PT998471E - Compostos heterocíclicos substituídos, métodos para a sua preparação e composições que os contenham. - Google Patents

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS SUBSTITUÍDOS, MÉTODOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES QUE OS CONTENHAM" A invenção diz respeito a novos derivados heterocíclicos substituídos, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contenham. Estes novos compostos revelaram ser ligandos potentes dos receptores melatoninérgicos.

Conhecem-se na técnica anterior derivados benzoxatiénicos utilizados tanto como fungicidas (Hahn H.G. et al. , J. Korean Chem. Soc., 1994, 38(10), págs. 776-81) como inibidores da lipoxigenase nos mamíferos (US 4308276).

Conhecem-se também numerosos derivados de (dihidro)cromeno, ligandos 5-HT úteis para o tratamento da hipertensão, da depressão ou da ansiedade (WO 9426703, DE 4135474), ou ago/iistas dos receptores dopaminérgi cos (WO 9608489) úteis no tratamento de doenças cardiovasculares. São descritos por outro lado outros derivados (dihidro)benzodioxínicos, como antioxidantes e como inibidores da peroxidação de lípídos (EP 624582), ou úteis no tratamento das doenças do fígado (J07242655 e 2 J07242 543), ou ainda como bloqueadores dos receptores α-adrenérgícos (Dewar, G. H. et ai. Eur. J. Med. Criem. -Chim. Ther., 1983, 18(3), págs. 286-90). Vários trabalhos têm vindo a sublinhar, ao longo destes dez últimos anos, o papel fundamental da melatonina (5-metoxi-N-acetyltriptamina) no controlo dos ritmos ao longo do dia e das funções endócrinas. Para além disso, os receptores da melatonina foram caracterizados e localizados. Para além da sua actuação benéfica no caso de perturbações do ritmo diário (J. Neurosurg. 1985, 63, págs. 321-341) e do sono (Psychopharmacology, 1990, 100, págs. 222-226), os ligandos do sistema melatoninérgico possuem propriedades interessantes farmacológicas sobre o sistema nervoso central, nomeadamente ansiolíticas e antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), págs. 264-272) e analgésicas (Pharmacopsychiat., 1987, 20, págs. 222-223) bem como para o tratamento das doenças de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, págs. 321-341) e de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, págs. 170-174) . De igual forma, estes compostos demonstraram uma actividade contra alguns cancros (Melatonín Clinicai Perspectives,

Oxford University Press, 1988, págs. 164-165), sobre a ovulação (Science 1987, 227, págs. 714-720), sobre a diabetes (Clinicai Endocrínology, 1986, 24, págs. 359-364), e sobre o tratamento da obesidade (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), págs. 443-446).

Estes compostos que permitem actuar sobre o 3 sisteir.a melatoninérgico são portanto, para o clínico, excelentes medicamentos para o tratamento das patologias ligadas ao sistema melatoninérgico e nomeadamente as que se mencionaram acima. A invenção presente diz respeito mais especificamente a compostos com a fórmula (I):

(I) em que: ♦ Fd represente um grupo GR4 no qual R4 represente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C5) linear ou ramificado, substituído ou não, alcenílo (C2~C6) linear ou ramificado, substituído ou não, alcinílo (C2-C6) linear ou ramificado, substituído ou não, arilo, arialquílo (Ci-Ce) linear ou ramificado, substituído ou não, cicloalquilo (C3-C8) substituído ou não, ou cícloalquíl (C3-C9) alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, substituído ou não, ♦ R2 represente um átomo de hidrogénio, ou R1 e R2, situados sobre dois átomos de carbono adjacentes, formam em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam, 4 um grupe fenilo ou fenilo substituído, ♦ X represente um grupo CH ou CH2, ♦ Y represente um átomo de oxigénio, ♦ RJ represente um átomo de hidrogénio, um grupo arilo, arílalquilo (Ci-Cs) linear ou ramificado, ou alquilo (C1 ~C6) linear ou ramificado, ♦ n signifique 1, 2, 3, 4 ou 5 quando R1 e R2, situados sobre dois átomos de carbono adjacentes, formem em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam, um grupo fenilo ou fenilo substituído, ou n valha 1, 2, 3, 4 ou 5 quando R2 for um átomo de hidrogénio, ♦ A represente • um grupo NR^R" no qual RJ represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ;Ci-C6) linear ou ramificado, R° represente um grupo

Z no qual Z represente um átomo de hidrogénio ou um 5 átomo de enxofre, e R7 represente: - um átomo de hidrogénio, um grupo RB que represente um grupo alquilo (C i—C &) linear ou ramificado substituído ou não, cícloaiquilo (C3-C8) substituído ou não, cicloalquil (C 3 --Cs)alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado substituído ou não, alcinilo (C2-C6) linear ou ramificado substituído ou não, arilo, ou arilalquilo (CR-Cg} linear ou ramificado, - ou um grupo NR8R9 no qual R9 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1—Ce) linear ou ramificado, e R8 seja tal como se definiu acima, • ou um grupo

Ç-NrV

I no qual Z, R8 e R5 sejam tais como se definiram anteríormente; devendo entender-se que: o termo "substituído" quando se encontra 6 afectado ao termo "fenilo", significa que esse grupo seja substituído com um ou mais átomos de haiogéneo, ou com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre OH, aicoxilo (Οχ—Ce) linear ou ramificado, alquilo (C-.-Ce) linear ou ramificado, ciano, nitro, amino, alquiiamino, dialquilamino ou trihalogenoalquilo, o termo "substituído" quando se encontra afectado aos termos "alquilo", "alcenílo" e "alcinilo", significa que esse grupo seja substituído com um ou mais átomos de haiogéneo, ou com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre OH, aicoxilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, amino, alquiiamino ou dialquilamino, o termo "substituído" quando se encontra afectado aos termos "cicloalquilo" e "cicloalquilalquílo", significa que a parte cíclica seja substituída com um ou mais átomos de haiogéneo, ou com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre OH, aicoxilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, hidroxílo, oxo, amino, alquiiamino ou dialquilamino, devendo entender-se que: 7 ♦ quando o composto com a fórmula (I) for um derivado de cromano (X represente um grupo CH2, Y represente um átomo de oxigénio e R*. R2 e R3 sejam tais como se definiram acima, então o grupo -(CH2) nA seja diferente dos seguintes grupos: -CH2-NHC0Re (em que Re represente um grupo cicloalquilo) na posição 2 dc núcleo de cromano, -CH2-NHCORf (em que Rf represente um grupo benzilo ou 1-fení1-2-hidroxietiio) na posição 4 do anel de cromano, - quando A representar um grupo NHCSNHR8 e n valer 2, então R8 não possa representar um grupo arilo, - quando X representar um grupo CH2, R1 seja tal como se definiu acima, e R2 represente um átomo de hidrogénio, então A não possa representar um grupo ureia ou tíoureía substituído com fenilo (substituído ou não), os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus saís de adição com um ácido ou com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos aceitáveis do ponto de vista 8 farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídríco, sulfúríco, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succíníco, glutáríco, fumárico, tartárico, maleíco, cítrico, ascórbíco, matanossulfónico, canfóríco, etc...

Entre as bases aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc-butilamina, etc...

Os compostos preferidos da invenção são aqueles para os quais: ♦ Rl e R2, ligados a dois carbonos adjacentes, formam em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam, um grupo fenilo ou fenilo substituído, ♦ R3 represente um átomo de hidrogénio, ♦ A represente um grupo com. a fórmula NR5R6.

Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a derivados de hidrobenzocrortienos e de dihidrocromenos.

Ainda mais especificamente, a invenção diz respeito aos compostos ccm a fórmula (I) que são: 9 ♦ a N- (9-metoxi-2,3-dihidro-liT-benzo [f] cromen-2-il)acetamida, ♦ a N- [2- (6-metoxi-3,4-dihidro-2H- cromenil)etíi]acetamida, ♦ a N-[(6-metoxi-2ff-cromenil)metii]butanamida.

