CN1139584C - 杂环化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2和R3如说明书所定义；X如说明书所定义：Y表示氧原子、硫原子、C(H)q、SO或SO2基团；n在0-5之间；A表示NR5R6或CZNR8R9基团。本发明可用于制备药物。

Description

杂环化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物
本发明涉及新的取代的杂环化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物。已证实该新的化合物是褪黑激素能受体的很强的配体。
在现有技术中，用作杀真菌剂(Hahn H.G.等，朝鲜化学会志(J.Korean Chem.Soc.)，1994，38(10)，776-81)或在哺乳动物中用作脂肪形成抑制剂(US 4308276)的benzoxathiin化合物是已知的。
此外，大量作为5HT受体配体用于治疗高血压、抑郁或焦虑(WO9426703、DE 4135474)或作为多巴胺能受体激动剂用于治疗心血管疾病(WO9608489)的(二氢)苯并吡喃化合物也是已知的。
此外，还记载了用作抗氧剂和脂质过氧化抑制剂(EP 624582)、用于治疗肝脏疾病(J07242655和J07242543)或用作α-肾上腺素受体阻断剂(Dewar G.H.等，欧洲药物化学杂志-化疗(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.)，1983，18(3)，286-90)的(二氢)苯并二噁英(benzodioxin)化合物。
在最近10年中，大量研究证实了褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)在控制昼夜节律和内分泌功能中起主要作用。此外，还对褪黑激素受体进行了鉴定和定位。
除了对昼夜节律紊乱(神经外科学杂志(J.Neurosurg.)1985，63，321-341)和睡眠障碍(精神药理学(Psychopharmacology)，1990，100，222-226)的有益作用外，褪黑激素能系统的配体对于中枢神经系统也具有很有价值的药理学性质，特别是抗焦虑和抗精神病特性(松果体分泌的神经药理学(Neuropharmacology of PinealSecretions)，1990， 8(3-4)，264-272)以及镇痛特性(Pharmacopsychiat.(药理精神病学)，1987， 20，222-223)，并且还可用于治疗帕金森氏症(神经外科学杂志，1985， 63，321-341)和早老性痴呆(大脑研究(Brain Research)，1990， 528，170-174)。这些化合物对某些癌症(褪黑激素--临床展望(Melatonin-ClinicalPerspectives)，牛津大学出版社，1988，164-165)、排卵(科学(Science)1987，227，714-720)和糖尿病(临床内分泌学(ClinicalEndocrinology)，1986， 24，359-364)也有活性，并可用于治疗肥胖(国际饮食疾病杂志(International Journal of Eating Disorders)，1996， 20(4)，443-446)。
因此，可作用于褪黑激素能系统的化合物在临床上是用于治疗与褪黑激素能系统有关的疾病、特别是上述疾病的极佳药物。
更具体地讲，本发明涉及式(I)的化合物：其中
◆R1表示氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、OR4基团(其中R4表示氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)-环烷基或其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)，
◆R2表示氢原子，
或者，当R1和R2是位于两个相邻碳原子上时，与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有一个或两个氧原子的6元环，
◆X表示氧原子、硫原子、C(H)q基团(其中q等于0、1或2)、SO、SO2，
或者，当位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有两个氧原子的6元环时，X表示单键，
◆Y表示氧原子、硫原子、C(H)q基团(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，
应当理解，X和Y不能同时表示C(H)q基团(其中q等于0、1或2)，
◆R3表示氢原子、芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基，
◆当位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有一个或两个氧原子的6元环时，n等于0、1、2、3、4或5，
或者，当R1如上所定义并且R2表示氢原子时，n等于1、2、3、4或5，
-(CH2)n-链可以被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、OH、直链或支链的(C1-C6)烷基羰基和直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，
◆A表示
·NR5R6基团，其中
R6表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
R5表示C(＝Z)-R7基团，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7
表示：
-  氢原子，
-  R8基团，该基团表示取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、芳基或其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
-  或NR8R9基团，其中R9表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定义，
·或C(＝Z)-NR8R9基团，其中Z、R8和R9如上所定义，
◆符号
Figure C9880628400211
表示各个键可以是单键或双键，应当理解，两个相邻的键不能同时为双键并且应当考虑原子的化合价，应当理解：
-术语“芳基”是指被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团选择性取代的苯基或萘基，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三卤代烷基，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”的术语“取代的”是指该基团被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的术语“取代的”是指环状部分可被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，条件是：
-当式(I)化合物是2，3-二氢-1，4-苯并二噁英化合物(X和Y同时代表氧原子，R1、R2和R3同时代表氢原子，并且键
Figure C9880628400212
为单键)时，-(CH2)n-A不是下列基团：
-CH2-NHCORa(其中Ra代表乙基、3，4，5-三甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯乙基、苯乙基、苯甲基、苯基、氯代甲基、三氟甲基)，
-(CH2)2-NHCORb(其中Rb代表2，3，4-三甲氧基苯基)，
-CH2-CONHRc(其中Rc代表甲基、乙基、正丁基、2-羟基丙基或3-甲氧基丙基)，
-(CH2)2-CONHRd(其中Rd代表甲基、2-羟基丙基或3-羟基丙基)，-当式(I)化合物为苯并二氢吡喃(X代表CH2，Y代表氧原子，R1、R2和R3如上所述，并且键
Figure C9880628400221
为单键)时，-(CH2)n-A不是下列基团：
-CH2-NHCORe(其中Re代表环烷基)，位于苯并二氢吡喃基的2位上，
-CH2-CONHRf(其中Rf代表苄基或1-苯基-2-羟基乙基)，位于苯并二氢吡喃基的4位上，
-当A表示NHCSNHR8基团并且n等于2时，R8不能是芳基，
-当X表示CH2基团、R1如上所定义并且R2表示氢原子时，A不能是被取代或未取代的苯基取代的脲或硫脲基团，
-式(I)化合物不能表示在3位被-CH2-C(＝O)-NR8R9链取代的二氢苯并噻喃基团(X表示CH2基团，Y表示硫原子，R1如上所定义并且R2表示氢原子)，其中R8和R9如上所定义，其对映体和非对映体，以及与可药用酸或碱的加成盐。
可药用酸的例子是(但不仅限于)：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
可药用碱的例子是(但不仅限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的本发明化合物涉及如下式(I)化合物、其对映体和非对映体，以及与可药用酸或碱的加成盐：其中
◆R1表示氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、OR4基团(其中R4表示氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)-环烷基或其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)，
◆R2表示氢原子，
或者，当R1和R2是位于两个相邻碳原子上时，与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有一个或两个氧原子的6元环，
◆X表示氧原子、硫原子、C(H)q基团(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，
◆Y表示氧原子、硫原子、C(H)q基团(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，
应当理解，X和Y不能同时表示C(H)q基团(其中q等于0、1或2)，
◆R3表示氢原子、芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基，
◆当位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有一个或两个氧原子的6元环时，n等于0、1、2、3、4或5，
或者，当R1如上所定义并且R2表示氢原子时，n等于1、2、3、4或5，
-(CH2)n-链可以被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基羰基和直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，
◆A表示
·NR5R6基团，其中
R6表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
R5表示C(＝Z)-R7基团，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7表示：
-氢原子，
-R8基团，该基团表示取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、芳基或其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
-或NR8R9基团，其中R9表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定义，
·或C(＝Z)-NR8R9基团，其中Z、R8和R9如上所定义，
◆符号 表示各个键可以是单键或双键，应当理解，两个相邻的键不能同时为双键并且应当考虑原子的化合价，应当理解：
-术语“芳基”是指被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团选择性取代的苯基或萘基，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三卤代烷基，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”的术语“取代的”是指该基团被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的术语“取代的”是指环状部分可被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，条件是：
-当式(I)化合物是2，3-二氢-1，4-苯并二噁英化合物(X和Y同时代表氧原子，R1、R2和R3同时代表氢原子，并且键
Figure C9880628400251
为单键)时，-(CH2)n-A不是下列基团：
-CH2-NHCORa(其中Ra代表乙基、3，4，5-三甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯乙基、苯乙基、苯甲基、苯基、氯代甲基、三氟甲基)，
-(CH2)2-NHCORb(其中Rb代表2，3，4-三甲氧基苯基)，
-CH2-CONHRc(其中Rc代表甲基、乙基、正丁基、2-羟基丙基或3-甲氧基丙基)，
-(CH2)2-CONHRd(其中Rd代表甲基、2-羟基丙基或3-羟基丙基)，
-当式(I)化合物为苯并二氢吡喃(X代表CH2，Y代表氧原子，R1、R2和R3如上所述，并且键
Figure C9880628400252
为单键)时，-(CH2)n-A不是下列基团：
-CH2-NHCORe(其中Re代表环烷基)，位于苯并二氢吡喃基的2位上，
-CH2-CONHRf(其中Rf代表苄基或1-苯基-2-羟基乙基)，位于苯并二氢吡喃基的4位上，
-当A表示NHCSNHR8基团并且n等于2时，R8不能是芳基，
-当X表示CH2基团、R1如上所定义并且R2表示氢原子时，A不能是被取代或未取代的苯基取代的脲或硫脲基团，
-式(I)化合物不能表示在3位被-CH2-C(＝O)-NR8R9链取代的二氢苯并噻喃基团(X表示CH2基团，Y表示硫原子，R1如上所定义并且R2表示氢原子)，其中R8和R9如上所定义。
另一优选的本发明化合物涉及如下式(I)化合物、其对映体和非对映体，以及与可药用酸或碱的加成盐：
Figure C9880628400253
其中
◆位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有两个氧原子的6元环，
◆X表示单键，
◆Y表示氧原子、硫原子、C(H)q基团(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，
◆R3表示氢原子、芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基，
◆n等于0、1、2、3、4或5，-(CH2)n-链可以被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基羰基和直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，
◆A表示
·NR5R6基团，其中
R6表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
R5表示C(＝Z)-R7基团，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7
表示：
-  氢原子，
-  R8基团，该基团表示取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、芳基或其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
-  或NR8R9基团，其中R9表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定义，
·或C(＝Z)-NR8R9基团，其中Z、R8和R9如上所定义，
◆符号 表示各个键可以是单键或双键，应当理解，两个相邻的键不能同时为双键并且应当考虑原子的化合价，应当理解：
-术语“芳基”是指被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团选择性取代的苯基或萘基，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三卤代烷基，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”的术语“取代的”是指该基团被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的术语“取代的”是指环状部分可被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，条件是：
-当A表示NHCSNHR8基团并且n等于2时，R8不能是芳基。
优选的本发明化合物是如下式(I)化合物，其中：
◆位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成苯基或取代的苯基，
◆位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成含有一个或两个氧原子的6元环，
◆R1表示OR4基团
◆X表示C(H)q基团(其中q等于0、1或2)并且Y表示氧原子或硫原子，
◆X和Y同时表示氧原子或硫原子，
◆X表示单键，
◆R3表示氢原子，
◆R3表示芳基，
◆A表示式NR5R6的基团。
更具体地讲，本发明涉及二氢苯并色烯、二氢苯并吡喃、苯并吡喃和二氢-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃化合物。
更具体地讲，本发明涉及如下式(I)化合物，所述化合物是：
◆N-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺，
◆N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺，
◆N-[(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺。
本发明优选化合物的异构体及其与可药用酸或碱的加成盐构成了本发明的一部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)的化合物作为原料：
Figure C9880628400281
其中R1、R2、R3、X和Y如上所定义，n’可以是0-4，将该化合物：
◆用还原剂还原得到式(III)化合物：
Figure C9880628400282
其中R1、R2、R3、X、Y和n’如上所定义，
所述式(III)化合物还可以通过如下方法制得：
-将式(IV)化合物还原：
Figure C9880628400291
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定义，
-或用式(V)的化合物作为原料
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定义，Hal表示卤原子，
将其用邻苯二甲酰亚胺基团取代然后进行肼解，将所述式(III)化合物：
-与酰氯ClCOR8或相应的酸酐(混合酸酐或对称的酸酐)缩合，其中R8如上所定义，
生成式(I/a)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400293
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n如上所定义，可将该化合物与硫化(thionisation)试剂如Lawesson’s试剂反应，得到式(I/b)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400294
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n如上所定义，-或与式(VI)的化合物缩合：Z＝C＝N-R8    (VI)
其中Z和R8如上所定义，生成式(I/c)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个例子：
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z和n如上所定义，式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物的全体构成了式(I/d)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400302
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定义，
