JPH07242543A - 肝疾患治療剤 - Google Patents
肝疾患治療剤Info
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- JPH07242543A JPH07242543A JP3359394A JP3359394A JPH07242543A JP H07242543 A JPH07242543 A JP H07242543A JP 3359394 A JP3359394 A JP 3359394A JP 3359394 A JP3359394 A JP 3359394A JP H07242543 A JPH07242543 A JP H07242543A
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- compound
- benzyloxy
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 肝疾患治療剤を提供する。
【構成】 本発明の肝疾患治療剤は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ3 は
水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｘは水素原子、水
酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基又は−ＮＨ
ＣＯＲ6 基（Ｒ6 は低級アルキル基）を示し、ｎは０又
は１であり、Ａは低級アルキレン基又は低級アルケニレ
ン基を示す。Ｙは−ＮＨＣＯＲ7 基又は−ＣＯＲ8 基を
示す。ここでＲ7 は低級アルキル基を示し、Ｒ8 は保護
された含硫黄アミノ酸残基又はフェニル置換アミノ基を
示す。］で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及
びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
ものである。
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ3 は
水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｘは水素原子、水
酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基又は−ＮＨ
ＣＯＲ6 基（Ｒ6 は低級アルキル基）を示し、ｎは０又
は１であり、Ａは低級アルキレン基又は低級アルケニレ
ン基を示す。Ｙは−ＮＨＣＯＲ7 基又は−ＣＯＲ8 基を
示す。ここでＲ7 は低級アルキル基を示し、Ｒ8 は保護
された含硫黄アミノ酸残基又はフェニル置換アミノ基を
示す。］で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及
びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
ものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１，４−ベンゾジオキ
サン誘導体を有効成分とする肝疾患治療剤に関する。
サン誘導体を有効成分とする肝疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】肝臓は生体内における物質代謝とその調
節の大部分を担う重要な臓器である。この臓器がアルコ
ール、薬物及びウイルス等により障害を受けると、薬剤
性肝障害、アルコール性肝障害及びウイルス性肝炎等の
肝疾患を引き起こし、これらの障害が長期に亙ると、肝
硬変や肝癌に至る。
節の大部分を担う重要な臓器である。この臓器がアルコ
ール、薬物及びウイルス等により障害を受けると、薬剤
性肝障害、アルコール性肝障害及びウイルス性肝炎等の
肝疾患を引き起こし、これらの障害が長期に亙ると、肝
硬変や肝癌に至る。
【０００３】しかしながら、これらの肝障害に対し有効
な薬剤は現在のところ開発されておらず、抗ウイルス剤
として唯一開発されたインターフェロン（ＩＦＮ）も期
待されたほどの効果を挙げていない（肝胆膵，２４，１
０７〜１１６（１９９２））。また、ＩＦＮは注射剤で
あるため患者にとって肉体的な苦痛も大きい。
な薬剤は現在のところ開発されておらず、抗ウイルス剤
として唯一開発されたインターフェロン（ＩＦＮ）も期
待されたほどの効果を挙げていない（肝胆膵，２４，１
０７〜１１６（１９９２））。また、ＩＦＮは注射剤で
あるため患者にとって肉体的な苦痛も大きい。
【０００４】そのため、経口投与が可能で、毒性が低
く、肝障害を抑制し且つウイルスの増殖をも抑制するよ
うな薬剤の開発が望まれている。
く、肝障害を抑制し且つウイルスの増殖をも抑制するよ
うな薬剤の開発が望まれている。
【０００５】近年、中薬のシャ虫が慢性肝炎に対して効
果を有することが示唆されており（漢方の臨床，２９，
９０〜９３（１９８０）及び東洋医学会誌，３０，１９
〜２７（１９８０））、また、Ｄ−ガラクトサミン肝障
害モデルにおいてその抽出成分が効果を有することも明
らかとなってきている（日本生薬学会第３０回年会講演
要旨集，１３（１９８３）及び日本生薬学会第３１回年
会講演要旨集，１９（１９８４））。
果を有することが示唆されており（漢方の臨床，２９，
９０〜９３（１９８０）及び東洋医学会誌，３０，１９
〜２７（１９８０））、また、Ｄ−ガラクトサミン肝障
害モデルにおいてその抽出成分が効果を有することも明
らかとなってきている（日本生薬学会第３０回年会講演
要旨集，１３（１９８３）及び日本生薬学会第３１回年
会講演要旨集，１９（１９８４））。
【０００６】肝疾患治療剤の有効成分として使用できる
１，４−ベンゾジオキサン骨格を有する化合物として
は、例えば特公昭５５−３８９４８号公報及び特開昭５
５−５９１８２号公報に記載の化合物が知られている
が、肝疾患治療剤として十分に満足できる化合物は未だ
得られていない。
１，４−ベンゾジオキサン骨格を有する化合物として
は、例えば特公昭５５−３８９４８号公報及び特開昭５
５−５９１８２号公報に記載の化合物が知られている
が、肝疾患治療剤として十分に満足できる化合物は未だ
得られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはこれらの
問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体が優
れた肝保護作用、脂質過酸化抑制作用及び抗ウイルス作
用を有し、肝疾患治療剤として有用であることを見い出
し、ここに本発明を完成するに至った。
問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体が優
れた肝保護作用、脂質過酸化抑制作用及び抗ウイルス作
用を有し、肝疾患治療剤として有用であることを見い出
し、ここに本発明を完成するに至った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
【００１０】［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一
又は異なって水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ベンジルオキシ基又はハロゲン原子を示
し、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｘは水
素原子、水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基
又は−ＮＨＣＯＲ6 基（Ｒ6 は低級アルキル基）を示
し、ｎは０又は１であり、Ａは低級アルキレン基又は低
級アルケニレン基を示す。Ｙは−ＮＨＣＯＲ7 基又は−
ＣＯＲ8 基を示す。ここでＲ7 は低級アルキル基を示
し、Ｒ8 は保護された含硫黄アミノ酸残基又はフェニル
置換アミノ基を示す。］で表される１，４−ベンゾジオ
キサン誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群
より選ばれた少なくとも１種を有効成分とする肝疾患治
療剤に係る。
又は異なって水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ベンジルオキシ基又はハロゲン原子を示
し、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｘは水
素原子、水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基
又は−ＮＨＣＯＲ6 基（Ｒ6 は低級アルキル基）を示
し、ｎは０又は１であり、Ａは低級アルキレン基又は低
級アルケニレン基を示す。Ｙは−ＮＨＣＯＲ7 基又は−
ＣＯＲ8 基を示す。ここでＲ7 は低級アルキル基を示
し、Ｒ8 は保護された含硫黄アミノ酸残基又はフェニル
置換アミノ基を示す。］で表される１，４−ベンゾジオ
キサン誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群
より選ばれた少なくとも１種を有効成分とする肝疾患治
療剤に係る。
【００１１】上記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベン
ゾジオキサン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、
優れた肝保護作用、脂質過酸化抑制作用及び抗ウイルス
作用を有し、肝疾患の治療に好適に使用され得る。
ゾジオキサン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、
優れた肝保護作用、脂質過酸化抑制作用及び抗ウイルス
作用を有し、肝疾患の治療に好適に使用され得る。
【００１２】肝疾患としては、例えばウイルス性肝炎、
アルコール性肝障害、薬剤性肝障害等が挙げられる。
アルコール性肝障害、薬剤性肝障害等が挙げられる。
【００１３】本発明の上記一般式（Ｉ）で表される１，
４−ベンゾジオキサン誘導体は一部公知化合物を含んで
いる。これらの化合物は、例えばＡｄｖ．Ｍａｓｓ Ｓ
ｐｅｃｔｒｏｍ １９８０（８Ｂ）１２６９〜１２７
３、Ｉｎｓｅｃｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｖｏｌ１１，１９
８０ ２５〜３１、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ
ｔｒｏｍ Ｖｏｌ８，Ｎｏ４ １７４〜１７８（１９８
１）及びＡｒｃｈ．Ｉｎｓｅｃｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．，Ｖｏｌ１４（２），９３〜１０９（１
９９０）に記載されているが、これら化合物が肝疾患用
剤として利用できることについては全く記載されていな
い。
４−ベンゾジオキサン誘導体は一部公知化合物を含んで
いる。これらの化合物は、例えばＡｄｖ．Ｍａｓｓ Ｓ
ｐｅｃｔｒｏｍ １９８０（８Ｂ）１２６９〜１２７
３、Ｉｎｓｅｃｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｖｏｌ１１，１９
８０ ２５〜３１、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ
ｔｒｏｍ Ｖｏｌ８，Ｎｏ４ １７４〜１７８（１９８
１）及びＡｒｃｈ．Ｉｎｓｅｃｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．，Ｖｏｌ１４（２），９３〜１０９（１
９９０）に記載されているが、これら化合物が肝疾患用
剤として利用できることについては全く記載されていな
い。
【００１４】上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ａ、Ｘ及びＹで定義さ
れる各基及びその他の本明細書に記載の各基はより具体
的にはそれぞれ次の通りである。
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ａ、Ｘ及びＹで定義さ
れる各基及びその他の本明細書に記載の各基はより具体
的にはそれぞれ次の通りである。
【００１５】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が例示できる。
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が例示できる。
【００１６】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状のアルコキシ基が例示できる。
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状のアルコキシ基が例示できる。
【００１７】ハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示できる。
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示できる。
【００１８】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチル
メチレン、２−メチルトリメチレン、プロピレン、ブチ
レン、ペンチレン、ヘキシレン基等の炭素数１〜６の低
級アルキレン基が例示できる。
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチル
メチレン、２−メチルトリメチレン、プロピレン、ブチ
レン、ペンチレン、ヘキシレン基等の炭素数１〜６の低
級アルキレン基が例示できる。
【００１９】低級アルケニレン基としては、例えばビニ
レン、２−メチルビニレン、プロペニレン、ブテニレン
基等の炭素数２〜４の低級アルケニレン基が例示でき
る。
レン、２−メチルビニレン、プロペニレン、ブテニレン
基等の炭素数２〜４の低級アルケニレン基が例示でき
る。
【００２０】含硫黄アミノ酸残基としては、アミノ酸の
アミノ基から水素原子を除いて形成される残基を示し、
該アミノ酸残基としては、例えばＳ−エチルカルバモイ
ルシステインメチルエステル、Ｓ−エチルカルバモイル
システインエチルエステル、Ｓ−エチルカルバモイルシ
ステインベンゾヒドリルエステル、Ｓ−エチルカルバモ
イルシスチンメチルエステル、Ｓ−エチルカルバモイル
シスチンエチルエステル、Ｓ−エチルカルバモイルシス
チンベンゾヒドリルエステル等が例示できる。
アミノ基から水素原子を除いて形成される残基を示し、
該アミノ酸残基としては、例えばＳ−エチルカルバモイ
ルシステインメチルエステル、Ｓ−エチルカルバモイル
システインエチルエステル、Ｓ−エチルカルバモイルシ
ステインベンゾヒドリルエステル、Ｓ−エチルカルバモ
イルシスチンメチルエステル、Ｓ−エチルカルバモイル
シスチンエチルエステル、Ｓ−エチルカルバモイルシス
チンベンゾヒドリルエステル等が例示できる。
【００２１】フェニル置換アミノ基としては、例えば２
−低級アルコキシカルボニルフェニルアミノ基、２−低
級アルコキシカルボニルメチルカルバモイルフェニル基
又は４−（３−低級アルコキシ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）フェニルアミノ基等が例示できる。
−低級アルコキシカルボニルフェニルアミノ基、２−低
級アルコキシカルボニルメチルカルバモイルフェニル基
又は４−（３−低級アルコキシ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）フェニルアミノ基等が例示できる。
【００２２】低級アルコキシカルボニルフェニルアミノ
基としては、カルボキシル基の上記低級アルキル基の具
体的な基によるエステル基であり、該エステル基として
は例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカ
ルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニ
ル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシル
オキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状のアルコキシ基を有する低級アルコキシカルボニルフ
ェニルアミノ基が例示できる。
基としては、カルボキシル基の上記低級アルキル基の具
体的な基によるエステル基であり、該エステル基として
は例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカ
ルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニ
ル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシル
オキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状のアルコキシ基を有する低級アルコキシカルボニルフ
ェニルアミノ基が例示できる。
【００２３】低級アルコキシカルボニルメチルカルバモ
イルフェニルアミノ基としては、カルボキシル基のグリ
シンエステル誘導体によるカルバモイル基であり、該カ
ルバモイル基としては例えばメトキシカルボニルメチル
カルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイ
ル基、ｎ−プロポキシカルボニルカルバモイル基、イソ
プロポキシカルボニルカルバモイル基、ｎ−ブトキシカ
ルボニルカルバモイル基、イソブトキシカルボニルカル
バモイル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルカルバモイル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバモイル基、ｎ
−ペンチルオキシカルボニルカルバモイル基、イソペン
チルオキシカルボニルカルバモイル基、ｎ−ヘキシルオ
キシカルボニルカルバモイル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状のアルコキシカルボニルメチルカルバモイ
ル基を有する低級アルコキシカルボニルメチルカルバモ
イルフェニルアミノ基が例示できる。
イルフェニルアミノ基としては、カルボキシル基のグリ
シンエステル誘導体によるカルバモイル基であり、該カ
ルバモイル基としては例えばメトキシカルボニルメチル
カルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイ
ル基、ｎ−プロポキシカルボニルカルバモイル基、イソ
プロポキシカルボニルカルバモイル基、ｎ−ブトキシカ
ルボニルカルバモイル基、イソブトキシカルボニルカル
バモイル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルカルバモイル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバモイル基、ｎ
−ペンチルオキシカルボニルカルバモイル基、イソペン
チルオキシカルボニルカルバモイル基、ｎ−ヘキシルオ
キシカルボニルカルバモイル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状のアルコキシカルボニルメチルカルバモイ
ル基を有する低級アルコキシカルボニルメチルカルバモ
イルフェニルアミノ基が例示できる。
【００２４】３−低級アルコキシ−２−ヒドロキシプロ
ポキシフェニルアミノ基としては、２，３−ジヒドロキ
シプロポキシ基の３位の水酸基と上記低級アルキル基の
具体的な基によるエーテル基であり、該エーテル基とし
ては例えば３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、
３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｎ−
プロポキシ）−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソプ
ロポキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｎ−ブト
キシ）−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソブトキシ
−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｓｅｃ−ブトキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｎ−ペン
チルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソペ
ンチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｎ−
ヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のエーテル基を有する３−
低級アルコキシ−２−ヒドロキシプロポキシフェニルア
ミノ基が例示できる。
ポキシフェニルアミノ基としては、２，３−ジヒドロキ
シプロポキシ基の３位の水酸基と上記低級アルキル基の
具体的な基によるエーテル基であり、該エーテル基とし
ては例えば３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、
３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｎ−
プロポキシ）−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソプ
ロポキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｎ−ブト
キシ）−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソブトキシ
−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｓｅｃ−ブトキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｎ−ペン
チルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソペ
ンチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−（ｎ−
ヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のエーテル基を有する３−
低級アルコキシ−２−ヒドロキシプロポキシフェニルア
ミノ基が例示できる。
【００２５】本発明の一般式（Ｉ）で表される１，４−
ベンゾジオキサン誘導体の塩としては、薬学的に許容さ
れる塩基性化合物を作用させた塩基塩が挙げられる。上
記塩基塩としては、一般式（Ｉ）の化合物のうち酸性
基、特にフェノール性水酸基との塩基、例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ
金属及びアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチル
アミン、ジメチルアミン、ピペリジン、シクロヘキシル
アミン、トリエチルアミン等のアミン類等の有機塩が例
示できる。
ベンゾジオキサン誘導体の塩としては、薬学的に許容さ
れる塩基性化合物を作用させた塩基塩が挙げられる。上
記塩基塩としては、一般式（Ｉ）の化合物のうち酸性
基、特にフェノール性水酸基との塩基、例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ
金属及びアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチル
アミン、ジメチルアミン、ピペリジン、シクロヘキシル
アミン、トリエチルアミン等のアミン類等の有機塩が例
示できる。
【００２６】上記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベン
ゾジオキサン誘導体には、次の化合物が包含される。
ゾジオキサン誘導体には、次の化合物が包含される。
【００２７】Ｒ1 及びＲ5 が水素原子、Ｒ2 が水酸基、
低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基、Ｒ3 が水素原
子又は低級アルキル基、Ｒ4 が水素原子、水酸基又はベ
ンジルオキシ基、Ｘが水素原子、水酸基、ベンジルオキ
シ基又はＮＨＣＯＲ6 基（Ｒ6 は低級アルキル基）、ｎ
が０又は１、Ａが低級アルキレン基又は低級アルケニレ
ン基、Ｙが−ＮＨＣＯＲ7 基（Ｒ7 は低級アルキル基）
又は−ＣＯＲ8 基（Ｒ8 は保護された含硫黄アミノ酸残
基又はフェニル置換アミノ基）である１，４−ベンゾジ
オキサン誘導体。
低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基、Ｒ3 が水素原
子又は低級アルキル基、Ｒ4 が水素原子、水酸基又はベ
ンジルオキシ基、Ｘが水素原子、水酸基、ベンジルオキ
シ基又はＮＨＣＯＲ6 基（Ｒ6 は低級アルキル基）、ｎ
が０又は１、Ａが低級アルキレン基又は低級アルケニレ
ン基、Ｙが−ＮＨＣＯＲ7 基（Ｒ7 は低級アルキル基）
又は−ＣＯＲ8 基（Ｒ8 は保護された含硫黄アミノ酸残
基又はフェニル置換アミノ基）である１，４−ベンゾジ
オキサン誘導体。
【００２８】Ｒ1 及びＲ5 が水素原子、Ｒ2 が水酸基、
低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基、Ｒ3 が水素原
子又は低級アルキル基、Ｒ4 が水素原子、水酸基又はベ
ンジルオキシ基、Ｘが水素原子、水酸基、ベンジルオキ
シ基又は−ＮＨＣＯＲ6 基（Ｒ6 は低級アルキル基）、
ｎが０又は１、Ａが低級アルキレン基又は低級アルケニ
レン基、Ｙが−ＮＨＣＯＲ7 基（Ｒ7 は低級アルキル
基）又は−ＣＯＲ8 基（Ｒ8 はＳ−エチルカルバモイル
チオシステインメチルエステル残基、２−メトキシカル
ボニルフェニルアミノ基、２−メトキシカルボニルメチ
ルカルバモイルフェニルアミノ基又は４−（３−エトキ
シ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルアミノ基）で
ある１，４−ベンゾジオキサン誘導体。
低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基、Ｒ3 が水素原
子又は低級アルキル基、Ｒ4 が水素原子、水酸基又はベ
ンジルオキシ基、Ｘが水素原子、水酸基、ベンジルオキ
シ基又は−ＮＨＣＯＲ6 基（Ｒ6 は低級アルキル基）、
ｎが０又は１、Ａが低級アルキレン基又は低級アルケニ
レン基、Ｙが−ＮＨＣＯＲ7 基（Ｒ7 は低級アルキル
基）又は−ＣＯＲ8 基（Ｒ8 はＳ−エチルカルバモイル
チオシステインメチルエステル残基、２−メトキシカル
ボニルフェニルアミノ基、２−メトキシカルボニルメチ
ルカルバモイルフェニルアミノ基又は４−（３−エトキ
シ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルアミノ基）で
ある１，４−ベンゾジオキサン誘導体。
【００２９】上記一般式（Ｉ）で表される化合物におい
て、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子であり、Ｒ2
が水酸基であるのが好ましい。また、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4
及びＲ5 が水素原子であり、Ｒ2 がメトキシ基であるの
が好ましい。
て、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子であり、Ｒ2
が水酸基であるのが好ましい。また、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4
及びＲ5 が水素原子であり、Ｒ2 がメトキシ基であるの
が好ましい。
【００３０】特に好ましい化合物は、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4
及びＲ5 が水素原子、Ｒ2 が水酸基、ｎが０、Ｘが水素
原子又は水酸基、Ｙがアセトアミド基である化合物、並
びにＲ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子、Ｒ2 がメト
キシ基、ｎが０、Ｘが水素原子、Ｙが−ＣＯＲ8 基（Ｒ
8 はＳ−エチルカルバモイルチオシステインメチルエス
テル残基、２−メトキシカルボニルフェニルアミノ基、
２−メトキシカルボニルメチルカルバモイルフェニルア
ミノ基又は４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）フェニルアミノ基）である化合物である。
及びＲ5 が水素原子、Ｒ2 が水酸基、ｎが０、Ｘが水素
原子又は水酸基、Ｙがアセトアミド基である化合物、並
びにＲ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子、Ｒ2 がメト
キシ基、ｎが０、Ｘが水素原子、Ｙが−ＣＯＲ8 基（Ｒ
8 はＳ−エチルカルバモイルチオシステインメチルエス
テル残基、２−メトキシカルボニルフェニルアミノ基、
２−メトキシカルボニルメチルカルバモイルフェニルア
ミノ基又は４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）フェニルアミノ基）である化合物である。
【００３１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される１，
４−ベンゾジオキサン誘導体は、中薬シャ虫から分離精
製することにより、或いは種々の化合物を原料として製
造することができる。
４−ベンゾジオキサン誘導体は、中薬シャ虫から分離精
製することにより、或いは種々の化合物を原料として製
造することができる。
【００３２】シャ虫からの分離精製方法としては、例え
ばマダラゴキブリ科のゴキブリをメタノール−クロロホ
ルム混液中で振盪又は加熱還流後、溶媒を留去し、得ら
れたエキスをクロロホルム−水で分配し、水層をブタノ
ール抽出してブタノール可溶性物質を得、次にこの可溶
性物質を分取用液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に
付せばよい。斯くして本発明の１，４−ベンゾジオキサ
ン誘導体を得ることができる。
ばマダラゴキブリ科のゴキブリをメタノール−クロロホ
ルム混液中で振盪又は加熱還流後、溶媒を留去し、得ら
れたエキスをクロロホルム−水で分配し、水層をブタノ
ール抽出してブタノール可溶性物質を得、次にこの可溶
性物質を分取用液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に
付せばよい。斯くして本発明の１，４−ベンゾジオキサ
ン誘導体を得ることができる。
【００３３】また、本発明の１，４−ベンゾジオキサン
誘導体は、下記反応工程式−Ａ又は反応工程式−Ｂに示
す方法に従って製造される。
誘導体は、下記反応工程式−Ａ又は反応工程式−Ｂに示
す方法に従って製造される。
【００３４】
【化３】
【００３５】［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、
Ａ、Ｘ及びｎは前記に同じ。Ｒ9 は低級アルキル基を示
す。］ 上記反応工程式−Ａにおける各工程は、より詳細には次
のようにして実施される。
Ａ、Ｘ及びｎは前記に同じ。Ｒ9 は低級アルキル基を示
す。］ 上記反応工程式−Ａにおける各工程は、より詳細には次
のようにして実施される。
【００３６】（工程１）一般式（Ｉ−ａ）で表される化
合物は、例えば、ジャーナルオブケミカルソサイアティ
パーキンＩ，７７５（１９８０）及びジャーナルオブバ
イオロジカルケミストリー，２６２巻，２２号，１０５
４６〜１０５４９（１９８７）に記載の方法に準じて、
適当な溶媒中、酸化銀等の酸化剤の存在下に一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させ
ることにより製造される。
合物は、例えば、ジャーナルオブケミカルソサイアティ
パーキンＩ，７７５（１９８０）及びジャーナルオブバ
イオロジカルケミストリー，２６２巻，２２号，１０５
４６〜１０５４９（１９８７）に記載の方法に準じて、
適当な溶媒中、酸化銀等の酸化剤の存在下に一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させ
ることにより製造される。
【００３７】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１
−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、
２−ブタノール等のアルコール類、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド等の非プロトン性極性溶媒等を単独で或いはこれらを
２種以上組み合わせて使用できる。
ば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１
−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、
２−ブタノール等のアルコール類、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド等の非プロトン性極性溶媒等を単独で或いはこれらを
２種以上組み合わせて使用できる。
【００３８】酸化剤としては、例えばマッシュルームチ
ロシナーゼ等の酸化酵素、酸化銀等を例示できる。斯か
る酸化剤は、一般式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して
通常１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量使用す
るのがよい。
ロシナーゼ等の酸化酵素、酸化銀等を例示できる。斯か
る酸化剤は、一般式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して
通常１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量使用す
るのがよい。
【００３９】一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物との使用割合は、特に限定されるものでは
ないが、後者に対して前者を通常１〜５モル当量、好ま
しくは１〜２モル当量とするのがよい。
Ｉ）の化合物との使用割合は、特に限定されるものでは
ないが、後者に対して前者を通常１〜５モル当量、好ま
しくは１〜２モル当量とするのがよい。
【００４０】この反応の反応温度は通常０〜１００℃程
度、好ましくは室温〜５０℃である。また反応時間は通
常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
度、好ましくは室温〜５０℃である。また反応時間は通
常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
【００４１】尚、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物
は、参考例１〜４に準じて合成され、また、上記一般式
（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒ
ｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２０（２０，１−２），
１９１（１９８８）及びシンセシス，１９，５２３（１
９８７）に記載の方法及び参考例５〜１０に準じて合成
される。
は、参考例１〜４に準じて合成され、また、上記一般式
（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒ
ｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２０（２０，１−２），
１９１（１９８８）及びシンセシス，１９，５２３（１
９８７）に記載の方法及び参考例５〜１０に準じて合成
される。
【００４２】更に、上記反応で得られたベンジル体（Ｒ
4 がベンジルオキシ基である一般式（Ｉ−ａ）の化合
物）は、不活性溶媒中触媒の存在下に脱ベンジル化反応
を行うことにより、アルコール体（Ｒ4 が水酸基である
一般式（Ｉ−ａ）の化合物）に誘導し得る。ここで用い
られる不活性溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばメタノール、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢
酸等を単独で或いはこれらを２種以上組み合わせて使用
できる。
4 がベンジルオキシ基である一般式（Ｉ−ａ）の化合
物）は、不活性溶媒中触媒の存在下に脱ベンジル化反応
を行うことにより、アルコール体（Ｒ4 が水酸基である
一般式（Ｉ−ａ）の化合物）に誘導し得る。ここで用い
られる不活性溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばメタノール、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢
酸等を単独で或いはこれらを２種以上組み合わせて使用
できる。
【００４３】触媒としては、例えばパラジウム炭素、白
金等が例示できる。斯かる触媒は、一般式（Ｉ−ａ）の
化合物１ｇ当り通常０．０１〜２ｇ、好ましくは０．１
〜０．５ｇ使用するのがよい。
金等が例示できる。斯かる触媒は、一般式（Ｉ−ａ）の
化合物１ｇ当り通常０．０１〜２ｇ、好ましくは０．１
〜０．５ｇ使用するのがよい。
【００４４】この反応の水素圧は通常１〜５ｋｇ／ｃｍ
2 、好ましくは１〜３ｋｇ／ｃｍ2である。また該反応
の反応温度は通常０〜１００℃程度、好ましくは室温〜
７０℃であり、反応時間は通常０．５〜１２時間、好ま
しくは１〜４時間である。
2 、好ましくは１〜３ｋｇ／ｃｍ2である。また該反応
の反応温度は通常０〜１００℃程度、好ましくは室温〜
７０℃であり、反応時間は通常０．５〜１２時間、好ま
しくは１〜４時間である。
【００４５】斯くして得られる一般式（Ｉ−ａ）の化合
物は、それ自身肝障害抑制作用を有しているが、中間原
料として単離し又は単離することなく次の工程２に用い
ることができる。
物は、それ自身肝障害抑制作用を有しているが、中間原
料として単離し又は単離することなく次の工程２に用い
ることができる。
【００４６】（工程２）一般式（Ｉ−ｂ）で表される化
合物は、通常一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物を公知
慣用の方法でアルキル化することにより、例えば不活性
溶媒中、塩基性化合物の存在下にアルキル化剤を作用さ
せることにより製造される。
合物は、通常一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物を公知
慣用の方法でアルキル化することにより、例えば不活性
溶媒中、塩基性化合物の存在下にアルキル化剤を作用さ
せることにより製造される。
【００４７】不活性溶媒としては、反応に関与しないも
のであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタ
ノール、２−ブタノール等のアルコール類、ジクロロメ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を例示で
き、これらは単独で或いは２種以上組み合わせて使用で
きる。
のであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタ
ノール、２−ブタノール等のアルコール類、ジクロロメ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を例示で
き、これらは単独で或いは２種以上組み合わせて使用で
きる。
【００４８】塩基性化合物としては、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸銀等の炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水
素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物が例示できる。
斯かる塩基性化合物は、一般式（Ｉ−ａ）の化合物１モ
ルに対して通常１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル
当量使用するのがよい。
アミン、ジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸銀等の炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水
素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物が例示できる。
斯かる塩基性化合物は、一般式（Ｉ−ａ）の化合物１モ
ルに対して通常１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル
当量使用するのがよい。
【００４９】アルキル化剤としては、例えばヨウ化アル
キル等のハロゲン化アルキル等を例示できる。斯かるア
ルキル化剤は、一般式（Ｉ−ａ）の化合物１モルに対し
て通常１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量使用
するのがよい。
キル等のハロゲン化アルキル等を例示できる。斯かるア
ルキル化剤は、一般式（Ｉ−ａ）の化合物１モルに対し
