PT745586E - Novas aril(alquil)-propilamidas processo para a sua preparacao e as composic.oes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Novas aril(alquil)-propilamidas processo para a sua preparacao e as composic.oes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Patrick Depreux
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Description

DESCRIÇÃO “NOVAS AREL(ALQUIL)-PROPILAMIDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novas aril(alquil)-propilamidas, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que as contêm. A invenção descreve novas aril(alquil)-propilamidas que se verificaram ser ligandos potentes dos receptores melatoninérgicos.
Conhece-se no estado da técnica derivados de benzotiofeno úteis como intermediários de síntese de derivados tricíclicos anti-hipertensores (US 3 714 193) e derivados indólicos utilizados na química das homotriptaminas (Grandberg I.I. et al Khim. Geterotsikl. Soedin. 1971, 7, pp 1201 - 1203 e 1971, 7, pp 54 - 57).
Conhece-se igualmente na técnica anterior os derivados de N-[3-(4--hidroxi-naft-1 -il)-propil-acetamida e N-[3-(4-benziloxi-naft-l-il)-propil]-acetamida como intermediários de síntese (Resch J. F. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, pp 519-522).
Numerosos estudos puseram em evidência nestes últimos dez anos, o papel capital da melatonina (5-metoxi-N-acetil-triptamina) no controlo do ritmo circadiano e das funções endócrinas, e foram caracterizados receptores da melatonina bem como localizados.
Além da sua acção benéfica sobre as perturbações do ritmo circadiano (J. 2
Neurosurg 1985, 33, pp 321 - 341) e do sono (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222 - 226), os ligandos do sistema melatoninérgico possuem interessantes propriedades farmacológicas sobre o sistema nervoso central, em particular ansiolíticas e antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264 - 272) e analgésicas (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp 222 - 223) assim com para o tratamento das doenças de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321 - 341) e de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170 - 174). De igual modo, estes compostos mostraram uma actividade sobre determinados cancros (Melatonin - clinicai Perspectives, Oxford University Press, 1998, pág. 164 - 165), sobre a ovulação (Science 1987, 227, pp 714 - 720) e sobre a diabetes (Clinicai endocrinology, 1986, 24, pp 359 - 364).
Compostos que permitem actuar sobre o sistema melatoninérgico constituem portanto para o clínico assistente excelentes medicamentos para o tratamento de patologias ligadas o sistema melatoninérgico e em particular as mencionadas anterioimente. A invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I):
na qual: - o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um radical representado pelo símbolo R$ ou um grupo de fórmula geral -0-R<>, sendo o símbolo Ré escolhido entre alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo 3 7¾ substituído, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo substituído, alcenilo, alcinilo, cicloalcenilo, fenilo, fenilo substituído, fenilalquilo, fenilalquilo substituído, dicicloalquilalquilo, dicicloalquilalquilo substituído, difenilalquilo e difenilalquilo substituído, - o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo escolhido entre: - -R’6, - -0-R’6, - -OH, - -CO-R?, - -ch2-r7, - -o-co-r7, sendo o símbolo R’6 escolhido entre os mesmos valores que o símbolo R$, que é tal como definido anteriormente, sendo os radicais representados pelos símbolos R$ e R’6 iguais ou diferentes, o símbolo R7 representa um radical escolhido entre (Ci-C5)-alquilo, (C1-C5)--alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquil-(Ci-C5)--alquilo, cicloalquil(Ci-C5)-alquilo substituído, fenilo, fenilo substituído, fenil--(Ci-C5)-alquilo e fenil(C1-C5)-alquilo substituído, o símbolo A forma com o núcleo benzémco ao qual se encontra ligado um grupo cíclico escolhido entre tetra-hidronaftaleno, di-hidronaftaleno, naftaleno, benzotiofeno, 2,3-di-hidrobenzotiofeno, benzofurano, 2,3-di-hidrobenzofurano, indol e indolina,
- o símbolo η representa ο número 0, 1, 2 ou 3, - o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, - o símbolo R3 representa : • um grupo de fórmula geral (R3i) : -C-R4 (R31) ll·
X na qual o símbolo X representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo e cicloalquilalquilo substituído, • ou um grupo de fórmula geral (R32) : -C-NH-R5 (R32) 11 X’ na qual o símbolo X’ representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical não substituído ou substituído escolhido entre alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo, não podendo o composto de fórmula geral (I) representar a N-[3-(4-hidroxi--naft-l-il)-propil]-acetamidacuaN-[3-(4-benziloxi-naft-l-il)-propil]-acetamida, entendo-se que : - quando o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo benzotiofeno, o símbolo n é igual a zero, os símbolos R’i e R2 representam simultaneamente um átomo de hidrogénio, o símbolo R3 representa 5 um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, um grupo alquilo ou um grupo alcoxi e o símbolo X representa um átomo de oxigénio, então o símbolo R4 não pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, - quando o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo benzotiofeno, o símbolo R4 representa um radical alquilo ou vinilo, o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio, então o símbolo n é diferente de zero, - quando o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo indol, o símbolo n representa o número zero, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou um radical fenilo, metilo ou benzilo, substituído no átomo de azoto do grupo indol formado pelo símbolo A, e o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo então o símbolo R4 não pode representar um radical metilo ou etilo, - o termo “alquilo” designa um grupo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, - os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam grupos de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono, - o termo “cicloalquilo” designa um grupo contendo 3 a 8 átomos de carbono, - o termo “cicloalcenilo” designa um grupo insaturado contendo 5 a 8 átomos de carbono, - o termo “substituído” associado ao radical “alquilo” significa que este radical é substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo e 6 grupos hidroxi e alcoxi, - o termo “substituído” associado aos radicais cicloalquilo, cicloalquilalquilo, dicicloalquilalquilo significa que estes radicais são substituídos na parte cicloalquilo por um ou mais grupos escolhidos entre halogéneo, alquilo, hidroxi, alcoxi e oxo, - e o termo “substituído” associado aos radicais fenilo, fenilalquilo, fenil(Ci-C5)--alquilo, difenilalquilo significa que estes radicais são substituídos na parte fenilo por um ou mais grupos escolhidos entre halogéneo, hidroxi, alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo, e alcoxi, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, e os seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção diz particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual, tomados separadamente ou em conjunto, - o símbolo Ri representa um grupo alquilo, - o símbolo Ri representa um grupo alcoxi, - o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo tetra-hidronafatlèno, - o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo naftaleno, - o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo di-hidronaftaleno, - o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo benzofurano,
7 - o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado grupo benzotiofeno, - o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado grupo indol, - o símbolo R-2 representa um átomo de hidrogénio, - o símbolo R2 representa um grupo alquilo, - 0 símbolo R3 representa um grupo R31 tal como definido na fórmula geral (I), - o símbolo R3 representa um grupo R32 tal como definido na fórmula geral (I), - o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, - o símbolo R4 representa um grupo alquilo, ~ o símbolo R4 representa um grupo cicloalquilo, - o símbolo R4 representa um grupo alcenilo, - o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, - o símbolo R5 representa um grupo alquilo, - o símbolo R5 representa um grupo cicloalquilo, - o símbolo X representa um átomo de oxigénio, - o símbolo X representa um átomo de enxofre, - o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio, - o símbolo X’ representa um átomo de enxofre, - o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio, - o símbolo R’i representa um grupo alquilo, - o símbolo R’i representa um grupo fenilalquilo, - o símbolo n representa o número zero, um um 8
e o símbolo n representa o número 1.
Por exemplo, a presente invenção diz respeito aos compostos particulares de fórmula geral (I) que respondem às formulas respectivas (1) a (12) :
CHj)n - CH2— CHj- CH2- N — R3
Ι2)η - CHj- CHj- CH j N - R, R r
S R‘, (3) {CHj)n - CHj- CHj- CHj- N - R,
(CHj)n - CHj- CHj- CHj N - Rs (CHj)n-CHj- CHj-CHj-N- Rj
Rí R1,
(8)
R 1 2
R
CHj-CHj-CHj-N-Rj
N R\ i 1 H
(11) (12) •9 nas quais os símbolos Ri, R\, R2, R3 e n têm os significados definidos antes na formula geral (I). A presente invenção diz particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri se encontra : - em posição a do núcleo benzénico, - em posição b do núcleo benzénico, - em posição c do núcleo benzénico, - ou em posição d do núcleo benzénico.
Por exemplo, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R3 se encontra em posição b do núcleo benzénico. A presente invenção diz mais particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio.
Por exemplo, a invenção diz respeito aos compostos seguintes : - N-[3-(7-metoxinaft-1 -il)-propil]-acetamida, - N-[3 -(7-metoxinaft-1 -il)-propil]-pentanamida, - N-[3-(7-metoxinaft-1 -il)-propil]-ciclopropanocarboxamida, - N-propil-N’-[3-(7-metoxinaft-l -il)-propil]-ureia.
De maneira particular, os radicais alquilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, pentilo ou hexilo e os isómeros de esqueleto dos radicais pentilo ou hexilo; os radicais alcenilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre vinilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo e hexenilo, assim como os seus
10 isómeros consoante a posição da ligação dupla; os radicais alcinilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo e hexinilo, assim como os seus isómeros consoante a posição da ligação tripla; os átomos de halogéneo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre o bromo, o cloro, o flúor e o iodo; os cicloalquilos presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo; os cicloalcenilos presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclo-octenilo.
Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se podem utilizar para formar um sal de adição com os compostos da invenção, podem-se citar a título de exemplos e de maneira não limitativa os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio ou de alumínio, os carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e as bases orgânicas como a trietilamina, a benzilamina, a dietanolamina, a terc.-butilamina, a diciclo-hexilamina e a arginina. A invenção diz igualmente respeito ao processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) :
na qual os símbolos Rj, R\, R2, n e A têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), - ou com um composto de fórmula geral (Illa) ou (IHb):
Hal - C - R4 (ma)
II o R4-C-O-C-R4 (IHb)
)i II o o sendo o anidrido de fórmula geral (nib) misto ou simétrico, na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter os compostos de fórmula geral (I/a):
na qual os símbolos Ri, R’i, R2, R4, A e n têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/a) que são submetidos à acção de um agente de tionação, por exemplo reagente de Lawesson, para se obter os compostos de fórmula geral (I/a’): R 1 2
<CH2)n— CH—CH2— CH2-N-Ç-R4
12 na qual os símbolos Ri, R’i, R2, R4, A e n têm os significados definidos antes, - ou com um composto de fórmula geral (IV): X’ = C = N-R5 (IV) na qual os símbolos X’ e R5 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter os compostos de fórmula geral (I/b) :
na qual os símbolos R1} R’i, R2, R5, A, n e X’ têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmula geral (I/a), (I/a’) e (I/b) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I), que podem, se assim se desejar, - ser purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, - ser separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - ou ser salificados com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Por exemplo, a presente invenção estende-se ao processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I/c): 13 <
na qual os símbolos Ri, R’i, R2, R3 e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), caracterizado pelo facto : de se fazer reagir um composto de fórmula geral (Il/a) :
na qual os símbolos Ri, R’i, R2 e n têm os significados definidos antes, - ou com um composto de fórmula geral (Illa) ou (IHb) tais como definidos anteriormente, para se obter os compostos de fórmula geral (I/d):
na qual os símbolos n, Ri, R’i, R2 e R* têm os significados definidos antes, que se submetem em seguida a um agente de tionação, por exemplo reagente de Lawesson, para se obter os compostos de fórmula geral (I/d’) :
R
na qual os símbolos n, Rh R’1} R2 e R* têm os significados definidos antes, - ou com um composto de fórmula geral (IV) tal como definida anteriormente, para se obter os compostos de fórmula geral (I/e):
na qual os símbolos n, Ri, R’i, R2, R5 e X’ têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmula geral (I/d), (I/d’) e (I/e) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I/c), compostos de fórmula geral (I/c) que podem ser, se assim se desejar, - purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - ou salificados com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção abrange igualmente o processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I/g), (I/h), (I/i) e (I/j), caso particular dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (I/f) : *í {CHj)n— CH2— CH—CHj- N - R3 (I/f) na qual os símbolos η, A, Ri, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), com um composto de fórmula geral (V) : R7 Hal (V) \ /
C 11 o na qual o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo e o símbolo R7 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (I/g):
na qual os símbolos η, A, Rj, R2, R3 e R7 têm os significados definidos antes, que pode ser, se assim se desejar, ou submetido a uma oxidação por uma reacção de Baeyer-Villiger para se obter um composto de fórmula geral (I/h) correspondente :
*7 (1/h) na qual os símbolos η, A, R|, R2, R3 e R7 têm os significados definidos antes, que pode ser submetido a uma saponificação na presença de hidróxido de sódio, para se obter um composto de fórmula geral (I/i) correspondente :
na qual os símbolos η, A, Rj, R2, R3 têm os significados definidos antes, - ou submetido a uma redução para se obter um composto de fórmula geral (I/j):
na qual os símbolos η, A, Ri, R2, R3 e R7 têm os significados definidos antes, podendo os compostos de fórmulas gerais (I/f), (I/g), (I/h), (I/i) e (I/j) ser, se assim se desejar, - purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografía sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a 17 passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - ou salificados com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
As matérias primas utilizadas nos processos descritos anteriormente ou são comerciais ou são facilmente acessíveis ao especialista na matéria de acordo com a literatura e os exemplos de preparação que são dados a seguir.
Assim, os compostos de fórmula geral (II) são facilmente acessíveis ao especialista na matéria mediante reacção de um ácido carboxílico de fórmula geral (Π/a) :
na qual os símbolos η, A, e R’i têm os significados definidos antes na fórmula gemi (I), 1) ou com metanol na presença de cloreto de tionilo para se obter um derivado de fórmula geral (Π/b):
na qual os símbolos η, A, Rt e R’i têm os significados definidos antes, que se reduz com obtenção de um derivado de fórmula geral (II/c):
(H/e) na qual os símbolos η, A, Ri e R’i têm os significados definidos antes, que, mediante reacção com cloreto de metano-sulfonilo, conduz a um derivado de fórmula geral (Π/d):
(U/d) na qual os símbolos η, A, R[ e R’i têm os significados definidos antes, 2) ou com dimetilamina, para se obter um derivado de fórmula geral (Il/e).
(U/e) na qual os símbolos η, A, R] e R’i têm os significados definidos antes, que se reduz então com obtenção de um derivado de fórmula geral (Il/f) :
m na qual os símbolos η, A, R, e R’t têm os significados definidos antes, que se submete à acção de iodeto de metilo para se obter um derivado de fórmula geral (Π/g):
19 na qual os símbolos n, A, Ri e R’i têm os significados definidos antes, compostos de fórmulas gerais (Π/d) e (Π/g) que são, um ou o outro, feitos reagir, com. cianeto de potássio para se obter derivados de fórmula geral (Il/h) :
(ii/i») na qual os símbolos η, A, Rj e R’j têm os significados definidos antes, que se hidrogena em seguida para se obter um composto de fórmula geral (Il/i) .
na qual os símbolos η, A, Ri e R’i têm os significados definidos antes, que finalmente de alquila com obtenção de um composto de fórmula geral (U/j) :
20 na qual os símbolos η, A, R] e R’i têm os significados definidos antes e o símbolo R’ representa um grupo alquilo, formando os compostos de fórmulas gerais (Π/i) e (ΙΙ/j) o conjunto dos compostos de fórmula geral (Π) :
na qual os símbolos η, A, R,, R’j e R2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que podem ser separados nos seus enantiómeros ou diastereoisómeros e salificados com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Por exemplo, os compostos de fórmula geral (II) na qual o símbolo n representa o número 0 são facilmente acessíveis ao especialista na matéria pelo processo de preparação exposto anteriormente. E também possível preparar os compostos de fórmula geral (Il/k) :
na qual os símbolos R] e R2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), mediante reacção de um composto de fórmula geral (VI): 21 21
(VI) na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, com o anidrido succínico para se obter o composto de fórmula geral (VII).
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, que se reduz para se obter um composto de fórmula geral (VIII): (VIII)
CH,—CH,— CH,-C
OH na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, que se cicliza em seguida para se obter o composto de fórmula geral (IX):
O
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, que se faz reagir com cianoetil-fosfonato-dietílico para se obter o composto de fórmula geral (X) :
CN
I CH.
1 1 CH 22 na qiual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, que se hidrogena em seguida para se obter o composto de fórmula geral (H/f) :
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, composto de fórmula geral (Il/é) que se alquila eventualmente na função amina para se obter um composto de fórmula geral (Il/m)
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes e o símbolo R’ representa um grupo alquilo, formando os compostos de fórmulas gerais (II/O e (ΙΙ/m) o conjunto dos compostos de fórmula geral (Il/j). A aromatização dos compostos com estrutura tetra-hidronafíalénica tais como descritos anteriormente, permite obter os compostos úteis para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo nafialeno.
Inversamente, a redução dos compostos de fórmula geral (Ic) com estrutura naftalénica permite obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o
símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo di-hidronaftaleno ou tetra-hidronaftaleno, ou os compostos úteis para a sua preparação.
Os compostos intermediários de fórmula geral (Π/f):
na qual os símbolos A, n, Ri e R’i têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), podem também ser preparados por reacção de formaldeído com aminas de fórmula geral (Il/n):
na qual os símbolos A, n, R! e R’i têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas muito interessantes para o clínico assistente.
Os compostos de acordo com a presente invenção e as composições farmacêuticas que o contêm verificam-se ser úteis para o tratamento de perturbações do sistema melatoninérgico e de perturbações ligadas o sistema melatoninérgico. O estudo farmacológico dos derivados da invenção mostrou, com efeito, que eles não eram tóxicos, dotados de uma afinidade selectiva muito elevada para os receptores da melatonina e possuíam importantes actividades sobre o sistema 24 nervoso central e, em particular, revelaram propriedades terapêuticas sobre as perturbações do sono, propriedades ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas assim como sobre a microcirculação que permitem estabelecer que os produtos da invenção são úteis no tratamento do stress, das perturbações do sono, da ansiedade, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das perturbações do apetite, da obesidade, da psoríase, da insónia, das perturbações psicóticas, da epilepsia, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas perturbações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, assim como das perturbações da circulação cerebral. Num outro domínio de actividade, parece que os produtos da invenção possuem propriedades inibidoras da ovulação, de imunomoduladores e que são susccptíveis de ser utilizados no tratamento antieanceroso.
Os compostos serão utilizados de preferência nos tratamentos das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das insónias e das fadigas devidas às diferenças horárias, das perturbações do apetite e da obesidade.
Por exemplo, os compostos serão utilizados no tratamento das depressões sazonais e das perturbações do sono. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm os produtos de fórmula geral (I) em associação com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 25
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem-se citar, mais particularmente as que são convenientes para administração por via oral, parentética, nasal, per ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e em particular os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os pacotinhos, as gélulas, os troeiscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou injectáveis. A posologia varia consoante o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou dos tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,1 mg e 1 g por 24 horas em uma ou duas tomas, mais particularmente entre 1 e 100 mg, por exemplo entre 1 e 10 mg.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de modo algum. PREPARAÇÃO 1 : 3-(7-iVtETOXI-NAFT-l-IL)-PROPILAM INA CLORIDRATO VIA 1 :
ESTÁDIO A: (7-METOXI-NAFT-l-IL)-N,N-DIMETILACETAMIDA c
Reagentes : 0,032 mole (7 g) Ácido (7-metoxi-naft-l-il)-acético
Cloreto de tionilo 0,128 mole (9,5 cm3) Dimetilamina (solução aquosa a 25 %) 0,390 mole (70 cm3) Clorofórmio 300 cm3 Éter anidro 200 cm3 Solução aquosa de soda a 5 % Modo operatório : 20 cm3
Em um balão de 750 cm3, dissolvem-se 7 g de ácido (7-metoxi-naft-l-il)--acético em 150 cm3 de clorofórmio. Aquece-se a refluxo e depois adicionam-se lentamente 9,5 cm3 de cloreto de tionilo diluído em 150 cm3 de clorofórmio. Deixa-se a refluxo durante 2 horas. Deixa-se arrefecer e evapora-se o solvente sob vazio. Dissolve-se o resíduo oleoso em éter anidro. Coloca-se o balão num banho de gelo à temperatura de -5°C e adicionam-se lentamente 70 cm3 de dimetilamina em solução aquosa a 25 %. Deixa-se sob agitação durante 1 hora e filtra-se o precipitado que se forma e depois recristaliza-se no solvente apropriado.
Características :
Massa molar 243,31 g/mol paraCi5Hi7N02 Ponto de fusão 86 - 88°C Solvente de recristalização hexano Rendimento 31 % Solvente de eluição Acetato de etilo Rf 0,32 Aspecto cristais brancos
Análise elementar: 27 C % H % N % Calculada 74,04 7,04 5,76 Encontrada 74,14 7,24 5,84
Análise espectroscópica no infravermelho : - 3000 - 2810 cm'1 : v CH (alquilos) - 1650 - 1570 cm'1 :vCO(amida) - 1260 cm'1 :vOCH3
Anállise espectroscópica de RMN do protão (CDCI3, δ, 80 MHz): 3,00 ppm (singuleto, 6H) : He 3,95 ppm (singuleto, 3H) : Ha 4.10 ppm (singuleto, 2H) : Hb 7.10 - 7,40 ppm (maciço, 4H) : H2.3.6.8 7,60 - 7,90 ppm (maciço, 2H) : H4.5
ESTÁDIO B : CLORIDRATO DA N-[2-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-ETIL]-N,N--DIMETILAMIN A
: 0,04 mole (1 g) : 0,053 mole (2 g) 1 A partir da (7-metoxi-naft-1 -íll-N.N-dimetilacetamida Reagentes : (7-metoxi-naft-1 -il)-N,N-dimetilacetamida
Hidreto de lítio e de alumínio 28
V : 150 cm3 Éter anidro
Modo operatório :
Dissolve-se, num frasco de 100 cm3, 1 g de (7-metoxi-naft-l-il)-N,N--dimetilacetamida em éter. Adiciona-se hidreto de lítio e alumínio. Aquece-se a refluxo durante 3 horas. Adiciona-se gota a gota a quantidade necessária de solução aquosa de soda a 10 % para hidrolisar o excesso de hidreto que não reagiu. Filtra-se o meio reaccional. Extrai-se a fase etérea com duas vezes 20 cm3 de uma solução de soda, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em éter anidro e adiciona-se éter anidro saturado com HC1, filtra-se o precipitado e recristaliza-se.