G表示COR8、CSR8或CZNHR8基团，其中Z和R8如上所定义，该化合物可以按照常规的烷基化方法用式(VII)的化合物：Alk-W    (VII)
其中的Alk表示直链或支链的(C1-C6)烷基，W表示离去基如卤
原子或甲苯磺酰基，或者用硫酸二烷基酯烷基化，生成式(I/e)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
其中R1、R2、R3、X、Y、G、Alk和n如上所定义，◆或者在酸性或碱性介质中水解生成式(VIII)的化合物
其中R1、R2、R3、X、Y和n’如上所定义，将该化合物活化成酰氯的形式后或者在偶联剂的存在下，与胺H2NR8反应，其中的R8如上所定义，生成式(I/f)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400313
其中R1、R2、R8、R8、X、Y和n’如上所定义，可将该化合物与硫化试剂如Lawesson’s试剂反应，得到式(I/g)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400314
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n’如上所定义，式(I/f)和(I/g)化合物的全体构成了式(I/h)的化合物：
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z和n’如上所定义，该化合物可以按照常规的烷基化方法烷基化生成式(I/i)的化合物：
Figure C9880628400322
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z、Alk和n’如上所定义，式(I/a)到(I/i)的化合物构成了式(I)化合物的全体，该化合物可以按照常规的分离方法进行纯化，如需要，可将其转变成与可药用酸或碱的加成盐，并且可以选择性地按照常规的分离方法将其分离成其异构体。
式(II)化合物通过如下方法制得：●从式(IX)的化合物开始：
Figure C9880628400323
其中R1和R2如上所定义，X’表示硫原子或氧原子，将该化合物与丙烯腈缩合生成式(II/a)的化合物，该化合物是式(II)化合物的一个具体例子：
其中R1、R2和X’如上所定义，将该化合物还原得到式(II/b)的化合物，该化合物是式(II)化合物的一个具体例子：
其中R1、R2和X’如上所定义，●从式(X)的化合物开始：
其中R1、R2和X’如上所定义，将该化合物进行Wittig反应，然后催化还原得到式(II/c)的化合物，该化合物是式(II)化合物的一个具体例子：
其中R1、R2和X’如上所定义，p等于0、1、2、3或4，●从式(XI)的化合物开始：
Figure C9880628400341
其中R1、R2、X和Y如上所定义，将该化合物：
-与氯丙烯腈缩合得到式(II/d)的化合物，该化合物是式(II)
化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400342
其中R1、R2、X和Y如上所定义，可将其二溴化然后用碘化钠处理得到式(II/e)的化合物，该化合物是式(II)化合物的一个具体例子：
其中R1、R2、X和Y如上所定义，-或与2，3-二溴丙酸乙酯缩合生成式(XII)的化合物：
Figure C9880628400344
其中R1、R2、X和Y如上所定义，可将其二溴化然后用碘化钠处理得到式(XIII)的化合物：
其中R1、R2、X和Y如上所定义，化合物(XII)和(XIII)的全体构成了式(XIV)的化合物
Figure C9880628400352
其中R1、R2、X和Y如上所定义，符号 是指该键可以是单键或
双键，将化合物(XIV)进行锂化，然后与所需的亲电试剂缩合生成式(XV)的化合物：
其中R1、R2、R3、X、Y和符号 如上所定义，可将该化合物依次还原成相应的醇，氧化成醛然后进行Wittig反应生成式(XVI)的化合物：其中R1、R2、R3、X、Y和符号 如上所定义，q等于0、1、2或3，将其催化还原生成式(II/f)的化合物，该化合物是式(II)化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400361
其中R1、R2、R3、X、Y、n’和符号如上所定义。
本发明还涉及其中X表示单键的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，将式(XVII)的化合物：
Figure C9880628400363
其中Y、R1和R2如上所定义，Hal表示卤原子，与式(XVIII)的化合物缩合：R3-C≡C-(CH2)n-A    (XVIII)
其中R3、n和A如上所定义，得到式(I/j)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
其中R1、R2、R3、Y、n和A如上所定义，所述式(I/j)的化合物可以按照常规的分离方法进行纯化，如需要，可将其转变成与可药用酸或碱的加成盐，并且可以选择性地按照常规的分离方法将其分离成其异构体。
已证实本发明的化合物以及含有该化合物的药物组合物可用于治疗褪黑激素能系统的疾病。
对本发明化合物进行的药理学研究表明，该化合物是无毒的、对褪黑激素受体具有高选择性的亲和性并且对中枢神经系统具有非常重要的活性，特别是对于睡眠障碍的治疗特性、抗焦虑、抗精神病和镇痛特性以及对微循环的活性，因此可以认为，本发明的化合物可用于治疗紧张状态、睡眠障碍、焦虑、季节性情感障碍、心血管病变、由时差引起的失眠和疲倦、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠症、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森氏症、老年性痴呆、与正常或病理学衰老有关的各种疾病、偏头痛、记忆丧失、早老性痴呆以及大脑循环障碍。在其它活性方面，本发明的产品还具有抑制排卵的特性和免疫调节特性，并可用于治疗癌症。
该化合物优选用于治疗季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病变、由时差引起的失眠和疲倦、食欲障碍和肥胖。
例如，该化合物可用于治疗季节性情感障碍和睡眠障碍。
本发明还涉及含有式(I)化合物以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
更具体地讲，本发明的药物组合物可以是适于口服、胃肠外、鼻、经皮、透皮、直肠、经舌、眼或呼吸给药的形式，特别是片剂、糖衣丸、舌下含片、香囊、paquets、明胶胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶和可饮用或可注射的安瓿。
剂量随患者的性别、年龄和体重、给药途径、所治疗适应症的性质或可能同时进行的其它治疗而改变，剂量的范围从0.01mg-1g/24小时，1次给药或多次给药。
以下实施例用来说明本发明，但并不以任何方式限定其范围。制备例1：7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-甲醛
步骤A：2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-醇
将1g 2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基乙酸酯(5.149mmol)溶于甲醇(7.5ml)，然后，在氩气氛下，滴加10％氢氧化钠溶液将混合物调至碱性。将混合物室温搅拌4小时。反应结束后，蒸除甲醇，用2N盐酸将反应液酸化(至pH＝1)然后用乙酸乙酯洗涤。萃取后，用硫酸镁干燥并将产物真空浓缩。在硅胶柱上纯化得到油(洗脱剂：PE/乙酸乙酯8/2，然后是7/3)。
步骤B：6-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英
在烧瓶中，将3g(18.05mmol)步骤A中得到的醇溶于10ml DMF。缓慢加入2当量NaH(60％油溶液)并使其在惰性气氛下反应30分钟。然后加入2当量碘甲烷。将混合物搅拌2小时；然后蒸除DMF。用乙酸乙酯和水洗涤，然后将两相分离。将合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸除溶剂。将得到的油在硅胶柱上纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯8/2)，由此得到纯净的标题产物。
步骤C：7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-甲醛
将3.3当量无水DMF置于三颈烧瓶中，然后用滴液漏斗于0℃下加入1.3当量三氯氧磷。恢复至室温后，将步骤B中得到的化合物(4g：20.59mmol)溶于6.5ml DMF然后加入到前述溶液中。110℃下加热2小时。冷却后，将混合物用水水解并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，将油进行硅胶柱色谱(洗脱剂：PE/乙酸乙酯7/3)。
熔点：130-131℃
步骤D：7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-甲醛
将4当量AlCl3悬浮在10ml无水二氯甲烷中。惰性气氛下，向该混合物中加入溶于10ml无水二氯甲烷的100mg(5.55mmol)步骤C中得到的化合物并使其室温反应2小时。将混合物用冰冷的2N盐酸水解；然后将溶液用二氯甲烷萃取并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，在硅胶柱上纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯7/3)并分离出纯净产物。
熔点：114-115℃。制备例2：9-甲氧基-3H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲腈
步骤A：2，7-二甲氧基萘
在丙酮(100ml)中、在硫酸二甲酯(12.06ml：127mmol：2.03当量)和无水碳酸钾(42.3g：306mmol：4.9当量)的存在下，将2，7-二羟基萘(10g：62.43mmol)甲基化。将反应液的温度于56℃保持6小时，然后于40℃保持12小时。室温搅拌2小时完成水解(7.4ml水)。用硅藻土滤除盐并将剩余的滤液浓缩后，用二氯甲烷萃取得到有机相，将该有机相蒸发后形成米色固体。该固体用活性炭脱色变为无色然后用PE/二氯甲烷混合物重结晶。
熔点：138℃
步骤B：2，7-二甲氧基-1-萘醛
将四氯化钛(4.09ml：37.5mmol：1.4当量)和事先溶于14ml二氯甲烷的αα-二氯甲基甲基醚(3.6ml：37.5mmol：1.5当量)依次注射到步骤A所得化合物(5g：26.3mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中。在0℃下完成该操作后，将温度逐渐恢复至25℃并在该温度下保持5小时。然后将反应混合物缓慢倒入冰中，随后小心加入3N盐酸(103ml)。复合物水解后，将产物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将浓缩后得到的干燥残余物用乙醚洗涤回收，由此分离出纯净的醛。
熔点：94℃
步骤C：2-羟基-7-甲氧基-1-萘醛
将步骤B得到的二甲氧基化的产物(2g：9.25mmol)溶于无水二氯甲烷，然后在室温下加入97％BBr3Me2S配合物(2.98g：9.25mmol：1当量)。搅拌35分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液(pH＝8)进行水解。将产物用二氯甲烷萃取，然后在硅胶柱上纯化，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(3/7)。
熔点：126℃
步骤D：9-甲氧基-3H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲腈
无水氛围下，将步骤C得到的醛(2g：9.9mmol)部分溶于丙烯腈(6.5ml：49.4mmol：10当量)。加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(227mg：2.47mmol：0.25当量)后溶液变为澄清并在加热回流18小时后变为红色。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后依次用1N氢氧化钠溶液(20ml)和1N盐酸(20ml)洗涤。将浓缩的有机相在快速硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/PE(石油醚)混合物(0.1/1)洗脱。
熔点：134℃制备例3：2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-甲腈
将1.45g(15.5mmol)2-氯丙烯腈和6g(43；5mmol)无水碳酸钾依次加入到溶于80ml无水丙酮的6.6g(60mmol)儿茶酚中。该操作在1小时内重复4次；然后将混合物加热至沸腾。氩气下回流18小时后，将反应混合物冷却然后用硅藻土过滤。蒸除溶剂后，将残余物加入水/乙酸乙酯混合物(50∶50)中，然后将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发。在硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚30/70)上纯化后得到白色固体状的纯净的标题腈。
熔点：58℃制备例4：2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯
将26g(100mmol)2，3-二溴丙酸乙酯和36.4g(264mmol)无水碳酸钾加入到溶于200ml无水丙酮的40g(181mmol)儿茶酚中。该操作在1小时内重复4次；然后将混合物加热至沸腾。氩气下回流18小时后，将反应混合物冷却然后用硅藻土过滤。将滤液真空浓缩后，将残余物水解，然后将水相用乙醚萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过减压蒸馏得到纯的标题的酯(15mmHg；b.p.＝155℃)。制备例5：1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯
步骤A：2，3-二溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯
将6g(28.88mmol)制备例4制得的2，3-二氢苯并二噁英酯和11.25g(63.38mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入含有-刮铲尖AIBN的100ml无水四氯化碳中；然后将混合物在惰性气氛下加热回流4小时。滤除形成的琥珀酰亚胺；将溶剂减压蒸发得到橙色固体形式的标题二溴代酯。
熔点：92℃
步骤B：1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯
将12g(3278mmol)步骤A制得的二溴代化合物溶于60ml无水丙酮；然后向溶液中加入18g(120mmol)碘化钠。室温及氩气氛下搅拌4小时后，真空蒸除溶剂并将残余物加入水中。然后将水相用乙酸乙酯萃取；用饱和硫代硫酸钠溶液使有机相变为无色。用硫酸镁干燥并过滤后，减压蒸除溶剂。将得到的残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚30/70)得到栗色-棕色固体状的标题酯。
熔点：42℃制备例6：7-乙酰氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯
步骤A：(6和7)-乙酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯
将9g(115.4mmol)乙酰氯加入到16g(77mmol)制备例4制得的酯的120ml无水二硫化碳溶液中。将温度降至0℃；然后向反应液中非常缓慢地加入25.70g(192.8mmol)氯化铝。惰性气氛下搅拌4小时后，将混合物用冰冷的2N盐酸水解，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。将溶剂真空蒸发，在通过硅胶柱(洗脱剂：乙醚/石油醚：40/60)后得到黄色油状的两种标题的酯。
步骤B：7-乙酰基-2，3二氢-1，4-苯并二噁英-2-甲酰胺
将16g(75.4mmol)步骤A制得的两种酯的混合物溶于150ml乙醇/水的混合物(3∶1)中。加入50ml 28％氨溶液后，将反应液室温搅拌3天。标题的酰胺从反应液中沉淀出来，而在6-位酰化的异构体仍留在溶液中。滤出沉淀并用乙醇洗涤数次后，将得到的固体用水/乙醇的混合物(70/30)重结晶2或3次。
熔点：220℃
步骤C：7-乙酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯
将150ml乙醇用氯化氢饱和；然后向反应液中加入6g(27.12mmol)步骤B中制得的酰胺。回流18小时后，将混合物冷却然后过滤。将滤液真空浓缩并将残余物加入水中；将水相用碳酸氢钠固体中和。用二氯甲烷萃取后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。通过硅胶柱后(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：30/70)得到白色固体状的标题酯。
熔点：57℃
步骤D：7-乙酰氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯
将4g(16mmol)步骤C制得的酯溶于60ml无水二氯甲烷；然后向反应液中加入6.1g(35.4mmol)间氯过苯甲酸。在惰性气氛下回流18小时后，将混合物冷却然后用冰冷的水水解。将水相用二氯甲烷萃取；将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤数次。用硫酸镁干燥并真空蒸除溶剂后，将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：30/70)得到糖浆状的标题酯。制备例7：2-(1，4-苯并二噁英-2-基)-1-乙胺
步骤A：2-溴-1，4-苯并二噁英
向6g(44.1mmol)2，3-二氢-1，4-苯并二噁英和18.8g(105.6mmol)N-溴代琥珀酰亚胺的80ml无水四氯化碳溶液中加入一刮铲尖AIBN，然后将该溶液在惰性气氛下加热回流。2小时后，滤除形成的琥珀酰亚胺；然后将溶剂真空蒸发。然后将得到的二溴代产物粗品加入90ml无水乙醚中；然后向该溶液中缓慢加入9.9g(88.2mmol)叔丁基钾。在氩气下室温搅拌8小时后，用硅藻土滤除盐；将溶剂真空蒸发。通过硅胶柱后(洗脱剂：PE)得到透明油状的纯净标题二溴代产物。
步骤B：2-(1，4-苯并二噁英-2-基)-1-乙醇
将3.73g(17.5mmol)步骤A制得的化合物溶于90ml无水四氢呋喃；然后将混合物冷却至-78℃。然后向溶液中缓慢加入16.4ml(26.25mmol)正丁基锂(1.6M/己烷)；然后将反应混合物在氩气氛及同样的温度下搅拌2小时。依次向溶液中加入2.2ml(17.5mmol)三氟化硼乙醚合物和过量的环氧乙烷。-78℃下搅拌30分钟后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液水解；将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱后(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：20/80)得到透明油状的纯净标题醇。
步骤C：2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基4-甲基-1-苯磺酸酯
将2.27g(12.77mmol)步骤B制得的醇溶于50ml无水二氯甲烷。向反应液中依次加入3.65g(18.35mmol)甲苯磺酰氯和5.3ml(38.1mmol)三乙胺；然后将溶液在惰性气氛下室温搅拌18小时。真空蒸除溶剂，通过硅胶柱后(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：15/85)以定量收率得到白色固体状的纯净标题甲苯磺酸酯。
熔点：103-105℃
步骤D：2-(2-碘乙基)-1，4-苯并二噁英
将1.33g(4mmol)步骤C制得的甲苯磺酸酯溶于50ml无水丙酮。向反应液中加入1.2g(8mmol)碘化钠；然后将溶液在氩气氛下加热回流3小时。将混合物冷却后，真空蒸除溶剂；将残余物加入水中。将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤，真空浓缩。在通过硅胶柱后(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：20/80)得到透明油状的纯净碘代化合物。