Fazem também parte integrante da invenção os isómeros, bem como os sais de adição com um ácido ou uma base aceitável dc ponto de vista farmacêutico, dos compostos preferidos da invenção. A invenção diz igualmente respeito ao processo de preparação dos compostos com a fórmula (I), caracterizado por se utilizar como matéria-prima o composto com a fórmula (II) : na qual R1, R2, R3, Xe Y sejam tais como se definiram acima, e n' pode assumir os valores de 0 a 4, o qual é submetido: ♦ a um agente redutor para se obter o composto com a fórmula (III): 10

na qual R-1, R2, R3, X, Yen' sejam tais como se definiram acima, podendo por outro lado obter-se os compostos cora a fórmula (III) : - por redução do composto com a fórmula (IV):

na qual R1, R^, R“, X, Y e n sejam tais como se definiram acima, - ou a partir do composto com a fórmula (V):

na qual RR, R2, R3, X, Y e n sejam tais como se definiram acima, e Hal represente um átomo de halogéneo, que se substitui por um. grupo ftalimída submetendo-se em seguida a uma hidrazinólise, 11

Composto com a fórmula (III) este sobre o qual se condensa: - quer um cloreto de acílo C1C0R3 quer o anídrido do ácido (misto ou simétrico) correspondente, para o qual R8 seja tal como se definiu acima, para se obter o composto com a fórmula (I/a) , caso particular dos compostos com a fórmula (I): tl t1

EJ m na qual R1, R2, R3, X, Yen sejam tais como se definiram acima, que pode ser submetido a um agente tionante tal como o reagente de Lawesson, para se obter o composto com a fórmula (I/b), caso particular dos compostos com a fórmula (I): r

" S m na qual R1, R2, RJ, X, Yen sejam tais como se definiram acima, - quer um composto com a fórmula (VI): 12 12 (VI) Z=C=N-R8' na qual Z e R8 sejam tais como se definiram acima. para se obter o composto com a fórmula (I /c), caso particular dos compostos com a fórmula (I):

na qual R1, R2, RJ, X, Yen sejam tais como se definiram acima, formando o conjunto destes compostos com as fórmulas (I/a) , (I/b) e (I/c), o composto com a fórmula (I/d) , caso particular dos compostos com a fórmula (I):

na qual R1, R2, R-3, X, Yen sejam tais como se definiram acima, e G representa um grupo COR% CSR8 ou CZNHR8, em que Z e R° sejam tais como se definiram acima, 13 que se pode alquilar por uma técnica clássica de alquilação recorrendo a um composto com a fórmula (VII):

Alq-W (VII) em que Alq represente um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, e W represente um grupo de saída tal como um átomo de halogéneo ou um grupo tosilo, ou recorrendo a um sulfato de dialquilo, para se obter o composto com a fórmula (I/e), caso particular dos compostos com a fórmula (I):

na qual R1, R% R3, X, Y, G, Alq e n sejam tais como se definiram acima, ♦ ou recorrendo a uma hidrólise em meio ácido cu básico para se obter o composto com a fórmula (VIII):

na qual R1, R% R3, X, Yen' sejam tais como se 14 definiram acima, o qual se submete, depois de se activar sob a forma de cloreto de acilo ou em presença de um agente de acoplamento, à acção de uma amina H2NRS, em que R8 seja tal como se definiu anteríormente, para se obter o composto com a fórmula (I/f), caso particular dos compostos com a fórmula (I):

na qual R1, R2, RJ, R8, X, Yen' sejam tais como se definiram acima, que se pode submeter a um agente de tionação tal como o reagente de Lawesson para se obter o composto com a fórmula {I/g}, caso particular dos compostos com a fórmula (I) :

na qual R1, Hz, R3, R°, X, Y e n' sejam tais como se definiram acima, constituindo o conjunto dos compostos (i/f) e (I/g), o composto com a fórmula (I/h): 15

15 H

Z na qual Rx, R2, R3, R8, X, Y, 2 e n' sejam tais como se definiram acima, que se pode alquilar de acordo com uma técnica clássica de alquilação para se obter o composto com a fórmula (I/i): m

na qual R', R2, R3, R8, X, Y, Z, Alq e n' sejam tais como se definiram acima, formando os compostos com as fórmulas (I/a) a (I/i) o conjunto dos compostos com a fórmula (I) que se podem purificar de acordo com uma técnica clássica de separação, que se transformam caso tal se pretenda, nos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e dos quais se separam eventualmente os ísómeros de acordo com uma técnica clássica de separação.

Podem obter-se os compostos com a fórmula (II) , 16 entre outros, dos seguintes modos: ♦ a partir dos compostos com a fórmula (IX):

(IX) na qual R1 e Pó sejam tal como se definiram anteriormente e X’ represente um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, que se condensa com acrilonitrílo, para se obter o composto com a fórmula (Il/a), caso particular dos compostos com a fórmula (II):

Il/a) na qual R1, Pó e X' sejam tais como se definiram acima, que se submete a uma redução para se obter o composto com a fórmula (ΙΙ/b), caso particular dos compostos com a fórmula (II):

Il/b) na qual R1, R2 e X' sejam tais como se definiram. 17 acima, ♦ a partir dos compostos com a fórmula (X):

(X) na qual R1, R2 e X' sejam tais como se definiram acima, que se submete a uma reacçâo de Wittig e em seguida a uma redução catalítica para se obter o composto com a fórmula (II/c), caso particular dos compostos com a fórmula (II):

(II/c) acima, na qual R~, e p vale 0, 1,

Ff e X' sejam tais como se definiram 2, 3 ou 4, ♦ a partir dos compostos com a fórmula (XI): joc (XI) 18 na qual R1, R2 e X' sejam tais como se definiram acima, com o qual se condensa: o clcroacetonitrilo para se obter o composto com a fórmula (II/d), caso particular dos compostos com a fórmula (II):

(II/d) na qual R1, R2 e X' sejam tais como se definiram acimar que se pode dibromar e depois tratar com iodeto de sódio para se obter o composto com a fórmula (Il/e) , caso particular dos compostos com a fórmula (II):

CN

Il/e) na qual R1, Rz, X e Y sejam tais como se definiram acima, 19 - ou ο 2,3-dibromo propionato de etilo para se obter o composto com a fórmula (XII):

COOEi (XII), na qual R1, R2, X e Y sejam tais como se definiram acima, composto este (XII) que se pode submeter a uma litiação e depois a uma condensação com o electrófilo pretendido, afim de se obter o composto com a fórmula (XV):

(XV) , na qual R1, R% R3 X e Y sejam tais como se definiram acima, que se pode sucessívamente reduzir ao álcool correspondente, oxidar ao aldeído, e submeter a uma redução de Wittig para se obter o composto com a fórmula (XVI):

(CH^CN (XVI) 20 na qual R1, R% RJ X e Y sejam tais como se definiram acima, e q vale 0, 1, 2 ou 3, que se reduz catalíticamente para se obter o composto com a fórmula (ΙΙ/f), caso particular dos compostos com a fórmula (II):

X^{CH,)n,CN Y R* na qual R1, R2, RJ X e Y sejam tais como se definiram acima, e q vale 0, 1, 2 ou 3.

Os compostos da invenção e as composições farmacêuticas que os contêm revelam ser úteis para o tratamento das patologias do sistema melatoninérgico. O estudo farmacológico da invenção demonstrou com efeito que eles não eram tóxicos, possuíam uma elevada afinidade selectiva para os receptores da melatonina, e possuíam actividades importantes sobre o sistema nervoso central e em particular, foram demonstradas propriedades terapêuticas relativas às perturbações do sono,, propriedades ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas, bem como sobre a mícrocírculaçâo, as quais permitem concluir que os produtos da invenção são úteis para o tratamento do stress, das patologias do sono, da ansiedade, das depressões de estação, das patologias cardiovasculares, das 21 insónias e das fadigas devidas à diferenças de fuso horário, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das perturbações do apetite, da obesidade, da insónia, das patologias psicóticas, da epilepsia, da diabetes, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas disfunções ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, das doenças da circulação cerebral. Num outro domínio de actividade, parece que em tratamento, os produtos da invenção possuem propriedades de inibidores da ovulação, de imunomoduladores e que são susceptíveis de ser utilizados no tratamento de cancros.

Os compostos serão utilizados de preferência nos tratamentos de depressões ligadas às estações do ano, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das insónias e das fadigas devidas às alterações de fuso horário, das patologias do apetite e da obesidade.

Por exemplo, os compostos serão utilizados no tratamento das depressões ligadas às estações do ano e das perturbações do sono. A invenção presente tem igualmente como objecto as composições farmacêuticas contendo os produtos com a fórmula (I), em combinação com um ou mals excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com 22 a invenção, poderão cioar-se inais particularmente as que se adequam a uma administração por via oral, parentérica, nasal, percutânea ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória, e nomeadamente os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as saquetas, os pacotes, as gélulas, as pastilhas solúveis aplicadas soba língua, as tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou injectáveis. A posologia varia de acordo com o sexo, a idade e a massa corporal do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados, e pode variar entre 0,01 mg e 1 g durante cada 24 horas, numa só ou em diversas tomas.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de forma nenhuma. PREPARAÇÃO 2 : 9-Metoxi-3H-benzo [f ] eromen-2- -carbonitrilo

Passo A; 2,7-Dimetoxi-naftaleno

Leva-se a cabo a metilação do 2,7 dihidroxinaftaleno (10 g: 62,43 mmol) em acetona (100 mL) em presença de sulfato de dimetilo (12,06 mL: 127 mmol: 2,03 eq.) e de carbonato de potássio seco (42,3 g: 306 mmol: 4,9 eq.). Mantém-se a temperatura do meio reaccional 23 a 56°C durante 6 horas e depois a 40°C durante 12 horas, jç hidrólise (7,4 mL de água) necessita de 2 horas de agitação à temperatura ambiente. Depois de se filtrarem os sais através de celite, e da concentração do filtrado residualf uma extracção com diclorometano permite obter uma fase orgânica que, evaporada, tem o aspecto de um sólido beíge. Descora-se este último com. carvão activado e depois recristaliza-se numa mistura de éter de petróleo com CH2C12.

Ponto de fusão: 138°C.

