（28.30克）的无水吡啶（120毫升）溶液，加入乙酸酐（33毫升），并将此溶液在蒸汽浴上慢慢加热2小时。使溶剂蒸发，残余物中加入等体积94%的乙醇。冷却使产物结晶，得到1-（2-甲氧苯基）-1-（6-甲氧基-3-吡啶基）-乙酸甲酯的淡黄色晶体（92%），熔点75～77°。

（c）甲醇的乙酰化产物（2200克）在帕尔（Parr）装置中，用甲醇（180ml）通过10%钯/炭载体（2.0克）在常温下进行氢化。过滤并蒸发至干，残留油通过硅胶柱用乙酸乙酯/汽油（60～80°）梯度洗脱，得到无色油状2-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯甲醚（15.89克，91%）。

（d）苯甲醚（72.9克）慢慢加入三氟乙酸（100毫升）和三氟乙酐（100毫升）的冷混合液中。将此溶液在-12°～-8°下滴加到三-三氟乙酸碘（741克，制法参看Schmeisser等人。Ber.，1967，100，1633）的三氟乙酐（120毫升）溶液中。反应混合物保持室温过夜，然后在真空中保持内部温度低于25°条件下除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷（500毫升）中，并在充分搅拌下倾入含有高氯酸钠（100克）和醋酸钠（200克）的溶液（800毫升）中。收集结晶产物（24.0克）并用乙醚-四氢呋喃重结晶，得到4，4′-二甲氧基-3，3′-双-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-二苯基高氯酸碘，熔点168°～9°。

（e）三氟乙酸碘的制备如下。碘（83.1克）悬浮于三氟乙酐（300毫升）中，通氮搅拌，保持40°，在45分钟内加入发烟硝酸（92.4毫升），外部冷却保持温度低于45°。混合物在氮气流中保持40°直到除去全部氧化氮，然后在真空中除去溶剂。将残余物悬浮在三氟乙酐（300毫升）中，并在搅拌下加入2-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯甲醚（300克）的三氟乙酐（300毫升）和三氟乙酸（300毫升）溶液，保持温度低于-15°。反应混合物在室温下搅拌24小时，蒸发至干，溶于二氯甲烷（200毫升），倾入搅拌中的汽油（2升）和乙酸钠（1公斤）水（5升）溶液的混合液中。添加乙酸钠调节pH至6，混合物搅拌过夜。母液从树脂状产物中倾出，产物溶于二氯甲烷（500毫升）并倾入强烈搅拌下的乙醚（6升）中。半小时后，过滤混合物，得到4，4′-二甲氧基-3，3′-双-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-二苯基三氯乙酸碘（350克，77%），熔点132°～4°。

（f）L-3，5-二溴酪氨酸（500克）悬浮于甲醇（5升）中，通无水氯化氢搅拌悬浮液5小时。反应混合物蒸发至干，残余物悬浮于水（4升）中，用40%氢氧化钠调节pH至6。收集沉淀物并用水洗，得到L-3，5-二溴酪氨酸甲酯（467克，90%），熔点201～203°。此酯（768克）悬浮于氯仿（27升）和乙酸乙酯（27升）中，然后在半小时以内加入三氟乙酐（565克）保持温度低于35°。混合物放置过液，然后加水（2升）并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7。分出有机层，水洗，用无水硫酸镁干燥后蒸发。残余物用含水甲醇重结晶，得到L-3，5-二溴-N-三氟乙酰基酪氨酸甲酯（786克，81%），熔点136～7°。

（g）在搅拌下的高氯酸碘（91.3克）、L-3，5-二溴-N-三氟乙酰基酪氨酸甲酯（72.0克）和三乙胺（25毫升）的无水二氯甲烷（2升）溶液中加入铜/青铜（10.0克）。混合物在室温下搅拌19小时，过滤，滤液依次用含水乙酸、0.2N氢氧化钠和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干，通过硅胶色谱柱用二氯甲烷洗脱，开始得到4-碘-2-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯甲醚（37克，78%），熔点68～70°，随之得到3，5-二溴-3′-（6-甲氧基-3（1H）-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰甲腺氨酸甲酯（39.45克，44%），熔点125～126°（用二氯甲烷/汽油析出结晶）。

（h）二溴甲腺氨酸（25.77克）溶于无水二氯甲烷（225毫升）中，搅拌冷却到-55°。滴加入三溴化硼（23.0毫升）的无水二氯甲烷（50毫升）溶液，使混合物温热到室温。2小时后，红紫色的反应混合物倾入醋酸钠（100克）的冰水（400毫升）溶液中。混合物用乙酸乙酯充分萃取，将有机萃取液蒸发，残余物溶于冰醋酸（1升）和浓盐酸（500毫升）中。溶液回流16.5小时，然后蒸发至干。残余物在氢氧化钠乙醇水溶液中加入冰醋酸至pH5，重结晶得到L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺氨酸（19.0克，93%）熔点269～71°（分解）。

标题化合物的另一制法如下：

（i）5-羟基-2-甲氧基苯甲醛（306.6克，制法参看Ulrich等人，J.org.Chem.，1974，39，2437）苄溴（355.8克）和埃道金（Adogen）464（48.5克）的二氯甲烷（600毫升）的悬浮液，在搅拌下加入氢氧化钠（123.5克）水（500毫升）溶液。混合物变热，悬浮物溶解，补充添加二氯甲烷（300毫升）以防止苄基化产物结晶。2小时后，分出有机层，用水洗两次，饱和氯化钠溶液洗1次，然后用无水硫酸镁干燥。溶液浓缩后用汽油处理，得到5-苄氧基-2-甲氧基苯甲醛（445.7克，91%），熔点99～100°。

（j）5-溴-2-甲氧基吡啶（15.87克）溶于无水四氢呋喃（50毫升）中，溶液用机械搅拌通液氮冷却到-100°（乙醚/液氮）。滴加正丁基锂的己烷溶液（53毫升1.6M溶液），保持温度低于-90°，白色沉淀析出。5分钟后，滴加5-苄氧基-2-甲氧基苯甲醛（17.04克）的无水四氢呋喃（150毫升）溶液，保持温度低于-95°。滴加完后，混合物搅拌至5°。深色溶液用过量饱和氯化铵急冷，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物用乙醚/汽油析出结晶，得到1-（5-苯氧基-2-甲氧基苯基）-1-（6-甲氧基-3-吡啶基）甲醇（17.83克，72%），熔点80～82°。

（k）甲醇衍生物（17.83克）的无水吡啶（60毫升）溶液中，加入乙酸酐（70毫升）。溶液加热到90°，5分钟后，蒸发至干。残余物用乙醚/汽油析出结晶，得到乙酸-1-（5-苯氧基-2-甲氧苯基）-1-（6-甲氧基-3-吡啶基）甲酯（19.08克，96%），熔点94°。

（l）乙酸酯（19.0克）的甲醇（150毫升）悬浮液，在帕尔（Parr）装置中通过10%钯/炭载体（3.0克）进行氢化。当氢消耗2摩尔后，将混合物过滤并蒸发至干。残余物用氯仿/汽油析出结晶，得到4-甲氧基-3-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯酚（10.91克，92%），熔点121～4°。

（m）L-3，5-二硝基酪氨酸（960克）悬浮于无水乙醇（7.5升）中，并使无水氯化氢通过回流液。冷却溶液，收集固体沉淀，过滤液浓缩，得到第二次产物。合并两次得到的产物，搅拌使悬浮于水（10升）中，并加入醋酸钠使pH至3。收集沉淀，洗涤，干燥，得到L-3，5-二硝基酪氨酸乙酯（760克），使悬浮于氯仿（2.5升）和乙酸乙酯（2.5升）中。搅拌悬浮液，在一小时内加入三氟乙酐（1公斤）的乙酸乙酯溶液（500毫升）。浓缩溶液，收集残余的沉淀并用汽油（40-60°）洗涤，得到L-3，5-二硝基-N-三氟乙酰基酪氨酸乙酯（788克，78%）熔点115～6°。

（n）L-3，5-二硝基-N-三氟乙酰基酪氨酸乙酯（132.58克）的深橙色无水吡啶（300毫升）悬浮液，在快速搅拌下加入甲磺酰氯（38.38克）。深色溶液搅拌回流10分钟，然后加入4-甲氧基-3-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯酚（75.00克）的无水吡啶溶液（300毫升），溶液搅拌回流1小时。蒸发除去吡啶，残余物溶于氯仿中，用水洗，ZN盐酸洗，水洗，饱和Na₂CO₃洗（两次），2N氢氧化钠洗（两次），水洗（两次），然后用无水硫酸镁干燥。溶液浓缩到近250毫升，并与第二批（与前同量）母液合并。合并的氯仿溶液中加入活性炭，在蒸汽浴上加热约10分钟，冷却，过滤后蒸发至干，得深橙色胶状物（246.40克），用含水乙醇使结晶析出，得到L-3，5-二硝基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯的微暗橙色固体（176.10克，48%），熔点123～4°。

（o）二硝基甲腺氨酸溶于冰醋酸（30毫升）中，在帕尔（Parr）装置中通过10%钯/炭载体（1.5克）进行氢化。混合物过滤后，加到充分搅拌中的硝酸钠2.14克的浓硫酸（90毫升）和冰醋酸（40毫升）溶液中，用氮气保持温度低于-10°。将此反应混合物加到强力搅拌下的溴化亚铜（4.48克）和尿素（2克）的48%氢溴酸（120毫升）水溶液和氯仿（120毫升）中。2小时后，加水（约80毫升），分出有机层，水层进一步用氯仿萃取。合并氯仿萃取液，用水洗（四次），饱和碳酸氢钠洗（三次），然后再用水洗，饱和氯化钠洗，用无水硫酸镁干燥，蒸发得到橙色胶状物（5.71克）。在硅胶色谱柱中用乙酸乙酯/汽油（60-80°）〔1∶5〕洗脱纯化，用乙酸乙酯/汽油（60-80°）重结晶，得到L-3，5-二溴-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氯乙酰基甲腺氨酸乙酯（3.12克，44%）熔点129～130°。此化合物亦可在水溶液中通过形成双重氮盐来制备。

（P）二溴化物（3.02克）溶于冰醋酸（150毫升）和48%氢溴酸（80毫升）中，回流5小时。在真空下除去溶剂，残余物溶于氢氧化钠的含水乙醇溶液中，在添加乙酸使pH至6的条件下进行重结晶，得到L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸（1.41克，60%），与上述（h）的试样完全相同。

实施例2

L-3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸。

（a）照实施例1（f）中所述方法，L-3，5-二碘甲腺氨酸依次进行酯化和三氟乙酰化，即得到L-3，5-二碘-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯，熔点175-7°。

（b）上述酯（11.3克），照实施例1（d）所述方法在铜/青铜（20克）存在下，用高碘酸（11.3克）处理，然后照例1（g）所述方法在三乙胺（6.0克）的二氯甲烷（200毫升）溶液中反应，即得到L-3，5-二碘-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰基）-甲腺氨酸乙酯（6.3克，56%），熔点123～4°。