步骤E：2-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]-1，3-异吲哚啉二酮
将1g(3.47mmol)步骤D制得的碘代化合物和0.964g(5.2mmol)邻苯二甲酰亚胺钾溶于20ml无水N，N-二甲基甲酰胺；然后将反应混合物在氩气下于60℃加热22小时。将混合物冷却后，真空蒸除溶剂；将残余物加入乙酸乙酯中。用水洗涤并将水相用乙酸乙酯萃取后，将有机相用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂；在通过硅胶柱后(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：30/70)得到白色固体状的纯净的标题邻苯二甲酰亚胺。
熔点：122-123℃
步骤F：2-(1，4-苯并二噁英-2-基)-1-乙胺
将0.837g(2.37mmol)步骤E制得的邻苯二甲酰亚胺和0.358g(7.16mmol)一水合肼溶于20ml四氢呋喃；然后将该混合物加热回流5小时。滤除固体后，将滤液真空浓缩；将残余物加入二氯甲烷中并用硫酸镁干燥。将过滤后的有机相真空浓缩得到黄色油状的胺。制备例8：2-[7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基]乙酸乙酯
步骤A：2-[7-(乙酰基氧基)-1，4-苯并二噁英-2-基]乙酸乙酯
将6g(22.6mmol)制备例6制得的酯溶于120ml无水四氯化碳；然后向反应液中加入8.8g(49.6mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。加入一刮铲尖AIBN后，将反应混合物在惰性气氛下回流6小时。然后滤除形成的琥珀酰亚胺；然后将滤液真空浓缩，以定量收率得到二溴代的产物。将10g(23.6mmol)二溴代的产物和14.4g(82.6mmol)碘化钠溶于170ml无水丙酮，在惰性气氛下搅拌4小时。真空蒸除溶剂后，将残余物加入水中；然后将水相用乙酸乙酯萃取。用饱和硫代硫酸钠溶液使有机相变为无色。用硫酸镁干燥并真空蒸除溶剂后，将得到的残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：30/70)得到白色固体状的标题酯。
熔点：66℃
步骤B：2-[7-羟基-1，4-苯并二噁英-2-基]乙酸乙酯
将0.84g(3.78mmol)步骤A制得的酯溶于20ml无水乙醇；然后用1M乙醇钠溶液(0.5ml)将反应液调至碱性pH。在惰性气氛和室温下搅拌18小时后，将反应混合物用DOWEX X-8树脂(酸性形式)中和。滤除固体；将滤液真空浓缩。将得到的残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：50/50)得到白色固体状的标题化合物。
熔点：160℃
步骤C：2-[7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基]乙酸乙酯
将2.8g(12.75mmol)步骤B制得的酯溶于30ml无水N，N-二甲基甲酰胺。然后向预先冷却至0℃的反应混合物中缓慢加入0.61g(16mmol)氢化钠。在氩气氛下于0℃搅拌30分钟后，向反应液中加入2.28g(16mmol)碘甲烷。室温搅拌4小时后，真空蒸除溶剂；将得到的残余物加入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩。在通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：30/70)后得到白色固体状纯净的标题酯。
熔点：64℃制备例9：3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯
步骤A：1，4-苯并二噁英-2-甲酸
将4g(19.4mmol)制备例5制得的酯溶于70ml乙醇；将该溶液冷却至0℃。向反应液中缓慢加入30ml 15％氢氧化钠溶液。于0℃搅拌30分钟后，真空蒸除溶剂；将残余物用盐酸(1N)酸化。将水相相用乙酸乙酯萃取；然后将有机相用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂得到棕色固体状的标题酸。
熔点：183-184℃
步骤B：3-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯
将32.5ml(65mmol)二异丙基氨基锂(2M/庚烷)的40ml无水THF溶液冷却至-78℃。将3.3g(18.5mmol)步骤A制得的酸溶于20ml无水THF，然后缓慢加入到反应液中。-78℃搅拌5小时后，向反应液中加入19.6ml(65mmol)三丁基氯化锡。1小时后，用饱和氯化铵溶液水解；然后将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将所形成的甲锡烷基化的酸溶于40ml N，N-二甲基乙酰胺；然后向该溶液中加入14.31g(170mmol)碳酸氢钠和5.31ml(85mmol)碘甲烷。将反应液在氩气氛下避光搅拌40小时。真空蒸除溶剂后，将残余物加入水中；然后将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。在通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚：2.5/2.5/95)纯化后得到标题甲锡烷基化的酯。
步骤C：3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯
将9.4g(19.3mmol)步骤B制得的甲锡烷基化的酯溶于70ml1，4-二噁烷；然后向反应液中依次加入0.74g(0.69mmol)四(三苯膦)钯、5.9g(28.9mmol)碘苯和0.26g(1.38mmol)碘化亚铜。然后将反应混合物在惰性气氛下回流2小时。用硅藻土滤除剩余的催化剂，将滤液减压浓缩。将得到的残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚：2.5/2.5/95)得到棕色固体状的标题酯，三步的总收率为67％。
熔点：73℃制备例10：7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯
步骤A：7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-甲酸
将3g(12.7mmol)制备例8制得的酯溶于40ml3∶1乙醇/四氢呋喃的混合物；然后将该溶液冷却至0℃。用8％氢氧化钠溶液将反应液调至碱性；然后在0℃下继续搅拌30分钟。减压蒸除溶剂后，将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩得到白色固体状的标题酸。
熔点：197℃
步骤B：7-甲氧基-3-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯
将步骤A制得的酸按照与制备例9步骤B相同的方法甲锡烷基化。将3.67g(7.40mmol)得到的甲锡烷基化的酸的粗品溶于25mlN，N-二甲基乙酰胺；然后向反应液中依次加入2.3ml(37mmol)碘甲烷和6.21g(74mmol)碳酸氢钠。室温避光搅拌4天后，减压蒸除溶剂；然后将得到的残余物加入水中。将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：2.5/97.5)得到透明油状的标题酯。
步骤C：7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯
将0.244g(0.22mmol)四(三苯膦)钯和0.084g(0.44mmol)碘化亚铜加入到2.15g(4.36mmol)步骤B制得的酯和1.33g(6.54mmol)碘苯的25ml 1，4-二噁烷溶液中。将反应混合物在惰性气氛下回流加热2小时，然后冷却。用硅藻土滤除剩余的催化剂后，真空蒸除溶剂。将得到的残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：15/85)得到油状的标题酯，该酯缓慢形成结晶。
熔点：82-83℃。制备例11：6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃甲腈
将0.61g(4mmol)2-羟基-5-甲氧基苯甲醛和0.112g(1mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的18ml丙烯腈溶液在氩气氛下加热回流24小时。冷却后，将反应液用氯仿稀释然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。然后将有机相用盐酸(1N)酸化；将水相用氯仿萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：25/75)后得到黄色固体状的纯净标题腈。
熔点：70-71℃制备例12：(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲醇
步骤A：6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃甲酸
将3.18g(17mmol)制备例11制得的腈加入到50ml 10％氢氧化钠溶液中；然后将反应混合物加热回流4小时。将混合物冷却后，真空蒸除溶剂；然后将得到的残余物用盐酸(1N)酸化。将水相用乙酸乙酯萃取；然后将有机相用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得到黄色固体状纯净的标题酸。
熔点：199℃
步骤B：(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲醇
将2.5g(12.13mmol)步骤A制得的酸的30ml无水四氢呋喃溶液冷却至-16℃；然后向反应液中滴加2.5ml(18.2mmol)三乙胺。搅拌10分钟后，向反应混合物中缓慢加入1.98g(18.2mmol)氯甲酸乙酯。将溶液在氩气氛下搅拌3小时，滤除盐，然后将滤液冷却至-16℃。向反应液中一次性加入1.84g(48.5mmol)硼氢化钠；然后向溶液中非常缓慢地加入10ml甲醇。于-16℃搅拌2小时后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液水解；然后将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并减压浓缩。通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：30/70，然后是50/50)后得到黄色油状的纯净标题丙烯醇。制备例13：2，3-二氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基-甲胺
步骤A：6-(四氢-2H-2-吡喃氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-甲醛
将7.5g(31.8mmol)制备例1步骤A制得的在二氢吡喃上保护了的化合物的70ml无水四氢呋喃溶液冷却-50℃；然后向反应液中缓慢加入60ml(95.4mmol)正丁基锂(1.6M/己烷)的溶液。在该温度下搅拌2小时后，向溶液中缓慢加入10.7ml(159mmol)DMF；继续在-50℃下搅拌1小时。恢复至室温后，将反应混合物用水水解，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：10/90，然后是25/75)得到黄色结晶状的标题醛。
熔点：84℃
步骤B：6-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-甲醛
将5g(18.9mmol)步骤A制得的醛溶于50ml无水甲醇(90％)；然后向反应液中加入10ml 5％草酸水溶液。室温搅拌3小时后，真空蒸除溶剂；将残余物加入二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：l0/90)得到白色结晶状的标题化合物。
熔点：62-63℃
步骤C：2，3-二氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-甲醛
将3g(16.6mmol)步骤B制得的化合物和1.4g(25mmol)丙烯醛加入到3.48g(25mmol)碳酸钾的40ml 1，4-二噁烷溶液中；然后将反应液在氩气氛下加热回流3小时。冷却并滤除盐后，真空蒸除溶剂。将残余物加入二氯甲烷中，然后用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：10/90)得到黄色固体状的标题化合物。
熔点：124-125℃
步骤D：2，3-二氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基甲醇
将2.18g(10mmol)步骤C制得的醛溶于25ml无水乙醇，然后向反应液中加入0.38g(10mmol)硼氢化钠。搅拌15分钟后，真空蒸除溶剂；然后将得到的残余物用1N盐酸酸化。将水相用二氯甲烷萃取；将有机相用硫酸镁干燥然后减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：70/30，然后是50/50)得到透明糖浆状的标题醇。
步骤E：9-(溴甲基)-2，3-二氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃
将3.83g(9.09mmol)二溴三苯膦加入到2g(9.09mmol)步骤D制得的醇的25mmol乙腈溶液中。氩气氛下搅拌15分钟后，真空蒸除溶剂；将得到的残余物加入50ml乙醚/己烷(1/1)的混合物中。滤除形成的沉淀，然后用相同的混合物洗涤数次。将有机相减压浓缩得到栗色-棕色糖浆状的标题溴代产物。
步骤F：2-(2，3-二氢-8H-[1，4]二噁唑英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基-甲基)-1，3-异二氢吲哚二酮
将2.36g(12.75mmol)邻苯二甲酰亚胺钾和0.166g(1mmol)碘化钾加入到含有2.54g(8.5mmol)步骤E制得的二溴代产物的20ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中；然后将反应液在氩气氛下搅拌10小时。真空蒸除溶剂；将得到的残余物加入水中并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。硅胶柱色谱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：10/90)得到白色固体状的标题邻苯二甲酰亚胺。
熔点：137℃
步骤G：2，3二氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基-甲胺
将1g(3.02mmol)步骤E制得的邻苯二甲酰亚胺溶于25ml四氢呋喃。加入0.6g(12mmol)水合肼后，将反应液加热回流4小时，然后冷却。滤除形成的固体，将滤液真空浓缩得到黄色油状的标题胺。制备例14：9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-]-酮
步骤A：3-(7-甲氧基-1，4-二氢-2-萘基)氧丙腈
按照实施例12步骤A的方法，从7-甲氧基-1，4-二氢-2-萘酚开始制备。
步骤B：9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-酮
该步骤与实施例12的步骤B和C相同。制备例15：9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-甲腈
在无水条件下，将制备例14制得的酮(500mg，2.19mmol)、氰基膦酸二乙酯(2当量；4.38mmol，715μl)和0.5M氰化锂的DMF溶液(3当量；6.57mmol，13.15ml)在20ml THF中混合。搅拌30分钟后，将反应混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。同时，制备碘化钐的溶液。将钐(4.5当量；9.86mmol；1.48g)悬浮在10ml THF中，然后滴加用10ml THF稀释的二碘乙烷(3当量；6.57mmol；1.85g)。当碘化钐溶液变为蓝色时，将预先形成的配合物溶于5ml THF和0.21ml叔丁醇，然后加入。将溶液室温搅拌12小时。将反应混合物用10％盐酸水解。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。将得到的残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(8/2))。得到油状的标题产物。制备例16：2-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)乙腈
步骤A：2-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-亚基)乙腈
无水条件下，将氰基甲基膦酸二乙酯(3当量；17.1mmol；2.76ml)于0℃下缓慢加入到50％氢化钠(3当量；17.1mmol；820mg)的50ml THF悬浮液中。将反应液于0℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。加入溶于15ml THF的制备例14制得的酮(1.3g；5.7mmol)。然后将温度在2小时30分钟内缓慢恢复至20-25℃。蒸除溶剂后，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用大量饱和氯化钠溶液洗涤，然后减压浓缩。得到固体状的所需产物。
熔点：61-63℃
步骤B：2-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)乙腈
将步骤A制得的不饱和化合物(1.775当量；7.07mmol)溶于50ml乙醇和数滴THF中，然后加入帕尔(Parr)反应器中。然后加入10％钯炭(266mg；15wt％)。将该混合物置于45psi(磅/平方英寸)的氢气压力下并搅拌18小时。用硅藻土过滤后，减压蒸除溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(9/1))。得到固体状的所需产物。
熔点：122-123℃制备17：6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃酮
标题产物通过在氢化钠的存在下将苯乙酮与5-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸乙酯缩合，然后用HCl的乙醇溶液处理制得。实施例1：N-[(3，4-二氢-2H-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃-3-基)甲基]乙酰胺
步骤A：2H-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃-3-甲腈
将1g(5.55mmo1)制备例1制得的化合物、10ml丙烯腈和0.150g(1.2mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加入到250ml烧瓶中。将混合物于50℃及惰性气氛下搅拌20小时，然后冷却。将产物水解，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥。将产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：1/1)。
熔点：146℃
步骤B：3，4-二氢-2H-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃-3-甲腈
将200mg(0.93mmol)步骤A制得的产物和15ml乙醇以及20mg10％钯炭一起加入到Parr氢化装置中。将该混合物在氢气氛下搅拌24小时。将混合物用硅藻土过滤；然后蒸除乙醇。将标题产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：1/1)。
步骤C：3，4-二氢-2H-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃-3-基-甲胺
将175mg步骤B制得的产物溶于10ml蒸馏过的乙醚。向该溶液中加入77mgLiAlH4。将该混合物室温反应24小时。然后将混合物用0.08ml水、0.08ml 15％NaOH最后是0.25ml水水解。将混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤，然后蒸除乙酸乙酯。将标题产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：90/10)。
步骤D：N-[(3，4-二氢-2H-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃-3-基)甲基]乙酰胺