て通常１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量使用
するのがよい。
【００５０】このアルキル化の反応温度は通常０℃〜溶
媒の沸点程度、好ましくは室温〜１００℃であり、反応
時間は通常１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間であ
る。
媒の沸点程度、好ましくは室温〜１００℃であり、反応
時間は通常１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間であ
る。
【００５１】更に、上記反応で得られたベンジル体（Ｒ
4 がベンジルオキシ基である一般式（Ｉ−ｂ）の化合
物）は、工程１と同様の脱ベンジル化反応を行うことに
よりアルコール体（Ｒ4 が水酸基である一般式（Ｉ−
ｂ）の化合物）に誘導し得る。
4 がベンジルオキシ基である一般式（Ｉ−ｂ）の化合
物）は、工程１と同様の脱ベンジル化反応を行うことに
よりアルコール体（Ｒ4 が水酸基である一般式（Ｉ−
ｂ）の化合物）に誘導し得る。
【００５２】
【化４】
【００５３】［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ
8 、Ａ、Ｘ及びｎは前記に同じ。］ 上記反応工程式−Ｂにおける反応は、より詳細には次の
ようにして実施される。すなわち、一般式（Ｉ−ｃ）で
表される化合物は、通常、ケミッシュベリヒテ，１４８
２（１９７５）及びケミッシュベリヒテ，３６６４（１
９７７）に記載の方法に準じて合成される上記一般式
（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体と一般式（Ｖ）で
表される公知化合物とを、適当な溶媒中、脱水縮合剤の
存在下に反応させることにより製造される。
8 、Ａ、Ｘ及びｎは前記に同じ。］ 上記反応工程式−Ｂにおける反応は、より詳細には次の
ようにして実施される。すなわち、一般式（Ｉ−ｃ）で
表される化合物は、通常、ケミッシュベリヒテ，１４８
２（１９７５）及びケミッシュベリヒテ，３６６４（１
９７７）に記載の方法に準じて合成される上記一般式
（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体と一般式（Ｖ）で
表される公知化合物とを、適当な溶媒中、脱水縮合剤の
存在下に反応させることにより製造される。
【００５４】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル
等の酢酸エステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒
等を単独で或いはこれらを２種以上組み合わせて使用で
きる。
ば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル
等の酢酸エステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒
等を単独で或いはこれらを２種以上組み合わせて使用で
きる。
【００５５】脱水縮合剤としては、カルボン酸体を活性
化するものであれば特に制限はなく、例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、シ
アノリン酸ジエチル等が例示できる。斯かる脱水縮合剤
の使用量としては、通常一般式（ＩＶ）の化合物に対し
て１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量とするの
がよい。
化するものであれば特に制限はなく、例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、シ
アノリン酸ジエチル等が例示できる。斯かる脱水縮合剤
の使用量としては、通常一般式（ＩＶ）の化合物に対し
て１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量とするの
がよい。
【００５６】一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の
化合物との使用割合は、特に限定されるものではない
が、前者に対して後者を通常１〜５モル当量、好ましく
は１〜２モル当量とするのがよい。
化合物との使用割合は、特に限定されるものではない
が、前者に対して後者を通常１〜５モル当量、好ましく
は１〜２モル当量とするのがよい。
【００５７】この反応の反応温度は通常０〜１００℃程
度、好ましくは室温〜５０℃であり、反応時間は通常１
〜４８時間程度、好ましくは１〜２４時間である。
度、好ましくは室温〜５０℃であり、反応時間は通常１
〜４８時間程度、好ましくは１〜２４時間である。
【００５８】上記の各反応で得られた本発明化合物（Ｉ
−ａ）、（Ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｃ）は、いずれも通常の
分離精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結
晶、減圧蒸留等により反応混合物から容易に単離精製す
ることができる。
−ａ）、（Ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｃ）は、いずれも通常の
分離精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結
晶、減圧蒸留等により反応混合物から容易に単離精製す
ることができる。
【００５９】一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジ
オキサン誘導体及びその薬学的に許容される塩を医薬と
して用いるに当っては、予防又は治療の目的に応じて各
種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例え
ば丸剤、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、
注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤、エアゾール剤、点眼
剤、点鼻剤等の非経口剤のいずれでもよく、これらの投
与形態は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造
できる。
オキサン誘導体及びその薬学的に許容される塩を医薬と
して用いるに当っては、予防又は治療の目的に応じて各
種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例え
ば丸剤、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、
注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤、エアゾール剤、点眼
剤、点鼻剤等の非経口剤のいずれでもよく、これらの投
与形態は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造
できる。
【００６０】経口用固型製剤を調製する場合には、一般
式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及
びその薬学的に許容される塩に賦形剤、必要に応じて結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加え
た後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤等を製造することができる。そのような添加剤と
しては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例
えば、賦形剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶
セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラッ
ク、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩
壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、
乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤とし
ては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤として
は、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等をそれぞれ例示で
きる。
式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及
びその薬学的に許容される塩に賦形剤、必要に応じて結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加え
た後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤等を製造することができる。そのような添加剤と
しては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例
えば、賦形剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶
セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラッ
ク、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩
壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、
乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤とし
ては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤として
は、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等をそれぞれ例示で
きる。
【００６１】経口用液体製剤を調製する場合には、一般
式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及
びその薬学的に許容される塩に矯味・矯臭剤、緩衝剤、
安定化剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ
剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合
矯味・矯臭剤としては上記に挙げられたものでよく、緩
衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤として
はトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられ
る。
式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及
びその薬学的に許容される塩に矯味・矯臭剤、緩衝剤、
安定化剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ
剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合
矯味・矯臭剤としては上記に挙げられたものでよく、緩
衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤として
はトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられ
る。
【００６２】注射剤を調製する場合には、一般式（Ｉ）
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及びその薬
学的に許容される塩にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、
等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋
肉内、静脈用注射剤を製造することができる。この場合
のｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が、安定化剤とし
てはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール
酸、チオ乳酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム、
ブドウ糖等が、局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩
酸リドカイン等が挙げられる。
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及びその薬
学的に許容される塩にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、
等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋
肉内、静脈用注射剤を製造することができる。この場合
のｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が、安定化剤とし
てはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール
酸、チオ乳酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム、
ブドウ糖等が、局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩
酸リドカイン等が挙げられる。
【００６３】坐剤を調製する場合には、一般式（Ｉ）で
表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及びその薬学
的に許容される塩に当業界においての公知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じてツ
イーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、
常法により製造することができる。
表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及びその薬学
的に許容される塩に当業界においての公知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じてツ
イーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、
常法により製造することができる。
【００６４】軟膏剤を調製する場合には、一般式（Ｉ）
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及びその薬
学的に許容される塩に通常使用される基剤、安定化剤、
湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により
混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、
白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアル
コール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、
パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及びその薬
学的に許容される塩に通常使用される基剤、安定化剤、
湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により
混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、
白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアル
コール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、
パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００６５】貼付剤を製造する場合には、通常の支持体
に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により
塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維
からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレ
ン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが
適当である。
に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により
塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維
からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレ
ン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが
適当である。
【００６６】上記の各投与単位形態中に配合されるべき
一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導
体及びその薬学的に許容される塩の量は、これを適用す
るべき患者の症状により或はその剤型等により一定でな
いが、一般に投与単位形態当り経口剤では１〜１０００
ｍｇ、注射剤では０．１〜５００ｍｇ、坐剤では５〜１
０００ｍｇとするのが好ましい。また、上記投与形態を
有する薬剤の１日当りの投与量は、患者の症状、体重、
性別等によって一概に決定できないが、通常成人１日当
り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ
とすればよく、これを１回又は２〜４回に分けて投与す
るのが好ましい。
一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導
体及びその薬学的に許容される塩の量は、これを適用す
るべき患者の症状により或はその剤型等により一定でな
いが、一般に投与単位形態当り経口剤では１〜１０００
ｍｇ、注射剤では０．１〜５００ｍｇ、坐剤では５〜１
０００ｍｇとするのが好ましい。また、上記投与形態を
有する薬剤の１日当りの投与量は、患者の症状、体重、
性別等によって一概に決定できないが、通常成人１日当
り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ
とすればよく、これを１回又は２〜４回に分けて投与す
るのが好ましい。
【００６７】
【実施例】以下、参考例及び実施例を挙げ本発明内容を
更に詳細に説明するが、本発明はこれにより限定される
ものではない。
更に詳細に説明するが、本発明はこれにより限定される
ものではない。
【００６８】参考例１ ３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルの合
成 ３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸１０ｇにメタノール
２００ｍｌを加え、次に塩化水素ガスを導入しながら６
時間加熱還流した。冷後、メタノールを留去して、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル
を７．１７ｇ（収率６６％）得た。
成 ３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸１０ｇにメタノール
２００ｍｌを加え、次に塩化水素ガスを導入しながら６
時間加熱還流した。冷後、メタノールを留去して、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル
を７．１７ｇ（収率６６％）得た。
【００６９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ ３．４３（２Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），６．４
０〜６．６６（３Ｈ，ｍ），８．７７（２Ｈ，ｂｒｏａ
ｄｓ）。
０〜６．６６（３Ｈ，ｍ），８．７７（２Ｈ，ｂｒｏａ
ｄｓ）。
【００７０】参考例２ ３，４−ジメトキシメトキシフェネチルベンジルエーテ
ルの合成 参考例１で得られた３，４−ジヒドロキシ酢酸メチルエ