（c）二碘甲腺氨酸（5.75克），照实施例1（h）所述方法依次用三溴化硼、盐酸和乙酸处理，得到L-3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基-甲腺氨酸（4.5克，95%），熔点253～5°（分解）。

标题化合物的另一制备方法如下：

（d）照实施例1（n）所述方法制得的L-3，5-二硝基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯（6.23克），溶于冰醋酸（30毫升）中，在10%钯/炭载体（1.5克）存在下进行氢化。当加氢停止后，混合物过滤，加到冷（0°）硫酸（3.94克）水（50毫升）溶液中。溶液在-10°到-15°下搅拌，同时滴加硝酸钠（1.73克）水（50毫升）溶液。得到黑色半固态混合物。在搅拌下将此混合物加到碘化钾（20克）和碘（4克）与尿素（1克）的水（200毫升）溶液和氯仿（200毫升）混合物中。搅拌1小时，然后用过量偏亚硫酸氢钠处理。分出有机层，依次用水、饱和碳酸钠、水和饱和氯化钠洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物在硅胶200克色谱柱中用乙酸乙酯/汽油（60～80°）（1∶6）洗脱，再用乙酸乙酯/汽油（60～80°）重结晶，得到L-3，5-二碘-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯（272克，35%），熔点105-9°。重氮化反应可用过量硫酸为共溶剂，照例1（o）的方法，在有水或无水条件下进行。

（e）二碘化物（2.64克），照实施例1（p）所述方法用48%氢溴酸（135毫升）和冰醋酸（270毫升）处理，得到L-3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸（1.76克，82%）。与以上（c）得到的产物完全相同。

实施例3

L-3，5-二氯-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸。

（a）照实施例1（f）所述方法，将L-3，5-二氯酪氨酸依次进行酯化和三氟乙酰化，得到L-3，5-二氯-N-三氟乙酰基酪氨酸甲酯，熔点123～4°。

（b）按实施例1（g）的方法，上述酯（7.6克）在铜/青铜（3.0克）存在下，在三乙胺（3克）的二氯甲烷（200毫升）溶液中，用高氯酸碘（例1（d），13.7克）处理。得到L-3，5-二氯-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸甲酯（7.3克，62%），熔点127～8°。

（c）上述二氯甲腺氨酸（5.87克），照实施例1（h）所述方法，依次用三溴化硼、盐酸和乙酸处理，得到L-3，5-二氯-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸（422克，94%），熔点235°（分解）。

标题化合物的另一制备方法如下：

（d）L-3，5-二硝基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基-O-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯（4.60克，照实施例1（n）法制得），溶于冰醋酸（30毫升）中在帕尔（parr）装置中通过10%钯/炭载体（1.0克）进行氢化。混合物过滤，用实施例1（o）所述方法制得双重氮盐。反应混合物倾入在强力搅拌下的氯化亚铜（228克）和尿素（1.6克）的浓盐酸（85毫升）和氯仿（85毫升）混合溶液中。2小时后，反应混合物重复进行实施例例1（o）的操作。在硅胶色谱柱中用乙酸乙酯/汽油（60-80°）〔1∶5〕洗脱，用乙酸乙酯/汽油（60-80°）〔1∶8〕重结晶，得到L-3，5-二氯-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰甲腺氨酸甲酯（0.42克，9%），熔点127-132°。

（e）以上二氯化合物（0.40克），照实施例1（h）所述方法，用三溴化硼，随之在浓盐酸和乙酸中进行脱护，得到L-3，5-二氯-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸，分析和光谱特性与以上（c）制得产物相当。

实施例4

L-4-（4′-羟基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）苯硫基）-3，5-二碘苯基丙氨酸。

（a）无水乙酸（250毫升），用5%乙酸酐回流4.5小时（进行干燥）中加入无水氯（16.00克）。在快速搅拌下分批加入硫氰酸铅（36.48克），40分钟后从滴液漏斗中慢慢滴加2-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯甲醚（45.85克）的无水乙酸（175毫升）溶液。混合物在室温下搅拌20小时，过滤，倾入水（约2升）中并用氯仿萃取。合并氯仿萃取液，用水洗，2N氢氧化钠洗，水洗，然后用无水硫酸镁干燥，并蒸发至干，得到橙色胶状物，用氯仿/汽油（60°～80°）析出结晶，得到黄色固体4-甲氧基-3-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯硫氰酸酯（39.89克，55%），熔点56-58°。

（b）氢氧化钠（17.76克）水（120毫升）溶液加到硫氰酸酯（31.71克）的1.4-二噁烷（120毫升）悬浮液中，混合物通氮搅拌回流5小时。冷却混合物并用浓盐酸酸化到pH近于4，然后加入氯仿（约300毫升）和水（约300毫升）。分离出有机层，用水洗，无水硫酸镁干燥，蒸发得到黄色胶状物（28.71克），这是所需的硫醇和相应的二硫化物的混合物。混合物用乙酸乙酯/汽油（60°-80）通过硅胶色谱柱洗脱分离。首先分离出4-甲氧基-3-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯硫酚（2.55克）。

然后分离出4，4′-二甲氧基-3，3′-双-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-二苯基二硫化物（23.04克），熔点59～62°。

（c）二硫化物（19.44克）熔于1，4-二噁烷（100毫升），加水（25毫升），随之加入三苯膦（9.79克）和浓盐酸（4滴）。加热混合物至45°（油浴温度），同时搅拌半小时。蒸发溶剂并使残余物溶于乙酸乙酯中，水洗，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到无色油状物（27.4）。用5%乙酸乙酯/汽油（60～80°）通过硅胶色谱柱洗脱，得到无色油状4-甲氧基-3-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯硫酚（15.51克），与以上可信的产物有相当的光谱和色谱特征。

（d）L-3，5-二硝基-N-三氟乙酰基酪氨酸乙酯（14.33克，实施例1（m））的无水吡啶（40毫升）溶液，在快速搅拌下加入磺酰氯（2.8毫升），溶液搅拌回流10分钟。加入4-甲氧基-3-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯硫酚（8.67克）的无水吡啶（40毫升）溶液，混合物搅拌回流20分钟。照实施例1（n）的过程重复进行反应，得到黄色固体L-3，5-二硝基-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯硫基）-N-三氟乙酰基苯基丙氨酸乙酯（14.35克，68%），熔点115～119°（用乙醇/水析出结晶）。

（e）二硝基化合物（3.65克）照实施例2（d）的过程进行碘化反应，得到白色粉状L-3，5-二碘-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯硫基-N-三氟乙酰基苯基丙氨酸乙酯（1.18克，26%），熔点144～155。

（f）二碘化物（1.16克）的无水二氯甲烷（20毫升）溶液，冷却至-74°，搅拌溶液加入三溴化硼（1.40毫升）。混合物搅拌加热至室温，3小时后倾入冰/水中。加入乙酸乙酯（50毫升），分离有机层，用水洗（2次），然后用无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到灰白色固体粗产品（1.0克）。该产品与下一批产品（0.62克）合并，用甲苯/乙酸〔20∶1，然后10∶1〕洗脱液在中压硅胶色谱柱中进行纯化，得到灰白色固体L-3，5-二碘-4-（4′-羟基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯硫基）-N-三氟乙酰基苯基丙氨酸（1.15克，66%），熔点157-162°。

（g）二碘化合物（0.95克）溶于冰醋酸（20毫升）和浓盐酸（20毫升）中，溶液搅拌回流16小时。蒸发溶剂，收集得到的固体并溶于含水乙醇氢氧化钠溶液，过滤，用冰醋酸酸化至pH6。补加一些水以帮助固体的沉淀，收集沉淀并用水洗，乙醇洗，最后用乙醚洗。该产物与另外小量产物（0.13克）合并，用上述方法进一步重结晶，得到乳白色固体L-4-（4′-羟基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-苯硫基）-3，5-二碘苯基丙氨酸（0.78克，79%）熔点270～273°（分解）。

实施例5

L-3，5-二溴-4-（4′-羟基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-苯硫基）-苯基丙氨酸。

（a）L-3，5-二硝基-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯硫基）-N-三氟乙酰基丙氨酸乙酯（4.00克，照实施例4（d）方法制备）用实施例1（o）的步骤进行溴化，得到乳白色固体L-3，5-二溴-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯硫基）-N-三氟乙酰基苯基丙氨酸乙酯（0.75克，17%），熔点111～113°。此化合物亦可照实施例4（e）所述方法在水介质中形成双重氮盐制备。

（b）二溴化合物（1.12克）照实施例1所述方法用三溴化硼，随之用浓盐酸和冰醋酸得到灰白色固体L-3，5-二溴-4-（4′-羟基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-苯硫基）-苯基丙氨酸（0.71克，81%），熔点287～289°。

实施例6

L-3，5-二硝基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲状腺氨酸氢溴化物。

L-3，5-二硝基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯（2.50克），照实施例1（n）方法制备）在冰醋酸（15毫升）和48%溴化氢水溶液（15毫升）中搅拌回流4小时。蒸发溶剂，得到红色树脂物，和水一起研磨。冷却过滤收集粗产品，用水/乙酸/浓氢溴酸（6∶2∶1）进行重结晶5次，得到淡黄色固体L-3，5-二硝基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸氢溴化物（1.04克），熔点195°（分解）。

实施例7

L-3-氨基-5-硝基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸

（a）L-3，5-二硝基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯（8.50克，照实施例1（n）所述方法制备）在含乙酸酐（3.23毫升）和铁粉（7.50克）的冰醋酸溶液80毫升中，在100°（油浴）搅拌1.5小时。冷却混合物，过滤，蒸发至干，得到棕色树脂物，溶于氯仿中，用水洗（3次），饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸镁干燥，蒸发，得到橙色树脂物（10.11克）。用甲苯/醋酸为洗提液通过硅胶色谱柱梯度洗脱纯化，得到芥末色固体（2.65克），用乙酸乙酯/汽油（60-80°）〔1∶4〕使之结晶，得到白色固体 L-3-乙酰胺基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-O-甲基-5-硝基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯（2.33克，27%），熔点142-144°。

（b）以上乙酰胺基化合物（2.22克）溶于48%氢溴酸（10毫升）和冰醋酸（20毫升）中，溶液回流7.5小时。蒸发溶液，残余树脂物溶于含水乙醇，溶液过滤并冷却，然后加入sp.gr.0.88的氨至pH接近8。滴加冰醋酸至pH接近6，收集黄色固体产物并在氨的含水乙醇（pH近于8）溶液中添加冰醋酸至pH近于6的条件下进行重结晶，得到黄色固体L-3-氨基-5-硝基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸（0.85克，55%），熔点230-235°。