Rendimento : 83 % 2) A partir do cloridrato da 2-(7-metoxi-naft-1 -ilVetilamina Reagentes :
Cloridrato de 2-(7-metoxi-naft-1 -il)-etilamina : 0,042 mole (10 g)
Formaldeído a 30 % : 0,084 mole (8,5 cm3) Níquel de Raney : 2 g 200 cm
Metanol anidro 0,042 mole (4,46 g)
Carbonato de sódio Modo operatório :
Em um frasco de 250 cm3, dissolvem-se 10 g de cloridrato de 2-(7--metoxi-naft-1 -il)-etilamina em 100 cm3 de água, e depois adiciona-se, pouco a pouco, 4,46 g de carbonato de sódio. Extrai-se a fase aquosa com 4 vezes 50 cm3 de clorofórmio, lava-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e
evapora-se o solvente. Retoma-se o resíduo com 200 cm3 de metanol anidro, adiciona-se 2 g de níquel de Raney e 8,5 cm3 de formaldeído a 30 %. Coloca-se a autoclave sob pressão de hidrogénio de 50 bars durante 24 horas. Filtra-se o meio reaccional. Evapora-se o solvente. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se esta fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e depois evapora-se. Dissolve-se o resíduo oleoso em éter e adiciona-se éter anidro saturado com HC1. Enxéigua-se o precipitado obtido e recristaliza-se.
Rendimento : 24 %
Características : 265,78 g/mol para Ci5H2oNOC1 142- 144°C acetona Acetona-Tolueno-Ciclo-hexano (4-4-2) +1 dm3 de trietilamina 0,41
Massa molar Ponto de fusão Solvente de recristalização Solvente de eluição
Rf
Análise espectroscópica -3020-2820 cm'1 -2700-2300 cm'1 - 1610 e 1590 cm’1 no infravermelho : . v CH (alquilos) : v NFT (sal de amina terciária) : v C = C (aromáticos) - 1250 cm'1 : v OCH3
Análise espectroscópica de RMN do protão (CDC13, δ, 80 MHz): 2,00 ppm (singuleto, 1H) : He, permutável em D20 2,90 ppm (dupleto, 6H) : 1¾ J = 4,70 Hz 30 \ 3,30 ppm (multipleto, 2H) : H, 3,65 ppm (multipleto, 2H) : Hc 4.05 ppm (singuleto, 3H) : Ha 7.05 - 7,40 ppm (maciço, 4H) : H2.3.6.8 7,40 - 7,80 ppm (maciço, 2H) . H4 5
ESTÁDIO C : IODETO DE N,N,N-TRIMETIL-N-2-(7-METOXI-NAFT-l-IL)--ETILAMÓNIO
Reagentes:
Cloridrato de N-2-(7-metoxi-naft-l-il)-etil-N,N-dimetilamina : 0,008 mole (2,13 g) Iodeto de metilo : 0,080 mole (11,4 g)
Carbonato de sódio : 0,008 mole (0,8 g)
Etanol : 100 cm3
Modo operatório :
Dissolvem-se 2,13 g de cloridrato de N-2-(7-metoxi-naft-1 -il)-etil-N,N--dimetilamina em água e adiciona-se pouco a pouco 0,8 g de carbonato de sódio. Extrai-se a fase aquosa com 3 vezes 50 cm3 de clorofórmio, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Retoma-se o resíduo com etanol (50 cm3) e adiciona-se a amina a uma solução etanólica gelada contendo 11,4 g de iodeto de metilo. Deixa-se num banho de gelo durante 24 horas Filtra-se o precipitado obtido e recristaliza-se. 31
Características :
Massa molar Ponto de fusão Solvente de recristalização Rendimento 371,26 g/mol para C|6H22N01 232 - 234°C álcool 95° 92%
Análise espectroscópica no infravermelho : - 3020 - 2800 cm'1 : v CH (alquilos) - 1610 e 1590 cm’1 : v C = C (aromáticos) - 1250 cm'' : v OCH3
Análise espectroscópica de RMN do protão (DMSO d6, δ, 80 MHz) 3,30 ppm (singuleto, 9H) : 1¾ 3,60 ppm (maciço, 4H) : Hbc 3,95 ppm (singuleto, 3H) : Ha 7,15- 7,60 ppm (maciço, 4H) : H2.3.6.s 7,70 - 8,00 ppm (maciço, 2H) : H4.5 VIA 2 :
ESTÁDIO A : (7-METOXI-NAFT-l-IL)-ACETATO DE METILO c
Reagentes : Ácido (7-metoxi-naft-l-il)-acético 0,023 mole (5 g)
Cloreto de tionilo 0,092 mole (6,75 cm3) 32
Metanol 150 cm3
Modo operatório:
Em um frasco de 250 cm3, dissolvem-se 5g de ácido (7-metoxi-nafí- 1-il)--acético em metanol. Arrefece-se com um banho de gelo à temperatura de -10°C. Adiciona-se, sob agitação, gota a gota, por meio de uma ampola de bromo, 6,75 cm3 de cloreto de tionilo. Deixa-se sob agitação durante 30 minutos. Evapora-se o meio reaccional sob pressão reduzida Dissolve-se o resíduo oleoso em acetato de etilo, extrai-se a fase orgânica 3 vezes com 50 cm3 de uma solução de carbonato de potássio a 10 %, depois com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Recristaliza-se o resíduo oleoso obtido que solidifica à temperatura ambiente. Características :
Massa molar Ponto de fusão Solvente de recristalização Rendimento Solvente de eluição Rf Análise elementar: 230,26 g/mol para Ci4HI403
51 -51°C n-hexano 94%
Acetona-T olueno-C iclo-hexano (4-4-2) 0,73 C % H % N % Calculada 73,03 6,13 20,85 Encontrada 72,86 6,18 20,75
Análise espectroscópica no infravermelho : : v CH (alquilos) - 3040 - 2820 cm'1 - 1730 cm'1 : v CO (éster) - 1620 e 1600 cm"1 : v C = C (aromáticos) -1260 cm'1 :vOCHj
Análise espectroscópica de RMN do protão (CDCI3, δ, 80 MHz): 3,65 ppm (singuleto, 3H) : Hc 3,90 ppm (singuleto, 3H) : Ha 4,00 ppm (singuleto, 2H) : Hb 7,10- 7,45 ppm (maciço, 4H) : H2 3 6 8 7,60 - 7,90 ppm (maciço, 2H) : tL, 5
ESTÁDIO B’: (7-METOXI-NAFT-l-IL)-ETANOL
c d OH
Reagentes: 0,022 mole (5 g) 0,088 mole (3,34 g) 100 cm3 (7 -metoxi-naft-1 -il)-acetato de metilo Hidxeto de lítio e alumínio Éter anidro
Modo operatório :
Em um frasco de 250 cm3, colocam-se 3,34 g de hidreto de lítio e de alumínio e adiciona-se suavemente éter sob agitação. Por meio de uma ampola de bromo, adicionam-se lentamente 5 g de (7-metoxi-naft-l-il)-acetato de metilo previamente dissolvido em 50 cm3 de éter. Deixa-se sob agitação durante 30 minutos. Despeja-se o meio reaccional muito lentamente numa mistura de água e de gelo para hidrolisar o excesso de hidreto que não reagiu. Filtra-se o meio reaccional. Extrai-se a fase aquosa 3 vezes com 50 cm3 de éter, seca-se as fases etéreas sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Recristaliza-se o produto sólido branco obtido. Características:
Massa molar : 202,25 g/mol para C13H14O2 Ponto de fusão :80 - 82°C
Solvente de recristalização : ciclo-hexano
Rendimento : 82 % Solvente de eluição : Acetona-Tolueno-Ciclo-hexano (4-4-2) Rf :0,34 Aspecto Análise elementar: : Pó branco C % H % O %
Calculada 77,20 6,98 15,82
Encontrada 76,91 7,13 15,71
Análise espectroscópica no infravermelho : 3300-3100 cm'1 : v OH, banda larga 3000 - 2820 cm'1 : v CH (alquilos) 1610 e 1590 cm'1 . v C = C (aromáticos) 1250 cm'1 : v OCH3 1030 cm'1 : v C-0 (álcool)
Análise espectroscópica de RMN do protão (CDCI3, δ, 80 MHz): 35
1,60 ppm (singuleto, 1H) : Ui, permutável em D20 3,30 ppm (tripleto, 2H) H, Jb-c= 7,10 Hz 3,90 ppm (singuleto, 3H) :Ha 4,00 ppm (tripleto, 2H) : Hc Jc_b = 7,10 Hz 7,00 - 7,40 ppm (maciço, 4H) H2J.6.8 7,60 - 7,80 ppm (maciço, 2H) :H4.5 ESTÁDIO C’: MESILATO DO 2-(7-METOXI-NAFT-l-DL)-ETANOL c d a b S OS02CH j ch3q X vA,2 1 II 5 4 Reagentes: 2-(7-metoxi-naft-1 -il)-etanol : 0,020 mole (4 g) Cloreto de mesilo : 0,024 mole (2,75 g) Trietilamina : 0,024 mole (3,3 cm3) Diclorometano : 100 cm3
Modo operatório :
Em um frasco de 250 cm3, dissolvem-se 4 g de 2-(7-metoxi-naft-l-il)--etanol em 100 cm3 de diclorometano e adicionam-se 3,3 cm3 de trietilamina. Arrefece-se com um banho de gelo à temperatura de -10°C e depois adicionam-se gota a gota e sob agitação 2,75 g de cloreto de mesilo. Deixa-se sob agitação durante 30 minutos. Extrai-se a fase aquosa com 3 vezes 50 cm3 de diclorometano, lava-se a fase orgânica com 3 vezes 20 cm3 de uma solução de ácido clorídrico IN e depois com água, seca-se sobre carbonato de potássio e evapora-se. Recristaliza-se o resíduo oleoso.
Características :
Massa molar : 280,34 g/mol para C14H16O4S Ponto de fusão : 62 - 63°C
Solvente de recristalização : ciclo-hexano
Rendimento : 94 % Solvente de eluição : Acetona-Tolueno-Ciclo-hexano (4-4-2) Rf : 0,72 Aspecto Análise elementar: : Pó branco C % H % O %
Calculada 59,98 5,76 22,83
Encontrada 59,83 5,60 22,59
Análise espectroscópica no infravermelho : - 3000 - 2820 cm'1 : v CH (alquilos) - 1620 e 1590 cm'1 : v C = C (aromáticos) - 1330 cm'1 : v SO2 (assimétrico) - 1240 cm'1 : v OCH3 - 1150 cm'1 : v SO2 simétrico
Análise espectroscópica de RMN do protão (CDCI3, δ, 80 MHz): 2,85 ppm (singuleto, 3H) :¾ 3,50 ppm (tripleto, 2H) : Hb Jb.c = 8,00 Hz 3,95 ppm (singuleto, 3H) • Ha
: Ης. Jc.b = 8,00 Hz 4,55 ppm (tripleto, 2H) 7,10 - 7,40 ppm (maciço, 4H) : Ηυ,6.8 7,60 - 7,80 ppm (maciço, 2H) : K* 3
ESTÁDIO D: 3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIONITRILO
CN 1) A partir do sal de amónio quaternário Reagentes:
Iodeto de trimetil-2-(7-metoxi-naft-l-il)*etilamómo : 0,002 mole (0,74 g) Cianeto de potássio : 0,006 mole (0,4 g)
Dimetilformamida : 10 cm3
Modo operatório :
Em um frasco de 100 cm3, colocam-se 10 cm3 de dimetilformamida e 0,74 g de sal de amónio quaternário. Aquece-se à temperatura de 75°C. Depois adiciona-se 0,4 g de cianeto de potássio. Deixa-se à temperatura de 75°C durante 2 horas. Deixa-se arrefecer. Despeja-se o meio numa mistura de água e de gelo. Filtra-se o precipitado obtido e recristaliza-se.