ステル２．５９ｇ及びジイソプロピルエチルアミン７．
４３ｍｌの塩化メチレン（２６ｍｌ）溶液に、氷冷下メ
トキシメチルクロライド３．２４ｍｌを滴下し、同温で
１時間、室温で２時間撹拌した。反応終了後、塩化メチ
レンを留去して、得られた残渣をジエチルエーテルと水
で振り分け、有機層を１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で洗浄後に
水洗し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後溶媒を留去し、３，４−ジメトキシメトキシフェ
ニル酢酸メチルエステルを２．９０ｇ（収率７６％）得
た。
ルの合成 参考例１で得られた３，４−ジヒドロキシ酢酸メチルエ
ステル２．５９ｇ及びジイソプロピルエチルアミン７．
４３ｍｌの塩化メチレン（２６ｍｌ）溶液に、氷冷下メ
トキシメチルクロライド３．２４ｍｌを滴下し、同温で
１時間、室温で２時間撹拌した。反応終了後、塩化メチ
レンを留去して、得られた残渣をジエチルエーテルと水
で振り分け、有機層を１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で洗浄後に
水洗し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後溶媒を留去し、３，４−ジメトキシメトキシフェ
ニル酢酸メチルエステルを２．９０ｇ（収率７６％）得
た。
【００７１】次に、リチウムアルミニウムハイドライド
６１８ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）懸濁
液に、３，４−ジメトキシメトキシフェニル酢酸メチル
エステル２．２０ｇの乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液を室温で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応
終了後、含水テトラヒドロフランを加え、析出した不溶
物をハイフロスーパーセル上で濾過後、濾液を濃縮し、
３，４−ジメトキシメトキシフェネチルアルコールを
１．９５ｍｇ（収率９９％）得た。
６１８ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）懸濁
液に、３，４−ジメトキシメトキシフェニル酢酸メチル
エステル２．２０ｇの乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液を室温で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応
終了後、含水テトラヒドロフランを加え、析出した不溶
物をハイフロスーパーセル上で濾過後、濾液を濃縮し、
３，４−ジメトキシメトキシフェネチルアルコールを
１．９５ｍｇ（収率９９％）得た。
【００７２】次に、３，４−ジメトキシメトキシフェネ
チルアルコール１．９２ｇを乾燥テトラヒドロフラン２
０ｍｌに溶解し、氷冷下に６０％水素化ナトリウム４７
５ｍｇを少量ずつ加えた。同温で２０分間、室温で４０
分間撹拌した後、ベンジルブロマイド１ｍｌ及びテトラ
ブチルアンモニウムアイオダイド６０ｍｌを加え、更に
室温で５時間撹拌した。反応終了後、不溶物をハイフロ
スーパーセル上で濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，
４−ジメトキシメトキシフェネチルベンジルエーテルを
２．１１ｍｇ（収率８０％）得た。
チルアルコール１．９２ｇを乾燥テトラヒドロフラン２
０ｍｌに溶解し、氷冷下に６０％水素化ナトリウム４７
５ｍｇを少量ずつ加えた。同温で２０分間、室温で４０
分間撹拌した後、ベンジルブロマイド１ｍｌ及びテトラ
ブチルアンモニウムアイオダイド６０ｍｌを加え、更に
室温で５時間撹拌した。反応終了後、不溶物をハイフロ
スーパーセル上で濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，
４−ジメトキシメトキシフェネチルベンジルエーテルを
２．１１ｍｇ（収率８０％）得た。
【００７３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），３．５１
（６Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈ
ｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．２０（４Ｈ，ｓ），
６．７６〜７．３５（８Ｈ，ｍ）。
（６Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈ
ｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．２０（４Ｈ，ｓ），
６．７６〜７．３５（８Ｈ，ｍ）。
【００７４】参考例３ ３，４−ジヒドロキシフェネチルベンジルエーテルの合
成 参考例２で得られた３，４−ジメトキシメトキシフェネ
チルベンジルエーテルを２．１０ｇを酢酸エチル２ｍｌ
に溶解後、氷冷下に２．６Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液
５．７ｍｌを滴下し、室温で４時間撹拌した。反応終了
後、酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、３，４−ジヒドロキ
シフェネチルベンジルエーテルを１．２５ｍｇ（収率８
５％）得た。
成 参考例２で得られた３，４−ジメトキシメトキシフェネ
チルベンジルエーテルを２．１０ｇを酢酸エチル２ｍｌ
に溶解後、氷冷下に２．６Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液
５．７ｍｌを滴下し、室温で４時間撹拌した。反応終了
後、酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、３，４−ジヒドロキ
シフェネチルベンジルエーテルを１．２５ｍｇ（収率８
５％）得た。
【００７５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），３．６５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，
ｓ），６．５３〜６．７６（３Ｈ，ｍ），７．３０（５
Ｈ，ｓ）。
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，
ｓ），６．５３〜６．７６（３Ｈ，ｍ），７．３０（５
Ｈ，ｓ）。
【００７６】参考例４ ベンズヒドリル （２−ヒドロキシ−５−ホルミル）フ
ェニル コハク酸エステルの合成 ０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに３，４−
ジヒドロキシベンズアルデヒド１３．８ｇを加えて溶解
後、氷冷下に無水コハク酸１５ｇを加えて５分間撹拌
後、２Ｎ塩酸５０ｍｌで中和し、酢酸エチルで抽出し
た。次に、この抽出液に氷冷下ジフェニルジアゾメタン
１９．４ｇを含む塩化メチレン溶液２００ｍｌを滴下し
た。室温で１時間撹拌後溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンズ
ヒドリル （２−ヒドロキシ−５−ホルミル）フェニル
コハク酸エステルを２１．４３ｇ（収率５３％）得
た。
ェニル コハク酸エステルの合成 ０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに３，４−
ジヒドロキシベンズアルデヒド１３．８ｇを加えて溶解
後、氷冷下に無水コハク酸１５ｇを加えて５分間撹拌
後、２Ｎ塩酸５０ｍｌで中和し、酢酸エチルで抽出し
た。次に、この抽出液に氷冷下ジフェニルジアゾメタン
１９．４ｇを含む塩化メチレン溶液２００ｍｌを滴下し
た。室温で１時間撹拌後溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンズ
ヒドリル （２−ヒドロキシ−５−ホルミル）フェニル
コハク酸エステルを２１．４３ｇ（収率５３％）得
た。
【００７７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ２．８８〜３．００（４Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，
ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．８０（１
３Ｈ，ｍ）。
ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．８０（１
３Ｈ，ｍ）。
【００７８】参考例５ ３−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシベンズアルデヒ
ドの合成 参考例４で得られたベンズヒドリル （２−ヒドロキシ
−５−ホルミル）フェニル コハク酸エステル２０．２
ｇ及びジイソプロピルアミン７．７４ｇを塩化メチレン
２００ｍｌに溶解後、氷冷下メトキシメチルクロライド
４．８３ｇの塩化メチレン溶液２０ｍｌを滴下し、室温
で３時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、得られた
残渣をジエチルエーテルと水で振り分け、分取した有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去し、
２２．４ｇの残渣を得た。
ドの合成 参考例４で得られたベンズヒドリル （２−ヒドロキシ
−５−ホルミル）フェニル コハク酸エステル２０．２
ｇ及びジイソプロピルアミン７．７４ｇを塩化メチレン
２００ｍｌに溶解後、氷冷下メトキシメチルクロライド
４．８３ｇの塩化メチレン溶液２０ｍｌを滴下し、室温
で３時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、得られた
残渣をジエチルエーテルと水で振り分け、分取した有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去し、
２２．４ｇの残渣を得た。
【００７９】次に、得られた残渣をメタノール２００ｍ
ｌに溶解後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２２ｍｌを
室温で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応終了後メタ
ノールを留去し、得られた残渣をジエチルエーテルと水
で振り分け、分取した水層を６Ｎ−塩酸１８ｍｌで中和
した後ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−ヒドロキシ
−４−メトキシメトキシベンズアルデヒドを９．０ｇ
（収率９８％）得た。
ｌに溶解後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２２ｍｌを
室温で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応終了後メタ
ノールを留去し、得られた残渣をジエチルエーテルと水
で振り分け、分取した水層を６Ｎ−塩酸１８ｍｌで中和
した後ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−ヒドロキシ
−４−メトキシメトキシベンズアルデヒドを９．０ｇ
（収率９８％）得た。
【００８０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ３．５３（３Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），５．９
８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．２６〜７．４８（３Ｈ，
ｍ），９．８６（１Ｈ，ｓ）。
８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．２６〜７．４８（３Ｈ，
ｍ），９．８６（１Ｈ，ｓ）。
【００８１】参考例６ ３−ベンジロキシ−４−メトキシメトキシベンズアルデ
ヒドの合成 参考例５で得られた３−ヒドロキシ−４−メトキシメト
キシベンズアルデヒド１．８２ｇ、炭酸カリウム１．４
５ｇ及びベンジルブロマイド１．８ｇをアセトン３６ｍ
ｌ中２時間加熱還流した。冷後不溶物を濾過した後溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、３−ベンジロキシ−４−メトキシメ
トキシベンズアルデヒドを２．５８ｇ（収率９４％）得
た。
ヒドの合成 参考例５で得られた３−ヒドロキシ−４−メトキシメト
キシベンズアルデヒド１．８２ｇ、炭酸カリウム１．４
５ｇ及びベンジルブロマイド１．８ｇをアセトン３６ｍ
ｌ中２時間加熱還流した。冷後不溶物を濾過した後溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、３−ベンジロキシ−４−メトキシメ
トキシベンズアルデヒドを２．５８ｇ（収率９４％）得
た。
【００８２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ３．５２（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．３
２（２Ｈ，ｓ），７．２６〜７．４９（８Ｈ，ｍ），
９．８３（１Ｈ，ｓ）。
２（２Ｈ，ｓ），７．２６〜７．４９（８Ｈ，ｍ），
９．８３（１Ｈ，ｓ）。
【００８３】参考例７ Ｎ−アセチル−３−ベンジロキシ−４−ヒドロキシ−β
−スチリルアミンの合成 参考例６で得られた３−ベンジロキシ−４−メトキシメ
トキシベンズアルデヒド２．２７ｇに触媒量のヨウ化亜
鉛及びトリメチルシリルシアニド１．２ｍｌを加えて、
室温で１．５時間撹拌後乾燥ジエチルエーテル１５ｍｌ
に溶解した。この溶液をリチウムアルミニウムハイドラ
イド７５８ｍｇの乾燥ジエチルエーテル７５ｍｌの懸濁
液に室温で滴下し、その後２時間加熱還留した。冷後、
氷冷下に水１ｍｌ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍ
ｌを加え、不溶物をハイフロスーパーセル上で濾過し、
濾液よりエーテル層を分取し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を留去し、（３−ベンジロキシ−４−メトキ
シメトキシ）フェニルエタノールアミンを１．６４ｇ
（収率６５％）得た。
−スチリルアミンの合成 参考例６で得られた３−ベンジロキシ−４−メトキシメ
トキシベンズアルデヒド２．２７ｇに触媒量のヨウ化亜
鉛及びトリメチルシリルシアニド１．２ｍｌを加えて、
室温で１．５時間撹拌後乾燥ジエチルエーテル１５ｍｌ
に溶解した。この溶液をリチウムアルミニウムハイドラ
イド７５８ｍｇの乾燥ジエチルエーテル７５ｍｌの懸濁
液に室温で滴下し、その後２時間加熱還留した。冷後、
氷冷下に水１ｍｌ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍ
ｌを加え、不溶物をハイフロスーパーセル上で濾過し、
濾液よりエーテル層を分取し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を留去し、（３−ベンジロキシ−４−メトキ
シメトキシ）フェニルエタノールアミンを１．６４ｇ
（収率６５％）得た。
【００８４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／Ｄ
2 Ｏ）：δ ２．６０〜２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，
ｓ），４．４０〜４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０８（２
Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．５２
（８Ｈ，ｍ）。
2 Ｏ）：δ ２．６０〜２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，
ｓ），４．４０〜４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０８（２
Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．５２
（８Ｈ，ｍ）。
【００８５】参考例８ Ｏ，Ｎ−ジアセチル−（３−ベンジロキシ−４−メトキ
シメトキシ）フェニルエタノールアミンの合成 参考例７で得られた（３−ベンジロキシ−４−メトキシ
メトキシ）フェニルエタノールアミン４．１１ｇ、トリ
エチルアミン４．０ｍｌ及びジメチルアミノピリジン１
０ｍｇに氷冷下、無水酢酸１２．８ｍｌを滴下し、発熱
が止んでから室温で１時間撹拌した。次に無水酢酸を減
圧下留去した後、残渣に水を加えて析出物を濾取した。
減圧乾燥してＯ，Ｎ−ジアセチル−（３−ベンジロキシ
−４−メトキシメトキシ）フェニルエタノールアミンを
５．０２ｇ（収率９５％）得た。
シメトキシ）フェニルエタノールアミンの合成 参考例７で得られた（３−ベンジロキシ−４−メトキシ
メトキシ）フェニルエタノールアミン４．１１ｇ、トリ
エチルアミン４．０ｍｌ及びジメチルアミノピリジン１
０ｍｇに氷冷下、無水酢酸１２．８ｍｌを滴下し、発熱
が止んでから室温で１時間撹拌した。次に無水酢酸を減
圧下留去した後、残渣に水を加えて析出物を濾取した。
減圧乾燥してＯ，Ｎ−ジアセチル−（３−ベンジロキシ
−４−メトキシメトキシ）フェニルエタノールアミンを
５．０２ｇ（収率９５％）得た。
【００８６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．９２（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），３．４
８（３Ｈ，ｓ），３．４６〜３．６４（２Ｈ，ｍ），
５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．６
４〜５．７６（１Ｈ，ｍ），６．８０〜７．４８（８
Ｈ，ｍ）。
８（３Ｈ，ｓ），３．４６〜３．６４（２Ｈ，ｍ），
５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．６
４〜５．７６（１Ｈ，ｍ），６．８０〜７．４８（８
Ｈ，ｍ）。
【００８７】参考例９ Ｏ，Ｎ−ジアセチル−（３−ベンジロキシ−４−アセト
キシ）フェニルエタノールアミンの合成 参考例８で得られたＯ，Ｎ−ジアセチル−（３−ベンジ
ロキシ−４−メトトキシメトキシ）フェニルエタノール
アミン１．９４ｇにトルエンスルホン酸１水和物９５ｍ
ｇ、無水酢酸２．４ｍｌ及び酢酸１２ｍｌを加え、１０
０℃で２時間撹拌した。冷後、減圧下に酢酸を留去した
後、得られた残渣を酢酸エチルと水で振り分け、酢酸エ
チル層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて氷冷下撹拌
して結晶を析出させＯ，Ｎ−ジアセチル−（３−ベンジ
ロキシ−４−アセトキシ）フェニルエタノールアミンを
１．３４ｇ（収率６９％）得た。
キシ）フェニルエタノールアミンの合成 参考例８で得られたＯ，Ｎ−ジアセチル−（３−ベンジ
ロキシ−４−メトトキシメトキシ）フェニルエタノール
アミン１．９４ｇにトルエンスルホン酸１水和物９５ｍ
ｇ、無水酢酸２．４ｍｌ及び酢酸１２ｍｌを加え、１０
０℃で２時間撹拌した。冷後、減圧下に酢酸を留去した
後、得られた残渣を酢酸エチルと水で振り分け、酢酸エ
チル層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて氷冷下撹拌
して結晶を析出させＯ，Ｎ−ジアセチル−（３−ベンジ
ロキシ−４−アセトキシ）フェニルエタノールアミンを
１．３４ｇ（収率６９％）得た。
【００８８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．９４（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２
７（３Ｈ，ｓ），３．５２〜３．６６（２Ｈ，ｍ），
５．１０（２Ｈ，ｓ），５．７３〜５．８６（１Ｈ，
ｍ），６．８９〜７．４３（８Ｈ，ｍ）。
７（３Ｈ，ｓ），３．５２〜３．６６（２Ｈ，ｍ），
５．１０（２Ｈ，ｓ），５．７３〜５．８６（１Ｈ，
ｍ），６．８９〜７．４３（８Ｈ，ｍ）。
【００８９】参考例１０ Ｎ−アセチル−３−ベンジロキシ−４−ヒドロキシ−β
−スチリルアミンの合成参考例９で得られたＯ，Ｎ−ジ
アセチル−（３−ベンジロキシ−４−アセトキシ）フェ
ニルエタノールアミン３．１６ｇ及び炭酸カリウム２．
９５ｇをジメチルスルホキシド２４ｍｌ中１１０℃で２
時間撹拌した。冷後、氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られ