实施例8

DL-3，5-二甲基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸

（a）2-甲氧基-5-（2-甲氧基-5-（2，6-二甲基-4-甲酰基苯氧基）苄基）-吡啶的两种合成方法：

（Ⅰ）4-碘-2-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯甲醚（7.2克，由实施例1（g）方法制备）和2，6-二甲基-4-甲酰基苯酚（3.35克）的无水吡啶溶液（25毫升）中，加入无水碳酸钾（1.56克），在氮气下加热混合物至150°（油浴温度）。加入氧化铜（2克），黑色混合物在150±2°下搅拌6小时。冷却，与第二部分反应混合物（用4克碘化物和1.73克酚）合并。将该混合物倾入水中并用氯仿萃取。合并氯仿萃取液，依次用水洗，2N盐酸洗（2次），水洗，2N氢氧化钠洗（2次），然后用无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到深棕色树脂物（7.47克），用乙酸乙酯/汽油（60-80°）〔1∶10〕通过硅胶色谱柱洗脱纯化，得到所需产物（2.32克，19%），熔点104～105°（用乙醚/汽油（60-80°）〔1∶5〕析出结晶）。

（Ⅱ）4，4′-二甲氧基-3，3′-双-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-二苯基高氯酸碘（2.80克，实施例1（d）法制备）、2，6-二甲基-4-甲酰基苯酚（0.61克）、叔丁氧钾（0.45克）、二环己并-18-冠-6（约10毫克）和活化铜/青铜（50毫克）的混合物，在无水二氯甲烷（10毫升）中搅拌4小时。混合物中加入氯仿，然后过滤并蒸发，得到橙/棕色树脂物（2.69克），与下一部分反应产物（用0.10克碘盐和0.021克酚）合并。将此粗产品混合物溶于氯仿中，依次用水洗，2N氢氧化钠洗（2次），水洗，然后用无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到橙色树脂物（2.25克）。用乙酸乙酯/汽油（60-80°）〔1∶10〕通过硅胶色谱柱洗纯化，得到浅黄色固体，熔点103～104°（用乙醚/汽油（60～80°）〔1∶5〕析出结晶）。其分析与光谱数据与上述方法（Ⅰ）合成的产物相当。

（b）2-甲氧基-5-（2-甲氧基-5-（2，6-二甲基-4-甲酰基苯氧基）苄基）-吡啶（10.84克）、N-乙酰基甘氨酸（5.38克）、醋酸钠（3.77克）和醋酸酐（70毫升）混合物，在100±5°（油浴温度）下搅拌24小时。溶液冷却并蒸发，残余物为棕色树脂，和水一起研磨，然后与甲醇一起研磨，得到黄色固体2-甲基-4-（3，5-二甲基-4-（4-甲氧基-3-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯氧基）-亚苄基）-5-噁唑酮（8.27克，64%），熔点164-165°。

（c）吖内酯（8.20克）溶于2N氢氧化钠（50毫升）乙醇（50毫升）溶液中，在65°（油浴温度）下搅拌半小时。蒸发溶剂，残余树脂用含水乙醇析出结晶，得棕色固体（8.02克）。用含水乙酸重结晶，得到淡棕色固体α-乙酰胺基-β-〔3，5-二甲基-4-（4-甲氧基-3-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-苯氧基）-苯基〕-1-丙烯酸（6.84克，80%），熔点200-202°。

（d）上述酸（5.92克）的冰醋酸（80毫升）的溶液在帕尔（Parr）装置中通过10%钯/炭载体（0.5克），45°下进行氢化反应8小时，过滤混合物，蒸发至干，所得棕色固体用甲苯-乙酸〔5∶1〕通过硅胶色谱柱洗脱纯化，原料酸首先离析出来，呈淡棕色固体（3.23克），随后分离出要求的灰白色固体产品（2.23）。通过色谱柱进一步纯化，得到灰白色固体DL-N-乙酰基-3，5-二甲基-O-甲基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）-甲腺氨酸（0.94克），熔点186～188°。

（e）上述酸（0.88克）溶于48%氢溴酸（8毫升）和冰醋酸（16毫升）中，溶液搅拌回流5小时，蒸发溶剂，棕色固体残余物与另外三次较少量产物合并，在含水乙醇氢氧化钠溶液中加乙酸至pH近于6的条件下重结晶两次，得到乳白色固体DL-3，5-二甲基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸（1.11克），熔点250～253°。

实施例9

L-3，5-二碘-3′-〔1-（6-氧代-3（1H）-吡啶基，-乙基〕-甲腺氨酸

（a）2，5-二甲氧基苯乙酮（341克）加入通氮、冷却、搅拌的硫酸（2升）中。溶液加热，在50±5°下搅拌72小时，冷却并倾入碎冰（7.5公斤）中。混合物用乙醚萃取（两次用1升，1次用0.5立升），合并的有机物再用2N氢氧化钠萃取（三次，每次1升）。合并的碱性萃取液用浓盐酸酸化，收集沉淀物，水洗后干燥，得到5-羟基-2-甲氧基-苯乙酮（132.4克，42%），熔点82～83°。

（b）上述苯酚（66.52克）溶于含有苄溴（82.1克）和埃道金（Adogen）464（18.6克）的二氯甲烷（800毫升）溶液中。加入氢氧化钠（48.0）水（800毫升）溶液，混合物在室温下搅拌2.5小时。分出有机层，用水洗（三次），用无水硫酸钠干燥后蒸发。残余物用汽油析出结晶，得到5-苄氧基-2-甲氧基苯乙酮（94.33克，92%），熔点49-50°。

（c）5-溴-2-甲氧基吡啶（42.31克）溶于无水四氢呋喃（180毫升），通氮，在-100°（液氮/乙醚）下，搅拌加入溶有正丁基锂的正己烷（141毫升16M溶液）和无水四氢呋喃（110毫升）溶液，保持温度低于-95°。加入5-苄氧基-2-甲氧基苯乙酮（38.44克）的无水四氢呋喃（120毫升）溶液，再保持温度低于-95°。加完后，使反应温度上升至-7°，然后加入过量饱和氯化铵溶液。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发得到油状物，用二氯甲烷/汽油（60-80°）析出结晶，得到1-（5-苯氧基-2-甲氧基苯基）-1-（6-甲氧基-3-吡啶基）-乙醇（36.12克，66%），熔点53-4°。

（d）上述甲醇衍生物（35.98克）溶于甲醇（145毫升）中，加入10%钯/炭载体（5.9克），混合物在帕尔（Parr）装置中进行氢化。氢吸收完后，加入浓盐酸（1毫升），过滤混合物，滤液蒸发至干。残余物溶于乙酸（150毫升），加入新鲜的10%钯/炭载体（6.0克），混合物在帕尔（Parr）装置中在60°和3大气压氢气条件下进行氢化，至氢停止吸收（5小时）。冷却混合物，过滤，蒸发至干，残余物溶于氯仿。氯仿溶液用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物在硅胶（300克）色谱柱中，用氯仿洗脱，得到蜡状玻璃体，不结晶的4-甲氧基-3-〔1-（6-甲氧基-3-吡啶基）-乙基〕-苯酚（6.1克，24%）。

（求得：C，69.54;H，6.93;N，5.51;C₁₅H₁₇NO₃

需要：C，69.48;H，6.61;N，5.40%）。

（e）上述苯酚（6.0克）与L-3，5-二硝基-N-三氟乙酰基酪氨酸乙酯照实施例1（n）所述方法进行反应，通过硅胶色谱柱分离，得到黄色泡沫状，不结晶的L-3，5-二硝基-3′-〔1-（6-甲氧基-3-吡啶基）-乙基〕-o-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯（5.2克，35%）。

（求得：C，5200;H，424;N，8.49;C₂₈H₂₇F₈N₄O₁₀

需要：C，5283;H，428;N，8.80%）。

（f）上述二硝基化合物（5.1克）进行氢化，照例2（d）所述方法进行双重氮化和碘化，得到无色泡沫状，不结晶的L-3，5-二碘-3′-〔1-（6-甲氧基-3-吡啶基）-乙基〕-O-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯（3.85克，56%）。

（求得：C，4259;H，3.54;N，3.37;I，31.61。

C₂₈H₂₇F₃I₂N₂O₆

需要：C，42.12;H，3.41;N，3.51;I，31.80%）。

（g）上述二碘化合物照实施例1（p）所述方法在氢溴酸与乙酸中反应，得到L-3，5-二碘-3′-〔1-（6-氧代-3-（1H）-吡啶基）-乙基〕-甲腺氨酸（2.14克，77%），熔点220～230°（分解）。

实施例10

L-3，5-二碘-邻-甲基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲状腺原氨酸

L-3，5-二碘-3′-（6-甲氧基3-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸乙酯（1.90克，照实施例2（d）方法制备）的冰醋酸（40毫升）和浓盐酸（40毫升）溶液，搅拌回流17小时。蒸去溶剂，所得树脂物和水一起研磨。冷却混合物，收集沉淀物，在氢氧化钠水溶液中加入冰醋酸至pH近于6的条件下进行重结晶数次，得到浅棕色固体L-3，5-二碘-O-甲基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸（1.02克，65%），熔点228℃（分解）。

实施例11

L-N-乙酰基-3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲状腺原氨酸

L-3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸（0.9克，照实施例2方法制备）溶于2N氢氧化钠（15毫升）中，冷至4°，加入乙酸酐（0.68毫升）。溶液在室温下搅拌2小时，并连续的加入足够的氢氧化钠保持溶液呈碱性。反应完后用浓盐酸酸化并用水（20毫升）稀释，收集沉淀，用水洗涤，然后在氢氧化钠乙醇水溶液中加入冰醋酸的条件下重结晶两次，得到灰色固体L-N-乙酰基-3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸（0.72克，76%），熔点228～231°（分解）。

实施例12

L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸乙酯

L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基）- 甲腺氨酸（40克，照例1所述方法制备）悬浮于无水乙醇（60毫升）中，通无水氯化氢3小时。蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液中研磨，得到白色固体。用乙腈/乙醇，33%甲胺乙醇溶液（25∶5∶2）通过硅胶色谱柱洗脱纯化，得到L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺氨酸乙酯（3.0克，71%），熔点153～55°。

实施例13

L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲状腺原氨酰胺

L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸乙酯（2.0克，照实施例12所述方法制备）溶于无水乙醇（30毫升）中。溶液通氨气2小时，然后在高压气体贮罐中加热至80°，总计7小时。反应混合物浓缩得到L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酰胺（0.635克，39%），熔点238～240°（分解）。

实施例14

DL-4-（4′-羟基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）苯硫基）-3，5-二氯苯基丙氨酸

（a）2，6-二氯-4-硝基苯胺（200克）在冰醋酸（13升）中的悬浮液，在16°并搅拌下，滴加亚硝酸钠（93.84克）的浓硫酸（500毫升）溶液，保持反应混合物低于22°。反应混合物保持低于此温度搅拌半小时，然后慢慢倾入含有尿素（31.17克）的碎冰/水（2.5升）中，保持混合物低于23°。在搅拌下慢慢加入碘化钾（225.77克）水（600毫升）溶液，混合物在室温下搅拌3小时。滤出产物，用水洗涤，然后在热乙醇中研磨，得到浅黄色固体3，5-二氯-4-碘硝基苯（263.4克，86%），熔点147～150°。