Rendimento : 10 % (produto bruto) 2) A partir do mesilato
Reagentes : . 0,015 mole (4,2 g) : 0,045 mole (2,93 g)
Mesilato do 2-(7-metoxi-naft-l-il)-etanol Cianeto de potássio : 20 cm3
Dimetil-sulfóxido
Modo operatório :
Em um frasco de 100 cm3, dissolvem-se 4,2 g de mesilato do 2-(7--metoxi-nafit-l-il)-etanol em 20 cm3 de dimetil-sulfóxido e adicionam-se 2,93 g de cianeto de potássio. Aquece-se a refluxo durante 2 horas. Deixa-se arrefecer e despeja-se o meio em uma mistura de água e gelo. Filtra-se o nitrilo que precipitou e recristaliza-se.
Rendimento : 95 %.
Características : : 211,26 g/moi para Ci4H13NO : 62 - 64°C : hexano : Acetona-Tolueno-Ciclo-hexano (4-4-2) : 0,80 : Pó branco O % 7,57 7,72
Massa molar Ponto de fusão Solvente de recristalização Solvente de eluição Rf
Aspecto
Análise elementar: C % H %
Calculada 79,60 6,20
Encontrada 79,67 6,20
Análise espectroscópica no infravermelho : - 3020 - 2820 cm'1 : v CH (alquilos) - 2220 cm'1 : v CN (nitrilo) : v C = C (aromáticos) -1610 e 1590 cm'1 39 39 v OCH3 - 1240 cm'
Análise espectroscópica de RMN do protão (CDCI3, δ, 80 MHz) 2,80 ppm (tripleto, 3H) : Hc = 7,70 Hz 3,40 ppm (tripleto, 2H) : Hb Jb-C = 7,70 Hz 4,00 ppm (singuleto, 3H) : Ha 7,20 - 7,40 ppm (maciço, 4H) : H2.3,6.8 7,70 - 7,90 ppm (maciço, 2H) : H<5
ESTÁDIO E: CLORIDRATODA3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
5 4
, HCI
Reagentes : 3 -(7-metoxi-naft-1 -1 l)-propionitri lo : 0,006 mole (l ,51 g) Níquel de Raney : 1 g
Etanol : 150 cm3
Modo operatório:
Numa autoclave, despejam-se 1,51 g de 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propio-nitrilo previamente dissolvido em 150 cm3 de etanol e adiciona-se l g de níquel de Raney. Satura-se a solução com amoníaco. Coloca-se sob pressão de hidrogénio (50 bars) e à temperatura de 60°C. Deixa-se sob agitação durante 12 horas. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente. Filtra-se o meio e evapora-se o solvente. Redissolve-se em éter anidro e adiciona-se éter anidro saturado com HCI. Lava-se o 40 cloridrato obtido e depois recristaliza-se. Características :
Massa molar
Ponto de fusão
Solvente de recristalização
Rendimento
Solvente de eluição
Rf
Aspecto
Análise elementar: C % H % Calculada 66,79 7,21 Encontrada 66,79 7,22 : 251,75 g/mol para Ci+H^NOCl :197 - 200°C : ciclo-hexano-etanol (1-1) : 91 % : Acetona-Tolueno-Ciclo-hexano (4-4-2) : 0,05 . Sólido branco O % N % 6,36 5,56 6,35 5,62
Análise espectroscópica no infravermelho : -3100- 2640 cm'1 : v ΝΗ3", pico largo - 1620 e 1590 cm'1 : v C = C (aromáticos) - 1250 cm'1 :vOCH3 do protão (DIVISO d6,6,300 MHz) : :¾ :HbJ^- = 7,72Hz :Η,^ = 7,27Ηζ :Ha - H2.3.6.8
Análise espectroscópica de RMN 2,00 ppm (multipleto, 3H) 2,90 ppm (tripleto, 2H) 3,10 ppm (tripleto, 2H) 3,95 ppm (singuleto, 3H) 7,15 - 7,40 ppm (maciço, 4H) 41 7,74 ppm (dupleto, 1H) : H4 Jono = 7,78 Hz 7,85 ppm (dupleto, 1H) : H5 Jorto = 8,94 Hz 8,12 ppm (singuleto, 3H) : NH3T, permutáveis em D20
PREPARAÇÃO 2 : 3-(7-ETIL-l ,23^TETRA-HIDRONAFT-1-IL)-P ROPI LA M IN A
ESTÁDIO A : ÁCIDO 4-OXO-4-(4-ETILFENIL)-BUTÍRICO a b
O
Reagentes:
Etil-benzeno : 0,05 mole (5 cm3)
Cloreto de alumínio : 0,02 mole (2,6 g)
Anidrido succínico : 0,01 mole (1 g)
Modo operatório :
Em um frasco de 50 cm3, mistura-se sob agitação magnética 5 cm3 de etil benzeno e 2,6 g de cloreto de alumínio. Arrefece-se a solução com um banho de gelo e depois adiciona-se 1 g de anidrido succínico. Agita-se durante 1 hora e 30 minutos à temperatura de 0°C e depois durante 3 horas à temperatura ambiente. Despeja-se a mistura reaccional em gelo. Acidifica-se mediante adição de ácido clorídrico IN (pH 3-4). Extrai-se com 3 volumes de éter. Lava-se as fases orgânicas 3 vezes com uma solução de carbonato de potássio a 10 %. Reúne-se as fases aquosas e acidifica-se mediante adição de ácido clorídrico concentrado. Lava-se o precipitado obtido e depois recristaliza-se.
Características : 42
Massa molar Aspecto
Solvente de recristalização Rendimento Temperatura de fusão Rf : 206,23 g/mol paraCi2Hi403 : Pó branco : ciclo-hexano : 57 % :106 - 108°C :0,36
Eluente : Acetona-Tolueno-Ciclo-hexano (2-2-1)
Análise espectroscópica no infravermelho : 2960 - 2920 cm'1 : v CH alquilos 1710 cm'1 : v CO cetona 1670 cm'1 : v CO ácido 1600 cm'1 : v C = C aromáticos
Análise espectroscópica de RMN do protão (80 MHz, DMSO d6, δ) :
1,2 ppm (tripleto, 3H) :CH,(a) Ja-b = 6,60 Hz 2,6 ppm (multipleto, 4H) : CH2 (b) e CH2 (d) Jb-a 1 d-c = 6,60 Hz 3,2 ppm (tripleto, 2H) : CH2 (c) J»d = 6,60 Hz 7,4 ppm (dupleto, 2H) : H3 e H5 Jorto = 8,80 Hz 7,9 ppm (dupleto, 2H) :H2eH6 1 orlo = 8,80 Hz 12,1 ppm (multipleto, 1) : COOH
Análise espectronnétrica de massa :
m/e 206 : M" m/e 207 :(M+1)T
ESTÁDIO B : ÁCIDO 4-(4-ETIL-FENIL)-BUTÍRICO CH—CH2
CH2-CH2-CHj-COOH · c d e
43
Reagentes: : 0,012 mole (2,5 g) : 0,028 mole (3,2 g) : 0,12 mole (19 cm*)
Acido 4-oxo-4-(4-etil-fenil)-butinco (Estádio A)
Trietilsilano
Acido trifluoroacético
Modo operatório :
Em um frasco de 100 cm3, dissolvem-se 2,5 g de ácido 4-oxo-4-(4-etil--fenil)-butírico sob agitação magnética em 19 cm3 de ácido trifluoroacético. Adiciona-se gota a gota 3,2 g de trietilsilano. Agita-se durante 86 horas à temperatura ambiente. Despeja-se a mistura reaccional em gelo. Extrai-se com 3 volumes de éter. Lavam-se as fases orgânicas três vezes com uma solução de carbonato de potássio a 10 %. Reúnem-se as fases orgânicas e depois acidificam-se mediante adição de ácido clorídrico concentrado, até pH 3-4.
Lava-se o precipitado obtido e depois recristaliza-se.
Características:
Massa molar Aspecto
Solvente de recristalização Rendimento Temperatura de fusão Rf 192,25 g/mol para Ci2Hi602 Pó branco
Agua 65% 71 -73°C 0,67 7í. 44
Solvente de eluição : Acetona-Tolueno-Ciclo-hexano (2-2-1)
Análise espectroscópica no infravermelho : 3280 - 2780 cm'1 : υ OH ácidos 2940-2850 cm'1 : υ CH alquilos 1680 cm'1 : υ CO ácido 1510 cm'1 : υ C = C aromáticos
Análise espectroscópica de RMN do protão (300 MHz, DIVISO d6> 6): 1,14 ppm (tripleto, 3H) :CH3(a) Ja-b = 7,63 Hz 1,76 ppm (multipleto, 2H) :CH2(d) 2,20 ppm (tripleto, 2H) :CH,(e) Jd-e= 7,65 Hz 2,55 ppm (multipleto, 4H) : CH2 (c) e CH2 (b) 7,11 ppm (multipleto, 6H) OH ácido não observado : H aromáticos
Análise espectrométrica de massa : m/e 192 : M~ mJe 193 : (Μ + 1)”
ESTÁDIO C : 7-ETIL-TETRALONA
Reagentes: a b O ch“CI;!l;Ast^^2 ekA/3 5 4 Ácido 4-(4-etil-fenil)-butírico (estádio B) : 0,013 mole (2,5 g) Ácido polifosfórico : 25 g 45
Modo operatório :
Em um balão de gargalo rodado de 100 cm3, despejam-se 25 g de ácido polifosfórico. Adicionam-se 2,5 g de ácido 4-(4-etil-fenil)-butírico. Agita-se durante 6 horas a uma temperatura de 45°C. Despeja-se a mistura reaccional em gelo. Extrai--se com 3 volumes de éter. Lavam-se as fases orgânicas três vezes com uma solução de carbonato de potássio a 10 %, secam-se sobre sulfato de magnésio e depois evaporam-se até à secura.
Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre coluna. Características :
Massa molar : 174,23 g/mol para Ci2H1402 Aspecto : Óleo incolor Rf : 0,35 Eluente : Tolueno-Ciclo-hexano (1-2) Rendimento : 55 %
Análise espectroscópica no infravermelho : 3010 cm'1 : v CH aromáticos 2980 - 2860 cm’1 : v CH alquilos 1680 cm'1 : v CO cetona 1605 cm'1 : v C = C aromáticos
Análise espectroscópica de RMN do protão (300 MHz, DMSO d6. δ): 1,13 ppm (tripleto, 3H) . CH3 (a) Ja-b = 7,68 Hz 2,01 ppm (multipleto, 2H) : CH2 (3) 2,59 ppm (multipleto, 4H) : CH2 (b) e CH2 (4) ?y 46 J2_3 = 5,77 Hz : CH2 (2), H5, Jorto ~ 8,59 Hz H*, 3^ = 8,59 Hz, J h8, Jmeta = 2,14 Hz meta = 2,14 Hz 2,88 ppm (tripleto, 2H) 7,25 ppm (dupleto, 1H) 7,39 ppm (dupleto desdobrado, 1H) 7,70 ppm (dupleto, 1H)
Análise espectrométríca de massa : m/e 174 . :M~ m/e 175 :(Μ + 1Γ ESTÁDIO D: 3-(7-ΕΓηΐ^1Α3,4-ΤΕΤΚΑ-ΗΙΟΚΟ-ΝΑΡΤ-1-ΙΕ)-ΡΗΟΡΙΕΑΜΙΝΑ
O composto obtido no estádio anterior é submetido a uma reacção com um reagente cianado para se obter o 3-(7-etil-1,2,3,4-tetra-hidronaft-1 -il)-propioni trilo que é em seguida hidrogenado, procedendo de maneira análoga à descrita no estádio D da preparação 1, para se obter o composto do título. PREPARAÇÃO 3 :3-(5-ETIL-BENZOíb]TIOFEN-3-IL)-PROPELAMINA PREPARAÇÃO 4 : 3<7-ΜΕΙ1^1^4-ΤΕΤΡΑ-ΗΙΒΚΟ-ΝΑΡΤ-1-1 L)-PROPILAMINA
Procedendo da mesma maneira que na preparação 2 mas partindo do tolueno em vez de etilbenzeno, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 5 : S(7-PROPIL-iaTM-TETRA-HIDRO-NAFr-l-IL)-PROPILAMLNA
Procedendo como na preparação 2, mas substituindo o etilbenzeno pelo propilbenzeno, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 6 : 3<7-BUnL-lA3N4-TETRA-HIDRO-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo como na preparação 2, mas substituindo o etilbenzeno pelo butilbenzeno, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 7 : 3-(5 METIL-BENZOFURAN-3-IL)-PROPILAMINA
PREPARAÇÃO 8:3-(5-ETEL-BENZOFURAN-3-IL)-PROPILAMINA
PREPARAÇÃO 9 : 3^7-METOXEl^M-TETRA-HIDRONAFT-l-IL)- PROPILAMINA
PREPARAÇÃO 10:3-(5-METOXI-BENZOFURAN-3-IL)-PROPILAMINA
PREPARAÇÃO 11:3-(NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
PREPARAÇÃO 12 :3-(5-METOXI-BENZOTIOFEN-3-IL)-PROPILAMINA
PREPARAÇÃO 13 :3-(5-METOXI-INDOL-3-IL)-PROPILAMINA
Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1979, 31(2), pp 149 - 156
PREPARAÇÃO 14:3-(5-METIL-BElVZOTIOFEN-3-IL)-PROPILAMINA
Monatsch. Chem. 1968, 99(5), pp. 2095 - 9
PREPARAÇÃO 15 ϊ 4-<7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTILAMINA
Estádio A : Ácido 3-(7-metoxi-naft-l-iI)-propanóico â br^ α COOH CH.O. ^ I 1 Reagentes : 3-(7-metoxi-naft-1 -il)-propionitrilo 1 g (4,7 x 10'3 mole) Solução aquosa de soda 6N 10 cm3 (6 x 10'12 mole) Metanol 10 cm3 Modo operatório :
Dissolve-se o 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propionitrilo em 10 cm3 de metanol em um frasco de 100 cm3. Adiciona-se a solução aquosa de soda e leva-se o meio a refluxo durante uma noite. Deixa-se arrefecer e acidificar o meio com uma solução aquosa de HC16N e depois filtra-se o precipitado formado. Recristaliza-se. 48 //
Características : Masíia molar Aspecto Temperatura de fusão Rf Eluente Rendimento 230,26 g para Ci4H1403 sólido branco 154- 155°C 0,40
Acetona/Tolueno/Ciclo-hexano (em seguida ATC) (4/4/2) 90%
Solvente de recristalização : tolueno
Análise elementar : c % H % O % Calculada 73,03 6,13 20,85 Encontrada 73,14 6,20 20,65 Análise espectroscópica no infravermelho : 1700 cm'1 υ CO ácido 1620 e 1600 cm'1 c n 11 0 1260 cm'1 Análise espectroscópica 2,65 ppm (tripleto, 2H) 3,30 ppm (tripleto, 2H) 3,90 ppm (singuleto, 3H) 7,10 - 7,40 ppm (maciço, υ CH30 de RMN (80 MHz, DMSO d6): : Hb Jb.c = 7,60 Hz : Hc Jc.b = 7,60 Hz :Ha 4H) : H2.3.6.8 H4.5 7,60 - 7,95 ppm (maciço, 2H) 49 12,20 ppm (sinal, 1 Η) : Hj permutável em D20
ESTÁDIO B : 3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPANOATO DE METILO
d COOCH,
Reagentes: Ácido 3 -(7-metoxi-naft-1 -il)-propanóico : 0,2 g (0,9 x 10'3 mole)
Cloreto de tionilo 0,25 cm3 (3,5 x 10° mole)
Metanol 20 cm3
Modo operatório:
Em um frasco de 100 cm3 colocado num banho de gelo à temperatura de -5°C, dissolve-se o ácido no metanol. Adiciona-se gota a gota o cloreto de tionilo e deixa-se sob agitação durante uma hora. Evapora-se e retoma-se o resíduo com 10 cm3 de éter. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10 % e com água. Seca-se sobre CaCl2, filtra-se e concentra-se no evaporador rotativo.
Características :
Massa molar : 244,29 g para CisH^Cb
Aspecto : óleo
Rf : 0,67
Eluente : ATC (4/4/2)
Rendimento : 89 %
Análise elementar: c %
Η % Ο %
Calculada 73,75 6,60 19,65 Encontrada 73,41 6,63 19,47 Análise espectroscópica no infravermelho : 3020 - 2800 cm'1 υ CH 1730 cm'1 υ CO éster 1620 e 1590 cm'1 c O II n 1250 cm'1 υ CH30
Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDC13, δ): 2,75 ppm (tripleto, 2H) :Hb 1^. = 7,95 Hz 3,34 ppm (tripleto, 2H) :¾ ^ = 7,94 Hz 3,68 ppm (smguleto, 3H) :¾ 3,90 ppm (singuleto, 3H) :Ha 7,13 - 7,30 ppm (maciço, 4H) • H2.3.6.8 7,63 ppm (dupleto, 1H) :¾ Jorto = 7,77Hz 7,73 ppm (dupleto, 1H) :H5 Jorto = 8,95 Hz
ESTÁDIO C : 3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPANOL
Reagentes : 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propanoato de metilo L1AIH4 0,5 g (2 x 10'3 mole) 0,3 g (8 x 10'3 mole) /¾ Éter anidro 10 cm3
Modo operatório :
Em um frasco de 50 cm3 colocado num banho de gelo à temperatura de -5°C, coloca-se LiAlH» e éter e depois adiciona-se gota a gota o éster previamente diluído em éter. Deixa-se agitar durante uma hora e hidrolisa-se o meio despejando-o sobre água gelada. Filtra-se o meio e extrai-se com éter. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e evapora-se.
Características :
Massa molar Aspecto
Temperatura de fusão Rf
Eluente
Rendimento
Solvente de recristalização Análise elementar: : 217,29 g para C,4H1602 : sólido branco : 38 - 39°C : 0,13 : clorofórmio : 88 % : ciclo-hexano C % H % O % Calculada 77,39 7,42 14,73 Encontrada 77,35 7,49 14,68
Análise espectroscópica no infravermelho : 3300 cm'1 υ OH banda larga
υ CH
υ C = C 3040 - 2800 cm' 1620 e 1590 cm' 52-y< & υ CH30 1250 cm'
Análise espectroscópica de RMN (80 MHz, CDC13, δ) : 2,00 - 2,10 ppm (multipleto, 2H) :¾ 2,65 ppm (tripleto, 2H) :¾ ^ = 7,59 Hz 3,75 ppm (tripleto, 2H) :¾ = 6,24 Hz 3,95 ppm (singuleto, 3H) • Ha 7,13-7,37 ppm (maciço, 4H) : H2 3 6.8 7,66 ppm (dupleto, 1H) :¾ Jorto = 7,83 Hz 7,76 ppm (dupleto, 1H) :H5 Jorto = 8,92 Hz
ESTÁDIO D : MESILATO DE 3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPAN-l-OL
Reagentes: 5,1 g (23,5 x IO'3 mole) 3,3 g (28,2 x 10'3 mole) 3,9 cm3 (28,2 x IO'3 mole) 100 cm3 3-(7-metoxi-naft-1 -il)-propanol ch3so2ci NEt} CH2C12
Modo operatório :
Em um balão de 250 cm3, dissolve-se o 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propanol em CH2C12. Adiciona-se trietilamina. Coloca-se o balão em um banho de gelo e de sal (-5°C). Adiciona-se gota a gota o cloreto de mesilo. Deixa-se sob agitação durante 2 horas. Lava-se a fase orgânica com 3 x 20 cm3 de HC1 e depois com água até à neutralidade das águas. Seca-se sobre CaCl2, filtra-se e concentra-se no evaporador rotativo. Recristaliza-se o sólido obtido.
Características :
Massa molar : 294,37 g para Ci5H1804S Temperatura de fusão : 52 - 54°C Rf : 0,71 Eluente : clorofórmio - metanol (9-1) Rendimento : 71 %
Solvente de recristalização : tolueno/ciclo-hexano (1/3)
Análise elementar: C % H % O % Calculada 61,20 6,16 21,74 Encontrada 61,29 6,12 21,68
Análise espectroscópica no infravermelho : 3040 - 2820 cm'1 v CH alquilos 1610 e 1590 cm'1 U II u > 1330 cm'1 v S02 assimétrico 1260 cm'1 v OCH3 1170 cm'1 v S02 simétrico
Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, DMSO, δ): 2,08 ppm (multipleto, 2H) 3,12 ppm (tripleto, 2H) :Hb Jb-c = 7,75 Hz 3,22 ppm (singuleto, 3H) :He 54
:H, 3,92 ppm (singuleto, 3H) 4,32 ppm (tripleto, 2H) : H<j = 6,20 Hz 7,19 ppm (dupleto desdobrado, 1H): 1¾ = 8,93 Hz
Jmeta = 2,38Hz 7,26 - 7,37 ppm (maciço, 3H) : H23;6.8 7,72 ppm (dupleto, 1H) :¾ J = 7,88 Hz 7,85 ppm (dupleto, 1H) : H5 J = 8,90 Hz
ESTÁDIO E : 4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRONITRILO
Reagentes: 3 g (10,2 x 10‘3 mole) 2 g (30,6 x 10'3 mole) 20 cm3
Mesilato de 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propan-l-ol
KCN
DMSO
Modo operatório :
Em um frasco de 100 cm3, dissolve-se o mesilato de 3-(7-metoxi-naft--l-il)-propan-l-ol, obtido no estádio D, em DMSO. Adiciona-se KCN e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Deixa-se arrefecer. Despeja-se numa mistura de água/gelo. Extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre CaCl2 e evapora-se. Recristaliza-se o produto obtido.