将步骤C制得的产物在烧瓶中溶于5ml二氯甲烷。用冰冷却至0℃，加入0.2ml吡啶和0.2ml乙酸酐，然后反应2小时。然后将产物水解并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩并将剩余的吡啶与甲苯一起蒸发。将标题产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)然后用乙醇和环己烷重结晶。
熔点：178℃元素微量分析：
       C               H            N％计算值    63.87             6.51           5.32％实测值    63.91             6.43           5.18实施例2：N-(3，4-二氢-2H-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃-3基)乙酰胺
步骤A：3-硝基-2H-6，7-亚乙二氧基苯并吡喃
在装有Dean-Stark和冷凝器的三颈烧瓶中，将1.3g(7.216mmol)制备例1制得的产物溶于30ml甲苯；加入0.5当量二正丁基胺和2.2当量邻苯二甲酸酐。将混合物加热回流，分四次加入4当量2-硝基乙醇。反应20小时后，将反应混合物冷却，蒸除溶剂。将粗品残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯7/3)，在碱性溶媒(10％NaOH)中洗涤除去原料产物，得到橙色结晶状的最终化合物。
熔点：168℃
步骤B：3-硝基-3，4-二氢-2H-6，7-亚乙二氧基苯并吡喃
在烧瓶中，将1g(42.52mmol)步骤A制得的不饱和产物溶于20ml氯仿和6ml异丙醇中。加入4g二氧化硅(270-400筛)和4当量NaBH4并同时加入乙酸(数滴)。滤除沉淀并用二氯甲烷冲洗。将溶剂与甲苯一起蒸发。将标题产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：7/3)。得到黄色结晶状的纯净产物。
熔点：150-151℃
步骤C：3，4-二氢-2H-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃-3-基胺
于45℃加热下，将100mmg(0.425mmol)步骤B制得的化合物溶于4ml乙醇；向反应液中加入0.05g阮内镍；然后在1小时内分批加入0.3ml 98％的水合肼。45℃下继续搅拌30分钟。将反应液冷却并用硅藻土过滤，将剩余的催化剂用乙醇洗涤。真空蒸发后，在硅胶柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2，然后是CH2Cl2/MeOH 95/5，然后是CH2Cl2/MeOH 9/1)得到油状产物。
步骤D：N-(3，4-二氢-2H-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃-3-基)乙酰胺
将步骤C制得的产物(100mg；0.5mmol)溶于6ml二氯甲烷。加入0.4ml吡啶和0.3ml乙酸酐。将混合物在惰性气氛下搅拌2小时。将混合物用水水解，然后用二氯甲烷萃取。蒸除溶剂并将剩余的吡啶与甲苯一起蒸发。将产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH：95/5)并用环己烷和乙醇重结晶。
熔点：174-175℃元素微量分析：
     C                  H                 N％计算值  62.64                6.07                5.62％实测值  62.34                6.06                5.57实施例3：N-(3，4-二氢-2H-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃-3-基)苯甲酰胺
该方法与实施例2类似，在步骤D中用苯甲酸酐代替乙酸酐。实施例4：N-[(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)甲基]乙酰胺
步骤A：9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲腈
该方法与实施例1步骤B类似，用制备例2制得的化合物作为原料。
步骤B：N-[(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)甲基]乙酰胺
该方法与实施例1步骤C和D类似，用步骤A制得的化合物作为原料。
熔点：138℃元素微量分析：
       C              H               N％计算值   71.56      6.71          4.91％实测值   71.50      6.79          4.86实施例5：N-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺
步骤A：9-甲氧基-3H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲酸
将制备例2制得的氰基化合物(1g：4.21mmol)和10％氢氧化钠溶液(34ml：84.3mmol：20当量)的混合物加热回流5小时。将冷却的反应液在碱性pH值下用乙酸乙酯萃取。冷却下，将剩余的水相用2N、然后是3N盐酸酸化使酸沉淀。过滤回收固体并在五氧化磷的存在下真空干燥。
熔点：226℃
步骤B：9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲酸
将步骤A制得的不饱和酸(750mg：2.9mmol)在Parr反应器中溶于乙醇/二甲基甲酰胺(20ml∶3ml)的混合物。加入催化剂10％钯炭(75mg；10wt％)后，将反应液在45磅/平方英寸压力下室温搅拌4小时。蒸除溶剂；将残余的油沉淀并用乙醚洗涤。
熔点：165℃
步骤C：N-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺
将步骤B制得的酸(50mg：0.19mmol)在惰性气氛下溶于丙酮(2ml)，然后于0℃下依次缓慢加入蒸馏的三乙胺(0.07ml：0.52mmol：2.7当量)和蒸馏的氯甲酸乙酯(0.06ml：0.68mmol：3.5当量)。搅拌30分钟后，加入溶于1ml水的叠氮化钠(57mg：0.87mmol：4.5当量)。经过相同的时间后，将反应液用二氯甲烷萃取。将得到的有机相浓缩，加入1ml甲苯中并加热回流30分钟。在热的状态下，加入冰乙酸(1ml)；继续加热1小时30分钟。室温下，将产物用乙酸乙酯萃取，然后在快速硅胶柱上纯化(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯7/3)。将标题化合物用乙醚洗涤。
熔点：186℃元素微量分析：
       C               H                 N％计算值  70.83              6.32                5.16％实测值  70.75              6.29                4.95实施例6：N-[(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)甲基]环丙基乙酰胺
按照与实施例4相同的方法制得标题化合物，在最后一步中用环丙烷羧酸酐代替乙酸酐。实施例7：N-[(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)甲基]-1-环己基甲酰胺
标题化合物按照实施例5的方法制备，用环己烷甲酸代替乙酸。实施例8：N-甲基-9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲酰胺
将甲胺与实施例5步骤B制得的酸缩合制得标题化合物。实施例9：N-甲基-9-甲氧基-3H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲酰胺
将甲胺与实施例5步骤A的化合物缩合制得标题化合物。实施例10：N-[2-(3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺
步骤A：2-(3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃亚基)乙腈
0℃下，将氰基甲基膦酸二乙酯(1.15当量)缓慢加入到氢化钠(1.15当量)的无水四氢呋喃悬浮液中。将反应液于0℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。加入溶于四氢呋喃的苯并二氢吡喃-4-酮。然后将温度在2小时30分钟内缓慢升至20-25℃。蒸除溶剂后，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用大量饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩并在硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚3/7)上纯化(Z/E混合物)。
步骤B：2-(3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙腈
将步骤A制得的不饱和化合物(Z+E混合物)溶于乙醇(20m1)并加入到Parr反应器中。然后加入10％(重量)的钯炭。在45磅/平方英寸压力下12小时使双键氢化。
滤除催化剂；蒸除溶剂。将残余的油在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/石油醚3/7的混合物洗脱。
无色油。
步骤C：N-[2-(3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺
将步骤B制得的饱和的氰基化合物在加有乙酸酐的Parr反应器中溶解。然后向反应液中加入乙酸钠(1.5当量)和阮内镍(6mg/50mg产物)。将反应物在40磅/平方英寸氢气压力下于50℃加热12小时。恢复至常温及常压条件后，蒸除溶剂，然后用乙酸乙酯萃取。将浓缩的有机相通过快速色谱纯化(氯仿/乙酸乙酯7/3)得到所需的酰胺。
无色胶状物。实施例11：N-[2-(3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙烷硫代乙酰胺
将实施例10制得的化合物用Lawesson’s试剂处理得到标题化合物。实施例12：N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺
步骤A：2-(4-甲氧基苯氧基)氰基乙烷
将4-甲氧基苯酚(10g：80.5mmol)和Triton B(2.29ml：14.5mmol：0.18当量)的混合物在丙烯腈(50ml)中加热回流48小时。部分蒸除溶剂后，将产物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用6N盐酸洗涤。将残余的栗色-棕色油在快速硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱。
熔点：58℃(浅黄色固体)
步骤B：3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸
将步骤A制得的氰基化合物(3g：16.93mmol)用37％浓盐酸(8.3ml：84.3mmol：5当量)在回流下水解。原料溶解后，所需化合物在加热2小时后析出沉淀。将反应液冷却后，滤除固体，用冰水混合物洗涤并加入含有1g碳酸氢钠的10ml水溶液中。将其剧烈搅拌1小时，然后过滤。将得到的滤液在冷却下酸化(3N盐酸)并过滤得到纯净的酸。
熔点：104℃(白色固体)
步骤C：6-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮
将从酸制得的酰氯环化。将步骤B制得的酸(500mg：2.55mmol)在亚硫酰氯(0.56ml：7.65mmol：3当量)的存在下在回流的甲苯(20ml)中加热3小时得到酰氯。将得到的黄色溶液减压浓缩除去溶剂以及过量的试剂。将干燥的残余物加入20ml无水二氯甲烷中；然后小心地加入氯化铝(465.9mg：3.49mmol：1.5当量)。室温搅拌1小时后，将反应混合物在冷却下水解。将产物萃取，用水洗涤，然后在硅胶柱上纯化(乙酸乙酯/PE 3/7)。
熔点：43℃(浅黄色固体)
步骤D：2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基亚基)乙腈
该方法与实施例10的步骤A类似，用步骤C的化合物作为原料。
步骤E：2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙腈
该方法与实施例10的步骤B类似，用步骤D的化合物作为原料。无色油状物。
步骤F：N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺
该方法与实施例10的步骤C类似，用步骤E的化合物作为原料。
熔点：138℃元素微量分析：
      C           H             N％计算值  67.45          7.68            5.62％实测值  66.90          7.74            5.49实施例13：N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙基]丁酰胺
将实施例12步骤E制得的氰基化合物(500mmg；2.46mmol)在Parr反应器中用甲醇(50ml)溶解。然后加入阮内镍(6mg/50mg产物)。将混合物在40磅/平方英寸氢气压力下于50℃加热16小时。然后用硅藻土滤除阮内镍并蒸除甲醇。将粗品混合物溶于无水二氯甲烷(10ml)；然后将溶液冷却至0℃。向反应液中加入丁酰氯(1.4当量；3.36mmol；348μl)和三乙胺(3当量；7.2mmol；1.013ml)。搅拌1小时后，将反应混合物用盐酸(1N)酸化。用二氯甲烷萃取后，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱纯化，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(6/4)，然后(1/1)，然后(4/6)。
用乙醚和戊烷洗涤后得到白色结晶状的产物。
熔点：63-64℃元素微量分析：
       C              H                N％计算值  69.29              8.36               5.05％实测值  69.30              8.31               5.05实施例14：N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-硫代苯并吡喃基)乙基]乙酰胺
该方法与实施例12类似，用4-甲氧基-苯硫酚作为原料。实施例15：N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙基]-2-苯乙酰胺
按照实施例12步骤A、B、C、D和E的方法进行反应；然后在实施例1步骤C的条件下将腈还原；然后与苯乙酰氯缩合得到标题化合物。实施例16：N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
将1g(6.2mmol)制备例3制得的腈加入到0.77g(9.3mmol)乙酸钠和0.55g(9.3mmol)阮内镍的15ml乙酸酐悬浮液中。将反应液在50磅/平方英寸氢气压力下于50℃氢化15小时。用硅藻土滤除盐后，真空蒸除溶剂。将残余物加入乙酸乙酯中；然后将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，真空蒸除溶剂，在通过硅胶柱后(洗脱剂：乙酸乙酯)得到白色固体状的纯净标题酰胺。
熔点：86℃元素微量分析：
     C                 H               N％计算值  63.76              6.32             6.76％实测值  63.44              6.39             6.54实施例17：N-[(1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
步骤A：1，4-苯并二噁英-2-甲腈
将2g(12.42mmol)制备例3制得的腈、5.34g(30mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和一刮铲尖AIBN(2，2’-偶氮二[2-甲基丙腈])的40ml无水四氯化碳溶液在惰性气氛下加热回流6小时。将反应液冷却并滤除所形成的琥珀酰亚胺后，真空蒸除溶剂以定量收率得到纯净的二溴代的腈。将二溴代的产物和6.52g(43.5mmol)碘化钠在40ml无水丙酮中在氩气氛下室温搅拌3小时。将反应液真空浓缩；将残余物加入水中。将水相用乙酸乙酯萃取；然后将有机相用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂，在通过硅胶柱后(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：30/70)得到白色固体状的纯净标题不饱和腈。
熔点：86-87℃
步骤B：(1，4-苯并二噁英-2-基)甲胺
将1g(6.29mmol)步骤A制得的腈溶于50ml无水乙醚；然后向溶液中非常缓慢地加入0.31g(8.17mmol)氢化锂铝。氩气氛下回流3小时后，将反应液恢复至室温，然后依次用0.31ml水、0.31ml 15％氢氧化钠溶液和0.93ml水水解。室温搅拌30分钟后，滤除盐；然后将滤液用硫酸镁干燥。将过滤的有机相真空浓缩得到黄色油状的标题胺。
步骤C：N-[(1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
将0.66g(4.05mmol)步骤B制得的胺的5ml无水吡啶溶液冷却至0℃。然后向反应液中加入0.46ml(4.86mmol)乙酸酐。0℃及氩气氛下搅拌30分钟后，真空蒸除溶剂；然后将残余物加入二氯甲烷中。将有机相用盐酸(1N)酸化；然后将水相用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并过滤后，将有机相真空蒸发。通过硅胶柱后(洗脱剂：乙酸乙酯)得到白色固体状纯净的标题酰胺。
熔点：112℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  64.38             5.40             6.83％实测值  64.04             5.54             6.59实施例18：N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二硫杂环己二烯-2-基)甲基]乙酰胺
标题化合物按照与制备实施例16的化合物类似的方法，用1，2-苯二硫醇作为原料制得。实施例19：N-[(1，4-苯并二硫杂环己二烯(dithiin)-2-基)甲基]乙酰胺
标题化合物按照与制备实施例17的化合物类似的方法，用1，2-苯二硫醇作为原料制得。实施例20：N-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)丙基]乙酰胺
步骤A：(1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇
将0.342g(9mmol)氢化锂铝加入到1.21g(6mmol)制备例5制得的酯的20ml无水乙醚溶液中；将反应液在惰性气氛下室温搅拌30分钟。然后将反应液依次用0.342ml水、0.342ml 15％氢氧化钠溶液和1.026ml水水解。搅拌30分钟后，滤除盐；然后将滤液真空浓缩。经硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：60/40)得到油状的标题醇，该油缓慢形成结晶。
熔点：54-55℃
步骤B：1，4-苯并二噁英-2-甲醛
将1.2ml(14mmol)草酰氯的30ml无水二氯甲烷溶液在惰性气氛下冷却至-60℃；然后向反应液中加入2ml(28mmol)无水二甲亚砜。搅拌5分钟后，向溶液中缓慢加入1.53g(9.33mmol)步骤A制得的醇的15ml二氯甲烷溶液。15分钟后，向反应液中加入6.5ml(47mmol)三乙胺。恢复至室温后，将溶液用盐酸(1N)酸化；水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/PE：10/90)后得到白色固体状纯净的标题醛。
熔点：77-78℃
步骤C：(E)-2-(1，4-苯并二噁英-2-基)-2-丙烯腈