（b）氢氧化钠（5.80克）水（10毫升）溶液，在搅拌下慢慢加到3，5-二氯-4-碘硝基苯（46.10克）和4-甲氧基-3-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）硫酚（38.00克，照实施例4（c）方法制备）的1，4-二噁烷（100毫升）溶液中，混和物搅拌20分钟，然后倾入水（300毫升）中并用氯仿萃取（三次）

合并萃取液，用水洗（三次），用无水硫酸镁干燥，蒸发，得到橙色树脂物（66.88），用乙酸乙酯/汽油（60-80°梯度洗脱）通过硅胶色谱柱洗脱纯化。

分离出橙色固体3，5-二氯-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯硫基）-硝基苯（30.08克，46%），熔点115～116°（用乙酸乙酯-汽油（60～80°）〔1∶4〕析出结晶）。

（c）3，5-二氯-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯硫基）-硝基苯（28.60克）和铁粉（35克）在冰醋酸（250毫升）中加热至90°，搅拌40分钟。冷却混合物，过滤，蒸发至干，得到的树脂再溶于氯仿中，用水洗（2次），用无水硫酸镁干燥，蒸发，得到浅棕色树脂状粗产品（27.17克）。用乙酸乙酯-汽油（60～80°梯度洗脱）为洗提液，通过硅胶色谱柱纯化。分离出浅黄色固体3，5-二氯-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯硫基）苯胺（21.29克，79%），熔点114～115°。

（d）亚硝酸钠（2.19克）水（20毫升）溶液，滴加入冷却到10°并在搅拌下的3，5-二氯-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯硫代）苯胺（8.94克）的冰醋酸（50毫升）和浓硫酸（2.6毫升）溶液中。10分钟后，加入尿素（1.0克），并将此冷溶液用滴液漏斗滴加到氰化亚铜（19.0克）和氰化钠（10.4克）的悬浮水（260毫升）溶液中，保持混合物温度低于10°。混合物强烈搅拌下可热到室温，然后在半小时内加热到60°。冷后加入氯仿（250毫升）和乙酸钠（10克），分离出有机层，水层再用氯仿萃取。合并有机萃取液，用水洗（4次），用无水硫酸镁干燥，蒸发得红色固体，用乙酸乙酯-汽油（60～80°，梯度洗脱）为洗脱液，通过硅胶色谱柱洗脱纯化，得到浅黄色固体3，5-二氯-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯硫基）苯基腈（4.20克，46%），熔点147～150°。

（e）氢化二异丁基铝（68.4毫升，1M正己烷溶液），加入50°通氮搅拌中的3，5-二氯-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-吡啶甲基）苯硫代）苯基腈（7.36克）的无水甲苯（80毫升）溶液中，反应混合物在此温度下搅拌25小时。混合物冷却并在强烈搅拌下倾入2NHCl（250毫升）中。20分钟后分离出有机层，水层再用甲苯萃取。合并有机萃取液，用水洗（3次），用无水硫酸镁干燥，蒸发得橙色树脂物，用10%乙酸乙酯-汽油（60～80°）为洗提液，通过硅胶色谱柱洗提纯化，分离得到浅黄色固体3，5-二氯-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲氧基）苯硫代）-苯甲醛（3.00克，40%），熔点102～104°。

（f）上述醛（2.62克）的甲醇（25毫升）和1，4-二噁烷（4毫升）溶液，冷却至5°，搅拌下分批加入硼氢化钠（0.46克）。除去冷却浴，溶液搅拌0.5小时。蒸发溶剂，残余灰色树脂物溶于乙酸乙酯，用水洗（3次），用无水硫酸镁干燥，蒸发，得白色固体3，5-二氯-4- （4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯硫基）苄基醇（2.46克，93%），熔点115～117°。

（g）上述苄基醇（2.39克）的无水二氯甲烷（10毫升）悬浮液，冷却至-5°，搅拌下加入三乙胺（1.25毫升），随之分批加入甲苯-4-磺酰氯（1.14克）。反应混合物搅拌使热至5°并在此温度下搅拌1.5小时。加入水（30毫升）和氯仿（30毫升），分离出有机层，用水洗（3次），用无水硫酸镁干燥，蒸发，得到黄色树脂状甲苯磺酸酯粗产品（3.06克）。

钠（0.110克）的无水乙醇（20毫升）溶液，通氮，加入乙酰胺基丙二酸二乙酯（1.04克），透明溶液冷却至5°。用分液漏斗加入粗甲苯磺酸酯（2.82克，以上制备的），含有1，4-二噁烷（4毫升）的无水乙醇（20毫升）溶液。反应混合物搅拌热至室温后，再搅拌1小时。加入水（160毫升）和乙酸乙酯（100毫升），分离有机层。水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层溶液，用水洗（3次），用无水硫酸镁干燥，蒸发，得到黄色树脂物，通过完全的硅胶色谱柱用甲苯∶冰醋酸（10∶1）洗提纯化，得到N-乙酰基-3，5-二氯-4-（4′-甲氧基-3′（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯硫代）-α-乙酯基-苯基丙氨酸乙酯（0.42克，13%根据f），熔点170～171°。

（h）N-乙酰基-3，5-二氯-4-（4′-甲氧基-3′-（6-甲氧基-3-吡啶甲基）苯硫代）-α-乙酯基-苯基丙氨酸乙酯（0.39克）的无水二氯甲烷（10毫升）冷溶液（-74°），搅拌下加入三溴化硼（0.58毫升）。搅拌混合物升到室温，再搅拌5小时。照实施例1所述方法与浓盐酸在冰醋酸中回流，得到米色固体DL-4-（4′-羟基-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）苯硫代-3，5-二氯苯基丙氨酸（0.20克，70%），熔点261～264°。

例15-32

下列化合物也由上述方法制备。所有化合物都得到满意的元素分析和光谱数据。（见后面表）

例15，16和18-30，32是由碘盐（照例1（d）和（e）所述方法制备）与R₁被保护（酯化和/或酰基化）的适当的酚在实施例1（g）所述条件下反应制备，然后用例1（h）和1（p）的方法脱护。实施例17，19和20是由实施例1（l）的酚与R₁被保护的（酯化和/或酰基化）二硝基苯酚在实施例1（n）所述条件下反应制备，然后照实施例1（o）和2（d）的方法将硝基转化为卤素，再用实施例1（h）和1（p）的方法脱护。

实施例33

L3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-甲腺氨酸。

（a）把邻-甲氧苯基乙腈（23.64克）和3，6-二氯哒嗪（23.93克）溶于无水二甲基甲酰胺（50毫米），开动搅拌，慢慢地分批加入氢化钠悬浮液（16.23克50%油悬液），约需2小时。然后把该反应混合物淋到过量的碎冰上，再用二氯甲烷萃取。分离出有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。用活性炭处理，蒸去溶剂。残余物用二氯甲烷/汽油重结晶，得到1-（6-氯-3-哒嗪基）-1-（2-甲氧苯基）-乙腈（35.5克，85%）溶点91～92°。

（b）把上述乙腈（33.5克）溶于浓盐酸（200毫升），醋酸（100毫升）和水（100毫升）中，将此溶液在搅拌下回流。6小时后，把溶剂蒸出，残余物用醋酸乙酯/汽油重结晶，得到2-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基-苯甲醚（21.4克，77%），溶点142～143°。

（c）上述哒嗪酮（15.7克）溶于磷酰氯（22毫升）。加热该溶液（油浴）。控制反应温度为55℃，搅拌1小时。冷却反应液，然后将该反应混合物慢慢地淋到碎冰上，再用二氯甲烷萃取。分离出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸出二氯甲烷。残余物与另一小批产物（由2.16克哒嗪酮得到）合并。然后用沸腾的汽油（60～80°）萃取若干次。合并萃取液，用活性炭处理，蒸发，得到2-（6-氯-3-哒嗪甲基）-苯甲醚（16.95克，87%）。熔点63°。

（d）把三-三氟乙酸碘（按实施例1（e）阐述的工艺，用碘2.54克制备而成）加到三氟乙酐（25毫升）中，冷却-15°。同时进行搅拌，成为悬浮液。另把上述氯代哒嗪（9.39克）溶于三氟乙酸（20毫升）和三氟乙酐（25毫升）中，制成溶液，然后将此溶液加到上述制备好的冷悬浮液中，边搅拌，边加料，温度维持在-15°以下。将此混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，然后加入含水（200毫升），醋酸钠（25克）和高氯酸钠（15克）的溶液。该混合物用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩到50毫升，注入在搅拌下的乙醚（250毫升）中。收集析出沉淀物，然后干燥，得到粗的4，4′-二甲氧基-3，3′-双（6-氯-3-哒嗪基甲基）-二苯基高氯酸碘（14克）。δ（DMSO-d₆）3.80（3H，S，-OCH₃），4.20（2H，S，-CH₂Ar），7.05（1H，m，Ar-5H），7.65（2H，m，PYH）和8.00（2H，m，Ar-2，6H）。

（e）把上述碘盐（12.45克），L-3，5-二溴-N-三氟乙酰酪氨酸甲酯（8.98克）（见实施例1（f）），三乙胺（4.05克），铜/青铜（1.0克）置于二氯甲烷（50毫升）中，搅拌18小时。过滤混合物，依次用含水醋酸，2N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残余物与另一小批产物（由0.72克碘盐得到）合并，然后用硅胶（400克）色谱分离柱提纯。用醋酸乙酯/汽油（60～80°）〔1∶3〕洗脱，得到L-3，5-二溴-3′-（6-氯-3-哒嗪甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰基甲腺氨酸甲酯（4.0克），产品为褐色泡沫。δ（COCl₃）3.06（2H，m，ArCH₂CH），3.84和3.93（6H，2S，-OCH₃），4.19（2H，S，ArCH₂PY），4.75（1H，m，ArCH₂CH），6.62（3H，m，ArH），7.17（2H，m，PyH）和7.23（2H，S，ArH）。

（f）把上述二溴化物（3.27克）溶于含有醋酸钠（0.79克）的醋酸（20毫升）中。将此溶液回流1.25小时，加入足够的水（约2毫升），以溶解沉淀的氯化钠，然后蒸发至干。残余物在水和醋酸乙酯之间分配，分出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残余物用醋酸乙酯/汽油（60～80°）结晶，得到L-3，5-二溴-O-甲基-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-N-三氟乙酰基甲腺氨酸甲酯（2.52克，79%），熔点176～8°）。

（g）将上述哒嗪酮（2.45克）溶于干燥的二氯甲烷（40毫升）中，在搅拌下冷却到0°。再把三溴化硼（6.46克）溶于二氯甲烷（3毫升）并加入上述制好的冷溶液中，有红色沉淀生成。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加入碎冰。过滤混合物，收集沉淀，溶于2N氢氧化钠（30毫升）。溶液在蒸汽浴上加热15分钟然后加入醋酸使pH值达到5。冷却后，收集沉淀，洗涤，干燥，得到L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）甲腺氨酸（1.74克，88%）。熔点278～9°（分解）。