Passo B: 2,7-Dimetoxi-l-naftaldeído

Adicionam-se sucessivamente a uma solução do derivado obtido no Passo A (5 g: 26,3 mmol) em diclorometano anidro (50 mL), tetracloreto de titânio (4,09 mL: 37,5 mmol: 1,4 eq.) e éter a,a-diclorometilmetílico (3,6 mL: 37,5 mmol: 1,5 eq.) previamente dissolvido em 14 mL de diclorometano. Levam-se a cabo estas operações a 0°C, e aumenta-se a temperatura gradualmente até 25°C, valor a que se mantém durante 5 horas. Verte-se então lentamente a mistura reaccional sobre gelo, adicionando-se em seguida uma solução de ácido clorídrico 3 N (103 mL) com precaução. Depois da hidrólise do complexo, extrai-se o produto com diclorometano, lava-se com água e depois com uma solução saturada de carbonato de sódio. 0 resíduo seco que se recolhe depois de se concentrar é lavado com éter dietílico, permitindo desta forma isolar-se o aldeído puro. 24

Ponto de fusão: 94°C.

Passo C: 2-Hidroxi-7-metoxi-1-naftaldeído

Adiciona-se a uma solução do produto dimetoxilado obtido no Passo B (2 g: 9,25 mmol) em diclorometano anidro, complexo BBr3*Me2S a 97% (2,98 g: 9,25 mmol: 1 eq.) , à temperatura ambiente. A hidrólise é levada a cabo após 35 minutos de agitação, por intermédio de uma solução saturada de hidrogenocarbonato (pH = 8) . Extrai-se o produto com diclorometano e depois purifica-se sobre uma coluna de silicagel, com AcOEt/éter de petróleo (a 3/7).

Ponto de fusão: 126°C

Passo_D: 9-Metoxi-3i-benzo[f]cromeno-2- -carbonitrilc

Solubiliza-se parcialmente o aldeído obtido no Passo C (2 g: 9.9 mmol), sob atmosfera inerte, em acrilonitrílo (6,5 mL: 49,4 mmol: 10 eq.). A solução torna-se límpida depois de se lhe adicionar 1,4-diazabicyclo--[2.2.2]-octano (227 mg: 2,47 mmol: 0,25 eq.). Durante o aquecimento ao refluxo durante 18 horas a solução cora-se de vermelho. Diluí-se então o meio reaccional com acetato de etilo, lava-se sucessivamente com uma solução de soda IN (20 mL) e em seguida com uma solução de ácido clorídrico IN (20 mL) . Purificam-se as fases orgânicas concentradas sobre uma coluna de silicagel rápida, eluida com uma 25 mistura de AcOEt / éter de petróleo (a 0,1/1).

Ponto de fusão: 134°C PREPARAÇÃO li: 6-Metoxi-2íT-3-cromenocarboni trilo

Aquece-se ao refluxo durante 24 horas sob atmosfera de árgon uma solução de 0,61 g (4 mirtol) de 2-hídroxi-5-metoxibenzaldeído e 0,112 g (1 mmol) de 1,4--diazabíciclo[2.2.2]octano em 18 mL de acrilonitrilo. Depois de arrefecer, dilui-se o meio com clorofórmio e depois lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Acidifica-se em seguida a fase orgânica com uma solução de ácido clorídrico (1 N) e em seguida extrai-se a fase aquosa com clorofórmio. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e depois filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Obtém-se o nitrilo do título sob a forma de um sólido amarelo, depois de uma passagem através de uma coluna de silicagel (eluente: AcOEt/éter de petróleo a 25/75).

Ponto de fusão: 70-71°C. PREPARAÇÃO_14j_ 9-Metoxi-2,3-dihidro-lff- benzo[£] cromen-l-ona

Passo_Ac 3-[(7-Metoxi-l,4-dihidro-2- -naftalenil)oxi]propanonitrílo 26

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 12, a partir de 7-metoxi-l,4-dihidro-2-naftalenol.

Passo B: 9-Metoxi-2,3-dihidro-lH-benzo[f]cromen- -1-ona

Procede-se tal como nos Passos B e C do Exemplo 1/. PREPARAÇÃO_15j_ 9-Metoxi-2,3-dihidro-lff- -benzo[f] cromen-l-carbonitrilo

Misturam-se em meio anidro, em 20 mL de THE, a cetona obtida na Preparação 14 (500 mg, 19 mmol), cianofosfonato de dietilo (2 eq; 4,38 mmol, 715 μ]3) , bem como uma solução 0,5 M de cianeto de lítio em DMF (3.eq., 6,57 mmol, 13,15 mL) . Passados 30 minutos sob agitação, hidrolisa-se a mistura reaccional, e depois extrai-se com AcOEt. Em paralelo, prepara-se uma solução de iodeto de samário. Suspende-se o samário (4,5 eq., 9,66 mmol., 1,48 g) em 10 mL de THF, e adiciona-se-lhe gota a gota uma solução de di-iodoetano (3 eq.; 6,57 mmol.; 1,85 g) em 10 mL de THF. Quando a solução de iodeto de samário se torna azul, dissolve-se o complexo anteriormente formado em 5 mL de THF e 0,21 mL de terc-butanol, e em seguida adiciona-se. Deixa-se a solução sob agitação, durante 12 horas à temperatura ambiente. Hídrolisa-se o meio reaccional com uma solução de HCl a 101. Depois de uma extracçâo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução de Na^SoQs a 27 10%, e em seguida duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia rápida sobre silicagel, eluíndo com éter de petróleo/AcOEt a 8:2. Obtém-se o produto em título sob a forma de um óleo. PREPARAÇÃO_16: 2- (9-Metoxi-2,3-dihidro-lH- -benzo[f] cromen-l-il)acetonitrilo

Passo_Ap 2- (9-Metoxi-2,3-dihidro-lií- -benzo[f]cromen-l-iliden)acetonitrilo

Em meio anidro e a 0°C, adiciona-se lentamente o cianometilfosfonato de dietilo (3 eq.; 17,1 mmol.; 2,76 mL) a uma suspensão de hidreto de sódio a 50% (3 eq.; 17,1 mmol.; 820 mg) em 50 mL de THF. Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos, e depois arrefece-se até -78°C- Adiciona-se-lhe uma solução da cetona obtida na Preparação 14 (1,3 q; 5,7 mmol) em 15 mL de THF. Aumenta-se então lentamente a temperatura até 20-25°C ao longo de duas horas e meia. Eliminado o solvente, extraí-se o composto com AcOEt. Lava-se bem a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, e depois concentra-se sob pressão reduzida. Obtém-se o produto sob a forma de um sólido.

Ponto de fusão: 61-63°C.

Passo_Bp 2-(9-Metoxi-2,3-dihidro-lfí- -benzo[í] cromen-l-il)acetonitrilo

Coloca-se num reactor de Parr uma solução do composto obtido no Passo A (1,775 eq. ; 7,07 mmol) dissolvido em 50 mL de etanol e algumas gotas de THF. Nessa altura adiciona-se paládio a 10% sobre carvão (266 mg; a 15% em massa). Mantém-se sob uma pressão de hidrogénio de 45 psi, sob agitação, durante 18 horas. Depois de uma filtração através de celite, elimina-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida sobre silicagel (eluente: éter de petróleo / AcOEt a 9:1). Obtém-se o produto pretendido sob a forma de um sólido.

Ponto de fusão: 122-123°C EXEMPLO_4j_ N- [ (9-Mètoxi-2,3-dihidro-lH- -benzo[£] cromen-2-il)metil]acetamida

Passo A: 9-Metoxi-2,3-dihidro-lií-benzo [f] cromeno--2-carbonirrilo

Colocam-se no reactor de Parr do hídrogenador 200 mg (0,93 mmoi) do produto que se obteve na Preparação 2, com 15 mL de etanol e 20 mg de paládio a 10% sobre carvão. Agita-se a mistura durante 24 horas sob atmosfera de hidrogénio. Fíltra-se através de celite e depois evapora-se o etanol. Purifica-se o produto em título por cromatografia sobre coluna de silicagel (eluente éter de petróleo / AcOEt a 1:1). 29

Passo_B:_ N- [ (9-Metoxi-2, 3-dihidro-lií- -benzo[f] cromen-2-il)metii]acetamida

Dissolvem-se 175 mg do produto obtido no Passo A em 10 mL de éter destilado. Adiciona-se a esta solução 77 mL de LÍA1H4. Deixa-se a mistura reaccional durante 24 h à temperatura ambiente. Hidrolisa-se em seguida a mistura com 0,08 mL de água, 0,08 mL de NaOH a 15%, e por ultimo 0,25 mL de água. Filtra-se através de celite, e lava-se com acetato de etilo, que se evapora. Purifica-se o produto em título sobre uma coluna de silicagel (eluente CH2C12 / MeOH a 90/10) .

Num balão, dissolve-se o produto obtido acima em 5 mL de CH2C12) . Adiciona-se arrefecendo a 0°C com um banho de gelo, 0,2 mL de piridina e 0,2 mL de anidrido acético. Deixa-se reagir durante 2 h. Hidrolisa-se em seguida o produto e depois extrai-se com diclorometano. Concentra-se a fase orgânica depois de a secar sobre MgSCu, e em seguida evapora-se o resto da piridina com tolueno. Purífica-se c composto em título sobre uma coluna de silicagel (eluentes: diclorometano / MeOH), e depois recrístaliza-se a partir de etanol e ciclohexano.

Ponto de fusão: 138°C.