Características :
Massa molar : 225,29 g para C^H^NO
: 52 - 54°C
Temperatura de fusão
Rf :0,39
Eluente : ATC (2-3-5)
Rendimento : 90 %
Solvente de recristalização : álcool/água (1/5)
Análise elementar : C % H % O % N % Calculada 79,97 6,71 7,10 6,22 Encontrada 79,58 6,78 7,49 6,15
Análise espectroscópica no infravermelho : 3040 - 2820 cm'1 v CH alquilos
2240 cm'1 v CN 1620 e 1590 cm -i 1250 cm' v C = C v OCH3
Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDC13, δ) 2,09 ppm (multipleto, 2H) : Hc 2,35 ppm (tripleto, 2H) : Hd Jd.c = 6,87 Hz 3,18 ppm (tripleto, 2H) : 1¾ Jb-C - 7,44 Hz 3,94 ppm (singuleto, 3H) : Ha 7,16 ppm (dupleto desdobrado, 1H) : H5 Jorto = 8,91 Hz
Jorto = 2,44Hz 7,23 - 7,30 ppm (massiço, 3H) : H2.3.8 7,67 ppm (dupleto desdobrado, 1H) : H* Jorto = 7,31 Hz •Imeta = 1,77 Hz 56 7,76 ppm (dupleto, 1H) : H5 = 8,91 Hz
ESTÁDIO F: 3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTILAMINA CH2)-NH2
CHjO
O composto obtido no estádio E é hidrogenado na presença de níquel de Raney para se obter o produto do título. PREPARAÇÃO 16 : CLORIDRATO DE N-METIL-N-[3-(7-iVIETOXI-NAFT-
-1 -BL)-PROPIL] -AMIN A
Metila-se o cloridrato de N-[3 -(7-meroxi-naft-1 -il)-propil]-ainina obtido na preparação 1 para conduzir à formação do cloridrato de N-metil-N-[3-(7-metoxi--naft -1 -il)-propil]-amina.
PREPARAÇÃO 17 :3-(7-ETOXI-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no início o ácido (7-etoxi-naft-l-il)-acético, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 18 :3-<7-PROPOXI-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no início o ácido (7-propoxi-naft-1 -il)-acético, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 19:3-(7-BUTILOXI-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no inicio o ácido (7-butiloxi-naft-l -il)-acético, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 20 : 3-(7-PENTOXI-NAFT-l-lL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no início o
57 ácido (7-pentoxi-naft-l-il)-acético, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 21:3-(7-HELOXI-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no inicio o ácido (7-hexiloxi-naft-l-il)-acético, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 22:3-(7-CICLO-HEXILOXI-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no início o ácido (7-ciclo-hexiloxi-naft-l-il)-acético, obtém-se o composto do título. PREPARAÇÃO 23:3-(7-aCLO-PROPILMCTOXI-NAFT-l-lL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no início o ácido (7-ciclo-propilmetoxi-naft-l-il)-acético, obtém-se o composto do título. PREPARAÇÃO 24 :3-(7-METBL-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no início o ácido (7-metil-naft-l-il)-acético, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 25 :3-(7-ETEL-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no início o ácido (7-etil-naft-l-il)-acético, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 26 :3-(7-PROPIL-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no início o ácido (7-propil-naft-1 -í l)-acético, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 27 : 3-(7-BUTIL-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no início o ácido (7-butil-naft-1 -il)-acético, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 28:3-(7-PENTIL-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no inicio o
ácido (7-pentil-naft-1 -il)-acético, obtém-se o composto do título. PREPARAÇÃO 29:3-{7-HEXIL-NAFT-l-IL)-PROPILAMINA
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no início o ácido (7-hexil-nafl-l-il)-acético, obtém-se o composto do título.
PREPARAÇÃO 30:6-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-HEXILAMINA EXEMPLO 1 : N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-ACETAMIDA
Reagentes : : 0,005 mole (1,26 g) : 0,015 mole : 0,010 mole : 50 cm3
Cloridrato de 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propilamina (preparação 1)
Carbonato de potássio Cloreto de acetilo Clorofórmio Modo operatório :
Após ter dissolvido 0,005 mole (ou seja 1,26 g) de cloridrato de 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propilamina em 20 cm3 de água, adiciona-se 0,015 mole de carbonato de potássio. A amina precipita. Em seguida, adiciona-se 50 cm3 de clorofórmio e, gota a gota, 0,010 mole de cloreto de acetilo. Deixa-se sob agitação durante 2 horas. Acidifíca-se o meio com ácido clorídrico 2N e depois agita-se durante 15 minutos. Extrai-se a fase aquosa ácida com 3 vezes 50 cm3 de clorofórmio. Lavam-se as fases orgânicas com água, seca-se sobre cloreto de cálcio e evapora-se. A purificação dos produtos efectua-se quer por recristalização quer por cromatografia sobre coluna.
Características :
Massa molar : 257,33 g/mole para C|6H]9N02 Ponto de fusão : 66 - 68°C Solvente de recristalização : ciclo-hexano Rendimento : 56 % Solvente de eluição : Acetona-tolueno-Ciclo-hexano (4-4-2) Rf Anállise elementar : :0,25 C % H % O % N %
Calculada 75,68 7,44 12,43 5,44 Encontrada 74,83 7,61 12,21 5,26
Análise espectroscópica no infravermelho : 3300 cm'1 : v NH (amidas) 3020 - 2800 cm"1 v CH (alquilos) 1630 cm'1 v CO (amida) lS^lcrri1 vC = C (aromáticos) 1250 cm'1 vOCHj
Análise espectroscópica de RMN do protão (DMSO d6, δ, 300 MHz): 1,70 ppm (multipleto, 2H) : Η: 1,83 ppm (singuleto, 3H) : Hf 1,70 ppm (multipleto, 2H) 1,83 ppm (singuleto, 3H) 60 3,00 ppm (tripleto, 2H) :Hb 7,70 Hz 3,14 ppm (tripleto, 2H) :¾ J^ = 7,27Hz 3,91 ppm (singuleto, 3H) Ha 7,14 - 7,36 ppm (maciço, 1H) • H2j6.8 7,70 ppm (dupleto, 1H) :¾ ^ = 7,83Ηζ 7,84 ppm (dupleto, 1H) :H5 Jorto = 8,95 Hz 7,96 ppm (sinal, 1H) : He EXEMPLO 2 : N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPILj-CICLOPROPIL-
CARBOXAMIDA
Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto do ácido ciclopropanocarboxílico, obtém-se o composto do título.
Características : Massa molar Ponto de fusão Solvente de recristalização Rendimento Solvente de eluição Rf 283,37 g/mole para Ci8H21N02
121 - 123°C ciclo-hexano 92%
Acetona-tolueno-Ciclo-hexano (4-4-2) 0,59
Análise elementar : c % H % O % N % Calculada 76,30 7,47 11,29 4,94 Encontrada 76,25 7,93 11,19 4,85 Análise espectroscópica no infravermelho : 3280 cm’1 v NH (arrudas) 3050 - 2800 cm'1 v CH (alquilos) 1620 cm'1 v CO (amida) 1590 cm'1 v C = C (aromáticos) 1250 cm'1 vOCH3 Análise espectroscópica de RMN do protão (DMSO d6, δ, 300 MHz): 0,58 - 0,70 ppm (massiço, 4H) :H&h 1,55 ppm (multipleto, 2H) :Hf 1,81 ppm (multipleto, 2H) : H: 3,00 ppm (tripleto, 2H) :Hb ^ = 7,67 Hz 3,16 ppm (multipleto, 2H) :¾ 3,93 ppm (singuleto, 3H) :Ha 7,14 - 7,36 ppm (singuleto, 1H) • H2.3.6.8 7,70 ppm (dupleto, 1H) : H4 Jono = 7,90 Hz 7,84 ppm (dupleto, 1H) :H5 J0ito= 8,95 Hz 8,19 ppm (sinal, 1H) :¾
EXEMPLO 3 : N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-PENTANAMIDA
62
Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto de pentanoílo, obtém-se o composto do título.
Características : Massa molar : 299,41 g/mole para Ci9H25NO: Ponto de fusão :75 - 76°C Solvente de recristalização : ciclo-hexano Rendimento : 56 % Solvente de eluição : Acetona-tolueno-Ciclo-hexano (4-4-2) Rf :0,57 Análise elementar: C % H % O % N % Calculada 76,22 8,42 10,69 4,68 Encontrada 75,90 8,81 10,59 4,57 Análise espectroscópica no infravermelho : 3280 cm'1 v NH (amida) 3040 - 2800 cm'1 v CH (alquilos) 1620 cm'1 v CO (amida) 1590 cm'1 v C = C (aromáticos) 1250 cm'1 vOCH3
Análise espectroscópica de RMN do protão (DMSO de» δ, 300 MHz): 0,87 ppm (tripleto, 3H) :H; Ji-h = 7,29 Hz 1,26 ppm (multipleto, 2H) :¾ 1,50 ppm (multipleto, 2H) : Hg 1,81 ppm (multipleto, 2H) :¾ 2,09 ppm (tripleto, 3H) :Hf Jf.g = 7,39 Hz 3,00 ppm (tripleto, 2H) :Hb Jivc - 7,68 Hz 3,16 ppm (multipleto, 2H) :¾ 3,93 ppm (singuleto, 3H) :Ha 7,16 - 7,35 ppm (massiço, 4H) • H2.3.6.8 7,70 ppm (dupleto, 1H) :H4 Jorto = 7,83 Hz 7,83 ppm (dupleto, 1H) :H5 Jorto = 8,94 Hz 7,90 ppm (sinal, 1H) :¾
EXEMPLO 4 : N-PROPIL-N’-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPILl-UREIA
Partindo da amina da preparação 1 como no exemplo 1 mas fazendo-a reagir com isocianato de propilo em vez de cloreto de acetilo, obtém-se o composto do título.