在上述步骤（e）中，也可以不用步骤（d）制备的高氯酸盐，而用三氟乙酸碘盐，其制备法如下：

把碘（159克）悬浮在三氟乙酸酐（1升）中，在氮气保护下搅拌，加入发烟硝酸（350毫升），约需1.5小时。温度保持在36～40°之间。然后加入三氟乙酸酐（300毫升），混合物在氮气流的保护下，温度维持在40°。直至全部氮的氧化物被除去为止。然后在室温下放置过夜。在减压下除去溶剂，在残余物中的溶剂用与三氟乙酸酐（2×300毫升）共沸蒸馏法除去，得到淡黄色的残余固体。把此固体悬浮在三氟乙酐（1.2升）中，搅拌并冷却到-20°。滴加2-（6-氯-3-哒嗪甲基）苯甲醚（600克）的三氟乙酸（1.2升）溶液，温度维持在-10～20°。此反应混合物在-10°下搅拌1小时，然后在室温下放置过夜。减压除去溶剂，残余物在搅拌下加到含有水（20升）和硫酸钠（3.5公斤）的溶液中。用稀氢氧化钠水溶液调节，使混合物pH约为2。然后用二氯甲烷萃取三次（2×3升，1×2升）。合并有机层，干燥（MgSO₄），过滤，蒸发使体积减为2升。然后加到在剧烈搅拌下的乙醚（12升）中。滤出灰黑色的沉淀，用乙醚洗涤，在真空干燥炉中，40°下干燥6小时，得到4，4′-二甲氧基-3，3′双（6-氯-3-哒嗪甲基）二苯基三氟乙酸碘（814克，90%），熔点145～147°。

按类似实施例33（e），（f）和（g）的方法，碘盐可进一步反应得到所需产品L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）甲腺氨酸。

实施例33A

L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-甲腺氨酸

（a）2-（6-氯-3-哒嗪甲基）苯甲醚（2.35克）（按实施例33（c）所阐述的方法制备）溶于无水二氯甲烷（20毫升）中，在搅拌下冷却至-50°。滴入三溴化硼（3毫升），让此溶液慢慢地温热到室温。半小时后，把此橘红色的反应混合物加到冰水（200毫升）中，再加入丙酮使沉淀的固体溶解。用二氯甲烷萃取此混合物，分离出有机层，水洗，干燥，蒸发。残余物用醋酸乙酯/汽油重结晶，得到2-（6-氯-3-哒嗪甲基）-酚（1.75克，80%），熔点132～132.5°。

求得：C，59.61;H，4.13;N，12.47;Cl，16.09。

按分子式C₁₁H₉ClH₂O应为：C，59.87;H，4.11;N，12.7;Cl，16.07%。

（b）上述酚（2.4克），尿素（14克）溶于75%的硫酸水溶液（100毫升）中，搅拌，慢慢加入叔丁醇（17毫升）。然后继续分批加入叔丁醇;反应4小时后（18毫升），24小时后（5毫升），28小时后（20毫升）。120小时后，把混合物倾入水中，除去有机层，水相用乙醚充分萃取。合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，干燥、蒸发。残余物用乙醚/汽油重结晶，得到2，4-二叔丁基-6-（6-氯-3-哒嗪甲基）酚（3.43克，94%），熔点 143.0～143.5°。

求得：C，68.32;H，7.51;N，8.36;Cl，10.89。

按分子式C₁₉H₂₅ClN₂O应为：C，68.56;H，7.57;N，8.41;Cl，10.65%。

（c）把上述酚（1.95克），L-3，5-二溴-N-三氟乙酰基酪氨酸甲酯（3.24克）的乙醚（100毫升）溶液，在氩气的保护下，在室温和搅拌下用活性二氧化锰处理（3×5克）。4小时后，过滤混合物，加入四氯化钛（5毫升）。2分钟后，用水处理黑色溶液，继而用醋酸乙酯充分萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，蒸发。残余物用硅胶色谱分离柱提纯（用石油醚/乙醚作为洗脱剂），得到L-3，5-二溴-5′-叔丁基-3′-（6-氯-3-哒嗪甲基）-N-三氟乙酰甲腺氨酸甲酯（2.31克，55%）。熔点84～86°。

（d）把上述二溴甲腺氨酸（2.76克），无水醋酸钠（0.78克）的醋酸（25毫升）溶液回流加热10小时，然后冷却，加到冰水中。滤出沉淀的固体，溶于醋酸乙酯中，干燥，蒸发，得到L-3，5-二溴-5′-叔丁基-3′-（6-氯代-3（1H）-哒嗪甲基-N-三氟乙酰甲腺氨酸甲酯（2.4克，55%），熔点112～115°。

（e）将上述哒嗪酮（0.200克），HBr（1毫升）的冰醋酸（20毫升）溶液加热回流3天。冷却，用水稀释，用2N氢氧化钠溶液碱化，加入醋酸，调节pH到6。滤出沉淀，洗涤，干燥，得到L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）甲腺氨酸（0.100克，65%），熔点245～247°（分解）。与实施例33（g）所分离出的产物光谱一致。

实施例33B

L-3，5-二溴-3′-（6氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-甲腺氨酸

（a）将2-甲氧苄基氧（30.0克）与三氟乙酸（60毫升）和醋酸酐（30毫升）制成的溶液滴加到三、三氟乙酸碘（是将碘（10.0克）在发烟硝酸（20.95毫升）的醋酸酐和三氟乙酸溶液中处理制成的）和醋酸酐的溶液中。冷却到-10°，在反应期间，充分搅拌，用冰冷却，保持混合物的温度在0°以下，然后在室温下放置过夜。将混合液加到醋酸钠（100克），高氯酸钠（13.0克）的水（600毫升）溶液中。滤出沉淀的固体，用水、乙醚洗涤，得到成色好的浅黄色固体3，3′-二氰甲基-4，4′-二甲氧基-二苯基高氯酸碘（23.6克，57%），熔点183～184°（用甲醇/乙醚重结晶）。

（b）上述碘盐（22.6克），L-3，5-二溴-N-三氟乙酰酪氨酸甲酯（实施例1（f），三乙胺（6.1克）和二氯甲烷（300毫升）的溶液，用铜/青铜（1克）处理。混合物在室温下搅拌20小时。过滤混合物，滤液依次用2N盐酸（2×200毫升），水（2×20毫升）和2N氢氧化钠水溶液（3×200毫升）洗涤。然后用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发。油状残余物溶于二氯甲烷（30毫升），再加到石油醚中。过滤出固体沉淀，用二氯甲烷/汽油重结晶，得到无色结晶固体L-3，5-二溴-3′-氰甲基-O-甲基-N-三氟乙酰甲腺氨酸甲酯，熔点148～149°。母液用硅胶分离色谱柱提纯后，又得到一定量的这种化合物（总产量8.05克，31%）。

（c）在上述二溴甲腺氨酸（120毫克）和3，6-二氯哒嗪（31毫克），无水二甲基甲酰胺（2毫升）组成的溶液中，加入氢化钠悬浮液（30毫克，50%油悬液），将反应混合液在室温下静置50分钟。然后用冰处理，得到的含水混合物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，继而干燥和蒸发。将残余物在硅胶制备色谱分离板上分离，得到3，5-二溴-3′-（1-（6-氯-3-哒嗪基）-1-氰甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰甲腺氨酸甲酯（5毫克）。δ（CDCl₃）3.12（1H，m），3.27（1H，m），3.79（3H，s），3.86（3H，s），4.86（1H，m），5.80（1H，s），6.72（1H，dd），6.83（1H，d），7.04（1H，d），7.15（1H，宽m），7.37（2H，s），7.50（2H，dd）。

本中间体经标准方法加工，得到标题化合物。

实施例34

L-3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基-甲腺氨酸

（a）把硼氢化钠（15.0克）分批加到，缓缓加热和搅拌的5-苄氧基-2-甲氧苯甲醛（150.4克）的甲醇（600毫升）悬浮液中。蒸去甲醇，残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。有机层依次用水和氯化钠溶液，继而用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物用二氯甲烷/汽油（40～60°）重结晶，得到5-苄氧基-2-甲氧苄醇（143.8克，95%），熔点50～51°。

（b）把上述苄醇（143.8克）溶于无水二氯甲烷中，搅拌并冷却此溶液至-5°，滴加三溴化磷（58.5克）的二氯甲烷（100毫升）溶液，保持温度在0°以下。再加入二氯甲烷（100毫升）以利搅拌。搅拌混合物，温度升到10°，加水（500毫升）。分离出有机层，用水充分洗涤，用无水硫酸干燥，蒸发至干。残余物用二氯甲烷/汽油（60～80°）重结晶，得到5-苄氧基-2-甲氧基苄基溴（146.8克，81%），熔点88～90°。

（c）把氰化钠（16.21克）溶解在热二甲亚砜（250 毫升）中，然后把上述苄基溴（100克）在搅拌下分批加到热溶液中有沉淀出现。用过量水（总体积1.2升）处理冷却的固体，强烈搅拌混合物。收集沉淀，用甲醇加水重结晶，得到5-苄氧基-2-甲氧苯基乙腈（72.2克，87%）。熔点63～65°。

（d）上述腈（14.84克）用3，6-二氯哒嗪和氢化钠处理（见实施例33（a）），得到1-（5-苄氧基-2-甲氧苯基）-1-（6-氯-3-哒嗪基）-乙腈（13.8克，64%）。熔点152～156°（分解（用氯仿/汽油重结晶）。

（e）上述氯哒嗪（12.83克）溶于含有醋酸钠（5.76克）的醋酸（70毫升）中。溶液回流1小时，然后往此热溶液中加入水（70毫升）。冷却混合物，收集沉淀，洗涤，干燥，得到1-（5-苄氧基-2-甲氧苯基）-1-（6-氧代-3（1H）-哒嗪基）-乙腈（11.43克，94%），熔点194～5°。

（f）上述腈（11.00克）溶于浓盐酸（50毫升）和醋酸（100毫升）中，混合物回流20分钟，蒸发至干。残余物溶于浓盐酸（50毫升）和水（50毫升）中。回流搅拌6小时。研磨冷却后的溶液，得到4-甲氧基-3-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-苯酚盐酸化合物（2.36克），熔点175～182°。母液浓缩后，得到第二批产品（4.6克，总收率82%）。

（g）将上述苯酚（6.94克）用L-3，5-二硝-N-三氟乙酰酪氨酸乙酯（见实施例1（m））处理（按照实施例1（n）），得到L-3，5-二硝基-O-甲基-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-N-三氟乙酰甲腺氨酸乙酯（6.56克，36%），熔点170～172°（用醋酸/汽油（60-80°）重结晶）。