Microanálíse Elementar:

N

H

Calculado 71,56 6,71 4,91 30 % Determinado 71,60 6,79 4,86 EXEMPLO_N- (9-Metoxi-2,3-dihidro-lff- -benzo[f]cromen-2-il)acetamida

Passo A: Ácido 9-metoxí-3ff-benzo[f] chromene-2--carboxílico

Aquece-se ao refluxo durante 5 horas uma mistura do derivado cianado obtido na Preparação 2 (1 g: 4,21 mmol) e com um solução de soda a 10% (34 ml: 84,3 mmol: 20 eq.)· Extrai-se a mistura reaccional depois de arrefecer, a um pH básico, com acetato de etilo. Leva-se a cabo a precipitação do ácido a frio, pela acidificação da fase aquosa residual com ácido clorídrico 2 N e depois 3 N. Seca-se em vazio o sólido que se obtém por filtração, na presença de pentóxido difosfóríco.

Ponto de fusão: 226°C

Passo B: Acido 9-metoxi-2,3-dihidro-ltf- -benzo[f] cromeno-2-carboxílico

Dissolve-se o ácido insaturado obtido no Passo A (750 mg: 2,9 mmol) numa mistura de etanol/dimetílformamída (20 mL: 3 mL) no reactor do equipamento de Parr. Depois de se lhe adicionar o catalisador, paládio a 101 sobre carvão, (75 mg: 10 % em massa), agita-se a mistura à temperatura ambiente sob um pressão de 45 psi durante 4 horas. 31

Elimínam-se os solvente e depois precípita-se o óleo residual e lava-se corn éter dietílico.

Ponto de fusão: 165°C

Passo_Cp N- (9-Metoxi-2,3-dihidro-lH- -benzo[f]cromen-2-il)acetamida

Dissolve-se o ácido obtido no Passo B (50 mg: 0,19 mmol) em acetona (2 mL) sob atmosfera inerte, e adiciona-se-lhe sucessiva e lentamente a 0°C, trietilamina destilada (0,07 mL: 0,52 mmol: 2,7 eq.) bem como cloroformato de etilo destilado (0,06 mL: 0,68 mmol: 3,5 eq.)· Passados 30 minutos de agitação adiciona-se-lhe uma solução de azida de sódio (57 mg: 0,87 mmol: 4,5 eq.) em 1 mL de água. Passado um intervalo de tempo semelhante, extrai-se a mistura reaccional com diclorometano. Concentra-se a fase orgânica, retoma-se em 1 mL de tolueno e aquece-se ao refluxo durante 30 minutos. Introduz-se então ácido acético glacial (1 mL) enquanto a mistura se encontra quente, e prolonga-se o aquecimento durante uma hora e meia. À temperatura ambiente, extraem-se os produtos com acetato de etilo e depois purifica-se utilizando uma coluna de silicagel rápida e CKCi3 / AcQEt a 7/3. Lava-se o composto em título com éter dietílico.

Ponto de fusão: 186°C. 32

Microanálise Elementar: C H N % Calculado 70,83 6, 32 5,16 % Determinado 70,75 6,29 4,95 EXEMPLO_6j_ N- [ (9-Methoxi-2,3-dihidro-lH- -benzo[£] cromen-2-il)metil]-2ciclo-propilacetamida

Obtém-se o composto em título pelo mesmo processo que se utilizou no Exemplo 4, mas substituindo no último passo o anidrido acético pelo anidrido ciclopropanocarboxílíco. EXEMPLO_lj_ N-(9-Metoxi-2,3-dihidro-lH- -benzo[£] dicromen-2-il)-1-ciclohexilcarboxamida obtém-se o composto em titulo pelo mesmo processo que se utilizou no Exemplo 5, utilizando o ácido ciclohexanocarboxilico em vez do ácido acético, na mesma altura. EXEMPLO_8_p N-Metil-9-metoxi-2,3-dihidro-lH- -benzo[ £] cromeno-2-carboxamida

Condensando a metilamina com o ácido obtido no

Passo B do Exemplo 5, pode obter-se o composto em título. EXEMPLO_l(k N- [2-(3,4-Dihidro-2ff-4- -cromenil)etil]acetamida 33

Passo _Aj_2- (3, 4-Dihidro-2fi-4- -cromenílideno)acetonitrilo

Adiciona-se lentamente cianometilfosfonato de dietilo (1,15 eq.) a uma suspensão de hídreto de sódio (1,15 eq.) em tetrahidrofurano anidro a 0°C. Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos a 0°C e depois arrefece-se a ~78°C. Adiciona-se uma solução da 4-cromanona em tetrahidrofurano. Leva-se então lentamente a temperatura até 20-25°C ao longo de 2 horas e meia. Depois da eliminação do solvente extraem-se os compostos com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica muito bem com uma solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida concentra-se a solução e depois purifica-se sobre uma coluna de silicagel (AcOEt / éter de petróleo a 3/7) (Mistura Z/E).

Passo _Bp 2-(3,4-Dihidro-2H-4- -cromenil)acetonitrilo

Introduz-se no reactor de um aparelho de Parr, o composto insaturado obtido no Passo A (mistura de Z + E) dissolvido em etanol (20 mL). Adiciona-se-lhe então paládio a 10% sobre carvão (em massa) . Hídrogeria-se a ligação dupla sob uma pressão de 45 psi durante 12 horas. Separa-se o catalisador por filtração e depois evapora-se o solvente: Purífica-se o óleo residual sobre uma coluna de silicagel eluíndo com uma mistura de AcOEt / éter de petróleo a 3/7. 34 Óleo incolor.

Passo C: N-[2-(3,4-Dihidro-2H-4- -cromeníl)etil]acetamida

Dissolve-se o derivado cianado saturado obtido no Passo 3 no reactor do aparelho de Parr, usando anidrido acético. Introduzem-se então no meio reaccional o acetato de sódio (1,5 eq.) bem como o níquel de Raney (6 mg para 50 mg de produto). Aquece-se a mistura reaccional a 50°C sob uma pressão de hidrogénio de 40 psi durante 12 horas. Repondo a pressão e a temperatura ambiente retirou-se o solvente , e levou-se a cabo uma extracção com acetato de etilo. Uma purificação da fase orgânica concentrada por cromatografia rápida em coluna (CHC13 / AcOEt a 7/3), permitiu obter a amida pretendida.

Goma incolor. EXEMPLO_1U_ N-[2-(3,4-Dihidro-2H-4- -cromenyl)etil]etanotioacetamida

Submetendo-se o composto obtido no Exemplo 10 ao reagente de Lawesson consegue obter-se o composto em título. EXEMPLO 12 : N-[2-(6-Metoxi>3,4-dihidro-2ff-4- -cromenil)etil]acetamida

Passo A: 2-(4-Metoxifencxí)cianoetano 35

Aquece-se ao refluxo durante 48 horas uma mistura de 4-metoxifenol (10 g: 80,5 mmol) e de triton B (2,29 mL: 14,5 mmol; 0,18 eq.} em. acrílonitrilo (50 mL). Elimina-se parcialmente o solvente, e extraem-se os produtos com acetato de etilo, lava-se com água e depois com uma solução aquosa 6 N de ácido clorídrico. Purifica-se o óleo castanho resultante sobre uma coluna rápida de silicagel, eluindo com um gradiente de AcOEt / éter de petróleo.

Ponto de fusão: 58°C (sólido amarelo claro).

Passo B: Ácido 3-(4-metoxifenoxi)propanóico

Leva-se a cabo a hidrólise do derivado cianado obtido no Passo A (3 g: 16,93 mmol) utilizando uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico a 37% (8,3 mL: 84,3 mmol: 5 eq.) ao refluxo. Depois de se dissolver a matéria-prima, o composto pretendido precipita ao fim de 2 horas de aquecimento. Arrefece-se a mistura reaccional, separa-se o sólido por filtração, e lava-se com. uma mistura de gelo e água. Introduz-se numa solução de 1 g de hídrogenocarbonato de sódio em 1 mL de água. Agita-se fortemente esta solução durante 1 hora e depois filtra-se. Do filtrado resultante obtém-se o ácido, após acidíficação a frio (ácido clorídrico 3 N) e filtração.

Ponto de fusão: 104°C (sólido branco). 36

Passo C: 6-Metoxi-4-crcmanona

Leva-se a cabo a ciciização do cloreto de acilo que se gera a partir do ácido. Isto implica o aquecimento ao refluxo em tclueno (20 mL) , do ácido obtido no Passo B (500 mg: 2,55 mmol) durante 3 horas na presença de cloreto de tionilo (0,56 mL: 7,65 mmol: 3 eq.) que permite obter o cloreto de acilo referido. Elimina-se o solvente e o excesso de reagente por concentração sob pressão reduzida da solução amarela que se obteve. Retoma-se então o resíduo seco em 20 mL de diclorometano anidro, e em seguida introduz-se cuidadosamente o cloreto de alumínio (465,9 mg: 3,49 mmol: 1,5 eq.). Hidrolisa-se a mistura reaccional a frio passada 1 hora de agitação à temperatura ambiente. Extrai-se o produto, lava-se com água e depois purifica-se sobre uma coluna de silicagel (AcOEt / éter de petróleo a 3/7) .

Ponto de fusão: 43°C (sólido amarelo claro).

Passo_Dj_ 2- (6-Metoxi-3,4-dihidro-2L-4- -cromeniliden)acetonitrilo

Utiliza-se o processo do Passo h do Exemplo 10 a partir do composto obtido no Passo €.

Passo E: 2-(6-Metoxi-3,4-dihidro~2fí~4~ -cromeníl)acetonitrilo

Procede-se tal como mo Passo B do Exemplo 10, a 37 partir do composto obtido no Passo D. Óleo incolor.