将0.046g(1.15mmol 60％、油中)氢化钠的10ml无水四氢呋喃悬浮液冷却至0℃；然后向反应液中加入0.186ml(1mmol)氰甲基膦酸二乙酯。在惰性气氛下搅拌10分钟后，将温度降至-78℃；然后向反应液中缓慢加入0.162g(1mmol)步骤B制得的醛的10ml四氢呋喃溶液。在该温度下搅拌3小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液水解；将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并减压浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：10/90)得到黄色固体状的标题不饱和腈。
熔点：133℃
步骤D：3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)丙腈
将0.55g(2.96mmol)步骤C制得的腈加入到0.11g 10％钯炭的10ml无水乙醇悬浮液中；然后将该混合物在50磅/平方英寸氢气压力下氢化12小时。用硅藻土滤除剩余的催化剂；然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：75/25)得到得到栗色-棕色糖浆状的标题腈。
步骤E：N-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)丙基]乙酰胺
将0.53g(2.82mmol)步骤D制得的腈加入到0.25g(4.23mmol)阮内镍和0.34g(4.23mmol)乙酸钠的8ml乙酸酐溶液中。将反应混合物在50磅/平方英寸氢气压力下于50℃氢化6小时。用硅藻土滤除剩余的催化剂；然后真空蒸除溶剂。将得到的残余物加入水中；然后将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并减压蒸除溶剂后，将得到的残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到透明糖浆状的标题酰胺。实施例21：N-丁基-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)丙酰胺
将实施例20步骤D制得的腈水解，然后与N-丁基胺在偶联剂如羟基苯并三唑或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的存在下缩合制得标题化合物。实施例22：N-[2-(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]乙酰胺
步骤A：(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇
将1.2g(4.5mmol)制备例6制得的酯溶于25ml无水乙醇。加入0.5ml lM乙醇钠溶液后，将反应液在氩气氛下室温搅拌3天，然后用DOWEX X-8树脂(酸性形式)调至pH 6-7。滤除树脂并真空蒸除溶剂后，将残余物加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中；然后将溶液冷却至0℃。向反应混合物中缓慢加入0.21g(5.62mmol)60％氢化钠的油溶液。0℃搅拌30分钟后，向溶液中加入0.86g(6mmol)碘甲烷。将反应液室温搅拌6小时；然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物加入水中；将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并减压浓缩。将得到的残余物用氢化锂铝还原。通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：30/70，然后是50/50)后得到透明油状的纯净标题醇。
步骤B：[(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]-4-甲基-1-苯磺酸酯
将2.67g(13.6mmol)步骤A制得的醇和3.88g(20.35mmol)甲苯磺酰氯溶于40ml无水二氯甲烷；然后向该溶液中加入5.7ml(41mmol)三乙胺。将反应液在氩气氛下室温搅拌22小时；然后真空蒸除溶剂。经硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：15/85)后得到白色固体状的纯净标题甲苯磺酸酯。
熔点：89℃
步骤C：2-(碘甲基)-7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英
将4.67g(13.36mmol)步骤B制得的甲苯磺酸酯和4g(26.7mmol)碘化钠溶于60ml无水丙酮；然后将反应混合物在氩气氛下加热回流48小时。将混合物冷却并真空蒸除溶剂，在通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：25/75)后得到透明油状的纯净标题碘代化合物。
步骤D：2-(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)乙腈
将1.35g(4.43mmol)步骤C制得的碘代化合物和1.37g(26.6mmol)氰化钾溶于15ml无水六甲基磷酰三胺；然后将反应混合物在氩气氛下室温搅拌2天。然后将该溶液用碳酸氢钠溶液水解；将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并减压浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂：石油醚，然后是乙酸乙酯/石油醚：15/85)得到透明油状的纯净标题腈。
步骤E：N-[2-(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]乙酰胺
将0.52g(2.5mmol)步骤D制得的腈和0.31g(3.75mmol)乙酸钠溶于15ml乙酸酐。将0.22g(3.75mmol)阮内镍在乙醇中洗涤，然后在乙酸酐中洗涤，然后将其加入到上述溶液中并将反应液在氢气氛(1大气压)下于50℃搅拌22小时。滤除盐后，将滤液减压浓缩；然后将得到的残余物加入乙酸乙酯中。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。然后真空蒸除溶剂。通过硅胶柱(洗脱剂：MeOH/CH2Cl2：2.5/97.5，然后是10/90)后得到透明糖浆状的纯净标题酰胺。实施例23：N-苯基-2-(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)乙酰胺
将实施例22步骤D制得的腈水解，然后与苯胺在偶联剂如羟基苯并三唑或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的存在下缩合制得标题化合物。实施例24：N-[(7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
步骤A：7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-甲酰胺
将2.9g(12.35mmol)制备例8制得的化合物溶于50ml乙醇；然后向反应液中加入50ml 28％氨水溶液。室温搅拌40小时后，真空蒸除溶剂；在通过硅胶柱(洗脱剂：MeOH/CH2Cl2：10/90)后得到白色固体状纯净的标题酰胺。
熔点：176℃
步骤B：7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-甲腈
将1.76g(8.52mmol)步骤A制得的酰胺和4.62g(30mmol)三氯氧磷溶于40ml无水吡啶。将反应液在惰性气氛下加热回流1小时，然后真空蒸除溶剂。将得到的残余物用饱和碳酸氢钠溶液缓慢水解；然后将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。在通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：40/60)后得到白色固体状纯净的标题腈。
熔点：92℃
步骤C：(7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲胺
使用与实施例17步骤B相同的方法，用步骤B制得的化合物作为原料。
步骤D：N-[(7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
将步骤C制得的酰胺粗品溶于10ml无水吡啶；然后将该混合物冷却至0℃。向该溶液中加入0.41g(4mmol)乙酸酐；然后搅拌30分钟。真空蒸除溶剂；然后将残余物加入二氯甲烷中。将有机相用盐酸(1N)酸化；然后将水相用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥后，真空蒸除溶剂，在通过硅胶柱(洗脱剂：MeOH/CH2Cl2：10/90)后得到白色固体状纯净的标题酰胺。
熔点：106℃实施例25：N-[(7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]-1-环丙烷甲酰胺
将实施例24步骤C制得的胺溶于16ml无水二氯甲烷，然后将混合物冷却至0℃。向反应液中缓慢加入2.5ml(18mmol)三乙胺和0.467g(4.48mmol)环丙烷甲酰氯。在氩气氛下搅拌25分钟后，将溶液用盐酸(1N)酸化；然后将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。在通过硅胶柱(洗脱剂：MeOH/CH2Cl2：2/98)后得到白色固体状纯净的标题酰胺。
熔点：137℃实施例26：N-[(7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]-N’-丙基脲
将实施例24步骤C制得的胺溶于16ml无水甲苯；然后向反应液中加入0.78g(9.17mmol)异氰酸正丙酯。在惰性气氛下室温搅拌4小时后，将过量的异氰酸酯用数滴水中和。然后真空蒸除溶剂。将得到的残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：MeOH/CH2Cl2：10/90)得到白色固体状的标题脲。
熔点：141-142℃实施例27：N-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]乙酰胺
将制备例7制得的胺加入5ml无水吡啶中然后将温度降至0℃。向反应液中加入O.484g(4.74mmol)乙酸酐。在惰性气氛下搅拌30分钟后，真空蒸除溶剂；然后将残余物加入二氯甲烷中。将有机相用盐酸(1N)酸化；然后将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。在通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：80/20)后得到栗色-棕色糖浆状纯净的标题酰胺。实施例28：N-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]-1-环丙烷甲酰胺
将制备例7制得的胺溶于10ml无水二氯甲烷；然后将混合物冷却至0℃。向反应液中加入0.383g(3.66mmol)环丙烷甲酰氯和0.74g(7.32mmol)三乙胺。在惰性气氛下于0℃搅拌30分钟后，将反应混合物用盐酸(1N)酸化；然后将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。在通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：70/30)后得到白色固体状纯净的标题酰胺。
熔点：109℃元素微量分析：
      C               H              N％计算值  68.56             6.16             5.71％实测值  68.41             6.21             5.51实施例29：N-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]-N’-丙基脲
将制备例7制得的胺加入25ml无水甲苯中；然后向该溶液中加入0.3g(3.55mmol)异氰酸正丙酯。在氩气氛下室温搅拌2小时后，将过量的异氰酸酯用数滴水中和；然后真空蒸除溶剂。在通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：70/30)后得到白色固体状纯净的标题脲。
熔点：121-122℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  64.11             6.92             10.68％实测值  65.00             6.99             10.24实施例30：N-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]-N’-丙基硫脲
将实施例29制得的化合物用Lawesson’s试剂处理得到标题化合物。实施例31：N-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]-N-丁基乙酰胺
标题化合物通过将实施例27的化合物用碘代丁烷在碱性条件下在DMF中烷基化制得。实施例32：N-[(3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
步骤A：3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酰胺
将2.96g(11mmol)制备例9制得的酯溶于70ml乙醇；然后向反应液中加入70ml 28％的氨水。室温搅拌6天后，真空蒸除溶剂。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：MeOH/CH2Cl2：5/95)得到标题的酰胺。
熔点：135℃
步骤B：3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲腈
将3.59ml(30mmol)三氯氧磷缓慢加入到1.52g(6mmol)步骤A制得的酰胺的15ml无水吡啶溶液中。将反应液在氩气氛下加热回流2小时，然后冷却。真空蒸除溶剂后，将得到的残余物用二氯甲烷稀释；然后将有机相用饱和碳酸氢钠溶液水解。将水相用二氯甲烷萃取；然后将有机相用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：40/60)得到白色固体状的标题腈。
熔点：85-86℃
步骤C：(3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲胺
该方法与实施例1的步骤C类似，用步骤B制得的化合物作为原料。
黄色油。
步骤D：N-[(3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
将0.416ml(4.4mmol)乙酸酐缓慢加入到预先冷却至0℃的0.88g(3.67mmol)步骤C制得的胺的10ml无水吡啶溶液中。氩气氛下搅拌1小时后，将反应液用二氯甲烷稀释，然后用盐酸(1N)酸化。将水相用二氯甲烷萃取，然后将有机相用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂；然后将得到的残余物通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：60/40)得到白色固体状标题的酰胺。
熔点：182℃元素微量分析：
     C               H               N％计算值  72.58            5.37             4.98％实测值  72.38            5.57             5.18实施例33：N-[(3-甲基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
将制备例5制得的酯用二异丙氨基锂(LDA)锂化然后用碘甲烷缩合制得标题化合物。
然后进行实施例32步骤A、B、C和D的过程。实施例34：N-[(7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
步骤A：7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酰胺
将120ml 28％氨水溶液加入到0.94g(3.15mmol)制备例10制得的酯的35ml乙醇溶液中。室温搅拌4天后，真空蒸除溶剂。硅胶柱色谱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷：5/95)得到白色固体状的标题酰胺。
熔点：193℃
步骤B：7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲腈
将0.9ml(7.5mmol)三氯氧磷缓慢加入到0.24g(1.5mmol)步骤A制得的酰胺的5ml无水吡啶溶液中。将反应液在惰性气氛下加热回流1小时，然后冷却。真空蒸除溶剂后，将残余物加入二氯甲烷中然后用饱和碳酸氢钠溶液水解。将水相用二氯甲烷萃取；然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：25/75)得到白色固体状的标题腈。
熔点：94-95℃
步骤C：(7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲胺
采用实施例1步骤C所用的方法，用步骤B制得的化合物作为原料。黄色油。
步骤D：N-[(7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
将0.2g(0.74mmol)步骤C制得的胺溶于3ml无水吡啶。；然后将溶液冷却至0℃。加入0.085ml(0.89mmol)乙酸酐后，将反应液于0℃搅拌1小时。将溶液用二氯甲烷稀释，然后用盐酸(1N)酸化。将水相用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂后，将得到的残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：60/40)得到白色固体状标题的酰胺。
熔点：173℃元素微量分析：
     C               H               N％计算值  69.44            5.50             4.50％实测值  68.94            5.77             4.66实施例35：N-[(3-苄基-7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺
将制备例8制得的酯用LDA锂化然后与苄基碘缩合后得到标题化合物。然后进行实施例32步骤A、B、C和D的过程。实施例36：N-[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺
将0.935g(5mmol)制备例11制得的腈和0.623g(7.5mmol)乙酸钠加入到0.44g阮内镍的20ml乙酸酐悬浮液中；然后将反应液在50磅/平方英寸氢气压力下于50℃下氢化24小时。冷却后，滤除盐，真空蒸除溶剂。将得到的残余物加入乙酸乙酯中；将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥并过滤后，将滤液真空浓缩。硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯)得到白色固体状的标题酰胺。
熔点：110℃元素微量分析：
     C               H               N％计算值  66.36            7.28             5.95％实测值  66.54            7.40             5.90实施例37：N-[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)甲基]-1-环丁烷甲酰胺
按照实施例1步骤C的方法，用制备例11制得的化合物作为原料；然后与环丁烷甲酸酐缩合得到标题化合物。实施例38：N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺
步骤A：(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)甲醇
将2g(10.5mmol)制备例12制得的醇溶于60ml 乙醇；将0.616g(10.5mmol)阮内镍预先在乙醇中洗涤，然后加入到上述溶液中。将反应液在50磅/平方英寸氢气压力下氢化22小时。滤除剩余的催化剂；然后真空蒸除溶剂。硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：50/50)得到白色固体状纯净的标题醇。
熔点：56-57℃
步骤B：[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)甲基]4-甲基-1-苯磺酸酯