（h）按实施例2（d）所述，上述二硝基化合物依次进行还原反应，双重氮化反应和碘化反应，再将所得产物用色谱分离柱提纯，用乙醇水溶液重结晶，得到L-3，5-二碘-O-甲基-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-N-三氟乙酰甲腺氨酸乙酯（2.00克，24%）。熔点220-3°（分解）。

（i）按实施例33（g）所述，上述二碘化合物（1.82克）用三溴化硼，然后用氢氧化钠处理，得到L-3，5二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-甲腺氨酸（1.00克，76%），熔点2.58-62°（分解）。

实施例35

L-3，5-二氯-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-甲腺氨酸

（a）按实施例33（e）的方法，使实施例3（a）中的L-3，5-二氯-N-三氟乙酰酪氨酸甲酯与实施例33（d）中的高氯酸碘进行反应。然后按实施例33（f）方法，用醋酸钠的醋酸溶液处理得到L-3，5-二氯-O-甲基-3′-（6-氧代-哒嗪甲基）-N-三氟乙酰甲腺氨酸甲酯。熔点157～160°（醋酸乙酯/汽油（60-80°）中重结晶）。

（b）按实施例33（g）阐述的方法，用三溴化硼，然后用氢氧化钠处理二氯化合物（1.04克），得到L-3，5-二氯-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-甲腺氨酸。（0.69克，85%）熔点245°（分解）。

实施例36

L-3，5-二碘-3′-（5-羟基-2-吡啶甲基）-甲腺氨酸。

（a）2-氨基-5-甲氧基吡啶（148克），（J.G.Lombardino，J.Med.chem，1981，24，39）。溶解在60%的氢溴酸（150毫升）中，冷却此溶液到-10°，搅拌下滴入（47.47克）溴。再将亚硝酸钠（20.53克）的水（40毫升）溶液滴入上述反应所得黄色悬浮液中，保持温度低于-5°。然后将此混合物在搅拌下升到室温。半小时后再冷到0°。接着慢慢地加入，氢氧化钠（120克）的水（100毫升）溶液。用乙醚充分萃取此混合物，合并乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥，蒸发，残余物在硅胶（150克）色谱分离柱中提纯（用二氯甲烷作洗脱液），得到黄色油状物（141克，63%），把此产物与另一小批产物（3.4克）合并。减压蒸馏，得到2-溴-5-甲氧吡啶（16.4克），沸点76～78°/0.6乇。

（b）按实施例1（j）的条件，将2-溴-5-甲氧吡啶（15.35克）依次用正丁基锂和5-苄氧基-2-甲氧苯甲醛（16.47克），见实施例1（i））处理。再按实施例1（k）的方法，用醋酸酐和吡啶处理所得到的该粗甲醇衍生物（19.4克）。产物用硅胶（550克）色谱分离柱提纯（用汽油（60～80°）/醋酸乙酯（2∶1）作为洗脱液。然后在二氯甲烷/汽油中重结晶，得到1-（3-苄氧基-6-甲氧苯基）-1-（5-甲氧基-2-吡啶基）-醋酸甲酯（13.29克，50%）。熔点105-110°。

（c）把上述醋酸酯（11.78克）溶于冰醋酸（60毫升）和浓盐酸（0.5毫升）中。用载有10%金属钯的活性炭（3克），进行加氢反应。当停止吸收氢气时，过滤该混合物，蒸发到干。然后产物在氯仿和饱和碳酸氢钾溶液之间分配。分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。残余物与汽油/乙醚研磨，得到4-甲氧基-3-（5-甲氧基-2-吡啶甲基）-苯酚（4.72克，64%）熔点115～122°。

（d）按实施例1（n）方法，把上述苯酚用L-3，5-二硝基-N-三氟乙酰基酪氨酸乙酯（见实施例1（m）处理，得到L-3，5-二硝基-3′-（5-甲氧基-2-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰甲腺氨酸乙酯（8.04克，68%）。产品在色谱分离柱提纯后是黄色泡沫状物。

发现，C，51.89;H，4.13;N，8.47。

按分子式C₂₇H₂₅F₃N₄O₁₀要求：C，52.09;H，4.05;N，9.00%。

（e）将上述二硝基化合物（7.70克）依次进行还原反应，双重氮化反应和碘化反应（见实施例2（d）），所得产物在中等压力排空的色谱分离柱上提纯，得到L-3，5-二碘-3′-（5-甲氧基-2-吡啶甲基）-O-甲基-N-三氟乙酰甲腺氨酸乙酯（0.85克，9%）。熔点108～110°（用乙醇水溶液重结晶）。

（f）将上述二碘化合物（0.72克）溶于二氯甲烷（10毫升）中。在搅拌下，把此溶液滴加到搅拌冷却到0°的三溴化硼（27.6克）和二氯甲烷（4毫升）溶液中;有棕色沉淀生成。在室温下，搅拌混合物17小时，用二氯甲烷稀释（50毫升），然后小心地加到搅拌着的冰/水（300毫升）中。把此含水混合物的pH值调到4用醋酸乙酯充分萃取。合并有机萃取液，蒸发至干。把残余物溶解到2N氢氧化钠（20毫升）和水（30毫升）溶液中，将该溶液在蒸汽浴上加热10分钟，用活性炭处理，过滤，用醋酸把pH值调到5收集沉淀，洗涤，干燥，得到L-3，5-二碘-3′-（5-羟基-2-吡啶甲基）-甲腺氨酸（0.43克，74%），熔点277°，（分解）。

实施例37

L-3，5-二碘-3′-（4羟苄基）-甲腺氨酸。

（a）2，4′-二甲氧基二苯基甲烷（103克按A.M.Choudhury et.al，J.Chem.Soc.c，1970，2543，介绍的方法制备）溶介到三氟乙酸（70毫升）和醋酸酐（150毫升）中，另把三、三氟乙酸碘（105克）悬浮分散在醋酸酐（105毫升）中，温度18-20°。在一小时内，将上述溶液在搅拌条件下加到悬浮液中。40分钟后，蒸出溶剂，残余物溶解在甲醇（150毫升）中，再加到搅拌着的含溴化钾（150克）和水（600毫升）的溶液中。收集固体沉淀物，干燥后得到粗的4-4′二甲氧基-3，3′-双（4-甲氧苄基）-二苯基溴化碘（56克，37%）熔点110°（分解）。

（b）上述溴化碘（25克），L-3，5-二碘-N-三氟乙酰酪氨酸甲酯（20.52克，实施例2（a）），三乙胺（12毫升）和铜/青铜（1克）在甲醇中，室温下，搅拌19小时。过滤1蒸发至干，在甲苯中再溶解，依次用1N氢氧化钾和水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物在硅胶色谱分离柱中提纯（用氯仿洗脱），得到L-3，5-二碘-3′-（4-甲氧基苄基）-O-甲基-N-三氟乙酰甲腺氨酸甲酯（3.51克，12%），熔点89～92°（用氯仿/汽油重结晶）。

（c）按实施例33（g）所述，上述二碘化合物（3.37克）依次用三溴化硼和氢氧化钠处理，得到L-3，5-二碘-3-（4-羟苄基）甲腺氨酸（1.3克，64%），熔点251～253°。

标题化合物也可按以下方法制备。

（d）用4-溴苯甲醚（286克），镁屑（38.5g）和无水四氢呋喃（480毫升），制成格利雅试剂。在强烈搅拌下，把5-羟基-2-甲氧苯甲醛（100克）的无水四氢呋喃（1升）溶液滴加到上述格利雅试剂中。在蒸汽浴上加热混合物3小时，冷却，用饱和氯化铵溶液分解。分离出有机层，水相用醋酸乙酯萃取（二次）。把有机层合并，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物与水（4升）一起搅拌，收集米黄色固体，干燥，得到粗1-（5-羟基-2-甲氧苯基）-1-（4-甲氧苯基）-甲醇（170克，99%）熔点62-68°。再把这种甲醇衍生物（85克）溶解于乙醇（700毫升）中，加入载有10%钯的活性炭（10克）。混合物在45°，Parr装置中氢化，直至停止吸收氢气为止。过滤混合物，滤液蒸发至干。残余物通过含硅胶的色谱分离柱提纯（二氯甲烷洗脱液）。得到2，4′-二甲氧基-5-羟基二苯基甲烷（46克，58%）熔点56～58°（用汽油（60-80°）重结晶）。

（e）上面制得的苯酚用L-3，5-二硝基-N-三氟乙酰酪氨酸乙酯（实施例1（m））按实施例1（n）所述方法处理。然后按实施例2（d）所述，将生成的二硝基甲腺氨酸（熔点98-100°）转化成二碘化合物（熔点94-97℃）。按实施例33（g）所述使二碘化合物脱护，得到L-3，5-二碘-3′-（4-羟苄基）-甲腺氨酸，与上述步骤（c）制得的样品在各方面都是一样的。

实施例38

L-3，5-二碘-4-（4′-羟基-3′-（4-羟苄基）-苯硫基）-苯基丙氨酸

（a）按实施例4（a）所述，用硫氰酸铅和氯气处理2，4′-二甲氧基二苯基甲烷，得到油状，不能结晶的2，4′-二甲氧基-5-氰硫基二苯甲烷。

发现：C，67.16;H，5.31;N，5.01;S，10.91。

按分子式C₁₅H₁₅NO₂S要求：C，67.34;H，5.30;N，4.91;S，11.21%。

（b）上述硫氰酸酯（40.82克），氢氧化钠（21克），水（120毫升）和二噁烷（120毫升）的溶液，在氮气保护下，回流7小时。冷却混合物，用盐酸酸化，使pH值达到3。用氯仿萃取有机层用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到二硫化物。将此二硫化物溶解在醋酸（150毫升）和浓盐酸（15毫升）中。再加入粉状锌（23克），混合物在搅拌下回流2小时。过滤混合物，用水（1升）稀释，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，溶剂蒸发，得到4-甲氧基-3-（4-甲氧苄基）-苯硫酚（36克，97%），熔点78°。

（c）按实施例4（d）所述，使苯硫酚与L-3，5-二硝基-N-三氟乙酰酪氨酸（见实施例1（m））反应，得到L-3，5-二硝基-4-（4′-甲氧基-3-（4-甲氧苄基）-苯硫）-N-三氟乙酰苯基丙氨酸乙酯（73%），熔点100-110°（用乙醚/汽油重结晶）。

（d）按实施例4（e）所述，使二硝基化合物（5.0克）进行还原反应，双重氮化反应和碘化反应。产物用硅胶色谱分离柱彻底提纯，得到L-3，5-二碘-4-（4′-甲氧基-3′-（4-甲氧苄基）-苯硫）-N-三氟乙酰苯基丙氨酸乙酯（2.7克），熔点122～123°。

（e）按实施例33（g）所述，二碘化物（22克）依次用三溴化硼和氢氧化钠处理，得到L-3，5-二碘-4-（4′-羟基-3′-（4-羟苄基）-苯硫）苄基丙氨酸（1.45克）熔点281～282°。