Passo_Fq N- [2- (6-Metoxi-3, 4-díhidro-2if-4- -cromenil)etil]acetamída

Procede-se tal como no Passo C do Exemplo 10, a partir do composto obtido no Passo Ξ.

Ponto de fusão; 138°C.

Microanálise Elementar: C H N % Calculado 67,45 7,68 5, 62 % Determinado 66, 90 7,74 5,49 EXEMPLO 13: N- [2- (6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-4- -cromenil)etil]butanamida

Dissolve-se o derivado cianado (500 mg 2,46 tninol) obtido no Passo E do Exemplo 12, no reactor de Parr com metanol (50 ml.)· Adiciona-se então níquel de Raney (6 mg para 50 mg de produto). Aquece-se a mistura a 50°C sob uma pressão de hidrogénio de 40 psí durante 16 horas. Separa-se então o níquel por filtração através de celíte. Evapora-se enrão o metanol. Dissolve-se a mistura cm bruto em diciorometano anidro (10 mL) e arrefece-se a solução até 0°C. Adiciona-se ao meio cloreto de butírílo (1,4 eq.; 3,36 mmol; 318 pL). Em seguida adícíona-se trietilamina (3 eq.: 38 7,2 irimo 1; 1,013 mL) à mistura. Ac fim de uma hora, acidifíca-se a mistura reaccional com uma solução de ácido clorídrico (1 N) . Depois de se fazer uma extracção com diclorometano, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, e depois concentra-se em vazio. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia .rápida sobre silicagel, utilizando como eluente: éter de petróleo / AcOEt (a 6/4, depois a 1/1, e depois a 4/6) . Obtém-se o produto sob a forma de cristais brancos, depois de uma lavagem com éter e com pentano.

Ponto de fusão: 63-64°C

Microanálise Elementar: C H N % Calculado 69,29 8,36 5,05 % Determinado 69,30 8, 31 5, 05 EXEMPLO 15: N-[2-<6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-4“ -cromenil)etil]-2-fenilacetamida

Procede-se tal como nos Passos A, B, C, D e E do

Exemplo 12. Em seguida leva-se a cabo uma redução do nítrilo nas condições definidas para o Passo C do Exemplo 1. Em seguida leva-se a cabo a condensação com o cloreto de fenilacetiio para se obter o composto em título. N- [ (6-Metoxi-3,4-dihidro-2jÊT-3- EXEMPLO 36: 39 -cromenil)metil]acetamida

Adicionara-se 0,935 g {5 mmol} do nitrilo obtido na Preparação 11 e 0,623 g (7,5 mmol) de acetato de sódio a uma suspensão de 0,44 g de níquel de Raney em 20 mL de anidrido acético, e submete-se a mistura a uma pressão de 50 psí de hidrogénio e a unia temperatura de 50°C durante 24 horas. Depois de arrefecer, separam-se os sais por filtração e evapora-se o solvente em vazio. Retoma-se o resíduo obtido em acetato de etilo e depois lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de secar dobre sulfato de magnésio, e se filtrar, concentra-se o filtrado em vazio. Uma cromatografia sobre uma coluna de silicagel (eluente: AcOEt) permite obter-se a amida em título sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão: 110°C. Mícrcanálise Elementar: C H N % Calculado 66,36 7,28 5,95 1 Determinado 66,54 7,4 0 5,90 EXEMPLO_37 : N- [ (6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-3- -cromenil)metil]-1-ci clobu tano-earboxamida

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 4, a partir do composto obtido na Preparação 11, e em seguida condensa-se com o anidrido ciclobutanocarboxílico para se 40 obter o composto em título. EXEMPLO 38: N-[(6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-3- -cromenil)etil]acetamida

Passo A: (6-Metoxí-3,4-dihidro-2ií-3- -cromenil)metanol

Dissolvem-se 2 g (10,5 mmol) do álcool obtido na Preparação 12 em 60 mL de etanol, e em seguida adicionam-se a essa solução 0,616 g (10,5 mmol) de níquel de Raney previamente lavado com etanol. Submete-se a mistura reaccícnal a uma pressão de hidrogénio de 50 psi durante 22 horas. Separa-se o catalisador residual por filtração e em seguida evapora-se o solvente em vazio. Uma cromatografia sobre uma coluna de silicagel (eluente: AcOEt / éter de petróleo: 50/50) permite obter-se o álcool em titulo puro sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão: 56-57°C

Passo B: 4-Metil-l-benzencssulfonato de [(6-metoxi-3,4-díhidro-2H~3-cromenil)metilo]

Dissolvem-se 1,83 g (9,44 mmol) do álcool obtido no Passo A em 40 mL de dícíorometano anidro, e adícíonam-se sucessivamente à mistura reaccional 3,15 g (16,5 mmol) de cloreto de paratoluenossulfonilo e 4,6 mL (33 mmol) de trietílamina. Passadas 21 horas de agitação à temperatura ambiente e sob árgon, evapora-se o solvente sob pressão 41 reduzida. Obtém-se o tosilato em título puro sob a forma de um óleo translúcido, depôs de passar por uma coluna de silicagel (eluente: AcOEt / éter de petróleo: 15/85 e em seguida 30/70).

Passo C: 2- (6-Metoxi-3, 4-dihidro-2il-3- -cromenil)acetonitriio

Dissolvem-se 1,6 g (4,56 mmol) do tosilato obtido no Passo B em 25 mL de N,N-dimetilformamida anidra e em seguida adicionam-se à solução 0,724 g (11,5 mmol) de cianeto de potássio. Passadas 4 horas de refluxo sob árgon, evapora-se o solvente em vazio e depois retoma-se o resíduo numa solução aquosa concentrada de hidrogenocarbonato de sódio. Em seguida extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Concentra-se o conjunto das fases orgânicas depois de se secar sobre sulfato de magnésio e de se filtrar, sob pressão reduzida. Obtém-se o nitrilo em titulo sob a forma de um óleo que cristaliza lentamente depois de uma cromatografia sobre silicagel (eluente: AcOEt / éter de petróleo: a 25/75) .

Ponto de fusão: 54-55°C

Passo D: N-[(6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-3- -cromenil)etil]acetamida

Adicionam-se 0,812 g (4 mmol) do nitrilo obtido no Passo C a uma suspensão de 0,35 g (6 mmol) de níquel de 42

Raney e 0,5 g (6 irmol) de acetato de sódio em 40 mL de anidrido acético. Submete-se em seguida a mistura reaccional a uma pressão de hidrogénio de 50 psi a uma temperatura de 50°C durante 5 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional filtram-se os sais e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se então o resíduo obtido em acetato de etilo, e em seguida lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Em seguida seca-se sobre sulfato de magnésio e filtra-se. Evapora-se o solvente em vazio. Uma cromatografia sobre coluna de silicagel (eluente: AcOEt) permite obter-se a amida em título sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão: 114°C

Microanálise Elementar: C H N 1 Calculado 67,45 -J cn oo 5,62 % Determinado 67,72 η n g 5,62 EXEMPLO 39: N-Metil-N-fenil-2-(6 metoxi-3,4- -dihidro-2H-3-cromenil)acetamida

Obtem-se o composto em título por hidrólise do nitrilo obtido no Passo C do Exemplo 38, transformação no cloreto de acilo correspondente e condensação com N-metil-N-feniianilina. 43

Exemplo_46: N- [ (6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-4- -cromenil)metil]acetamida

Passo A: 6-metoxi-4-cromanocarbonitrilo

Em meio anidro, mistura-se o composto obtido no Passo C do Exemplo 12 (500 mg; 2,8 mmol), cianofosfonato de dietilo (2 eq; 8,4 mmol; 16,8 mL) com 25 mL de THF.

Passados 30 minutos de agitação, hidrolisa-se o meio reaccional, e depois extrai-se com AcOEt. Em paralelo, prepara-se uma solução de iodeto de samário. Suspende-se o samário (4,5 eq.; 12,6 mmol; 1,9 g) em 15 mL de THF, e adiciona-se-lhe gota a gota uma solução de di-iodoetano (3 eq.; 8,4 mmol; 2,37 g) em 15 mL de THF. Quando a solução de iodeto de samário se torna azul, dissolve-se o complexo anteriormente formado em 5 mL de THF e 0,3 mL de terc-butanol e adiciona-se a esta solução de Sml2. deixa-se a solução a agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Hidrolisa-se o meio reaccional com uma solução de HC1 a 10%. Depois de se extrair com AcOEt, la\ra-se a fase orgânica com uma solução de N^SvQa a 10%, e depois duas vezes com uma solução saturada de NaHC03.

Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia rápida sobre silicagel (eluente: éter de petróleo / AcOEt a 8/2). Obtém-se o produto em título sob a forma de um óleo.

Passo_Bp N- [ (6-Metoxi-3, 4-dihidro-2H- cromen i 1) met í 1 ] acetarni cia 44

Dissolve-se o nitrilo obtido no Passo A (200 mg; 1,05 mmol) , no reactor do aparelho de Parr, em 15 mL de anídrido acético. Adíciona-se-lhe então o níquel de Raney (60 mg; a 30% em massa), bem como o acetato de sódio (1,5 eq.; 1,58 mmol; 130 mg). Coloca-se o reactor sob uma pressão de hidrogénio de 580 psi, a 50°C durante 12 horas. Terminada a reacção, filtra-se através de celite, e depois lava-se com AcOEt. Purifica-se o produto por cromatografia rápida sobre silicagel (eluente: AcOEt a 100%).