た残渣に四塩化炭素を加えて結晶を析出させ、Ｎ−アセ
チル−３−ベンジロキシ−４−ヒドロキシ−β−スチリ
ルアミンを１．００ｇ（収率４０％）得た。
−スチリルアミンの合成参考例９で得られたＯ，Ｎ−ジ
アセチル−（３−ベンジロキシ−４−アセトキシ）フェ
ニルエタノールアミン３．１６ｇ及び炭酸カリウム２．
９５ｇをジメチルスルホキシド２４ｍｌ中１１０℃で２
時間撹拌した。冷後、氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られ
た残渣に四塩化炭素を加えて結晶を析出させ、Ｎ−アセ
チル−３−ベンジロキシ−４−ヒドロキシ−β−スチリ
ルアミンを１．００ｇ（収率４０％）得た。
【００９０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ １．９４（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．９
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９２〜７．５
８（９Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１０．０６
（１Ｈ，ｂｒｏａｄ−ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９２〜７．５
８（９Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１０．０６
（１Ｈ，ｂｒｏａｄ−ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【００９１】実施例１ シャ虫からの単離 マダラゴキブリ科のゴキブリをメタノール−クロロホル
ム混液中で加熱還流後溶媒を留去し、得られたエキスを
クロロホルム−水で分配し、水層をブタノール抽出した
後溶媒を留去し、ブタノール可溶性物質７５ｇを得た。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（２０：１）混合溶媒
で溶出し、有効成分を含有する分画の溶媒を留去し、残
渣を４ｇ得た。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラ
ム：ＹＭＣ・ＯＤＳ−Ｄ（２５０×２０ｍｍｉ．ｄ．，
山村化学），溶媒：２０ｍＭリン酸二水素カリウム溶液
−アセトニトリル）にて分離精製し、Ｎ−［３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル］−アセトアミドを１５ｍｇ、Ｎ−［３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル］−アセトアミドを２５ｍｇ、Ｎ−
［２−［２−（アセチルアミノ）−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−６−イル］−エテニル］−アセトアミド
を４５ｍｇ及びＮ−［２−［３−（アセチルアミノ）−
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−エテニ
ル］−アセトアミドを２０ｍｇ得た。
ム混液中で加熱還流後溶媒を留去し、得られたエキスを
クロロホルム−水で分配し、水層をブタノール抽出した
後溶媒を留去し、ブタノール可溶性物質７５ｇを得た。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（２０：１）混合溶媒
で溶出し、有効成分を含有する分画の溶媒を留去し、残
渣を４ｇ得た。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラ
ム：ＹＭＣ・ＯＤＳ−Ｄ（２５０×２０ｍｍｉ．ｄ．，
山村化学），溶媒：２０ｍＭリン酸二水素カリウム溶液
−アセトニトリル）にて分離精製し、Ｎ−［３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル］−アセトアミドを１５ｍｇ、Ｎ−［３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル］−アセトアミドを２５ｍｇ、Ｎ−
［２−［２−（アセチルアミノ）−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−６−イル］−エテニル］−アセトアミド
を４５ｍｇ及びＮ−［２−［３−（アセチルアミノ）−
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−エテニ
ル］−アセトアミドを２０ｍｇ得た。
【００９２】Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−アセト
アミド （化合物１） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ １．７７（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５５
（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６５〜
６．８０（６Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．９７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
ル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−アセト
アミド （化合物１） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ １．７７（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５５
（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６５〜
６．８０（６Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．９７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
【００９３】Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−アセト
アミド （化合物２） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ １．７７（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５５
（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，７Ｈｚ），６．６
５〜６．７４（３Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒ−
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
ル）−２，３−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−アセト
アミド （化合物２） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ １．７７（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５５
（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，７Ｈｚ），６．６
５〜６．７４（３Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒ−
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
【００９４】Ｎ−［２−［２−（アセチルアミノ）−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−エテニ
ル］−アセトアミド（化合物３） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ １．７７（３Ｈ，ｓ）１．９４（３Ｈ，ｓ），４．７５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ−
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），６．
７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），６．８８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．９５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），１０．０３（１
Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−エテニ
ル］−アセトアミド（化合物３） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ １．７７（３Ｈ，ｓ）１．９４（３Ｈ，ｓ），４．７５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ−
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），６．
７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），６．８８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．９５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），１０．０３（１
Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
【００９５】Ｎ−［２−［３−（アセチルアミノ）−２
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−エテニ
ル］−アセトアミド（化合物４） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ １．７８（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），４．７
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ−
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），６．８５（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），１０．０３
（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−エテニ
ル］−アセトアミド（化合物４） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ １．７８（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），４．７
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ−
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），６．８５（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），１０．０３
（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
【００９６】実施例２ Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−
ベンゾジオキシン−２−イル］−アセトアミド（化合物
１）及びＮ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−アセトアミド
（化合物２）の合成 参考例３で得られた３，４−ジヒドロキシフェネチルベ
ンジルエーテルから公知慣用の脱ベンジル化反応によっ
て合成された４−（ヒドロキシエチル）カテコール１
２．２ｇと、参考例１０で得られたＮ−アセチル−３−
ベンジロキシ−４−ヒドロキシ−β−スチリルアミン１
４．１５ｇをベンゼン６００ｍｌ、メタノール１２０ｍ
ｌ中、酸化銀１１．５８ｇ存在下、室温で２０時間攪拌
した。不溶物をハイフロスーパーセル上で濾過後、濾液
を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ベンゼン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、
位置異性体混合物１０．９４ｇが得られた。得られた混
合物１０．９４ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、５
％パラジウム炭素５．４６ｇを加え、水素気流下（初圧
２．８ｋｇ／ｃｍ2 ）室温にて２４時間振盪した。ハイ
フロスーパーセル上で濾過後、濾液を濃縮し、得られた
残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーにて精製
し、凍結乾燥により化合物１が４．０９ｇ及び化合物２
が１．４３ｇ得られた。ＮＭＲのケミカルシフト値は実
施例１で得られたものに一致した。
−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−
ベンゾジオキシン−２−イル］−アセトアミド（化合物
１）及びＮ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−アセトアミド
（化合物２）の合成 参考例３で得られた３，４−ジヒドロキシフェネチルベ
ンジルエーテルから公知慣用の脱ベンジル化反応によっ
て合成された４−（ヒドロキシエチル）カテコール１
２．２ｇと、参考例１０で得られたＮ−アセチル−３−
ベンジロキシ−４−ヒドロキシ−β−スチリルアミン１
４．１５ｇをベンゼン６００ｍｌ、メタノール１２０ｍ
ｌ中、酸化銀１１．５８ｇ存在下、室温で２０時間攪拌
した。不溶物をハイフロスーパーセル上で濾過後、濾液
を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ベンゼン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、
位置異性体混合物１０．９４ｇが得られた。得られた混
合物１０．９４ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、５
％パラジウム炭素５．４６ｇを加え、水素気流下（初圧
２．８ｋｇ／ｃｍ2 ）室温にて２４時間振盪した。ハイ
フロスーパーセル上で濾過後、濾液を濃縮し、得られた
残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーにて精製
し、凍結乾燥により化合物１が４．０９ｇ及び化合物２
が１．４３ｇ得られた。ＮＭＲのケミカルシフト値は実
施例１で得られたものに一致した。
【００９７】実施例３ Ｎ−［２−［２−（アセチルアミノ）−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−６−イル］−エテニル］−アセトア
ミド（化合物３）及びＮ−［２−［３−（アセチルアミ
ノ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−
エテニル］−アセトアミド（化合物４）の合成 １，２−デヒドロ−Ｎ−アセチルドパミン１．２ｇとマ
ッシュルームチロシナーゼ２０ｍｇを０．０５Ｍリン酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝６．０）４００ｍｌ中、２８
℃で４０分間攪拌した。反応混合物を凍結乾燥し、残渣
をメタノール２００ｍｌで抽出した後、抽出液を濃縮
し、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ・
ＯＤＳ−Ｄ）で分離精製し、凍結乾燥により化合物３が
８５ｍｇ及び化合物４が４２ｍｇ得られた。ＮＭＲのケ
ミカルシフト値は実施例１で得られたものに一致した。
ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−６−イル］−エテニル］−アセトア
ミド（化合物３）及びＮ−［２−［３−（アセチルアミ
ノ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−
エテニル］−アセトアミド（化合物４）の合成 １，２−デヒドロ−Ｎ−アセチルドパミン１．２ｇとマ
ッシュルームチロシナーゼ２０ｍｇを０．０５Ｍリン酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝６．０）４００ｍｌ中、２８
℃で４０分間攪拌した。反応混合物を凍結乾燥し、残渣
をメタノール２００ｍｌで抽出した後、抽出液を濃縮
し、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ・
ＯＤＳ−Ｄ）で分離精製し、凍結乾燥により化合物３が
８５ｍｇ及び化合物４が４２ｍｇ得られた。ＮＭＲのケ
ミカルシフト値は実施例１で得られたものに一致した。
【００９８】実施例４ Ｎ−［３−（３−ベンジロキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジロキシエチ
ル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトア
ミド（化合物５）の合成 参考例３で得られた３，４−ジヒドロキシフェネチルベ
ンジルエーテル２４４ｍｇ及び参考例１０で得られたＮ
−アセチル−３−ベンジロキシ−４−ヒドロキシ−β−
スチリルアミン２８３ｍｇを酸化銀２３２ｍｇ存在下、
ベンゼン１２ｍｌ及びメタノール２．４ｍｌの混合溶媒
中室温で２４時間攪拌した。不溶物をハイフロスーパー
セル上で濾過後濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化
合物５）を２９５ｍｇ（収率５６％）得た。
ル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジロキシエチ
ル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトア
ミド（化合物５）の合成 参考例３で得られた３，４−ジヒドロキシフェネチルベ
ンジルエーテル２４４ｍｇ及び参考例１０で得られたＮ
−アセチル−３−ベンジロキシ−４−ヒドロキシ−β−
スチリルアミン２８３ｍｇを酸化銀２３２ｍｇ存在下、
ベンゼン１２ｍｌ及びメタノール２．４ｍｌの混合溶媒
中室温で２４時間攪拌した。不溶物をハイフロスーパー
セル上で濾過後濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化
合物５）を２９５ｍｇ（収率５６％）得た。
【００９９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．９４（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
４．５２（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，
ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．５Ｈ
ｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７
８〜７．３８（１６Ｈ，ｍ）。
１Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
４．５２（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，
ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．５Ｈ
ｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７
８〜７．３８（１６Ｈ，ｍ）。
【０１００】実施例５ Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジロキシエチル）
−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド
（化合物６）の合成 実施例４と同様な方法でＮ−アセチル−３−ベンジロキ
シ−４−ヒドロキシ−β−スチリルアミンの代わりに、
Ｎ−アセチル−３−メトキシ−４−ヒドロキシ−β−ス