实施例39

L-3，5-二碘-3′-（1-（4-羟苯基）-乙基）-甲腺氨酸

（a）用4-溴苯甲醚（29.58克），镁屑（3.89克）和四氢呋喃（90毫升）制成格利雅试剂。把5-苄氧基-2-甲氧基乙酰苯（16.21克，见实施例9（g））无水四氢呋喃（120毫升）溶液，在搅拌下滴加到上述格利雅试剂中，温度在20°以下，时间3小时。1小时后，加入饱和氯化铵溶液（200毫升），分离出有机层，水层用醋酸乙酯萃取。合并有机层和萃取液。用无水硫酸钠干燥。蒸发至干。残余物用沸腾的汽油（60-80°）萃取（3×200毫升）。冷却后得到1-（5-苄氧基-2-甲氧苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙醇（12.19克，53%），熔点97-100°。

（b）将上述甲醇衍生物（12.04克），乙醇（75毫升）和10%钯的活性炭（1.0克）的悬浮液在Parr装置中进行加氢反应。当氢气吸收完成后，过滤混合物，蒸发至干，残余物与二氯甲烷/汽油（60-80°）一起研磨，得到4-甲氧基-5-（1-（4-甲氧苯基）乙基）酚（7.12克，85%）。熔点81-83°。

（c）按实施例1（n）所述，上述苯酚（8.40克）与L-3，5-二硝基-N-三氟乙酰酪氨酸乙酯（实施例1（m））反应。用硅胶色谱分离柱提纯，用氯仿作洗脱液，得到非结晶玻璃状的L-3，5-二硝基-3′-（1-（4-甲氧苯基）-乙基）-O-甲基-N-三氟乙酰甲腺氨酸乙酯（9.6克，45%）。

求得：C，53.76;H，4.44;N，6.14。

按分子式C₂₉H₂₈F₃N₃O₁₀要求：C，54.80;H，4.44，N，6.61%。

（d）按实施例2（d）所述，将上述二硝基化合物（9.2克）进行还原还，双重氮化反应和碘化反应。所得产物在硅胶色谱分离柱上提纯，得粗产品（4.84克），再把它溶于无水二氯甲烷（70毫升）中，按实施例1（h）所述，用三溴化硼处理。产物在硅胶（230克）色谱分离柱上提纯，用甲苯/丙酮（8∶1）洗脱。得到L-3，5-二碘-3′-（1-（4-羟苯基）-乙基）-N-三氟乙酰甲腺氨酸乙酯（1.62克），熔点128～138°。

（e）将上述二碘苯酚（1.48克）溶解在乙醇（6毫升）中，然后加入含氢氧化钠（0.50克）的水（1毫升）溶液，在室温下保持2小时，过滤，水蒸汽浴上加热10分钟，用冰醋酸调节热溶液的pH值至约为5。加水（总体积100毫升）。冷却时有沉淀产生。收集沉淀，水洗，得到L-3，5-二碘-3′-（1-（4-羟苯基）乙基）甲腺氨酸（0.80克，65%），熔点204-208°。

按上述方法，还可制备以下化合物：

实施例40

L-N-乙酰基-3，5-二碘-3′-（4-羟苄基）-甲腺氨酸，熔点133～135°。

实施例41

3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-甲腺乙酸钠，熔点205～207°（分解）。

实施例42

D-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-甲腺氨酸，熔点253～255°。

实施例43

DL-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-α-甲腺氨酸甲酯，熔点288°（分解）;

C，44.63;H，3.45;N，7.41;Cl，28.74;

C₂₁H₁₉Br₂N₃O₅·O·6H₂O需要：C，44.77;H，3.60;N，7.46;Cl，28.37%。

实施例44

DL-3，5-二溴-3′-6（-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-甲腺氨酸。

（a）Ⅰ）用实施例14（a）中描述的方法从4-氨基-3，5-二溴苄腈制备3，5-二溴-4-碘苄腈。（熔点170-175°）

Ⅱ）使4-甲氧基-3-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）酚从粗制的4-甲氧基-3-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）酚氢氯化物〔实施例34（f）的水溶液中沉淀出来，然后洗涤并干燥，得到米色固体，熔点95-98°。

Ⅲ）在40°的温度下，把这种酚（2.55克）加到搅拌下的氢化钠（1.00克，50%的油悬液）的无水二甲基甲酰胺悬浮液中，然后使该混合物冷却到室温，加入3，5-二溴-4-碘苄腈（4.00克）。将反应混合物在60°的温度下搅拌1.5小时。冷却后，倾注入水中。然后用乙酸乙酯萃取含水的混合物。将有机萃取液合并、水洗、干燥，并蒸发得到棕褐色的油，这种油和二氯甲烷与汽油一起研磨而固化。将这种固体在甲醇/水中重结晶得到3，5-二溴-4-（4-甲氧基-3-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）苯氧基）苄腈（2.53克，46.5%），熔点214～216°。

N）往冷却到-70°的这种腈（0.50克）的无水二氯甲烷（10毫升）溶液中加入氢化二异丁基铝的甲苯溶液（3毫升，25%W：W），将所得混合物搅拌45分钟，然后在强搅拌下，把混合物倒入冰冷的2N盐酸中。20分钟后，加入氯仿（50毫升），过滤，除去不溶物，用氯仿萃取滤液两次，将有机萃取液合并、水洗干燥并蒸发。以甲苯和醋酸（25∶1）作为洗脱液，用色谱分离法在硅胶上分离剩余物。将分离出的各级分蒸干，与水共沸，并使剩余物在乙酸乙酯/汽油中重结晶，得到3，5-二溴-4-（4-甲氧基-3-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）苯氧基）苯甲醛（0.21克，42%），熔点183～184°。

Ⅴ）将这种苯甲醛（0.35克），无水醋酸钠（0.09克）和N-乙酰甘氨酸（0.13克）的乙酸酐（5毫升）溶液在100°下，通氮搅拌19小时，然后将深棕色的溶液蒸干，并和水一起研磨得到浅棕色的固体。用2N的氢氧化钠水溶液（5毫升）和乙醇（10毫升）将这种固体在50°的温度下处理30分钟，然后，使该混合物冷却并加入冰醋酸将pH值调至6。蒸浓该溶液，以除去乙醇，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，水洗，然后干燥并蒸干。残余物以氯仿/冰醋酸（20∶1）作洗脱液，用色谱分离法在硅胶上分离，得到米色固体α-乙酰氨基-β-（3，5-二溴-4-（4-甲氧基-3-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）苯氧基）苯基-1-丙烯酸（0.120克，30%），熔点240-243°。

用标准的方法加工这种中间体（或者（Ⅲ）的中间产品）得到标题的化合物。

（b）把甲磺酰氯（3.6克）加到3-溴-4-羟基-5-硝基苯甲醛（7.7克）的无水吡啶（100毫升）溶液中。将混合物加热回流10分钟，然后加入4-甲氧基-3-（6-氧代-31H）-哒嗪甲基）酚〔实施例44（a）中制备的〕（6.6克）的无水吡啶（50毫升）溶液，将所得的深棕色混合物回流加热1.5小时，再冷却到室温。然后，溶剂被蒸发而将余物溶解于二氯甲烷（150毫升）中，用2N盐酸（100毫升），水（100毫升），饱和碳酸氢钠水溶液（2×100毫升）和水（4×100毫升）洗涤，然后干燥并蒸干。将该橙色残余物溶于IMS中，用木炭处理并过滤，加入水并冷却时生成沉淀，滤出沉淀物并干燥。上述固体在乙酸乙酯/汽油中重结晶得到黄色固体3-溴代-5-硝基-4-（4-甲氧基-3-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）苯氧基）-苯甲醛（5.2克，40%），熔点188-190°。

用标准的方法，加工这样中间体，得到标题的化合物。

在实施例33-44中合成的化合物的结构如下：（见表1）

实施例A

口服糖浆的配方的制备，

实施例33的化合物 10毫克

丙二醇 10克

对羟基苯甲酸甲酯 0.1克

对羟基苯甲酸丙酯 20毫克

山梨糖醇溶液（70%，W/V） 20毫升

香料 0.5毫克

糖精钠 5.0毫克

水加到总量为100毫升

将上述活性组分和防腐剂溶于丙二醇中，加山梨糖醇、香料、增甜剂，混合，并用水将体积调到100毫升。

实施例B

注射用溶液（0.5毫克/毫升）的制备

实施例33的化合物 50毫克

氢氧化钠（0.1N） 4毫克

盐酸（0.1N）将pH值调至10的量

氯化钠 0.9克

水加至总体积为100毫升

将活性组分溶于氢氧化钠，用水将体积调至80-90毫升，通过滴加盐酸将pH值调至10，最后加入氯化钠，用水将体积调至100毫升，并将滤过的溶液灌入安瓿或管瓶中。用过滤法或高压灭菌器将最后的产物灭菌。

实施例C

0.1毫克的口服片剂的制备毫克/片剂

实施例33的化合物 0.1

微晶纤维素 81.9

乙醇酸淀粉钠 4

乳糖 45

硬脂酸镁 1

〔膜衣（颜色和聚合物）3〕

将活性组分粉碎，并与微晶纤维素，乙醇酸淀粉钠及乳糖在相应的混合器中混合，加入硬脂酸镁，将混合物混合均匀并压制成片剂，然后，用有颜色的水性薄膜包衣任意地包覆片剂。

实施例D

将实施例33的化合物（100毫克）和SUPPPO-CireA.M（1900毫克）熔化，注入相应的模子里再使其冷却，制备用于直肠的栓剂。

生物学数据

（a）剂量溶液

将结构式（Ⅰ）的化合物溶于1N的氢氧化钠的尽可能少的体积中，并用0.01M的NaOH/0.154MNaCl蒸馏水溶液或50%的聚乙二醇（KOCh-Light;分子量为400）蒸馏水溶液稀释，最后浓度为所需的剂量/公斤，肌肉注射1毫升，而口服剂量为5毫升。

（b）线粒体α-甘油磷酸脱氢酶（GPDH;EC1.1，99.5）的测定

按照弗里德G.H（Fried，G.H），格林伯格N（Greenberg，N）和安东波尔（Antopol，W）的方法（Proc.Soc Exp，Biol，Med，1961年107卷，523-5页），在37°下测定100微升等分试样中稀释的细胞组织均浆的甘油磷酸脱氢酶的活性。在这一测定中，用甘油磷酸脱氢酶作催化剂，用Sn-磷酸甘油酸来促使2-P-碘代-3-硝基-5-苯基四唑氯化物（I、N、T）还原成相应的甲。用乙酸乙酯萃取甲。并在490毫微米测定其吸收度。在两份相同的稀释的试样中测定细胞组织的活性，并以在没有Sn-甘油-3-磷酸酯存在时，I、N、T、的非特殊还原来校正。

（c）代谢率

用校准的压力活化装置测定代谢率，该仪器能把小量定体积的氧气输给老鼠，此鼠关在装有用来吸收CO₂的碱石灰的密闭室中，测定温度保持在29±0.3°。换句话说，以给定速度的空气流过密闭动物室时，把空气中氧气浓度的降低，作为动物消耗氧气的量度。