Recristaliza-se o sólido branco que se obteve numa mistura de pentano-éter.

Ponto de fusão: 14Q~141°C

Microanálise Elementar: C H N Calculado 66,36 7,28 5, 95 Determinado 66, 43 7,40 5, 95 EXEMPLO 47: N-[(6-Metoxi-3,4-dihidro-2fí-cromenil)meti1]butanamida

Em meio anidro e a 0°C, dissoive-se o nitrilo obtido no Passo A do Exemplo 46 (500 mg; 2,64 mmol) em 5 mL de éter, e depois adieiona-se à solução, em porções, LíAlH4 (126 mg; 5,5 mmo^.; 2,1 eq.). Leva-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Faz-se a hidrólise da mistura reaccional com 130 μό de água, 3 30 μΐ. de uma solução de NaOH a 15% e depois com 370 μΐ, de água. Separam-se os sais por filtração através de um sinter de vidro, enxaguam-se com CH2C12, e em seguida retiram-se os solventes sob pressão reduzida. Dissolve-se a amina que desta forma se obtém (300 mg; 1,53 mraol) em 6 mL de CH2CI2, a 0°C. Adiciona-se-lhe trietilamina (3 eq.; 4,59 mmol; 640 μΐ) e o cloreto de butirílo(l,4 eq.; 2,14 mmol; 222 μΗ) . Continua-se a agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois de se evaporar o solvente, extrai-se o produto com CH?Cl2. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida sobre silicagel (eluente AcOEt / éter de petróleo a 1:1). Obtém-se c produto em título sob a forma de um óleo. Mícroanálise Elementar: C H N % Calculado 68,41 CG O 5, 32 % Determinado 68,42 8,23 5, 15 EXEMPLO 48: N-[2-<6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-4--cromenil)etil]-3-butenamida Díssolve-se o nítrilo obtido no Passo E do Exemplo 12 (740 mg; 3,64 mirto 1) era meio anidro, em 30 mL de éter, e em seguida adiciona-se-lhe em porções LÍAIH4 (1,5 eq.; 5,46 mmol; 207 mg). Aquece-se 3 horas ao refluxo, sob árgon. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adicionam-se-lhe sucessivamente 210 \iL de água, 210 μΐ de uma solução aquosa a 151 de NaOH, e depois 620 μΗ de água. Passada meia hora à temperatura ambiente, sob agitação, filtra-se a solução para se separarem os sais sobre um sinter, seca-se o filtrado sobre MgSO, e evapora-se sob pressão reduzida. Utiliza-se directamente o óleo amarelo que se obtém no passo seguinte: era meio anidro e a -10°C, adicionam-se-lhe ácido 3-butenóicc {1,5 eq.; 5,43 mnol; 467 mg) e HOBT (1,5 eq.; 5,43 mmol; 733 mg). Deixa-se a mistura agitar sob atmosfera de árgon, durante 30 minutos a -10°C. Em paralelo dissolve-se a amina em 10 mL de CH2C12 destilado e coloca-se em presença de trietilamina (1 eq.; 3,62 mmol.; 504 μΐ) . Adiciona-se em seguida a esta solução da amina livre o ácido butencico 'activado'. A mistura reaccional permanece duas horas agitada a -10°C, e depois mais 60 minutos à temperatura ambiente. Lava-se em seguida sucessivamente a mistura reaccional com HCl 1 N, com água, com NaOH 1 N, e com água, seca-se sobre MgS04, e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida sobre silicagel (eluindo com EtOAc / éter de petróleo a 7/3). Obtém-se o produto sob a forma de cristais brancos, depois de se lavar com éter.

Ponto de fusão: 73-74°C.

Microanálise Elementar: H N % Calculado 69,79 7,69 5,09 % Determinado 69,57 7,67 5,17 EXEMPLO_50: N- [ (6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-3~ cromenil)butanamida 47

Passo A: 6-Metoxi-3-cromanocabon.it; ri lo

Adicionam-se 0,9 g do nitrilo obtido na Preparação 11 a uma suspensão de 0,09 g de paládio sobre carbono em 15 mL de metanol anidro, e submete-se a mistura a uma pressão de hidrogénio de 50 psi durante 22 horas. Depois de se separar o catalisador por filtração, evapora-se o solvente em vazio e purifica-se a mistura reaccional em bruto sobre uma coluna de silicagel (eluente: éter de petróleo/ acetato de etilo a 75/25), para se obter o nitrilo em título soba forma de um sólido branco.

Ponto de fusão: 79-80°C

Passo_Bj_ (6-metoxi-3, 4-dihidro-2fí- -cromenil)metilamina

Reduz-se 0,51 g (2,7 mmol) do nitrilo obtido no Passo A com hidreto de alumínio e lítío em éter, para se obter o composto em título sob a forna de um óleo amarelo.

Passo_Cj_ N- [ (6-Metoxi-3,4-dihidro-2i7- -c romení1)met i1]bu t anamída

Arrefece-se a 0°C uma solução de 0,4 g (2,06 mmol) da amina obtida no Passo B em 20 mL de dicloromeLano anidro. Adicionam-se à mistura reaccional sucessivamente, 1 mL (7,2 mmol) de trietilamina bem como 0,38 g (3,6 mmol) de cloreto de butirilo. Passada uma hora de agitação sob 48 árgon, acidifíca-se a mistura reaccíonal com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e depois extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se em vazio. Obtém-se a amida em titulo sob a forma de um sólido branco, após uma passagem através de uma coluna de silicagel (eluente: éter de petróleo / acetato de etilo, a 50/50).

Ponto de fusão: 110.111°C.

Microanálise Elementar: C H N % Calculado 68,41 8,04 5,32 % Determinado 68,59 8,13 5,39 EXEMPLO 51: N-[2-(9-Metoxi-2,3-dihidro-lH- -benzo[f] cromen-l-il)etil]acetamida

Num reactor de Parr, dissolve-se o nitrilo obtido na Preparação 16 (400 mg. 1,58 mmol) em 22 mL de anidrido acético. Adicionam-se o níquel de Raney (60 mg, a 30% em massa), bem como o acetato de sódio (1,5 eq.; 2,37 mmol; 208 mg). Coloca-se o reactor sob uma pressão de hidrogénio de 50 psi. Passadas 12 horas de reacção a 50°C, filtra-se a mistura reaccíonal através de celite, depois lava-se com CH2CI2. Evaporara-se os diversos solventes e depois hidrolisa-se o resíduo que se extrai com AcOEt. Purifíca-se o produto por cromatografia rápida sobre silicagel (eluente: 100% de AcOEt, e depois AcOEL / KeOH a 95/5). 49

Obtém-se o sólido por recrístalização a partir de éter contendo umas gotas de ísopropanol.

Ponto de fusão: 106-107°C Mícroanálíse Elementar: C H N % Calculado 72,21 7,07 4,48 % Determinado 71,81 7,22 4,70 EXEMPLO 52: N-[2-(9-Metoxi-2,3-dihidro-lH-benzo[f]cromen-1--il)etil]butanamida

Em meio anidro e a 0°C dissolve-se o nitrilo obtido na Preparação 16 (200 mg; 0,79 mmol) em 5 mL de éter, e depois adiciona-se-lhe em porções LíAlHa (2,1 eq.; 1,66 miíiGl; 63 mg). Leva-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. A hidrólise da mistura reaccional é feita com 64 μΐ de água, 64 μΐ de uma solução aquosa de NaOH a 15% e depois com mais 190 μΐ de água. Separam-se os sais por filtração sobre um sínter, lavam-se os sólidos com éter, e em seguida removem-se os solventes sob pressão reduzida. Dissolve-se a arnina que desta forma se obteve (0,7 9 rtimol) em 2 mL de CH2CI2, a 0°C. Adiciona-se-lhe trieti lamina (3 eq.; 1,87 mmol.; 260 μΐ), bem como cloreto de butirilo (1,4 eq.; 1,11 mmol; 115 μΐ). Deixa-se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se evaporar o solvente, extrai- 50 se o produto com CH2C12. Purifica-se o resíduo por uma cromatografia rápida sobre sílicagel (eluindo com CH2C12 a 100% e depois com CH2CI2 / MeOH a 95/5) . Obtém-se o produto em titulo sob a forma de um sólido branco após recrístalização numa mistura de Et20 / EtOH a 8/2.