将1.83g(9.44mmol)步骤A制得的醇溶于40ml无水二氯甲烷；依次向反应液中加入3.15g(16.5mmol)对甲苯磺酰氯和4.6ml(33mmol)三乙胺。室温及氩气下搅拌21小时后，减压蒸除溶剂。在通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：15/85，然后是30/70)后得到透明油状的纯净标题甲苯磺酸酯。
步骤C：2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)乙腈
将1.6g(4.56mmol)步骤B制得的甲苯磺酸酯溶于25ml N，N-二甲基甲酰胺；然后向溶液中加入0.724g(11.5mmol)氰化钾。在氩气氛下回流4小时后，真空蒸除溶剂；将残余物加入饱和碳酸氢钠溶液中。然后将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并减压浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：25/75)后得到油状的纯净标题腈，该油缓慢形成结晶。
熔点：54-55℃
步骤D：N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺
将0.812g(4mmol)步骤C制得的腈加入到0.35g(6mmol)阮内镍和0.5g(6mmol)乙酸钠的40ml乙酸酐悬浮液中。然后将反应液在50磅/平方英寸氢气压力下于50℃氢化5小时。将混合物冷却后，滤除盐并将滤液减压浓缩。然后将得到的残余物加入乙酸乙酯中，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥并过滤后，真空蒸除溶剂。硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯)得到白色固体状的标题酰胺。
熔点：114℃元素微量分析：
     C               H              N％计算值  67.45            7.68            5.62％实测值   67.72             7.71             5.62实施例39：N-甲基-N-苯基-2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)乙酰胺
将实施例38步骤C制得的腈水解、转变成相应的酰氯并与N-甲基-N-苯胺缩合后得到标题化合物。实施例40：N-[(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺
步骤A：3-(溴甲基)-6-甲氧基-2H-苯并吡喃
将1.34g(7mmol)制备例12制得的醇溶于15ml乙腈；向该溶液中加入2.95g(7mmol)二溴三苯膦。室温及惰性气氛下搅拌15分钟后，真空蒸除溶剂。将得到的残余物加入50ml乙醚/己烷(1∶1)混合物中；然后将反应液搅拌1小时。滤除盐并用乙醚/己烷(1∶1)混合物洗涤数次。将有机相真空浓缩得到棕色固体状的标题溴代化合物。
步骤B：(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲胺
将1.17g(4.59mmol)步骤A制得的溴代化合物溶于10ml无水N，N-二甲基甲酰胺；然后向反应液中加入1.275g(6.9mmol)邻苯二甲酰亚胺钾。氩气氛下搅拌10小时后，真空蒸除溶剂。将得到的残余物加入二氯甲烷中；然后将有机相用水洗涤。用硫酸镁干燥后，真空蒸除溶剂。硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：15/85)得到白色固体状的相应的邻苯二甲酰亚胺。熔点：141℃
将0.72g(14.35mmol)一水合肼加入到1.15g(3.58mmol)上述邻苯二甲酰亚胺的20ml THF溶液中；然后将混合物加热回流4小时。将混合物冷却并滤除固体后，将滤液真空浓缩得到黄色固体状纯净的标题胺。
步骤C：N-[(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺
按照实施例1步骤D的方法，用步骤B制得的酰胺作为原料。
熔点：128℃。元素微量分析：
     C               H               N％计算值  66.94            6.48             6.00％实测值  66.41            6.65             5.95实施例41：N-[(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺
将0.49g(2.57mmol)实施例40步骤B制得的胺的10ml二氯甲烷溶液冷却至0℃；依次向反应液中加入1ml(7.7mmol)三乙胺和0.41g(3.85mmol)丁酰氯。惰性气氛下搅拌30分钟后，将反应混合物用盐酸(1N)酸化；然后将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：40/60)得到白色固体状的标题酰胺。
熔点：90℃元素微量分析：
     C                H              N％计算值  68.94             7.33            5.36％实测值  68.85             7.35            5.33实施例42：N-[(6-甲氧基-2-苯基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺
步骤A：(6-甲氧基-2-苯基-2H-3-苯并吡喃基)甲醇
将3.8g(25mmol)2-羟基-5-甲氧基苯甲醛加入到3.63g(27.5mmol)肉桂醛的25ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中；然后向反应液中加入3.8g(27.5mmol)碳酸钾。回流10分钟后，将反应混合物真空浓缩；将残余物加入水中。将水相用乙酸乙酯萃取；然后将有机相用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂后，将粗产物溶于30ml无水乙醇；然后向反应液中加入0.95g(25mmol)硼氢化钠。将溶液在氩气氛下搅拌15分钟，然后真空蒸除溶剂。将得到的残余物溶于水，然后用1N盐酸水解。将水相用乙酸乙酯萃取；然后将有机相用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂后，硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：30/70，然后是40/60)得到黄色固体状的标题醇，收率47％。
熔点：120℃
步骤B：3-(溴甲基)-2-苯基-6-甲氧基-2H-苯并吡喃
将4.79g(8.95mmol)二溴三苯膦加入到2.4g(8.95mmol)步骤A制得的醇的80ml乙腈溶液中。氩气氛下搅拌15分钟后，真空蒸除溶剂；将得到的残余物加入乙醚/己烷(1/1)的混合物中。滤除所形成的固体；将滤液减压浓缩得到栗色-棕色糖浆状的标题溴代化合物。
步骤C：(6-甲氧基-2-苯基-2H-3-苯并吡喃基)甲胺
将2.36g(12.76mmol)邻苯二甲酰亚胺钾加入到2.82g(8.5mmol)步骤B制得的溴代化合物的溶液中；然后将反应液搅拌10小时。真空蒸除溶剂，将得到的残余物加入水中。将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/CH2Cl2/石油醚：15/15/70)得到相应的白色固体状的邻苯二甲酰亚胺(熔点：150℃)，将其与0.74ml(15.12mmol)一水合肼一起溶于20ml THF中并加热回流4小时。将混合物冷却；然后滤除所形成的固体。将滤液真空蒸发得到黄色固体状的标题胺，收率98％。
熔点：97-98℃
步骤D：N-[(6-甲氧基-2-苯基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺
将0.42g(1.57mmol)步骤C制得的胺的5ml无水吡啶溶液冷却至0℃；然后向反应液中加入0.18ml(1.97mmol)乙酸酐。氩气氛下搅拌30分钟后，将反应液用二氯甲烷稀释，然后用1N盐酸调至酸性pH值。将水相用二氯甲烷萃取，然后将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将真空蒸除溶剂后得到的残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：70/30)得到白色固体状的标题酰胺。
熔点：147-148℃元素微量分析：
        C               H                  N％计算值  73.77             6.19              4.53％实测值  73.17             6.46              4.49实施例43：N-[(6-甲氧基-2-苯基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺
将0.45g(1.7mmol)实施例42步骤C制得的胺的15ml无水二氯甲烷溶液冷却至0℃；然后向反应液中加入0.7ml(5.1mmol)三乙胺和0.26ml(2.55mmol)丁酰氯。搅拌30分钟，然后用1N盐酸将反应混合物调至酸性pH值。将水相用二氯甲烷萃取，然后将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将真空蒸除溶剂后得到的残余物通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：60/40)得到白色固体状的标题酰胺。
熔点：136-137℃元素微量分析：
     C               H                N％计算值  74.75            6.87              4.15％实测值  74.68            7.12              4.17实施例44：N-(2，3-二氢-8H-1，4-二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基-甲基)乙酰胺
将0.37g(1.69mmol)制备例13制得的胺的3ml无水吡啶溶液冷却至0℃；然后向反应液中加入0.21g(0.19ml，2mmol)乙酸酐。氩气氛下于0℃搅拌30分钟后，将混合物用二氯甲烷稀释，然后用1N盐酸调至酸性pH值。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：80/20)得到白色固体状的标题酰胺。
熔点：151-153℃元素微量分析：
     C                H              N％计算值  64.35             5.79            5.36％实测值  64.10             5.92            5.32实施例45：N-(2，3-二氢-8H-[1，4]-二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基-甲基)-丁酰胺
将0.4g(1.83mmol)制备例13制得的胺的15ml无水二氯甲烷溶液冷却至0℃；然后向反应液中加入0.29g(0.3ml，2.74mmol)丁酰氯。氩气氛下搅拌30分钟后，将反应液用1N盐酸酸化；然后将有机相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：50/50)得到白色固体状的标题酰胺。
熔点：110-112℃元素微量分析：
     C               H               N％计算值  66.42            6.62             4.84％实测值  66.32            6.67             4.96实施例46：N-[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺
步骤A：6-甲氧基-4-苯并二氢吡喃甲腈
无水条件下，将实施例12步骤C制得的化合物(500mg；2.8mmol)和氰基膦酸二乙酯(2当量；8.4mmol；16.8ml)在25ml THF中混合。搅拌30分钟后，将反应混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。同时，制备碘化钐的溶液。将钐(4.5当量；12.6mmol；1.9g)悬浮在15mlTHF中，然后滴加用15ml THF稀释的二碘乙烷(3当量；8.4mmol；2.37g)。当碘化钐溶液变为蓝色时，将预先形成的配合物溶于5mlTHF和0.3ml叔丁醇，然后加入SmI2溶液中。将溶液室温搅拌12小时。将反应混合物用10％盐酸水解。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。将得到的残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(8/2))。得到油状的标题产物。
步骤B：N-[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺
将步骤A制得的腈(200mg；1.05mmol)在Parr反应器中溶于15ml乙酸酐。加入阮内镍(60mg；30wt％)和乙酸钠(1.5当量；1.58mmol；130mg)。将反应器于50℃下置于580磅/平方英寸氢气压力下12小时。反应结束后，用硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯冲洗。将产物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯(100％))。将得到的固体用戊烷-乙醚混合物重结晶。
熔点：140-141℃元素微量分析：
     C               H               N％计算值  66.36            7.28             5.95％实测值  66.43            7.40             5.95实施例47：N-[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺
无水条件及0℃下，将实施例46步骤A制得的腈(500mg；2.64mmol)溶于5ml乙醚；然后分批加入LiAlH4(126mg；5.5mmol；2.1当量)。将混合物加热回流2小时。将反应混合物用130μ水、130μl 15％氢氧化钠溶液和370μl水水解。在玻璃漏斗上滤除盐并用二氯甲烷冲洗；然后减压蒸除溶剂。将得到的胺(300mg；1.53mmol)于0℃下溶于6ml二氯甲烷。加入三乙胺(3当量；4.59mmol；640μl)和丁酰氯(1.4当量；2.14mmol；222μl)。室温搅拌5小时。蒸除溶剂后，将产物用二氯甲烷萃取。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂 乙酸乙酯/石油醚 1/1)。得到油状标题产物。元素微量分析：
     C               H               N％计算值  68.41            8.04             5.32％实测值  68.42            8.23             5.15实施例48：N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙基]-3-丁烯酰胺
无水条件下，将实施例12步骤E制得腈(740mg；3.64mmol)溶于30ml乙醚；然后分批加入LiAlH4(1.5当量；5.46mmol；207mg)。将混合物在氩气氛下加热回流3小时。恢复至室温后，依次加入210μl水、2l0μl 15％氢氧化钠溶液和620μl水。将溶液室温搅拌30分钟。将盐用玻璃漏斗过滤；滤液用硫酸镁干燥并减压蒸发。将得到的黄色油立即用于如下步骤：在无水条件下，于-10℃下加入到3-丁烯酸(1.5当量；5.43mmol；467mg)和HOBT(1.5当量；5.43mmol；733mg)中。将混合物在氩气氛下于-10℃搅拌30分钟。同时，将胺溶于10ml蒸馏的二氯甲烷中并加入三乙胺(1当量；3.62mmol；504μl)。然后将“活化”的3-丁烯酸加入到游离胺的溶液中。将反应液于-10℃下放置2小时，然后室温放置60小时。将混合物依次用1N盐酸、水、1N氢氧化钠和水洗涤，然后用硫酸镁干燥；减压蒸除溶剂。将得到的残余物通过快速硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：3/7)纯化。用乙醚洗涤后得到白色结晶状的产物。
熔点：73-74℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  69.79             7.69             5.09％实测值  69.57             7.67             5.17实施例49：N-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]乙酰胺
步骤A：2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)乙基4-甲基-1-苯磺酸酯
将2.86g(15mmol)甲苯磺酰氯加入到1.66g(10mmol)实施例20步骤A制得的醇和3g(30mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷中。氩气氛下室温搅拌20小时后，真空蒸除溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：7/93)得到白色固体状的标题甲苯磺酸酯。
熔点：68℃
步骤B：2-(碘甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英
将步骤A制得的1.2g(3.75mmol)甲苯磺酸酯和1.12g(7.5mmol)碘化钠的20ml丙酮溶液在氩气氛下加热回流36小时。真空蒸除溶剂后，将得到的残余物加入水中，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：90/10)得到白色固体状的标题碘代化合物，收率90％。
熔点：38-40℃步骤C：2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)乙腈该方法与实施例22步骤D类似。步骤D：N-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]乙酰胺
将0.405g(2.31mmol)步骤C制得的腈加入到0.2g(3.47mmol)阮内镍和0.28g(3.47mmol)乙酸钠的10ml乙酸酐溶液中；然后将反应液在50磅/平方英寸氢气压力下于50℃加热6小时。滤除剩余的催化剂后，真空蒸除溶剂；将得到的残余物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取；然后将有机相用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂后，经硅胶柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇 96/4)得到透明油状的标题酰胺。实施例50：N-[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺
步骤A：6-甲氧基-3-苯并二氢吡喃甲腈
将0.9g(4.8mmol)制备例11制得的腈加入到0.09g钯炭的15ml无水甲醇悬浮液中；然后将混合物在50磅/平方英寸氢气压力下氢化22小时。滤除剩余的催化剂后，真空蒸除溶剂。然后将粗品反应产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：75/25)得到白色固体状的标题腈。
熔点：79-80℃
步骤B：(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)甲胺
将0.51g(2.7mmol)步骤A制得的腈用氢化锂铝在乙醚中还原制得黄色油状的标题胺。
步骤C：N-[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺
将0.4g(2.06mmol)步骤B制得的胺的20ml无水二氯甲烷溶液冷却至0℃。向反应液中依次加入1ml(7.2mmol)三乙胺和0.38g(3.6mmol)丁酰氯。氩气氛下搅拌1小时后，将反应混合物用1N盐酸酸化；水相用二氯甲烷萃取。通过硅胶柱后(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：50/50)得到白色固体状纯净的标题酰胺。