チリルアミンを使用して反応を行い、標記化合物（化合
物６）を収率３３％で得た。
−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジロキシエチル）
−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド
（化合物６）の合成 実施例４と同様な方法でＮ−アセチル−３−ベンジロキ
シ−４−ヒドロキシ−β−スチリルアミンの代わりに、
Ｎ−アセチル−３−メトキシ−４−ヒドロキシ−β−ス
チリルアミンを使用して反応を行い、標記化合物（化合
物６）を収率３３％で得た。
【０１０１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．９２（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，
ｓ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．６Ｈ
ｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７
２〜６．９０（６Ｈ，ｍ），７．３０（５Ｈ，ｓ）。
８Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，
ｓ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．６Ｈ
ｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７
２〜６．９０（６Ｈ，ｍ），７．３０（５Ｈ，ｓ）。
【０１０２】実施例６ Ｎ−［３−（３，５−ジベンジロキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジロキ
シエチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ア
セトアミド（化合物７）の合成 実施例４と同様な方法でＮ−アセチル−３−ベンジロキ
シ−４−ヒドロキシ−β−スチリルアミンの代わりに、
Ｎ−アセチル−３，５−ジベンジロキシ−４−ヒドロキ
シ−β−スチリルアミンを使用して反応を行い、標記化
合物（化合物７）を収率７５％で得た。
フェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジロキ
シエチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ア
セトアミド（化合物７）の合成 実施例４と同様な方法でＮ−アセチル−３−ベンジロキ
シ−４−ヒドロキシ−β−スチリルアミンの代わりに、
Ｎ−アセチル−３，５−ジベンジロキシ−４−ヒドロキ
シ−β−スチリルアミンを使用して反応を行い、標記化
合物（化合物７）を収率７５％で得た。
【０１０３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．８９（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．５１（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），５．０７（４Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，
ｓ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．６Ｈ
ｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．６
７（２Ｈ，ｓ），６．７８〜７．３８（１８Ｈ，ｍ）。
８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．５１（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），５．０７（４Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，
ｓ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．６Ｈ
ｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．６
７（２Ｈ，ｓ），６．７８〜７．３８（１８Ｈ，ｍ）。
【０１０４】実施例７ Ｎ−［３−（３−ベンジロキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−
２−イル］アセトアミド（化合物８）の合成実施例２と
同様な方法で３，４−ジヒドロキシフェネチルベンジル
エーテルの代わりに、カテコールを使用して反応を行
い、標記化合物（化合物８）を収率３１％で得た。
ル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−
２−イル］アセトアミド（化合物８）の合成実施例２と
同様な方法で３，４−ジヒドロキシフェネチルベンジル
エーテルの代わりに、カテコールを使用して反応を行
い、標記化合物（化合物８）を収率３１％で得た。
【０１０５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．８９（３Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．８，９．６Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８２〜６．９６（７Ｈ，ｍ），
７．３２（５Ｈ，ｓ）。
８Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．８，９．６Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８２〜６．９６（７Ｈ，ｍ），
７．３２（５Ｈ，ｓ）。
【０１０６】実施例８ Ｎ−［３−（３−ベンジロキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−８−ベンジロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド（化合物
９）の合成 実施例４と同様な方法で３，４−ジヒドロキシフェネチ
ルベンジルエーテルの代わりに、２，３−ジヒドロキシ
ベンジルエーテルを使用して反応を行い、標記化合物
（化合物９）を収率３６％で得た。
ル）−８−ベンジロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド（化合物
９）の合成 実施例４と同様な方法で３，４−ジヒドロキシフェネチ
ルベンジルエーテルの代わりに、２，３−ジヒドロキシ
ベンジルエーテルを使用して反応を行い、標記化合物
（化合物９）を収率３６％で得た。
【０１０７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．６８（３Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，
ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．１，９．５Ｈｚ），６．５０〜７．００（６
Ｈ，ｍ），７．２０（５Ｈ，ｓ），７．３２（５Ｈ，
ｓ）。
１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，
ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．１，９．５Ｈｚ），６．５０〜７．００（６
Ｈ，ｍ），７．２０（５Ｈ，ｓ），７．３２（５Ｈ，
ｓ）。
【０１０８】実施例９ Ｎ−［３−（３−ベンジロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジロキシエチ
ル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトア
ミド（化合物１０）の合成 実施例４で得られたＮ−［３−（３−ベンジロキシ−４
−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２
−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシン−
２−イル］アセトアミド（化合物５）５２５ｍｇ及びヨ
ウ化メチル２８４ｍｇを炭酸カリウム２０７ｍｇ存在
下、アセトン１２ｍｌ中で３時間加熱還流した。冷後不
溶物をハイフロスーパーセル上で濾過後濾液を濃縮し、
得られた残渣をジエチルエーテルと水で振り分け、有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、標記化合物（化合物１０）を３２９ｍｇ
（収率６１％）得た。
ル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジロキシエチ
ル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトア
ミド（化合物１０）の合成 実施例４で得られたＮ−［３−（３−ベンジロキシ−４
−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２
−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシン−
２−イル］アセトアミド（化合物５）５２５ｍｇ及びヨ
ウ化メチル２８４ｍｇを炭酸カリウム２０７ｍｇ存在
下、アセトン１２ｍｌ中で３時間加熱還流した。冷後不
溶物をハイフロスーパーセル上で濾過後濾液を濃縮し、
得られた残渣をジエチルエーテルと水で振り分け、有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、標記化合物（化合物１０）を３２９ｍｇ
（収率６１％）得た。
【０１０９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．９０（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，
ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．６Ｈ
ｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７
４〜７．４０（１６Ｈ，ｍ）。
８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，
ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．６Ｈ
ｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７
４〜７．４０（１６Ｈ，ｍ）。
【０１１０】実施例１０ Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−
ジヒドロ−６−（２−ベンジロキシエチル）−１，４−
ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド（化合物１
１）の合成 実施例９と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミドの代わりに、実施例５で得
られたＮ−［３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジロキシエ
チル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセト
アミド（化合物６）を使用して反応を行い、標記化合物
（化合物１１）を収率９０％で得た。
ジヒドロ−６−（２−ベンジロキシエチル）−１，４−
ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド（化合物１
１）の合成 実施例９と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミドの代わりに、実施例５で得
られたＮ−［３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジロキシエ
チル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセト
アミド（化合物６）を使用して反応を行い、標記化合物
（化合物１１）を収率９０％で得た。
【０１１１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．９４（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５
２（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．６Ｈ
ｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．６
７〜６．９０（６Ｈ，ｍ），７．３０（５Ｈ，ｓ）。
８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５
２（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．６Ｈ
ｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．６
７〜６．９０（６Ｈ，ｍ），７．３０（５Ｈ，ｓ）。
【０１１２】実施例１１ Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド
（化合物１２）の合成 実施例９で得られたＮ−［３−（３−ベンジロキシ−４
−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−
ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イル］アセトアミド（化合物１０）１８３ｍｇと５％
パラジウム炭素９２ｍｇとをメタノール５ｍｌ中、水素
気流下（初圧２．８ｋｇ／ｃｍ2 ）室温にて１時間振盪
した。不溶物を濾過後濾液を濃縮し、得られた残渣をＨ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥
により標記化合物（化合物１２）を１１３ｍｇ（収率９
３％）得た。
−２，３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド
（化合物１２）の合成 実施例９で得られたＮ−［３−（３−ベンジロキシ−４
−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−
ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イル］アセトアミド（化合物１０）１８３ｍｇと５％
パラジウム炭素９２ｍｇとをメタノール５ｍｌ中、水素
気流下（初圧２．８ｋｇ／ｃｍ2 ）室温にて１時間振盪
した。不溶物を濾過後濾液を濃縮し、得られた残渣をＨ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥
により標記化合物（化合物１２）を１１３ｍｇ（収率９
３％）得た。
【０１１３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ5 ）：δ １．９３（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８
Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈ
ｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．３，２．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１
１．２１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
７Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８
Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈ
ｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．３，２．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１
１．２１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
【０１１４】実施例１２ Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド
（化合物１３）の合成 実施例１１と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキ
シ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１０）の代わり
に、実施例５で得られたＮ−［３−（３−メトキシ−４
−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２
−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシン−
２−イル］アセトアミド（化合物６）を使用して反応を
行い、標記化合物（化合物１３）を収率７９％で得た。
−２，３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド
（化合物１３）の合成 実施例１１と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキ
シ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１０）の代わり
に、実施例５で得られたＮ−［３−（３−メトキシ−４
−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２
−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシン−
２−イル］アセトアミド（化合物６）を使用して反応を
行い、標記化合物（化合物１３）を収率７９％で得た。
【０１１５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ5 ）：δ １．９４（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．７（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈ
ｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ），９．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１１．
３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
８Ｈｚ），３．７（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈ
ｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ），９．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１１．
３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
【０１１６】実施例１３ Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−
ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド（化合物１
４）の合成 実施例１１と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキ
シ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１０）の代わり
に、実施例１０で得られたＮ−［３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジ
ロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル］アセトアミド（化合物１１）を使用して反応を行
い、標記化合物（化合物１４）を収率７６％で得た。
ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド（化合物１
４）の合成 実施例１１と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキ
シ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１０）の代わり
に、実施例１０で得られたＮ−［３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（２−ベンジ
ロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル］アセトアミド（化合物１１）を使用して反応を行
い、標記化合物（化合物１４）を収率７６％で得た。
【０１１７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ5 ）：δ １．９６（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，
ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，７．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
１，１．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ），７．２７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ
−ｓ）。
８Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，
ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，７．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
１，１．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ），７．２７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ
−ｓ）。
【０１１８】実施例１４ Ｎ−［３−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−
２，３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド
（化合物１５）の合成 実施例１１と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキ
シ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１０）の代わり
に、実施例６で得られたＮ−［３−（３，５−ジベンジ
ロキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−６−（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル］アセトアミド（化合物７）を使用
して反応を行い、標記化合物（化合物１５）を収率８０
％で得た。
２，３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド
（化合物１５）の合成 実施例１１と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキ
シ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１０）の代わり
に、実施例６で得られたＮ−［３−（３，５−ジベンジ
ロキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−６−（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル］アセトアミド（化合物７）を使用
して反応を行い、標記化合物（化合物１５）を収率８０
％で得た。
【０１１９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ5 ）：δ １．８９（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ），６．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），７．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｓ），
９．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。
８Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ），６．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），７．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｓ），
９．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。
【０１２０】実施例１５ Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ア
セトアミド（化合物１６）の合成 実施例１１と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキ
シ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１０）の代わり
に、実施例７で得られたＮ−［３−（３−ベンジロキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド（化合
物８）を使用して反応を行い、標記化合物（化合物１
６）を収率７６％で得た。
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ア
セトアミド（化合物１６）の合成 実施例１１と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキ
シ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１０）の代わり
に、実施例７で得られたＮ−［３−（３−ベンジロキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル］アセトアミド（化合
物８）を使用して反応を行い、標記化合物（化合物１
６）を収率７６％で得た。
【０１２１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ5 ）：δ １．９１（３Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），
６．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），
７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），
７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ−
ｓ），１１．０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），
６．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），
７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），
７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ−
ｓ），１１．０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
【０１２２】実施例１６ Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１７）の合成 実施例１１と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキ
シ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１０）の代わり
に、実施例８で得られたＮ−［３−（３−ベンジロキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−８−ベンジロキシ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］
アセトアミド（化合物９）を使用して反応を行い、標記
化合物（化合物１７）を収率６０％で得た。
−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１７）の合成 実施例１１と同様な方法でＮ−［３−（３−ベンジロキ
シ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
（２−ベンジロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル］アセトアミド（化合物１０）の代わり
に、実施例８で得られたＮ−［３−（３−ベンジロキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−８−ベンジロキシ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］
アセトアミド（化合物９）を使用して反応を行い、標記
化合物（化合物１７）を収率６０％で得た。
【０１２３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ5 ）：δ １．７７（３Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２７Ｈｚ），５．５５（（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２７，
９．１９Ｈｚ），６．３６〜６．７８（６Ｈ，ｍ），
８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ）。
２７Ｈｚ），５．５５（（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２７，
９．１９Ｈｚ），６．３６〜６．７８（６Ｈ，ｍ），
８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ）。
【０１２４】実施例１７ Ｎ−｛２−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバ
モイル］フェニル｝−３−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸アミド（化合物１８）の合成 ３−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸１００ｍｇとカルボニルジイミダゾール５２
ｍｇとをテトラヒドロフラン１ｍｌ中、室温にて２時間
撹拌した。２時間後、２−アミノベンゾイルグリシンメ
チルエステル６６ｍｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液を加
え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた
残渣にメタノール２ｍｌを加え、さらに４Ｎ−塩化水素
酢酸エチル溶液０．１ｍｌを加えて室温で１．５時間撹
拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物１
８）を７５ｍｇ（収率５３％）得た。
モイル］フェニル｝−３−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸アミド（化合物１８）の合成 ３−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸１００ｍｇとカルボニルジイミダゾール５２
ｍｇとをテトラヒドロフラン１ｍｌ中、室温にて２時間
撹拌した。２時間後、２−アミノベンゾイルグリシンメ
チルエステル６６ｍｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液を加
え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた
残渣にメタノール２ｍｌを加え、さらに４Ｎ−塩化水素
酢酸エチル溶液０．１ｍｌを加えて室温で１．５時間撹
拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物１
８）を７５ｍｇ（収率５３％）得た。
【０１２５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．
８１（１Ｈ，ｓ），７．８５〜８．５７（１１Ｈ，
ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．
８１（１Ｈ，ｓ），７．８５〜８．５７（１１Ｈ，
ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１２６】実施例１８ Ｎ−［４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）フェニル］−３−（メトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸アミド（化合物１９）の合成 実施例１７と同様な方法で２−アミノベンゾイルグリシ
ンメチルエステルの代わりに、２−アミノ安息香酸メチ
ルエステルを使用して反応を行い、標記化合物（化合物
１９）を収率５０％で得た。
シ）フェニル］−３−（メトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸アミド（化合物１９）の合成 実施例１７と同様な方法で２−アミノベンゾイルグリシ
ンメチルエステルの代わりに、２−アミノ安息香酸メチ
ルエステルを使用して反応を行い、標記化合物（化合物
１９）を収率５０％で得た。
【０１２７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．４５〜４．２
１（７Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．７２〜７．３６（１
１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
１（７Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．７２〜７．３６（１
１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
【０１２８】実施例１９ Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸アミド
（化合物２０）の合成 実施例１７と同様な方法で２−アミノベンゾイルグリシ
ンメチルエステルの代わりに、ｐ−（３−エトキシ−２
−ヒドロキシ）プロポキシアニリンを使用して反応を行
い、標記化合物（化合物２０）を収率４０％で得た。
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸アミド
（化合物２０）の合成 実施例１７と同様な方法で２−アミノベンゾイルグリシ
ンメチルエステルの代わりに、ｐ−（３−エトキシ−２
−ヒドロキシ）プロポキシアニリンを使用して反応を行
い、標記化合物（化合物２０）を収率４０％で得た。
【０１２９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．７
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．７１〜８．０
０（１１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．７１〜８．０
０（１１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。
【０１３０】実施例２０ Ｎ−［（１−メトキシカルボニル−２−エチルカルバモ
イルチオ）エチル］−３−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸アミド（化合物２１）の合成 実施例１７と同様な方法で２−アミノベンゾイルグリシ
ンメチルエステルの代わりに、Ｓ−エチルカルバモイル
チオシステインメチルエステルを使用して反応を行い、
標記化合物（化合物２１）のジアステレオマー混合物を
収率７０％で得た。
イルチオ）エチル］−３−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸アミド（化合物２１）の合成 実施例１７と同様な方法で２−アミノベンゾイルグリシ
ンメチルエステルの代わりに、Ｓ−エチルカルバモイル
チオシステインメチルエステルを使用して反応を行い、
標記化合物（化合物２１）のジアステレオマー混合物を
収率７０％で得た。
【０１３１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．０８，１．１６（ｂｏｔｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），３．１４〜３．３４（４Ｈ，ｍ），３．６７，
３．７１（ｂｏｔｈ３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，
ｓ），４．５４〜４．７７（２Ｈ，ｍ），５．０３〜
５．１４（１Ｈ，ｍ），５．２３〜５．５４（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．７４（１Ｈ，ｂｒ），６．８０〜８．１０
（７Ｈ，ｍ），７．４０〜７．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
ｚ），３．１４〜３．３４（４Ｈ，ｍ），３．６７，
３．７１（ｂｏｔｈ３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，
ｓ），４．５４〜４．７７（２Ｈ，ｍ），５．０３〜
５．１４（１Ｈ，ｍ），５．２３〜５．５４（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．７４（１Ｈ，ｂｒ），６．８０〜８．１０
（７Ｈ，ｍ），７．４０〜７．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１３２】次に本発明化合物を用いた製剤例を挙げ
る。
る。
【０１３３】 製剤例１（錠剤） 化合物１５ １００ｍｇ 乳 糖 ４７ｍｇ トウモロコシデンプン ５０ｍｇ 結晶セルロース ５０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １５ｍｇ タルク ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ エチルセルロース ３０ｍｇ 不飽和脂肪酸グリセリド ２ｍｇ 二酸化チタン ２ｍｇ １錠当り ３００ｍｇ 上記の配合割合で常法に従い錠剤を調製した。
【０１３４】 製剤例２（顆粒剤） 化合物１５ ２００ｍｇ マンニトール ５４０ｍｇ トウモロコシデンプン １００ｍｇ 結晶セルロース １００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ タルク １０ｍｇ １包当り １０００ｍｇ 上記の配合割合で常法に従い顆粒剤を調製した。
【０１３５】 製剤例３（細粒剤） 化合物１７ ２００ｍｇ マンニトール ５２０ｍｇ トウモロコシデンプン １００ｍｇ 結晶セルロース １００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ７０ｍｇ タルク １０ｍｇ １包当り １０００ｍｇ 上記の配合割合で常法に従い細粒剤を調製した。
【０１３６】 製剤例４（カプセル剤） 化合物１３ １００ｍｇ 乳 糖 ５０ｍｇ トウモロコシデンプン ４７ｍｇ 結晶セルロース ５０ｍｇ タルク ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ １カプセル当り ３００ｍｇ 上記の配合割合で常法に従いカプセル剤を調製した。
【０１３７】 製剤例５（シロップ剤） 化合物１２ １ｇ 精製白糖 ６０ｇ パラヒドロキシ安息香酸エチル ５ｍｇ パラヒドロキシ安息香酸ブチル ５ｍｇ 香 料 適 量 着色料 適 量 精製水 適 量 全 量 １００ｍｌ 上記の配合割合で常法に従いシロップ剤を調製した。
【０１３８】 製剤例６（注射剤） 化合物１５ １００ｍｇ 注射用蒸留水 適 量 １アンプル中 ２ｍｌ 上記の配合割合で常法に従い注射剤を調製した。