Ponto de fusão: 114°C Mícroanálise Elementar: C H N % Calculado 73,36 7,70 4,28 % Determinado 73,00 7,56 4,18 EXEMPLO 53 : N-[2-(9-Metoxi-2,3-dihidro-lH- -benzo[£] cromen-l-il)metil]acetamida

Num reactor de Parr, díssolve-se o nitrilo obtido na Preparação 156 (200 mg. 0,84 ramol) em 15 mL de anídrido acético. Adicionam-se o níquel de Raney (60 mg, a 30% em massa), bem como o acetato de sódio (3 eq.; 2,52 mmol; 200 mg) . Coloca-se o reactor sob uma pressão de hidrogénio de 50 psí. Passadas 12 horas de reacção a 50°C, filtra-se a mistura reaccional através de celite, depois lava-se com CH2C12. Evaporam-se os diversos solventes e depois hídrolisa-se o resíduo que se extrai com AcOEt. Purífica-se o produto por cromatografia rápida sobre sílicagel (eluente: CH2CI2 / MeOH a 95/5). Obtém-se 0 sólido depois de se lavar com éter. 51 3onto de fusão: 145-147

Microanálise Elementar: p H N % Calculado 71, 55 6,71 4,91 % Determinado 71, 84 6, 66 5,04 EXEMPLO 54: N-[2-(9-Metoxi-2,3-dihidro-lH-benzo[f] cromen-1--i1)metil]butanamida

Em meio anidro e a 0°C dissolve-se o nitrilo obtido na Preparação 15 (300 mg; 1,25 mmol) em 5 mL de éter, e depois adiciona-se-lhe em porções LiAlH4 (3 eq.; 3,756 mmol; 143 mg). Leva-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. A hidrólise da mistura reaccional é feita com 220 μΐ de água, 220 μΐ de uma solução aquosa de NaOH a 15% e depois com mais 650 μΐ de água. Separam-se os sais por filtração sobre um sínter, lavam-se os sólidos com CH2C12, e em seguida removem-se os solventes sob pressão reduzida. Díssolve-se a amina que desta forma se obteve (300 mg; 1,53 mmol) em 6 mL de CH2CI2, a 0°C. Adicíona-se-lhe trietílamina (3 eq.; 3,76 mmol.; 254 μΕ), bem como cloreto de butírilo (1,4 eq.; 1,76 mmol; 183 μΐ). Deixa-se agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois de se evaporar o solvente, extrai-se o produto com CH2CI2. Purifica-se o resíduo por uma cromatografía rápida sobre siiícagel (eluíndo com AcOEt / MeOH a 7/3) . Obtém-se 0 produto em 52 título sob a forma de um sólido branco após recristalização em éter.

Ponto de fusão: 118-119°C Microanálise Elementar: r H N % Calculado 72,81 7,40 4,47 % Determinado 72,49 7,40 4,71

ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A: Estudo da toxicidade aguda

Avaliou-se a toxicidade aguda após administração por via oral a lotes de 6 murganhos (26 t 2 gramas) . Observaram-se os animais a intervalos regulares no decurso do primeiro dia, e quotidianamente durante as duas semanas seguintes, após o tratamento. A DL 50, correspondendo à morte de 50 % dos animais, foi avaliada, demonstrando a fraca toxicidade da maior parte dos compostos da invenção. EXEMPLO B: Estudo da ligação aos receptores da melatonina

Estudo sobre células da pars tuberalís de carneiro

Levaram-se a cabo estudos da ligação dos

R S compostos da invenção acs receptores da melatonína, pelos métodos clássicos, sobre células da pars tuberalis do carneiro. A pars tuberalis da adenohipófise caracteriza-se, com efeito, nos mamíferos, por possuir uma densidade elevada de receptores da melatonína (Journal of

Neuroendocrinology, 1, págs. 1-4, 1989).

Protocolo 1) Preparam-se as membranas da pars tuberalis de carneiro, e utilizam-se a título de tecido alvo, em experiências de saturação, para determinar as capacidades e as afinidades de ligação para a 2-[125I]-iodomelatcnina. 2) Utilizam-se como tecido alvo as membranas da pars tuberalis de carneiro, para os diferentes compostos a testar, em experiências de ligação competitiva relativas à melatonína. Cada experiência é realizada em triplicado, e para cada composto testa-se uma gama de concentrações diversificada. Os resultados permitem que se determine, após um tratamento estatístico, as afinidades de ligação do composto testado.

Resultados

Torna-se aparente que os compostos da invenção possuem uma poderosa afinidade para com os receptores da melatonína. 54 2) Estudo sobre as membranas de homogenado de cérebro de frango (Gallus domesticus)

Os animais utilizados são frangos (Gallus domesticus) com 12 dias de idade. Eles são sacrificados entre as 13 e as 17 horas do dia em que chegam. Retiram-se rapidamente os cérebros que se congelam a -200°C e se conservam a -80°C. Preparam-se as membranas de acordo com o método descrito Yuan e Pang (Journal of Endocrinology, 128, pãgs 475-482, 1991). Incuba-se 2-[l25I]-iodomelatonina na presença de membranas, numa solução tamponizada e pH 7,4, durante 60 minutes a 25°C. No termo deste período, filtra-se a solução de membranas (Whatman GF/C). Determina-se a radioactividade retida sobre o filtro utilizando um contador de cintilação de líquidos Beckman® I,S 6000.

Os produtos utilizados são: - 2 r25I]-iodomelatonina - melatonina - produtos correntes - moléculas originais

Durante o primeiro despiste, testam-se as moléculas a 2 concentrações diferentes (10"7 e 10......5 M) . Cada resultado é a média de 3 medições independentes. As moléculas actívas retidas de acordo com os resultados deste depiste inicial foram então submetidas a uma determinação quantitativa da sua eficácia (IC50)· Elas foram testadas a 55 10 concentrações diferentes.

Desta forma, os valores de IC50 determinados para os compostos preferidos da invenção demonstram que a ligação dos compostos testados era muito poderosa. EXEMPLO C: Teste das quatro placas

Administram-se os produtos da invenção pela via esofágica, a lotes de dez murganhos. A um lote administra-se xarope de goma. Trinta minutos depois da administração dos produtos a estudar, colocam-se os animais em habitáculos cujo chão inclui quatro placas metálicas. Cada vez que um animal passa de uma placa para outra, ele recebe uma descarga eléctrica ligeira (0,35 mA) . Regista-se o número de passagens durante um minuto. Após a sua administração, os compostos da invenção aumentam de modo significativo o número de passagens, o que demonstra a actividade ansiolitica dos derivados da invenção. EXEMPLO D: Acção dos compostos da invenção sobre a variação ao longo do dia dos ritmos de actividade locomotora do rato A implicação da melatonina no encadeamento, pela alternância de dia e noite, da maior parte dos ritmos fisiológicos e psicológicos, bioquímicos e comportamentais, que apresentam variação ao longo do dia, permitiu que se estabelecesse um modelo farmacológico para a pesquisa de 56 lígandos melatoninérgicos. Os efeitos destas moléculas sâo testados em relação a um grande número de parâmetros, e em especial, sobre a variação ao longo do dia dos ritmos de actívidade locomotora, que representam um marcador fiável da actívidade do relógio diário endógeno.

Neste estudo, avaliam-se os efeitos destas moléculas sobre um modelo experimental específico, a saber, o rato colocado em isolamento temporal (obscuridade permanente).

Protocolo experimental

Submetem-se ratos Long Evans machos com a idade de um mês, a partir da sua chegada ao laboratório, a um ciclo luminoso com 12 h de luz em cada 24 h (L/D 12:12).

Passadas 2 a 3 semanas de adaptação, colocam-se os ratos em gaiolas equipadas com uma roda ligada a um sistema de registo, para permitir detectar as fases da actívidade locomotora e de seguir por este meio a variação dos ritmos ao longo do dia.

Assim que os ritmos registados demonstram um encadeamento estável proveniente do ciclo luminoso L/D 12:12, colocam-se os ratos sob uma obscuridade permanente (D/D).

Duas a três semanas mais tarde, quando está 57 claramente estabelecido o livre decurso (ritmo que reflecre o relógio endógeno), é administrada quotidíanamente aos ratos a molécula que se pretende testar.

As observações são realizadas graças à visualização dos ritmos de actividade: - encadeamento dos ritmos de actividade pelo ciclo luz/obscuridade (L/D), - desaparecimento do encadeamento dos ritmos sob obscuridade permanente, - encadeamento da actividade pela administração quotidiana da molécula; efeito transiente ou durável.

Utiliza-se um programa que permite: - medir a duração e a intensidade da actividade, o período do ritmo nos animais em livre decurso e durante o tratamento, tornar eventualmente óbvias pela análise espectral, a existência de componentes que variam ao longo do dia e de componentes que não apresentam esse tipo de ritmo (por exemplo com um período superior). 58

Resultados:

Torna-se muito claro que os compostos da invenção permitem agir de um modo potente sobre o ritmo ao longo do dia, através do sistema melatonínérgíco. EXEMPLO E: Actividade Anti-arritmica

Protocolo (Refa: LAWSON, J. W., et al. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, págs. 22-31)).