熔点：110-111℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  68.41             8.04             5.32％实测值  68.59             8.13             5.39实施例51：N-[2-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)乙基]乙酰胺
将制备例16制得的腈(400mg；1.58mmol)在Parr反应器中溶于22ml乙酸酐。加入阮内镍(60mg；30wt％)和乙酸钠(1.5当量；2.37mmol；208mg)。将反应器置于50磅/平方英寸氢气压力下。于50℃反应12小时后，将反应混合物用硅藻土过滤，然后用二氯甲烷冲洗。蒸除溶剂；然后将残余物水解并用乙酸乙酯萃取。将产物用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯(100％)，然后是乙酸乙酯/甲醇(95/5))。用含有数滴异丙醇的乙醚重结晶后得到固体。
熔点：106-107℃元素微量分析：
     C               H                N％计算值  72.21            7.07              4.68％实测值  71.81            7.22              4.70实施例52：N-[2-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)乙基]丁酰胺
无水条件及0℃下，将制备例16制得的腈(200mg；0.79mmol)溶于5ml乙醚；然后分批加入LiAlH4(2.1当量；1.66mmol；63mg)。将混合物加热回流2小时。将反应液用64μl水、64μl 15％氢氧化钠溶液和190μl水水解。用玻璃漏斗滤除盐并用乙醚冲洗；然后减压蒸除溶剂。将得到的胺(0.79mmol)于0℃下溶于2ml二氯甲烷。加入三乙胺(3当量；1.87mmol；260μl)和丁酰氯(1.4当量；1.11mmol；115μl)。室温搅拌2小时。蒸除溶剂后，将产物用二氯甲烷萃取。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2(100％)，然后CH2Cl2/MeOH(95/5))。用乙醚/乙醇(8/2)混合物重结晶后得到标题产物。
熔点：114℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  73.36             7.70             4.28％实测值  73.00             7.56             4.18实施例53：N-[2-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)甲基]乙酰胺
将制备例15制得的腈(200mg；0.84mmol)在Parr反应器中溶于15ml乙酸酐。加入阮内镍(60mg；30wt％)和乙酸钠(3当量；2.52mmol；200mg)。将反应器置于50磅/平方英寸氢气压力下。于50℃反应12小时后，将反应混合物用硅藻土过滤，然后用二氯甲烷冲洗。蒸除溶剂；然后将残余物水解并用乙酸乙酯萃取。将产物用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5))。用乙醚洗涤后得到标题化合物。
熔点：145-147℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  71.55             6.71             4.91％实测值  71.84             6.66             5.04实施例54：N-[2-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)甲基]丁酰胺
无水条件及0℃下，将制备例15制得的腈(300mmg；1.25mmol)溶于5ml乙醚；然后分批加入 LiAlH4(3当量；3.75mmol；143mg)。将混合物加热回流3小时。将反应液用220μl水、64μl 15％氢氧化钠溶液和650μl水水解。用玻璃漏斗滤除盐并用二氯甲烷冲洗；然后减压蒸除溶剂。将得到的胺(300mg，1.53mmol)于0℃下溶于6ml二氯甲烷。加入三乙胺(3当量；3.76mmol；254μl)和丁酰氯(1.4当量；1.76mmol；183μl)。室温搅拌5小时。蒸除溶剂后，将产物用二氯甲烷萃取。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(7/3))。用乙醚重结晶后得到白色固体状标题产物。
熔点：118-119℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  72.81             7.40             4.47％实测值  72.49             7.40             4.71实施例55：N-{[(6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲基}乙酰胺
步骤A：6-羟基-2H-3-苯并吡喃甲醛
将3g(21.7mmol)2，5-二羟基苯甲醛和2.2ml(32.6mmol)丙烯醛加入到6g(43.5mmol)碳酸钾的50ml 1，4-二噁烷悬浮液中；然后将反应液加热回流12小时。用硅藻土滤除盐，然后真空蒸除溶剂。将得到的残余物加入水中；然后将水相用乙醚萃取。用硫酸镁干燥后真空蒸除溶剂，将粗产物在二氯甲烷中研制得到黄色固体状的标题化合物。
熔点：165℃
步骤B：6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃甲醛
将2g(11.4mmol)步骤A制得的羟基醛和2.7g(13.6mmol)碘代戊烷加入到1.9g(13.6mmol)碳酸钾的50ml无水丙酮溶液中；然后将反应液加热回流。1小时后，向溶液中加入1.2g碳酸钾，并在1小时后重复该过程。加热回流12小时后，将溶液冷却，用硅藻土滤除盐，然后真空蒸除溶剂。硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：90/10)得到黄色糖浆状的标题醛。
步骤C：[6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲醇
将0.22g(5.7mmol)硼氢化钠一次性加入到1.4g(5.7mmol)步骤B制得的醛的20ml无水乙醇溶液中。氩气氛下搅拌15分钟后，真空蒸除溶剂；将得到的残余物用1N盐酸酸化。将水相用乙酸乙酯萃取；然后将有机相用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂；将粗产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：40/60)得到黄色糖浆状的标题醇。
步骤D：3-(溴甲基)-2H-6-苯并吡喃基戊基醚
将2g(4.7mmol)二溴三苯基膦加入到1.15g(4.6mmol)步骤C制得的醇的25ml无水乙腈溶液中。将反应液室温搅拌1小时；然后真空蒸除溶剂。将得到的残余物加入乙醚/己烷(1/1)混合物中，然后用硅藻土滤除形成的固体。蒸发滤液得到栗色-棕色糖浆状的标题溴代化合物。
步骤E：[6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲胺
将1.25g(6.75mmol)邻苯二甲酰亚胺钾加入到1.4g(4.5mmol)步骤D制得的溴代化合物的15ml DMF溶液中；然后将反应液在氩气氛下室温搅拌过夜。真空蒸除溶剂后，将得到的残余物加入水中，然后将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：10/90)得到白色固体状的标题邻苯二甲酰亚胺。
熔点：126℃
步骤F：[6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲胺
将1.2g(3.3mmol)邻苯二甲酰亚胺和0.7ml(13.2mmol)一水合肼的10ml THF溶液加热回流4小时，然后冷却。滤除形成的固体；然后真空蒸除溶剂得到黄色固体状的标题胺。
熔点：52℃
步骤G：N-{[6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲基}乙酰胺
将0.34g(1.38mmol)步骤F制得的胺按照常用方法用乙酸酐在吡啶中乙酰化。将该反应的粗产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到白色固体状的标题乙酰胺。
熔点：97℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  70.56             8.01             4.84％实测值  70.84             7.89             4.80实施例56：N-{[6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲基}丁酰胺
将0.37g(1.5mmol)实施例55步骤F制得的胺按照与实施例54相同的方法与丁酰氯缩合。在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：50/50)分离出黄色固体状的标题酰胺。熔点：90℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  71.89             8.57             4.41％实测值  71.54             8.53             4.29实施例57：N-[2-(2，3-二氢呋喃并[2’，3’：5，6]苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基]乙酰胺
在封管中，将5-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-醇(500mg，1.8mmol)溶于5ml HMPA。依次加入三乙胺(750μl，3当量)、CuI(343mg，1当量)、Pd(II)(38mg，0.03当量)和N-[4-(1，1，1-三甲基硅烷基)-3-丁炔基]乙酰胺(667mg；2当量)。将反应液于90℃加热12小时。冷却后，用玻璃漏斗过滤并用乙酸乙酯冲洗。水解并用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，将残余物通过快速硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(8/2)纯化。得到白色固体状标题产物。
熔点：117℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  64.35             5.79             5.36％实测值  64.30             5.96             5.46实施例58：N-[2-(2，3-二氢呋喃并[2’，3’：5，6]苯并[b][1，4]二噁英-9-基)乙基]乙酰胺
采用与实施例57类似的方法，但CuI(0.1当量)的量不同。该反应生成硅烷基化的中间体N-{2-[8-(1，1，1-三甲基硅烷基)-2，3-二氢呋喃并[2’，3’：5，6]苯并[b][1，4]二噁英-9-基]乙基}乙酰胺(290mg，0.83mmol)，将其溶于CH2Cl2(20ml)；然后向其中加入AlCl3(443mg，4当量)。搅拌1小时后，将其水解，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥后，蒸发，将残余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯(100％))。用乙醚/甲苯混合物重结晶后，得到标题化合物。
熔点：112℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  64.35             5.79             5.36％实测值  64.50             5.93             5.27实施例59：N-[2-(8-苯基-2，3-二氢呋喃并[2’，3’：5，6]苯并[b][1，4]二噁英-9-基)乙基]乙酰胺
采用实施例58的方法，用N-(4-苯基-3-丁炔基)乙酰胺代替N-[4-(1，1，1-三甲基硅烷基)-3-丁炔基]乙酰胺。
熔点：192℃元素微量分析：
     C                H               N％计算值  71.20             5.67             4.15％实测值  71.44             5.74             4.23实施例60：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺
步骤A：6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃甲腈
采用制备例15的方法，用制备例17制得的化合物作为原料。
步骤B：6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃甲醛
将步骤A制得的腈用二异丁基氢化铝还原得到标题化合物。
步骤C：2-(6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃基)乙腈
按照制备例15的方法，用步骤B制得的化合物作为原料。
步骤D：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃基)乙基)乙酰胺
采用实施例1步骤C和D的方法，用步骤C制得的化合物作为原料。实施例61：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺
步骤A：6-甲氧基-2-苯基-4-苯并二氢吡喃酮
采用实施例1步骤B的方法，用制备例17制得的化合物作为原料。
步骤B：6-甲氧基-4-亚甲基-2-苯基苯并二氢吡喃
按照常规的Wittig反应，用步骤A制得的化合物和亚甲基(三苯基)膦作为原料制得标题化合物。
步骤C：4-(溴甲基)-6-甲氧基-2-苯基苯并二氢吡喃
将NBS和步骤B制得的化合物在二噁烷/H2O混合物中反应制得标题化合物。
步骤D：2-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-4-苯并吡喃基)乙腈
按照实施例38步骤C的方法，用步骤C制得的化合物作为原料。
步骤E：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺
按照实施例1步骤C和D的方法，用步骤D制得的化合物作为原料。药理学研究实施例A：急性毒性研究
向各有8只小鼠(26±2克)的组口服给药，然后评估急性毒性。在处理的第一天内，以固定的间隔观察动物，然后每天一次观察两周。评估LD50(引起50％动物死亡的剂量)，证实了大部分本发明化合物的低毒性。实施例B：褪黑激素受体结合研究
1)对绵羊垂体结节部细胞的研究
按照常规方法用绵羊垂体结节部细胞对本发明化合物进行褪黑激素受体结合研究。哺乳动物腺垂体的垂体结节部的特征是含有高密度的褪黑激素受体(神经内分泌学杂志(Journal ofNeuroendocrinology)，1，1-4页，1989)。实验方法
1)制备绵羊垂体结节部的膜并在饱和实验中用作靶组织来测定对2-[125I]-碘代褪黑激素的结合能力和亲和性。
2)将绵羊垂体结节部的膜在竞争性结合实验中用作靶组织，该实验使用各种试验化合物与褪黑激素相比较。
各实验一式三份地进行，并对各化合物测试多种不同的浓度。经统计学处理后，从该结果可以确定测试化合物的结合亲和性。结果
本发明的化合物对褪黑激素受体有很强的亲和性。
2)对小鸡(原鸡属家养鸡)大脑匀浆膜的研究
所用动物为12日龄的小鸡(原鸡属家养鸡)。将其在到达当天的下午1点和下午5点处死。迅速取出大脑并于-200℃冷冻，然后于-80℃保存。按照Yuan和Pang描述的方法(内分泌学杂志， 128，475-482页，1991)制备膜。在膜的存在下，将2-[125I]-碘代褪黑激素在缓冲的pH7.4的溶液中于25℃保温60分钟。保温结束后，将膜悬浮液过滤(Whatman GF/C)。用BeckmanLS 6000液体闪烁计数器测定保留在滤纸上的放射性。
所用产品为：
-2-[125I]-碘代褪黑激素
-褪黑激素
-现有的产品
-新的分子。
在初筛中，将分子以两种浓度(10-7和10-5M)进行测试。每一结果均为三次独立测量的平均值。对根据初筛结果选出的活性分子定量测定其效力(IC50)。它们以10种不同的浓度使用。
对本发明优选化合物测得的IC50值表明试验化合物的结合非常强。实施例C：四平板试验
将本发明的产物通过食道途径向各有10只小鼠的组给药。一组给予树胶糖浆。在所研究的产物给药30分钟后，将动物置于底部由四块金属平板组成的笼内。动物每次从一块平板移动到另一块平板时均会受到一轻微的电刺激(0.35mA)。记录1分钟内从一块平板移动到另一块平板的次数。给药后，本发明的化合物可以明显增加从一块平板移动到另一块平板的次数，从而证实了本发明化合物的抗焦虑活性。实施例D：本发明化合物对大鼠活动的昼夜节律的影响
褪黑激素通过昼/夜交替来影响大部分生理、生物化学和行为的昼夜节律，从而可以建立药理学模型来研究褪黑激素能配体。
以大量参数来测试分子的效力，特别是分子对活动的昼夜节律的影响，该作用是内源性生物钟活性的可信指标。
在该研究中，评估所述分子对特定实验模型、即处于暂时隔离状态(持久的黑暗)的大鼠的影响。实验方案
在一月龄的Long Evans雄性大鼠达到实验室后，立即对其进行每24小时中12小时光照的光照循环(L/D 12∶12)。
2到3周的适应期后，将大鼠置于装有连接于记录系统的轮子的笼内，以检测活动期，由此监测昼夜节律。
当节律记录在光照循环L/D 12∶12的过程中表现出稳定的曲线后，立即将大鼠置于持久的黑暗中(D/D)。
2-3周后，当明确建立了自由过程(free course)(反映内源性生物钟的节律)时，将测试分子对大鼠每日给药。
通过观察活动的节律来观察：
-光照/黑暗循环(L/D)对活动节律的影响，
-在持久的黑暗中对节律的影响消失，
-每日给药分子对活动的影响；短暂的或持久的影响。
使用软件包可以：
-测定活动的持续时间和强度，在自由过程和治疗过程中动物节律的周期，
-可以通过光谱分析来证实昼夜节律和非昼夜节律(例如超日)因素的存在。结果：
本发明的化合物明显可以通过褪黑激素能系统强有力地作用于昼夜节律。实施例E：抗心律失常活性实验方案
(参见：LAWSON J.W.等，药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Expert.Therap.)，1968， 160，22-31页)
将试验物质腹膜内给药到3只小鼠的组，30分钟后，用氯仿麻醉。然后观察动物15分钟。在至少两只动物中未出现心律失常并且心率高于200次/分钟(对照：400-480次/分钟)表明了显著的保护作用。实施例F：药物组合物：片剂
1000片每片含5mg N-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺(实施例5)的片剂N-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺(实施例5)                                5g小麦淀粉                                20g玉米淀粉                                20g乳糖                                    30g硬脂酸镁                                 2g二氧化硅                                 1g羟丙基纤维素                             2g

Claims (20)

1.式(I)化合物，其对映体和非对映体，以及与可药用酸或碱的加成盐：
Figure C9880628400021
其中◆R1表示氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、OR4基团(其中R4表示氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)-环烷基或其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)，◆R2表示氢原子，或者，当R1和R2是位于两个相邻碳原子上时，与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有一个或两个氧原子的6元环，◆X表示氧原子、硫原子、C(H)q基团(其中q等于0、1或2)、SO、SO2，或者，当位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有两个氧原子的6元环时，X表示单键，◆Y表示氧原子、硫原子、C(H)q基团(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，应当理解，X和Y不能同时表示C(H)q基团(其中q等于0、1或2)，