Ponto de fusão . 121°C EXEMPLOS 5 A 19 í
Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas substituindo o cloreto
64 de acetilo pelo cloreto de acilo apropriado, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes:
EXEMPLO 5: N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-PROPIONAMIDA EXEMPLO 6: N-l3-(7-METOXI-NAFT-l-EL)-PROPIL]-BUTILAMIDA EXEMPLO 7: N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPiLl-HEXANAMIDA EXEMPLO 8: N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPDL]-HEPTAMIDA EXEMPLO 9 :N^7-MEroXkNAFT-l-IL>PROPIL]-ISOPROPILCARBOXAMIDA EXEMPLO 10: N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPILl-BROMOACETAMIDA EXEMPLO 11 : N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-CICLOBUTANO-CARBOXAMIDA
EXEMPLO 12 : N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPILl-CICLOPENTANO-CARBOXAMIDA
EXEMPLO 13 : N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-CICLO-HEXANO-CARBOXAM1DA EXEMPLO 14 : N-[3<7-METOXI-NAFr-l-IL)-PROPIL]-CICLOPROPILACETAMIDA EXEMPLO 15 :N-{3K7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPILl-aCLOBLTILACCTAMIDA EXEMPLO 16: N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL>PROPIL]-VINILCARBOXAMIDA EXEMPLO 17 : N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-ALILCARBOXAMIDA EXEMPLO 18: N4347-METOXI-NAFT-1-IL)-PROPIL1-PROPARGILCARBOXAMID A EXEMPLO 19 : N-[3<7-METOXI-NACT-l-IL>PROPILl-CROTILCARBOXAMIDA EXEMPLOS 20 A 24 :
Procedendo conforme descrito no exemplo 4 mas substituindo o isocianato de propilo pelo isocianato de alquilo apropriado, obtêm-se os compostos
dos exemplos seguintes :
EXEMPLO 20: N-METIL-IVP-P-^-METOXI-NAFT-l-ILl-PROPILJ-UREIA
EXEMPLO 21: N-ETIL-N’-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPILl-UREIA EXEMPLO 22: N-BUTIL-N’-l3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-UREIA EXEMPLO 23: N-PENTIL-N’-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-UREIA EXEMPLO 24 : N-CICLOPROPIL-N’-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROP[L]--UREIA EXEMPLOS 25 A 27 :
Fazem-se reagir os compostos dos exemplos 1, 2 e 3 com o reagente de Lawesson para se obter respectivamente os compostos dos exemplos seguintes : EXEMPLO 25 : N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-TIOACETAMIDA EXEMPLO 26 : N-[3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-CICLOPROPANO-CARBOXAMÍDA EXEMPLO 27: N-[3-(7-METOXI-\AFT-l-IL)-PROPILI-TOPENTA\AMIDA EXEMPLOS 28 A 30 :
Procedendo conforme descrito no exemplo 4 mas substituindo o isocianato de propilo pelo isotiocianato de alquilo apropriado, obtém-se os produtos seguintes :
EXEMPLO 28: N-METIL-N’-{^<7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-TIOUREIA EXEMPLO 29 : N-ETIL-NM3<7-METOXI-NAFr-l-IL>-PROPILI-TIOUREIA EXEMPLO 30: N-PROPIL-NM^(7-METOXI-NAíT-1-ILFPROPIL)-TIOUR£IA EXEMPLO 31 : N-METIL-N ’-{3<7-MErrOXI-NAFT-l-IL)-PRO ΡILJ-TIO URE IA
Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas utilizando no inicio o
cloridrato de N-metil-N-[3-(7-metoxi-naft-l-il)-propil]-amina (preparação 16), obtém-se o composto do título. EXEMPLOS 32 A 38 :
Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas utilizando no início o cloridrato da 3-[7-(alcoxi-naft-l-il)-propilamina apropriado obtido nas preparações 17 a 23, obtêm-se respectivamente os produtos seguintes : EXEMPLO 32: N-[5<7-ETOXI-NACT-l-IL)-PROPIL]-ACETAMIDA EXEMPLO 33 : N-[3{7-PROPOXI-NAFr-l-[L>-PROPIL]-ACETAMIDA EXEMPLO 34: N-[3-(7-BimLOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]-ACETAMIDA EXEMPLO 35 : N-[3<7-PENTOXI-NAFT-ML)-PROPIL]-ACETAMIDA EXEMPLO 36 : N- [ 3{7IIEXILOXI-NAFT-l-IL>-P RO PIL J - A C E ΤΑ VI IDA EXEMPLO 37 : N-[3-(7-aCLO-HEXILOXl-NAFT-l-IL)-PROPILl-ACETAMn)A EXEMPLO 38 : N-[3-(7-CICLOPROPILMETOXI-NAFT-l-IL)-PROPIL]- -ACETAMIDA EXEMPLOS 39 A 44 :
Procedendo conforme descrito no exemplo l mas utilizando no início o cloridrato de 3-(7-alquil-naft-l-il)-propilamina apropriado obtido nas preparações 24 a 29, obtem-se respectivamente os produtos seguintes :
EXEMPLO 39 : N-[ 3-(7-METIL-NAFT-l-!L)-PROP[L | - ACET AM IDA EXEMPLO 40 : N-[3<7-ETTL-NAIT-l-IL)-PROPIL]-ACETAMIDA EXEMPLO 41 : N-[ 3<7-ΡΚΟΡΠ^ΝΑΕΓ-1-Ιί)-ΡΚΟΡΙί1-Α€ΕΤΑΜΠ)Α EXEMPLO 42 : N-l 3^7-BUTlL-NAFr-l-ILVPROPILl-ACETAMIDA EXEMPLO 43: N-[5<7-PENTIL-NAFT-l-IL>-PROPILl-ACETAMIDA
EXEMPLO 44 : N-[3^7-HEXIL-NAFr-l-IL>PROPIL]-ACETAMIDA EXE MPLOS 45 A 56 ;
Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas utilizando no início os compostos das preparações 2 a 13, obtêm-se respectivamente os produtos seguintes : EXEMPLO 45 : N-[3-(7-ETEL-U^,4-TETRA-HIDRONAFT-l-IL)-PROPIL]--ACETAMIDA
EXEMPLO 46 : N-{3-(5-ETIL-BEISZOTIOFEN-3-IL)-PROPILl-ACETAMIDA EXEMPLO 47: N-{3{7-METIL-l,2,3,4-TETRA-HIDRONAFT-l-IL)-PROPIL]--ACETAMIDA EXEMPLO 48 : N-P^-PROPIU^^M-TETRA-HIDRONAFT-l-ILl-PROPULJ-
-ACETAMIDA
EXEMPLO 49 : N-{3<7-BirnL-1.2,3,4-TETRA-HIDRONAFT-l-lL)-PROPIL]--ACETAMIDA
EXEMPLO 50 : N-P-(5-METIL-BENZOFLRA\-3-IL)-PRO PIL ]-ACET AM IDA EXEMPLO 51: N-j3-(5-ETIL-BENZOFERAN-3-IL)-PROPILl-ACETAMIDA EXEMPLO 52 : N-{3<7-MErOXI-U^,4-TETRA-HIDRONAFr-l-IL)-PROPIL]--ACETAMIDA EXEMPLO 53: N-{3<5-METOXI-BENZOFLRAN-3-IL)-PROPILl-ACETAMIDA EXEMPLO 54: N43<NAFT-ML)-PROPIL]-ACETAMTOA EXEMPLO 55 : N-{J<5-METOXI-BENZanOFEN^-IL)-PROPILI-ACETAMIDA EXEMPLO 56 : N-{3-(5AlETOXI-INDOLA-IL)-PROPILj-ACETAMIDA EXEMPLO 57 : N-{3<SMEnL-BENZ0110FEN-3-IL>-PR0PIL]-aCL0PR0PAN0-
CARBOXAMEDA 68
—J
Procedendo conforme descrito no exemplo 2 mas utilizando no início o composto obtido na preparação 14, obtém-se o produto do título. EXEMPLOS 58 E 59 :
Procedendo conforme descrito no exemplo 4 mas utilizando no início os compostos das preparações 2 e 3, obtêm-se respectivamente os produtos seguintes. EXEMPLO 58 : N-PROPEL-N’-[3-(7-ETIL-l,2,3,4-TETRA-HIDRONAFT-l-
-IL)-PROPIL]-UREIA EXEMPLO 59 : N-PROPIL-I^-l^S-ETIL-BENZOTIOFEN-^ILVPROPILl-UREIA EXEMPLOS 60 A 63 :
Procedendo conforme descritos nos exemplos 1 a 4 mas utilizando no início o composto obtido na preparação 15, obtêm-se respectivamente os produtos seguintes :
EXEMPLO 60: N-[4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIL]-ACETAMIDA EXEMPLO 61 : N-[4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTILl-CICLOPROPANO-CARBOXAMIDA
EXEMPLO 62 : N-[4-(7-METOXI-NAFT-l-EL)-BUTIL)-PENTANAMIDA EXEMPLO 63: N-PROPIL-N,-[4.(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIL]-UREIA EXEMPLO 64 : N-[6-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-HEXELJ-ACETAMn)A
Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas utilizando no início o composto obtido na preparação 30, obtém-se o produto do título. EXEMPLO 65 : N-f3<7-METOXK5-BENZOÍL^VAFr-l-IL>FROPIL]-ACETAMIDA Fazendo reagir a N-[3-(7-metoxi-naft-l-il)-propil]-acetamida obtida no exemplo 1 com o cloreto de benzoílo, obtém-se o composto do título. 69 69
EXEMPLO 66: N-p-(7-METOXI-3-BENZII^NAFT-l-IL>PROPILl-ACETAMIDA
Mediante redução do composto do exemplo 65 com mercúrio e zinco, obtém-se o composto do título.
EXEMPLO 67: N-{S<7-METOXI-3-ACETIL^ÍAFT-l-IL>PROPIL]-ACETAMIDA
Fazendo reagir a N-[3-(7-metoxi-naft-l-il)-propil]-acetamida obtida no exemplo 1 com o cloreto de acetilo, obtém-se o composto do título.
EXEMPLO 68 : N-{5<7-METOXI^-ET[L->ÍAFT-l-lL)-PROPIL]-ACETAMn)A
Mediante redução do composto do exemplo 67 com mercúrio e zinco, obtém-se o composto do titulo.
ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A : ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA
Apreciou-se a toxicidade aguda após administração oral a lotes de 8 murganhos (26 ± 2 gramas). Observaram-se os animais em intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas que se seguem ao tratamento. Avaliou-se a DL 50, que leva à morte de 50 % dos animais. A DL 50 dos produtos ensaiados é superior a 1000 mg.kg'1 para a maior parte dos compostos estudados o que é indicativo da fraca toxicidade dos compostos da invenção.
EXEMPLO B : ESTUDO DA LIGAÇÃO AOS RECEPTORES DA
MELATONINA
Bl) ESTUDO SOBRE CÉLULAS DA PARTE TUBERALIS DE CARNEIRO
Realizaram-se os estudos de ligação aos receptores da melatonina dos compostos da invenção de acordo com as técnicas clássicas sobre as células da parte tuberalis de carneiro. A parte tuberalis da adeno-hipófise é com efeito caracterizada nos mamíferos, por uma elevada densidade em receptores da melatonina (Journal of Neuroendocrmology vol. (1), pp 1-4 (1989)).
PROTOCOLO 1) Prepararam-se e utilizaram-se as membranas da parte tuberalis de carneiro como tecido alvo em experiências de saturação para determinar as capacidades e afinidades de ligação para a 2-[125I]-iodomelatonina. 2) Utilizaram-se as membranas de parte tuberalis de carneiro como tecido alvo, com os diferentes compostos a ensaiar, em experiências de ligação competitiva em relação à 2-[125I]-iodomelatonina.
Realizou-se cada experiências em triplicado e ensaiou-se uma gama de concentrações diferentes para cada composto.
Os resultados permitem determinar, após tratamento estatístico, as afinidades de ligação do composto ensaiado.
RESULTADOS
Verifica-se que os compostos da invenção possuem uma potente afinidade para os receptores da melatonina superior à da melatonina propriamente dita. B2) ESTUDO SOBRE MEMBRANAS DE CÉLULAS DE CÉREBRO DE FRANGO (GALLUS DOMESTICUS)
Os animais utilizados são frangos (Gallus domesticus) com a idade de 12 dias. Sacrificam-se entre as 13 e as 17 horas do dia da sua chegada. Recolhem-se rapidamente os cérebros e congelam-se à temperatura de -200°C após o que se
71 conservam à temperatura de -80°C. Prepararam-se as membranas de acordo com o método descrito por Yuan e Pang (Journal of Endocrinology 128. páginas 475 - 482, 1991). Incubou-se a [12iI]-melatonina na presença das membranas numa solução tamponada a pH 7,4 durante 60 minutos à temperatura de 25°C. No final deste intervalo de tempo, filtra-se a suspensão membranar (Whatman GF/C). Determinou-se a radioactividade retida no filtro por meio de um contador de cintilação líquida Bechman® LS 6000.