Administra-se a substância em teste por via íntraperitoneal, a um grupo de 3 murganhos, 30 minutos antes da sua exposição a uma anestesia pelo clorofórmio. Observa-se em seguida os animais ao longo de 15 minutos. Quando não se registam arritmias, nem frequências cardíacas superiores a 200 batimentos / minuto (testemunho: 400-480 batimentos /' minuto) em pelo menos dois animais, indica uma protecção significativa. EXEMPLO F: Composição farmacêutica 1000 comprimidos doseados a 5 mg de N-(9-metoxi 2,3-díhidro-lH-benzo[f]cromen-2-il)acetamida 5 g 20 g 20 g (Exemplo 5)

Amido de trigo Amido de milho - 59

Lactose 30 g

Estearato de magnésio 2 g Sílica 1 g

Hidroxípropilcelulose 2 g

Lisboa, 25 de Maio de 2007

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula (I):

em que: ♦ R1 represente um grupo OR4 no qual R4 represente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, substituído ou não, alcenilo (C2-Cs) linear ou ramificado, substituído ou não, alcinilo (C2—C6) linear ou ramificado, substituído ou não, arilo, arialquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, substituído ou não, cícloalquílo (C^-Cs) substituído ou não, ou cicloaiquil (C3-C8) alquilo (Cx—C6) linear ou ramificado, substituído ou não, ♦ R" represente um átomo de hidrogénio, ou R1 e Rz, situados sobre dois átomos de carbono adjacentes, formam em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam, um grupo fenilo ou fenilo 2 substituído, ♦ X represente um grupo CH ou CH2, ♦ Y represente um átomo de oxigénio, ♦ R3 represente um átomo de hidrogénio, um grupo arilo, arilalquilo (C1-C6) linear ou ramificado, ou alquilo (CR-Cê) linear ou ramificado, 1 o ♦ n signifique 1, 2, 3, 4 ou 5 quando R e R% situados sobre dois átomos de carbono adjacentes, formem em conjunto com 03 átomos de carbono a que se ligam, um grupo fenilo ou fenilo substituído, ou n valha 1, 2, 3, 4 ou 5 quando R2 for um átomo de hidrogénio, ♦ A represente ♦ um grupo NRJR° no qual R6 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci—Cg) linear ou ramificado, R~' represente um grupo

Z 3 no qual Z represente um átcmo de hidrogénio ou um átomo de enxofre, e R' represente: - um átomo de hidrogénio, um grupo R8 que represente um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado substituído ou não, cicioalquilo (C3—Cg) substituído ou não, cicloalquil (C3- Cg) alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado substituído ou não, alcinilo (Cg-Cg) linear ou ramificado substituído ou não, arilo, ou arílalquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, - ou um grupo NR8R9 no qual R9 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cq-Cg) linear 011 ramificado, e R8 seja tal como se definiu acima, • ou um grupo ç-nrV i no qual. Z, R8 e R3 sejam tais como se definiram anteríormente; devendo entender-se que: 4 o termo "substituído" quando se encontra afectado ao termo "fenilo", significa que esse grupo seja substituído com um ou mais átomos de halogéneo, ou com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre OH, alcoxilo (C i—C g) linear ou ramificado, alquilo (C i—C e) linear ou ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino ou trihalogenoalquílo, o termo "substituído" quando se encontra afectado aos termos "alquilo", "alcenilo" e "alcinílo", significa que esse grupo seja substituído com um ou mais átomos de halogéneo, ou com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre OH, alcoxilo (Ci—C6) linear ou ramificado, alquilo (C:-C6) linear ou ramificado, amino, alquilamino ou dialquilamino, o termo "substituído" quando se encontra afectado aos temos "cicloalquilo" e "cícloalquiialquilo", significa que a parte cíclica seja substituída com um ou mais átomos de halogéneo, ou com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre OH, alcoxilo (C i—C 6) linear ou ramificado, alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, hídroxílo, oxo, amino, alquilamino ou dialquilamino, 5 devendo entender-se que: ♦ quando o composto com a fórmula (I) for um derivado de cromano (X represente um grupo CH2, y represente um átomo de oxigénio e R1. R2 e R3 sejam tais como se definiram acima, então o grupo -(CHg)nA seja diferente dos seguintes grupos: -CH2-NHCQRe (em que Re represente um grupo cicloalquilo) na posição 2 do núcleo de cromano, ~CH2-NHC0Rf (em que Rf represente um grupo benzilo ou l-fenil-2-hidroxietilo) na posição 4 do anel de cromano, - quando A representar um grupo NHCSNHR8 e n valer 2, então R8 não possa representar um grupo arilo, - quando X representar um grupo CH2, R1 seja tal como se definiu acima, e R2 represente um átomo de hidrogénio, então A não possa representar um grupo ureia ou tioureia substituído com fenílo (substituído ou não), os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base 6 aceitável do ponto de vista farmacêutico.

2. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R1 e R2 formem em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam um grupo fenilo, substituído ou nâo os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

3. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R1 represente um grupo OR4, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

4. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais RJ represente um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

5. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R3 represente um grupo ari.lo, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

6. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais A represente um grupo com a 7 fórmula NR5R6, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável do ponto de vista farmacêurico.

7. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que sejam dibenzohidrocromenos ou dihidrocromenos, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

8. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que sejam a N-(9-metoxi-2,3-dihidro-li7-benzo[f]cromen-2-il)acetamida, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

9. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que sejam a N-[2-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeníl)etil]acetamida, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

10. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que sejam a K-[(6-metoxí~2fí~ cromenil)metil]butanamida, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus saís de adição com um ácido ou com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

11. Processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como matéria-prima um composto com a fórmula (II): yr*xícH’vcsN kÓeAYVRl 00 na qual R1, R2, RJ, X e Y sejam tais como se definiram acima, e n' pode assumir os valores de 0 a 4, o qual é submetido: ♦ a um agente redutor para se obter o composto com a fórmula (III):

na qual R1, R2, RJ, X, Yen' sejam tais como se definiram acima, podendo por outro lado obter-se os compostos com a fórmula (III): - por redução do composto com a fórmula (IV): 9

na qual R1, Rz, R3, X, Yen sejam tais como se definiram acima, - ou a partir do composto com a fórmula (V): .5

m na qual R1, R2, R3, X, Yen sejam tais como se definiram acima, e Hal represente um átomo de halogéneo, que se substitui por um grupo ftalimida submetendo-se em seguida a uma hidrazinólise, Composto com a fórmula (III) este sobre o qual se condensa: - quer um cloreto de acilo C1C0R8 quer o anídrido do ácido (misto ou simétrico) correspondente, para o qual K8 seja tal como se definiu acima, para se obter o composto com a fórmula (I/a), caso particular dos compostos com a fórmula (I); 10 10

x .(ch^-nhcor1 m na qual R1, R2, R3, X, Yen sejam tais como se definiram acima, que pode ser submetido a um agente tionante tal como o reagente de Lawesson, para se obter o composto com a fórmula (I/b), caso particular dos compostos com a fórmula (I):

na qual R1, Rz, R3, X, Y e n sejam tais como se definiram acima, - quer um composto com a fórmula (VI): (VI) Z=C=N-R8 na qual Z e R8 sejam tais como se definiram acima. para se obter o composto com a fórmula (I/c), caso particular dos compostos com a fórmula (I): 11

na qual R1, Rz, RJ, X, Yen sejam tais como se definiram acima, formando o conjunto destes compostos com as fórmulas (I/a), (I/b) e (I/c), o composto com a fórmula (I/d), caso particular dos compostos com a fórmula (I):

na qual R1, R% R3, X, Y e n sejam tais como se definiram acima, e G representa um grupo COR8, CSR8 ou CZNBR8, em que Z e R8 sejam tais como se definiram acima, que se pode alquilar por uma técnica clássica de alquilação recorrendo a um composto com a fórmula (VII): Alq-W (VII) em que Alq represente um grupo alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, e W represente um grupo de saída tal como um átomo de halogéneo ou um grupo tcsilo, 12 ou recorrendo a um sulfato de dialquilo, para se obter o composto com a fórmula (_/e), caso particular dos compostos com a fórmula (I):

x (CHj)p-NGAÍk Y j3 Λ na qual R1, R2, R3, X, Y, G, Alq e n sejam tais como se definiram acima, ♦ ou recorrendo a uma hidrólise em meio ácido ou básico para se obter o composto com a fórmula (VIII): 4 JJT x (CHjVCOOH (VID) na qual R1, R2, RJ, X, Y e n' sejam tais como se definiram acima, o qual se submete, depois de se activar sob a forma de cloreto de acilo ou em presença de um agente de acoplamento, à acção de uma amina H2NR8, em que R& seja tal como se definiu anteriormente, para se obter o composto com a fórmula (I/f), caso particular dos compostos com a fórmula (I): 13 R\ (Vi) í R2 na qual R1, Rz, R3, R8, X, Y e n' sejam tais como se definiram acima, que se pode submeter a um agente de tionação tal como o reagente de Lawesson para se obter o composto com a fórmula (I/g), caso particular dos compostos com a fórmula (D : m na qual R1, Rz, R3, R8, X, Y e n' sejam tais como se definiram acima, constituindo o conjunto dos compostos (I/f) e (X/g), o composto com a fórmula (I/h): r‘ R1 X^ídy^NHR* m na qual R1, Rz, RJ, R8, X, Y, Z e n' sejam tais como se definiram acima, 14 que se pode alquilar de acordo com uma técnica clássica de alquilação para se obter o composto com a fórmula (I/i): m Rl R2 Y R5 m na qual Pr, R~, Fr, R8, X, Y, Z, Alq e n' sejam tais como se definiram acima, formando os compostos com as fórmulas (I/a) a (I/i) o conjunto dos compostos com a fórmula (I) que se podem purificar de acordo com uma técnica clássica de separação, que se transformam caso tal se pretenda, nos seus saís de adição de um ácido ou de uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e dos quais se separam eventualmente os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação.

12. Composições farmacêuticas contendo como princípio activo pelo menos um dos compostos com a fórmula (I) de acorde com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um dos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em combinação com um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêuoico,. 15

13. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 12, úteis para o tratamento das perturbações do sistema melaooninérgico. Lisboa, 25 de Maio de 2007