【０１３９】 製剤例７（坐剤） 化合物１５ １００ｍｇ ウイテップゾールＳ−５５ １４００ｍｇ （ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−，ジ−， トリ−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製） １個当り １５００ｍｇ 上記の配合割合で常法に従い坐剤を調製した。
【０１４０】次に薬理試験結果を挙げる。
【０１４１】尚、これらの実験においては、各化合物投
与群とも死亡例は認められず、また、外観上にも変化は
認められなかった。
与群とも死亡例は認められず、また、外観上にも変化は
認められなかった。
【０１４２】薬理試験例１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｄ−ガラクトサミン肝障害モデルで
の効果判定 初代培養肝細胞（以後肝細胞）は中村らの方法（蛋白・
核酸・酵素別冊，Ｎｏ．２４，５５〜７６）に従って調
整した。すなわち、ウイスター系雄性ラット（７週令）
の肝臓を０．０５％コラゲナーゼで潅流して肝細胞を分
散し、遠心操作（５０×Ｇ，１分）を３回繰り返し、肝
細胞のみ回収した。得られた肝細胞２×１０6 個を、３
５ｍｍディッシュの１０％子牛血清を含むウイリアムス
のＥ培地（Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｅ ｍｅｄｉｕｍ）に播
き、５％ＣＯ2 中で３７℃で２時間静置培養した。培養
後新しい培地に交換し、エタノールに溶解した化合物を
添加した後、１ｍＭのＤ−ガラクトサミン（ＧＡＬ）で
処理し、２４時間後に培地に漏出したグルタミン酸−ピ
ルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）をトランスアミ
ナ−ゼＣ−ＩＩテストワコー（和光純薬社製）を用いて
測定し、併せて肝細胞の形態も位相差顕微鏡で観察し、
肝細胞障害抑制効果を検討した。得られた結果を表１に
示す。
の効果判定 初代培養肝細胞（以後肝細胞）は中村らの方法（蛋白・
核酸・酵素別冊，Ｎｏ．２４，５５〜７６）に従って調
整した。すなわち、ウイスター系雄性ラット（７週令）
の肝臓を０．０５％コラゲナーゼで潅流して肝細胞を分
散し、遠心操作（５０×Ｇ，１分）を３回繰り返し、肝
細胞のみ回収した。得られた肝細胞２×１０6 個を、３
５ｍｍディッシュの１０％子牛血清を含むウイリアムス
のＥ培地（Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｅ ｍｅｄｉｕｍ）に播
き、５％ＣＯ2 中で３７℃で２時間静置培養した。培養
後新しい培地に交換し、エタノールに溶解した化合物を
添加した後、１ｍＭのＤ−ガラクトサミン（ＧＡＬ）で
処理し、２４時間後に培地に漏出したグルタミン酸−ピ
ルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）をトランスアミ
ナ−ゼＣ−ＩＩテストワコー（和光純薬社製）を用いて
測定し、併せて肝細胞の形態も位相差顕微鏡で観察し、
肝細胞障害抑制効果を検討した。得られた結果を表１に
示す。
【０１４３】
【表１】
【０１４４】表１に見られるように、いずれの化合物に
おいても効果が認められた。
おいても効果が認められた。
【０１４５】薬理試験例２ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔ−ＢＨＰ肝障害モデルでの有効成
分の効果 薬理試験例１と同様にして得られた肝細胞２×１０6 個
を、３５ｍｍディッシュの５％子牛血清を含むウイリア
ムスのＥ培地に播き、５％ＣＯ2 中で３７℃で２０時間
静置培養した。培養後新しい培地に交換し、エタノール
に溶解した化合物を添加し、１時間後１ｍＭのｔｅｒｔ
−ブチルヒドロパーオキシド（ｔ−ＢＨＰ）で処理し、
１時間後に培養上清を採取し、ラクテートデヒドロゲナ
ーゼＣ−ＩＩテストワコー（和光純薬社製）を用いてラ
クテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定し、併せて
肝細胞の形態も位相差顕微鏡で観察し、肝細胞障害抑制
効果を検討した。得られた結果を表２に示す。
分の効果 薬理試験例１と同様にして得られた肝細胞２×１０6 個
を、３５ｍｍディッシュの５％子牛血清を含むウイリア
ムスのＥ培地に播き、５％ＣＯ2 中で３７℃で２０時間
静置培養した。培養後新しい培地に交換し、エタノール
に溶解した化合物を添加し、１時間後１ｍＭのｔｅｒｔ
−ブチルヒドロパーオキシド（ｔ−ＢＨＰ）で処理し、
１時間後に培養上清を採取し、ラクテートデヒドロゲナ
ーゼＣ−ＩＩテストワコー（和光純薬社製）を用いてラ
クテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定し、併せて
肝細胞の形態も位相差顕微鏡で観察し、肝細胞障害抑制
効果を検討した。得られた結果を表２に示す。
【０１４６】
【表２】
【０１４７】表２に見られるように、いずれの化合物に
おいても効果が認められた。
おいても効果が認められた。
【０１４８】また、同様にして得られたディシュに残っ
た肝細胞を回収し、過酸化脂質をステイシイ（Ｓｔａｃ
ｅｙ，Ｎ．Ｈ）らの方法に従い測定し（Ｔｏｘｉｃｏ
ｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３，４７０〜
４８０（１９８０））、併せて肝細胞の形態も位相差顕
微鏡で観察し効果を判定した。得られた結果を表３に示
す。
た肝細胞を回収し、過酸化脂質をステイシイ（Ｓｔａｃ
ｅｙ，Ｎ．Ｈ）らの方法に従い測定し（Ｔｏｘｉｃｏ
ｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３，４７０〜
４８０（１９８０））、併せて肝細胞の形態も位相差顕
微鏡で観察し効果を判定した。得られた結果を表３に示
す。
【０１４９】
【表３】
【０１５０】表３に見られるように、いずれの化合物に
おいても効果が認められた。
おいても効果が認められた。
【０１５１】薬理試験例３ マウス脾細胞におけるγ−インターフェロン産生増強作
用 雄性ｄｄＹマウス（５週令）から脾臓を摘出し、脾細胞
を分離した。得られた脾細胞を２４穴マイクロプレート
の１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地に細胞
密度が１０7 細胞／ｗｅｌｌになるように播き、５％Ｃ
Ｏ2 中で３７℃で１時間静置培養した。培養後に脾細胞
をコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ：５μｇ／ｍｌ）で刺激
した後、エタノールに溶解した化合物を添加した。４８
時間後に培養上清を採取し、γ−インターフェロン（γ
−ＩＦＮ）をＥＬＩＳＡ法（Ｈｏｌｌａｎｄ ｂｉｏｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）にて測定した。得られた結果
を表４に示す。
用 雄性ｄｄＹマウス（５週令）から脾臓を摘出し、脾細胞
を分離した。得られた脾細胞を２４穴マイクロプレート
の１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地に細胞
密度が１０7 細胞／ｗｅｌｌになるように播き、５％Ｃ
Ｏ2 中で３７℃で１時間静置培養した。培養後に脾細胞
をコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ：５μｇ／ｍｌ）で刺激
した後、エタノールに溶解した化合物を添加した。４８
時間後に培養上清を採取し、γ−インターフェロン（γ
−ＩＦＮ）をＥＬＩＳＡ法（Ｈｏｌｌａｎｄ ｂｉｏｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）にて測定した。得られた結果
を表４に示す。
【０１５２】
【表４】
【０１５３】表４に見られるように、本発明化合物はＣ
ｏｎＡ単独刺激した場合と比較して２倍以上もγ−ＩＦ
Ｎの産生を増強した。
ｏｎＡ単独刺激した場合と比較して２倍以上もγ−ＩＦ
Ｎの産生を増強した。
【０１５４】薬理試験例４ ｉｎ ｖｉｖｏ ＧＡＬ肝障害モデルでの効果 ウイスター系雄性ラット５０匹を一週間飼育し１０匹ず
つ５群に分けて使用した。ラット（７週令）に加熱溶解
した化合物１６を投与し、次いで、ＧＡＬを４００ｍｇ
／ｋｇの用量で皮下投与した後絶食し、２４時間後に下
大静脈より採血して血漿中のＧＰＴを測定し、肝細胞障
害抑制効果を検討した。得られた結果を表５に示す。
つ５群に分けて使用した。ラット（７週令）に加熱溶解
した化合物１６を投与し、次いで、ＧＡＬを４００ｍｇ
／ｋｇの用量で皮下投与した後絶食し、２４時間後に下
大静脈より採血して血漿中のＧＰＴを測定し、肝細胞障
害抑制効果を検討した。得られた結果を表５に示す。
【０１５５】
【表５】
【０１５６】表５の結果から、腹腔内投与においては１
００ｍｇ／ｋｇの用量で、また経口投与では２００ｍｇ
／ｋｇの用量で効果が確認され、経口投与でも治療可能
な肝疾患治療剤であることが示された。
００ｍｇ／ｋｇの用量で、また経口投与では２００ｍｇ
／ｋｇの用量で効果が確認され、経口投与でも治療可能
な肝疾患治療剤であることが示された。
【０１５７】薬理試験例５ 抗ウイルス活性 抗ウイルス活性の検討には肝炎ウイルスのモデルとして
マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）及び単純ヘルペスウイ
ルス（ＨＳＶ）を用いて検討した。操作はローウェ（Ｒ
ｏｗｅ，Ｗ．Ｐ．）らの方法（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，４
２，１１３６〜１１３９（１９７０））に準じて行っ
た。すなわち、ＳＣ細胞を２４穴プレートの１０％牛胎
児血清を含むＭＥＭ培地に３．５×１０4 細胞／ｍｌを
０．８ｍｌ接種し１日間培養した。１日後、種々の濃度
の化合物の溶液０．１ｍｌと２０〜４０ｐ．ｆ．ｕのＭ
ＬＶを含む培地を０．１ｍｌ加え、５％ＣＯ2 中３７℃
で５日間培養した。５日後、１７５Ｗｃｍ2 の強度で３
分間ＵＶ照射して感染細胞を殺し、その上にＸＣ細胞を
０．８×１０5 細胞の濃度で接種し、３７℃で４日間培
養した。４日後、細胞を生理リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で
洗浄した後、０．０５％クリスタルバイオレットで染色
してプラーク数を計測し、薬剤未処理群のプラーク数を
１００％としてウイルスの増殖が５０％抑制された薬物
濃度（ＭＩＣ50）で効果を判定した。また、ＨＳＶを用
いて同様な操作を行い、０．０５％ニュートラルレッド
で染色してプラーク数を計測し、ＭＩＣ50で効果を判定
した。得られた結果を表６に示す。
マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）及び単純ヘルペスウイ
ルス（ＨＳＶ）を用いて検討した。操作はローウェ（Ｒ
ｏｗｅ，Ｗ．Ｐ．）らの方法（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，４
２，１１３６〜１１３９（１９７０））に準じて行っ
た。すなわち、ＳＣ細胞を２４穴プレートの１０％牛胎
児血清を含むＭＥＭ培地に３．５×１０4 細胞／ｍｌを
０．８ｍｌ接種し１日間培養した。１日後、種々の濃度
の化合物の溶液０．１ｍｌと２０〜４０ｐ．ｆ．ｕのＭ
ＬＶを含む培地を０．１ｍｌ加え、５％ＣＯ2 中３７℃
で５日間培養した。５日後、１７５Ｗｃｍ2 の強度で３
分間ＵＶ照射して感染細胞を殺し、その上にＸＣ細胞を
０．８×１０5 細胞の濃度で接種し、３７℃で４日間培
養した。４日後、細胞を生理リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で
洗浄した後、０．０５％クリスタルバイオレットで染色
してプラーク数を計測し、薬剤未処理群のプラーク数を
１００％としてウイルスの増殖が５０％抑制された薬物
濃度（ＭＩＣ50）で効果を判定した。また、ＨＳＶを用
いて同様な操作を行い、０．０５％ニュートラルレッド
で染色してプラーク数を計測し、ＭＩＣ50で効果を判定
した。得られた結果を表６に示す。
【０１５８】
【表６】
【０１５９】表６から、本発明化合物の抗ウイルス活性
が顕著であることが示された。
が顕著であることが示された。
【０１６０】
【発明の効果】本発明の肝疾患治療剤はウイルス性肝
炎、アルコール性肝障害及び薬剤性肝障害を含む肝疾患
の治療剤として好適に使用され得る。更に本発明の肝疾
患治療剤は、経口投与が可能で、毒性が低く、肝障害を
抑制し、ウイルスの増殖をも抑制するという利点を有し
ている。
炎、アルコール性肝障害及び薬剤性肝障害を含む肝疾患
の治療剤として好適に使用され得る。更に本発明の肝疾
患治療剤は、経口投与が可能で、毒性が低く、肝障害を
抑制し、ウイルスの増殖をも抑制するという利点を有し
ている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山脇 一郎 徳島県板野郡藍住町矢上字原117−３ (72)発明者 鐘田 学 徳島県徳島市住吉４丁目３番12−201号 (72)発明者 木村 碩志 兵庫県赤穂市加里屋2476−25 (72)発明者 弘中 豊 兵庫県赤穂市加里屋駅前町30−12 (72)発明者 藤多 哲郎 京都府向日市鶏冠井町大極殿40−23
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ3 は
水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｘは水素原子、水
酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基又は−ＮＨ
ＣＯＲ6 基（Ｒ6 は低級アルキル基）を示し、ｎは０又
は１であり、Ａは低級アルキレン基又は低級アルケニレ
ン基を示す。Ｙは−ＮＨＣＯＲ7 基又は−ＣＯＲ8 基を
示す。ここでＲ7 は低級アルキル基を示し、Ｒ8 は保護
された含硫黄アミノ酸残基又はフェニル置換アミノ基を
示す。］で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体及
びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれた少
なくとも１種を有効成分とする肝疾患治療剤。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ5 が水素原子、Ｒ2 が水酸
基、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基、Ｒ3 が水
素原子又は低級アルキル基、Ｒ4 が水素原子、水酸基又
はベンジルオキシ基、Ｘが水素原子、水酸基、ベンジル
オキシ基又は−ＮＨＣＯＲ6 基（Ｒ6 は低級アルキル
基）、ｎが０又は１、Ａが低級アルキレン基又は低級ア
ルケニレン基、Ｙが−ＮＨＣＯＲ7 基（Ｒ7 は低級アル
キル基）又は−ＣＯＲ8 基（Ｒ8 は保護された含硫黄ア
ミノ酸残基又はフェニル置換アミノ基）である請求項１
に記載の肝疾患治療剤。 - 【請求項３】 Ｒ8 において、保護された含硫黄アミノ
酸残基がＳ−エチルカルバモイルチオシステインメチル
エステル残基であるか、又はフェニル置換アミノ基が２
−メトキシカルボニルフェニルアミノ基、２−メトキシ
カルボニルメチルカルバモイルフェニルアミノ基もしく
は４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フ
ェニルアミノ基である請求項１又は請求項２に記載の肝
疾患治療剤。 - 【請求項４】 Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子、
Ｒ2 が水酸基である請求項１又は請求項２に記載の肝疾
患治療剤。 - 【請求項５】 Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子、
Ｒ2 がメトキシ基である請求項１又は請求項２に記載の
肝疾患治療剤。 - 【請求項６】 Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子、
Ｒ2 が水酸基、ｎが０、Ｘが水素原子又は水酸基、Ｙが
アセトアミド基である請求項１又は請求項２に記載の肝
疾患治療剤。 - 【請求項７】 Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子、
Ｒ2 がメトキシ基、ｎが０、Ｘが水素原子、Ｙが−ＣＯ
Ｒ8 基（Ｒ8 は保護された含硫黄アミノ酸残基又はフェ
ニル置換アミノ基）である請求項１又は請求項２に記載
の肝疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3359394A JPH07242543A (ja) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | 肝疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3359394A JPH07242543A (ja) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | 肝疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07242543A true JPH07242543A (ja) | 1995-09-19 |
Family
ID=12390805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3359394A Pending JPH07242543A (ja) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | 肝疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07242543A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998024753A1 (fr) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Chisso Corporation | Derives de nitro-alcool actifs optiquement, derives d'amino-alcool actifs optiquement et leur procede de preparation |
| WO1998052935A1 (fr) * | 1997-05-16 | 1998-11-26 | Adir Et Compagnie | Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6376535B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Oxygen-containing heterocyclic compounds |
-
1994
- 1994-03-03 JP JP3359394A patent/JPH07242543A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998024753A1 (fr) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Chisso Corporation | Derives de nitro-alcool actifs optiquement, derives d'amino-alcool actifs optiquement et leur procede de preparation |
| US6632955B1 (en) | 1996-12-02 | 2003-10-14 | Chisso Corporation | Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same |
| US7205425B2 (en) | 1996-12-02 | 2007-04-17 | Chisso Corporation | Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for producing thereof |
| WO1998052935A1 (fr) * | 1997-05-16 | 1998-11-26 | Adir Et Compagnie | Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6376535B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Oxygen-containing heterocyclic compounds |
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