（d）对血浆胆固醇的影响

用胆固醇氧化酶仪，例如Merck CHOD碘比色仪，来测定总血浆胆固醇含量。

（e）对血浆甘油三酯含量的影响

用酶显色试验（Merck系统GPO-PAP法）测定血浆甘油三酯含量。

结果

Ⅰ）对甘油磷酸脱氢酶含量和代谢率的影响

以每天0.1至50毫克/公斤的剂量口服或肌肉注射七天之后，发现实施例1到4、8、12、16到18、20、25、33到38和42的化合物能提高甲状腺机能正常的老鼠的基础代谢率20%左右，并能提高肝的甘油磷酸脱氢酶的含量3-5倍，对心脏甘油磷酸脱氢酶含量没有明显的影响，试验期间没有明显的副作用。

Ⅱ）对总血浆胆固醇和甘油三酯含量的影响

以每天1-10毫升/公斤的剂量静脉注射7天之后，实施例1的化合物，即L-3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸使狗的血浆总胆固醇含量减少到42%，而代谢率增加10-20%，没有影响心脏搏动率。

以每天8.5毫克/公斤的剂量静脉注射七天之后，实施例3的化合物，即L-3，5-二氯-3-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）-甲腺氨酸使狗的血浆总胆固醇含量减少到55%，没有影响代谢率或心脏搏动率。

实施例33的化合物，即L-3，5-二溴3′-（6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基）-甲腺氨酸：

a）以每天0.1毫克/公斤的剂量静脉注射七天之后，甲状腺机能正常的猫的血清总胆固醇减少40%，没有影响代谢率和心脏搏动率。在本试验中，该化合物降低了低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白对高密度脂蛋白胆固醇的比值;

b）以每天0.02毫克/公斤的剂量肌肉注射七天之后，对甲状腺机能减退的老鼠的心脏搏动率或代谢率没有影响;

c）每天口服0.01毫克/公斤的剂量七天之后，胆固醇喂养的甲状腺机能正常的老鼠的总血浆胆固醇减少13%，而口服0.1毫克/公斤的剂量七天之后减少28%;

d）每天口服0.01毫克/公斤的剂量十四天之后，胆固醇喂养的甲状腺机能减退的老鼠的总血浆胆固醇减少60%;

e）每天口服0.1毫克/公斤的剂量二十一天之后，胆固醇喂养的甲状腺机能正常的老鼠的血浆甘油三酯浓度减少71%;

f）每天口服1毫克/公斤的剂量二十一天之后，正常食物喂养的甲状腺机能正常的老鼠的血浆甘油三酯浓度减少71%;

g）每天口服0.1毫克/公斤的剂量二十一天之后，胆固醇喂养的甲状腺机能减退的老鼠的血浆甘油三酯浓度减少73%。

连继每天口服实施例2、20、34、36、37和42的化合物的一些剂量对胆固醇喂养的甲状腺机能减退的老鼠的总血浆胆固醇的影响列于表2。

表2

实施例每天口服剂量天数总血浆胆固

序号毫克/公斤醇减少%

2 0.10 7 64

20 0.01 14 27

34 0.10 7 74

36 0.01 7 68

37 0.10 7 60

42 0.01 7 83

在上述试验中，没出现明显的毒性征兆。

表1

实施例 Ar R¹R⁷＝R⁸XR¹⁰

33

L-CH₂CH（NH₂）CO₂H Br OH

34 ″ ″ I OH

35 ″ ″ Cl OH

36 ″ I OH

37 ″ I OH

38 ″ ″ I SH

39 ″ ″ I OCH₃

40 ″ L-CH₂CH（NHCOCH₃）CO₂H I OH

41 -CH₂CO₂Na Br OH

42 ″ D-CH₂CH（NH₂）CO₂H Br OH

43 ″ DL-CH₂C（CH₃）（NH₂）CO₂H Br OH

44 ″ DL-CH₂CH（NH₂）CO₂H Br OH

例 R¹R⁷R⁸熔点

15 L-CH₂CH（NH₂）CO₂H I H 227-30°（分解）

16 D-CH₂CH（NH₂）CO₂H Br Br 259-60°（分解）

17 ″ I I 245-8°（分解）

18 -CH₂CO₂H Cl Cl 273-4°

19 ″ Br Br 258-9°（分解）

20 ″ I I 227-9°（分解）

21 -（CH₂）₂CO₂H Cl Cl 250°（分解）

22 ″ Br Br 276-7°（分解）

23 ″ I I 175-6°

24 -（CH₂）₃CO₂H Cl Cl 228-30°

25 ″ Br Br 280-1°

26 ″ I I 257°

27 -（CH₂）₄CO₂H I I 249-53°

28 -（CH₂）₂NH₂·HCl I I 209-10°

29 L-CH₂CH（NH₂）CO₂H Br NO₂220°（分解）

30 ″ I Cl 253-5°（分解）

31 L-CH₂CH（NH₂）CO₂Et Cl Cl 100°（分解）

32 CO₂H I I 277-84°（分解）

Claims

1、一种制备药物组合物的方法，其特征在于该方法包括按下述方法制备结构式为(Ⅰ)的化合物或其可接受的药用盐，然后将所制得的化合物或其可接受的药用盐与可接受的药用载体相结合：

[其中

R¹是-CH₂CR²R³NR⁴R⁵或YCOR⁶；

R²是氢或C_1-4烷基；

R³是氢或-COR⁶；

R⁴是氢或C_1-4烷基；

R⁵是氢，C_1-4烷基或C_1-4烷酰基；

R⁶是羟基，C_1-4烷氧基或-NR⁴R⁵；

Y是价键或C_1-4亚烷基；

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢、卤素、C_1-4烷基硝基或氨基；

X是氧、硫、或CH₂；

R⁹是羟基或其生物前体；

R¹⁰是氢或C_1-4烷基；

Ar是4-羟苯基、5-羟基-2-吡啶基、6-氧代-3(1H)-吡啶基、或6-氧代-3(1H)-哒嗪基]

(a)由结构式为(Ⅲ)的化合物与结构式为(Ⅳ)的化合物的反应；

[其中：

R¹⁰与结构式(Ⅰ)中的定义相同；

Ar′是6-氧代-3(1H)-吡啶基、6-氧代-3(1H)-哒嗪基或被护基Ar；

X是氧或硫；

G²是被护酚式羟基]

[其中：

G¹是CHO、CN、CH₂Hal、R¹基或被护基R¹；

R¹²是卤素或羟基；

R⁷和R⁸中之一是硝基，而另一个是溴基或硝基；

Hal是卤素]

(b)由结构式(Ⅴ)的化合物与结构式(ⅣA)的化合物的反应；

[其中：

G²和R¹⁰与结构式(Ⅲ)中的定义相同

Ar′是被护基Ar，

A-是强酸的阴离子]

[其中：

G¹与结构式(Ⅳ)中的定义相同，而

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，并各为氢、卤素、C_1-4烷基或硝基]

(c)由结构式(VA)的化合物与结构式(ⅣC)的化合物的反应；

[其中：

R¹⁰和G²与结构式(Ⅲ)中的定义相同；

Ar′是被护基Ar，

Hal是卤素]

[其中：

AlK是C_1-4烷基

G¹与结构式(Ⅳ)中的定义相同]

(d)由结构式(Ⅲ)的化合物与结构式(ⅣD)的化合物进行反应；

[其中：

Hal是卤素，

G¹是NO₂或CN，

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为卤素或C_1-4烷基]

(e)由结构式(Ⅵ)的化合物与结构式(ⅣE)的化合物进行反应；

[其中：

Ar′是被护基Ar；

R¹⁰与结构式(Ⅲ)中的定义相同；

Hal是卤素]

[其中：

G¹与结构式(Ⅳ)中的定义相同；

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢、卤素或C_1-4烷基]

(f)由结构式(Ⅵ)的化合物与结构式(ⅣF)的化合物进行反应；

[其中：

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢或C_1-4烷基，

G¹与结构式(Ⅳ)中的定义相同]

(g)由结构式(Ⅶ)的化合物与结构式(Ⅷ)的化合物或与结构式为(Ⅸ)的化合物进行反应；

[其中：

G¹是NO₂、CHO、CN、CH₂Hal、R¹基或被护基R¹，Hal是卤素；

G²是羟基或被护羟基；

R¹⁰是CN、CHO、或CO₂C_1-4烷基，

X、R⁷和R⁸与结构式(Ⅰ)中的定义相同]

[其中：

G³是C_1-4烷氧基、芳氧基、芳基C_1-4烷氧基、氯或溴；

G⁴是C_1-4烷氧基、芳氧基或芳基C_1-4烷氧基；

G⁵是氯或溴]

[h)由结构式(Ⅹ)的化合物与酸进行反应；

[其中：

G¹是被护基R¹

R⁷和R⁸可以相同，也可以不同，各为氢或卤素、

X是氧或硫；

R¹⁰是氢或C_1-4烷基，

Ar′是6-氧代-3(1H)-吡啶基、6-氧代-3(1H)-哒嗪基或被护基Ar]

(i)脱护结构式(Ⅱ)的化合物。

[式中：

G¹是与结构式(Ⅰ)中定义相同的被护基R¹；

R⁷、R⁸、R¹⁰和X与结构式(Ⅰ)中定义相同；

G²是羟基或被护羟基；

Ar′是6-氧代-3(1H)-吡啶基、6-氧代-3(1H)-哒嗪基或被护基Ar]

必要时，

Ⅰ)将G¹基转化为R¹基或被护基R¹；

Ⅱ)将G²基转化成羟基或被护羟基；

Ⅲ)将R¹⁰基转化成R¹⁰基；

Ⅳ)将R⁷基或R⁸基转化成另一个R⁷基或R⁸基；

Ⅴ)除去各保护基，

Ⅵ)制成适于药用的盐。

2、根据权利要求1（b）的方法，其中A-是三-三-氟乙酸盐或高氯酸盐。

3、根据权利要求1（h）的方法，其中酸是路易斯酸。

4、根据权利要求3的方法，其中路易斯酸是三氯化铝。

5、根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中起始原料中的R¹＝-CH₂CH（NH₂）COOH，R⁹＝OH，R¹⁰＝H，Ar＝6-氧代-3（1H）-吡啶基，R⁷和R⁸＝I或Br或Cl，制得的化合物分别为“3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲状腺原氨酸、3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲状腺原氨酸、3，5-二氯-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲状腺原氨酸”其中起始原料中的R¹＝-CH₂CH（NH₂）COOH，R⁹＝OH，R¹⁰＝H，Ar＝6-氧代-3（1H）-哒嗪基，R⁷和R⁸＝I或Br或Cl，制得的化合物分别是“3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基〕甲状腺原氨酸，3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基〕甲状腺原氨酸，3，5-二氯-3′-〔6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基〕甲状腺原氨酸”。