Os produtos utilizados são : - 2-[I25I]-iodomelatonina - melatonina produtos corantes - moléculas originais
Em despistagem primária, ensaiaram-se as moléculas para duas concentrações (10'7 e 10‘5 M). Cada resultado é a média de 3 medidas independentes. As moléculas activas retidas após os resultados da despistagem primária foram objecto de uma determinação quantitativa da sua eficácia (CI50). Elas são utilizadas para 10 concentrações diferentes.
Assim os valores de CI50 encontrados para os compostos preferidos da invenção, que correspondem aos valores da afinidade, mostram que a ligação dos compostos ensaiados é muito potente.
EXEMPLO C : ENSAIO DAS QUATRO PLACAS
Administraram-se os produtos da invenção por via esofágica a lotes de 10 murganhos. Um lote recebe xarope de goma Trinta minutos após a administração
72 dos produtos a estudar, colocam-se os animais em habitáculos cujo soalho compreende quatro placas metálicas. De cada vez que o animal passa de uma placa para a outra recebe uma ligeira descarga eléctrica (0,35 mA): Regista-se o número de passagens durante um minuto. Após administração, os compostos da invenção aumentam de maneira significativa o número de passagens o que mostra a actividade ansiolítica dos derivados da invenção.
EXEMPLO D : COMPOSTOS DA INVENÇÃO SOBRE OS RITMOS CIRCADIANOS DE ACTIVIDADE LOCOMOTORA DO RATO A implicação da melatonina no arrastamento, por alternância dia/noite, da maior parte dos ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos e comportamentais permitiu estabelecer um modelo farmacológico para a pesquisa de ligandos melatoninérgicos.
Ensaiaram-se os efeitos das moléculas sobre numerosos parâmetros e em particular sobre os ritmos circadianos de actividade locomotora que representam um marcador fiável da actividade do relógio circadiano endógeno.
Neste estudo, avaliam-se os efeitos de tais moléculas sobre um modelo experimental, a saber o rato colocado em isolamento temporal (obscuridade permanente).
PROTOCOLO EXPERIMENTAL
Submetem-se ratos machos Long Evans com a idade de um mês logo após a sua chegada ao laboratório a um ciclo luminoso de 12 horas de luz por 24 h (LD 12 : 12).
73
Após 2 a 3 semanas de adaptação, colocam-se em gaiolas equipadas com uma roda ligada a um sistema de registo de modo a detectar as fases de actividade locomotora e de seguir assim os ritmos nictemerais (LD) ou circadianos (DD).
Logo que os ritmos registados testemunham um arrastamento estável pelo ciclo luminoso LD 12 : 12 colocam-se os ratos em obscuridade permanente (DD).
Duas a três semanas mais tarde, quando se estabeleceu claramente o livre curso (ritmo que reflecte o do relógio endógeno), os ratos recebem uma administração diária da molécula a ensaiar.
Realizaram-se as observações graças à visualização dos ritmos de acti vidade . arrastamento dos ritmos de actividade pelo ritmo luminoso, desaparecimento do arrastamento dos ritmos em obscuridade permanente, - arrastamento pela administração diária da molécula; efeito transitório ou durável.
Um programa de computador permite : - medir a duração e a intensidade da actividade, o período do ritmo nos animais em livre curso e durante o tratamento, - evidenciar eventualmente por análise espectral a existência de componentes circadianos e não circadianos (ultradienos por exemplo).
Verifica-se claramente que os compostos da invenção permitem actuar de maneira potente sobre o ritmo circadiano através do sistema melatoninérgico. EXEMPLO E : ACTIVIDADE ANTI-ARRÍTMICA PROTOCOLO: 74 (Ref: LAWSON J. W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap. 1968, 160, pp 22 - 31)
Administrou-se a substância em estudo por via intraperitoneal a um grupo de três murganhos trinta minutos antes da exposição a uma anestesia com clorofórmio. Observam-se em seguida os animais durante 15 minutos. A ausência de registo de arritmias e de frequências cardíacas superiores a 200 batimentos/minuto (testemunha : 400 - 480 batimentos/minuto) em dois animais pelo menos indica uma protecção significativa.
EXEMPLO F : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDOS 1000 comprimidos doseados a 5 mg de N-[3-(7-metoxi-naft-l-il)-propil]-acetamida N-[3-(7-metoxi-naft-l-il)-propil]-acetamida........................................................ 5 g
Amido de trigo......................................................................................................20 g
Amido de milho....................................................................................................20 g
Lactose.................................................................................................................30 g
Estearato de magnésio .......................................................................................... 2 g
Sílica.................................................................................................................... 1 S
Hidroxipropilcelulose........................................................ 2 g
Lisboa, 13 de Março. <Je 2000
1250 LÍSBOA

Claims (10)

  1. 7>f REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I):
    qual: o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um radical representado pelo símbolo R6 ou um grupo de fórmula geral -O-R*, sendo o símbolo Ré escolhido entre alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo substituído, alcenilo, alcinilo, cicloalcenilo, fenilo, fenilo substituído, fenilalquilo, fenilalquilo substituído, dicicloalquilalquilo, dicicloalquilalquilo substituído, difenilalquilo e difenilalquilo substituído, o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo escolhido entre : - -R’6, - -0-R’6, - -OH, - -CO-R7, - -CH2-R7, - -0-CO-R7, sendo o símbolo R’6 escolhido entre os mesmos valores que o símbolo R6, que é 2
    tal como definido anteriormente, sendo os radicais representados pelos símbolos R<5 e R’6 iguais ou diferentes, o símbolo R7 representa um radical escolhido entre (CrC5)-alquilo, (C1-C5)--alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquil-(Ci-C5)--alquilo, cicloalquil-(Ci-Cs)-alquilo substituído, fenilo, fenilo substituído, fenil--(Q-Cs^alquilo e fenil-(Ci-Cj)-alquilo substituído, o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo cíclico escolhido entre tetra-hidronaftaleno, di-hidronaftaleno, naftaleno, benzotiofeno, 2,3-di-hidrobenzotiofeno, benzofúrano, 2,3-di-hidrobenzofúrano, indol e indolina, o símbolo n representa o número 0, 1,2 ou 3, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo R3 representa . • um grupo de fórmula geral (R31) : -C-R4 (R31) II X na qual o símbolo X representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo e cicloalquilalquilo substituído, • ou um grupo de fórmula geral (R32) - C - NH - R5 (R32) I! X’ na qual o símbolo X’ representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo Rs representa um átomo de hidrogénio ou um radical não substituído ou substituído escolhido entre alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo, não podendo o composto de fórmula geral (I) representar a N-[3-(4-hidroxi--naft-1 -il)-piopil]-acetamidaouaN-[3-(4-benziloxi-naft-1 -il)-propil]-acetamida, entendo-se que: - quando o símbolo A forma com o núcleo benzémco ao qual se encontra ligado um grupo benzotriofeno, o símbolo n é igual a zero, os símbolos R\ e R2 representam simultaneamente um átomo de hidrogénio, o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, um grupo alquilo ou um grupo alcoxi e o símbolo X representa um átomo de oxigénio, então o símbolo R4 não pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, quando o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo benzotiofeno, o símbolo R4 representa um radical alquilo ou vinilo, o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio, então 0 símbolo n é diferente de zero, - quando o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo indol, o símbolo n representa o número zero, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou um radical fenilo, metilo ou benzilo, substituído no átomo de azoto do grupo indol formado pelo símbolo A, e o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo então o símbolo R4 não pode representar um -7< 4 radical metilo ou etilo, - o termo “alquilo” designa um grupo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, - os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam grupos de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono, - o termo “cicloalquilo” designa um grupo contendo 3 a 8 átomos de carbono, - o termo “cicloalcenilo” designa um grupo insaturado contendo 5 a 8 átomos de carbono, - o termo “substituído” associado ao radical “alquilo” significa que este radical é substituído por um ou mais substituintes escolhido entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi e alcoxi, - o termo “substituído” associado aos radicais cicloalquilo, cicloalquilalquilo, dicicloalquilalquilo significa que estes radicais são substituídos na parte cicloalquilo por um ou mais grupos escolhidos entre halogéneo, alquilo, hidroxi, alcoxi e oxo, - e o termo “substituído” associado aos radicais fenilo, fenilalquilo, fenil(CrC5)--alquilo, difenilalquilo significa que estes radicais são substituídos na parte fenilo por um ou mais grupos escolhidos entre halogéneo, hidroxi, alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo e alcoxi, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, e os seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmulas (1) a (12), casos particulares dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 :
    5
    ?* (CH2)n - CHj- CHj-CKj-N- R,
    (7)
    CHj-CHj-CHfN-R,
    (11)
    (12) 6 nas quais os símbolos Rt, R\, R2, Rj e n têm os significados definidos antes na reivindicação 1.
  3. 3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual o símbolo R\ representa um átomo de hidrogénio.
  4. 4. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a N- [3-(7-metoxinaft-1 -il)-propil]-acetamida.
  5. 5. Composto de fórmula geral (T) de acordo com a reivindicação 1 que é a N-[3-(7-metoxinaft-l -il)-propil]-pentanamida.
  6. 6. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a N-[3-(7-metoxinaft-l -il)-propiI]-ciclopropilcarboxamida.
  7. 7. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a N-propil-N’-[3-(7-metoxinaft- l-il)-propil]-ureia.
  8. 8. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II): ?
    (CH2)n— CHf-CH2— CH2~ NH («D 1 1 na qual os símbolos Rl3 R\, R2, n e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1, - ou com um composto de fórmula geral (Illa) ou (IHb): Hal - C - R4 (Illa) II O 7 R4 — C — Ο — C — R4 (111b) 11 II ο ο sendo ο anidrido de fórmula geral (Illb) misto ou simétrico, na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes reivindicação 1 e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter os compostos de fórmula geral (I/a) :
    R,1 (CH2)n— CH—CH - CHj-N-C-R4 II o (l/a) na qual os símbolos Ri, R’i, R2, R4, A e n têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/a) que são submetidos à acção de um agente de tionação, por exemplo o reagente de Lawesson, para se obter os compostos de fórmula geral (I/a’):
    na qual os símbolos R|, R’t, R2, Ri, A e n têm os significados definidos antes, ou com um composto de fórmula geral (IV): X’ = C = N-R5 (IV) na qual os símbolos X’ e R5 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 8 para se obter os compostos de fórmula geral (I/b):
    na qual os símbolos Ri, R’i, R2, R5, A, n e X’ têm os significados definidos .antes, formando os compostos de fórmula geral (I/a), (I/a’) e (I/b) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, podendo, se assim se desejar, ser purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, - ser separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - ou ser salificados com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  9. 9. Composições farmacêuticas que contêm os produtos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em associação com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9 úteis para o tratamento de perturbações do sistema melatoninérgico.
    1 RESUMO “NOVAS ARIL(ALQUIL)-PROPELAMIDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM” A presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula gèral (I):
    na qual os símbolos A, Rj, R’i, R2, R3 e n têm os significados definidos na memória descritiva. Medicamentos. Lisboa, 13 de Março de 2000 O Agente Oficia! da Propriedade industriai
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