◆R3表示氢原子、芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基，
◆当位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有一个或两个氧原子的6元环时，n等于0、1、2、3、4或5，或者，当R1如上所定义并且R2表示氢原子时，n等于1、2、3、4或5，
-(CH2)n-链可以被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、OH、直链或支链的(C1-C6)烷基羰基和直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，
◆A表示
·NR5R6基团，其中
R6表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
R5表示C(＝Z)-R7基团，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7
表示：
-  氢原子，
-  R8基团，该基团表示取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、芳基或其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
-  或NR8R9基团，其中R9表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定义，
·或C(＝Z)-NR8R9基团，其中Z、R8和R9如上所定义，
◆符号 表示各个键可以是单键或双键，应当理解，两个相邻的键不能同时为双键并且应当考虑原子的化合价，应当理解：
-术语“芳基”是指被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团选择性取代的苯基或萘基，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三卤代烷基，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”的术语“取代的”是指该基团被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的术语“取代的”是指环状部分可被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，条件是：
-当式(I)化合物是2，3-二氢-1，4-苯并二噁英化合物(X和Y同时代表氧原子，R1、R2和R3同时代表氢原子，并且键
Figure C9880628400041
为单键)时，-(CH2)n-A不是下列基团：
-CH2-NHCORa(其中Ra代表乙基、3，4，5-三甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯乙基、苯乙基、苯甲基、苯基、氯代甲基、三氟甲基)，
-(CH2)2-NHCORb(其中Rb代表2，3，4-三甲氧基苯基)，
-CH2-CONHRc(其中Rc代表甲基、乙基、正丁基、2-羟基丙基或3-甲氧基丙基)，
-(CH2)2-CONHRd(其中Rd代表甲基、2-羟基丙基或3-羟基丙基)，
-当式(I)化合物为苯并二氢吡喃(X代表CH2，Y代表氧原子，R1、R2和R3如上所述，并且键
Figure C9880628400042
为单键)时，-(CH2)n-A不是下列基团：
-CH2-NHCORe(其中Re代表环烷基)，位于苯并二氢吡喃基的2位上，
-CH2-CONHRf(其中Rf代表苄基或1-苯基-2-羟基乙基)，位于苯并二氢吡喃基的4位上，
-当A表示NHCSNHR8基团并且n等于2时，R8不能是芳基，
-当X表示CH2基团、R1如上所定义并且R2表示氢原子时，A不能是被取代或未取代的苯基取代的脲或硫脲基团，
-式(I)化合物不能表示在3位被-CH2-C(＝O)-NR8R9链取代的二氢苯并噻喃基团(X表示CH2基团，Y表示硫原子，R1如上所定义并且R2表示氢原子)，其中R8和R9如上所定义。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，
Figure C9880628400051
其中
◆R1表示氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、OR4基团(其中R4表示氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)-环烷基或其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)，
◆R2表示氢原子，
或者，当R1和R2是位于两个相邻碳原子上时，与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有一个或两个氧原子的6元环，
◆X表示氧原子、硫原子、C(H)q基团(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，
◆Y表示氧原子、硫原子、C(H)q基团(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，
应当理解，X和Y不能同时表示C(H)q基团(其中q等于0、1或2)，
◆R3表示氢原子、芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基，
◆当位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有一个或两个氧原子的6元环时，n等于0、1、2、3、4或5，
或者，当R1如上所定义并且R2表示氢原子时，n等于1、2、3、4或5，
-(CH2)n-链可以被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基羰基和直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，
◆A表示
·NR5R6基团，其中
R6表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
R5表示C(＝Z)-R7基团，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7
表示：
-  氢原子，
-  R8基团，该基团表示取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、芳基或其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
-  或NR8R9基团，其中R9表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定义，
·或C(＝Z)-NR8R9基团，其中Z、R8和R9如上所定义，
◆符号
Figure C9880628400071
表示各个键可以是单键或双键，应当理解，两个相邻的键不能同时为双键并且应当考虑原子的化合价，应当理解：
-术语“芳基”是指被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团选择性取代的苯基或萘基，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三卤代烷基，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”的术语“取代的”是指该基团被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的术语“取代的”是指环状部分可被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，条件是：
-当式(I)化合物是2，3-二氢-1，4-苯并二噁英化合物(X和Y同时代表氧原子，R1、R2和R3同时代表氢原子，并且键
Figure C9880628400072
为单键)时，-(CH2)n-A不是下列基团：
-CH2-NHCORa(其中Ra代表乙基、3，4，5-三甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯乙基、苯乙基、苯甲基、苯基、氯代甲基、三氟甲基)，
-(CH2)2-NHCORb(其中Rb代表2，3，4-三甲氧基苯基)，
-CH2-CONHRc(其中Rc代表甲基、乙基、正丁基、2-羟基丙基或3-甲氧基丙基)，
-(CH2)2-CONHRd(其中Rd代表甲基、2-羟基丙基或3-羟基丙基)，
-当式(I)化合物为苯并二氢吡喃(X代表CH2，Y代表氧原子，R1、R2和R3如上所述，并且键 为单键)时，-(CH2)n-A不是下列基团：
-CH2-NHCORe(其中Re代表环烷基)，位于苯并二氢吡喃基的2位上，
-CH2-CONHRf(其中Rf代表苄基或1-苯基-2-羟基乙基)，位于苯并二氢吡喃基的4位上，
-当A表示NHCSNHR8基团并且n等于2时，R8不能是芳基，
-当X表示CH2基团、R1如上所定义并且R2表示氢原子时，A不能是被取代或未取代的苯基取代的脲或硫脲基团，
-式(I)化合物不能表示在3位被-CH2-C(＝O)-NR8R9链取代的二氢苯并噻喃基团(X表示CH2基团，Y表示硫原子，R1如上所定义并且R2表示氢原子)，其中R8和R9如上所定义，
3.根据权利要求1的式(I)化合物，
Figure C9880628400081
其中
◆位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成芳基或含有两个氧原子的6元环，
◆X表示单键，
◆Y表示氧原子、硫原子、C(H)q基团(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，
◆R3表示氢原子、芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基，
◆n等于0、1、2、3、4或5，-(CH2)n-链可以被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基羰基和直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，◆A表示
·NR5R6基团，其中
R6表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
R5表示C(＝Z)-R7基团，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7
表示：
-  氢原子，
-  R8基团，该基团表示取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分是直链或支链的取代或未取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、芳基或其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
-  或NR8R9基团，其中R9表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定义，
·或C(＝Z)-NR8R9基团，其中Z、R8和R9如上所定义，
◆符号
Figure C9880628400091
表示各个键可以是单键或双键，应当理解，两个相邻的键不能同时为双键并且应当考虑原子的化合价，应当理解：
-术语“芳基”是指被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团选择性取代的苯基或萘基，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三卤代烷基，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”的术语“取代的”是指该基团被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：OH、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的术语“取代的”是指环状部分可被一个或多个卤原子或一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，条件是：
-当A表示NHCSNHR8基团并且n等于2时，R8不能是芳基。
4.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐，其中，位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成苯基或取代的苯基。
5.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐，其中，位于两个相邻碳原子上的R1和R2与连接它们的碳原子合在一起形成含有一个或两个氧原子的6元环。
6.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐，其中R1表示OR4基团。
7.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐，其中，X表示C(H)q基团(其中q等于0、1或2)，Y表示氧原子或硫原子。
8.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐，其中，X和Y同时表示氧原子或硫原子。
9.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐，其中X表示单键。
10.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐，其中R3表示氢原子。
11.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐，其中R3表示芳基。
12.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐，其中A表示式NR5R6的基团。
13.权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是二氢苯并色烯、二氢苯并吡喃、苯并吡喃、二氢-6，7-亚乙二氧基-苯并吡喃、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐。
14.权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是N-(9-甲氧基-2，3二氢-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐。
15.权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐。
16.权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是N-[(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺、其对映体和非对映体以及与可药用酸或碱的加成盐。
17.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)的化合物作为原料：
其中R1、R2、R3、X和Y如上所定义，n’可以是0-4，将该化合物：
◆用还原剂还原得到式(III)化合物：
其中R1、R2、R3、X、Y和n’如上所定义，
所述式(I II)化合物还可以通过如下方法制得：
-将式(IV)化合物还原：
Figure C9880628400122
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定义，
-或用式(V)的化合物作为原料
Figure C9880628400123
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定义，Hal表示卤原子，
将其用邻苯二甲酰亚胺基团取代然后进行肼解，将所述式(III)化合物：
-与酰氯ClCOR8或相应的酸酐(混合酸酐或对称的酸酐)缩合，其中R8如上所定义，生成式(I/a)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400131
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n如上所定义，可将该化合物与硫化试剂如Lawesson’s试剂反应，得到式(I/b)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400132
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n如上所定义，-或与式(VI)的化合物缩合：Z＝C＝N-R8    (VI)
其中Z和R8如上所定义，生成式(I/c)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个例子：
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z和n如上所定义，式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物的全体构成了式(I/d)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定义，
G表示COR8、CSR8或CZNHR8基团，其中Z和R8如上所定义，该化合物可以按照常规的烷基化方法用式(VII)的化合物：Alk-W    (VII)
其中的Alk表示直链或支链的(C1-C6)烷基，W表示离去基如卤原子或甲苯磺酰基，或者用硫酸二烷基酯烷基化，生成式(I/e)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400142
其中R1、R2、R3、X、Y、G、Alk和n如上所定义，
◆或者在酸性或碱性介质中水解生成式(VIII)的化合物
其中R1、R2、R3、X、Y和n’如上所定义，将该化合物活化成酰氯的形式后或者在偶联剂的存在下，与胺H2NR8反应，其中的R8如上所定义，生成式(I/f)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
Figure C9880628400151
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n’如上所定义，可将该化合物与硫化试剂如Lawesson’s试剂反应，得到式(I/g)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n’如上所定义，式(I/f)和(I/g)化合物的全体构成了式(I/h)的化合物：
Figure C9880628400153
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z和n’如上所定义，该化合物可以按照常规的烷基化方法烷基化生成式(I/i)的化合物：
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z、Alk和n’如上所定义，式(I/a)到(I/i)的化合物构成了式(I)化合物的全体，该化合物可以按照常规的分离方法进行纯化，如需要，可将其转变成与可药用酸或碱的加成盐，并且可以选择性地按照常规的分离方法将其分离成其异构体。
18.其中X表示单键的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，将式(XVII)的化合物：
Figure C9880628400161
其中Y、R1和R2如上所定义，Hal表示卤原子，与式(XVIII)的化合物缩合：R3-C≡C-(CH2)n-A    (XVIII)其中R3、n和A如上所定义，得到式(I/j)的化合物，该化合物是式(I)化合物的一个具体例子：
其中R1、R2、R3、Y、n和A如上所定义，所述式(I/j)的化合物可以按照常规的分离方法进行纯化，如需要，可将其转变成与可药用酸或碱的加成盐，并且可以选择性地按照常规的分离方法将其分离成其异构体。
19.药物组合物，该组合物含有至少一种权利要求1-16中任意一项所述的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐作为活性成分，并且还含有一种或多种可药用赋形剂。
20.权利要求19的药物组合物，该组合物用于治疗褪黑激素能系统的疾病。
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