JPH093016A - 新規アリール（アルキル）プロピルアミド、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規アリール（アルキル）プロピルアミド、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

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JPH093016A
JPH093016A JP8131950A JP13195096A JPH093016A JP H093016 A JPH093016 A JP H093016A JP 8131950 A JP8131950 A JP 8131950A JP 13195096 A JP13195096 A JP 13195096A JP H093016 A JPH093016 A JP H093016A
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alkyl
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naphthyl
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ダニエル・ルシュール
Veronique Leclerc
ヴェロニク・レクレール
Patrick Depreux
パトリック・ドゥプリュ
Philippe Delagrange
フィリップ・ドゥラグランジュ
Pierre Renard
ピエール・レナール
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 中枢神経系に対して、有利な薬理学的特性を
有し、特に抗不安及び抗精神病特性、ならびに鎮痛特性
を有し、更にパーキンソン病及びアルツハイマー病の治
療のための薬理学的特性を有するメラトニン作動系に対
するリガンドである化合物を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉ、例えば式７２ の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマ
ー、又はその薬学的に許容しうる塩基との付加塩、その
製造方法、ならびにそれを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規アリール（アルキル）プロ
ピルアミド、その製造方法及びそれを含む医薬組成物に
関する。本発明は、メラトニン受容体の強力なリガンド
であることが判明した新規アリール（アルキル）プロピ
ルアミドを記載するものである。
【０００２】抗高血圧性三環式化合物の合成中間体とし
て有用なベンゾチオフェン化合物（US 3,714,193）と、
ホモトリプタミン化学で使用されるインドール化合物
（Grandberg I.I.ら, Khim. Geterotsikl. Soedin. 197
1, 7, pp.1201-1203及び1971,7, pp.54-57)は先行技術
で公知である。
【０００３】Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕アセトアミド及びＮ−〔３−（４−ベン
ジルオキシ−１−ナフチル）プロピル〕アセトアミド化
合物もまた合成中間体として先行技術で公知である（Re
sch J.F.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, pp.5
19-522）。
【０００４】最近の１０年間に、多くの研究により、日
周期リズムと内分泌機能の制御におけるメラトニン（５
−メトキシ−Ｎ−アセチルトリプタミン）の基本的な役
割が証明され、メラトニン受容体が性状解析され、その
存在箇所がつきとめられた。
【０００５】日周期リズム障害（J. Neurosurg. 1985,
63, pp.321-341）と睡眠障害（Psychopharmacology, 19
90, 100, pp.222-226)に対するこれらの化合物の有益な
作用は別にして、メラトニン作動系に対するリガンド
は、中枢神経系に対して、有利な薬理学的特性を有し、
特に抗不安及び抗精神病特性（Neuropharmacology of P
ineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp.264-272）ならび
に鎮痛特性（Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp.222-22
3)を有し、更にパーキンソン病（J. Neurosurg.1985, 6
3, pp.321-341）及びアルツハイマー病（Brain Researc
h, 1990, 528, pp.170-174)の治療のための有利な薬理
学的特性を有する。同様に、これらの化合物は、ある種
のガン（「メラトニン−臨床的展望（Melatonin - Clin
ical Perspectives)」, Oxford University Press, 198
8, pages 164-165）、排卵（Science 1987, 227, pp.71
4-720)、及び糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986,
24,pp.359-364）に対する活性を示すことが認められ
た。
【０００６】したがって、メラトニン作動系に影響しう
る化合物は、医師がメラトニン作動系に関連した疾患、
特に上述の疾患の治療をするための非常に優れた医薬品
である。
【０００７】本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１２】
【０００９】〔式中、Ｒ1 は、水素、ヒドロキシル、基
Ｒ6 又は基−Ｏ−Ｒ6 （ここで、Ｒ6 は、アルキル、置
換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、フェニ
ル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルア
ルキル、ジシクロアルキルアルキル、置換ジシクロアル
キルアルキル、ジフェニルアルキル及び置換ジフェニル
アルキルより選択される）を表し；Ｒ′1 は、水素、ハ
ロゲン、又は−Ｒ′6 、−Ｏ−Ｒ′6 、−ＯＨ、−ＣＯ
−Ｒ7 、−ＣＨ2 −Ｒ7 及び−Ｏ−ＣＯ−Ｒ7 （ここ
で、Ｒ′6 は、上記で定義されるＲ6 と同義のものより
選択され、基Ｒ6 及びＲ′6 は、同一か又は異なり；Ｒ
7 は、（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル、置換（Ｃ1 −Ｃ5)アルキ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
キル（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル、置換シクロアルキル（Ｃ1
−Ｃ5)アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル
（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル及び置換フェニル（Ｃ1 −Ｃ5)ア
ルキルより選択される基を表す）より選択される基を表
し；Ａは、これが結合しているベンゼン環と共に、テト
ラヒドロナフタレン、ジヒドロナフタレン、ナフタレ
ン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロベンゾチオフ
ェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、
インドール及びインドリンより選択される環式基を形成
し；ｎは、０、１、２又は３を表し；Ｒ2 は、水素又は
アルキル基を表し；Ｒ3 は、式（Ｒ31）：
【００１０】
【化１３】
【００１１】（式中、Ｘは、硫黄又は酸素を表し；そし
てＲ4 は、水素、又はアルキル、置換アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル及び置換シクロアルキルア
ルキルより選択される基を表す）で示される基、又は式
（Ｒ32）：
【００１２】
【化１４】
【００１３】（式中、Ｘ′は、硫黄又は酸素を表し；そ
してＲ5 は、水素、又はアルキル、シクロアルキル及び
シクロアルキルアルキルより選択される非置換もしくは
置換された基を表す）で示される基を表す （ただし、Ａが、これが結合しているベンゼン環と共
に、ベンゾチオフェンを形成し；Ｒ4 が、アルキル又は
ビニル基であり；Ｒ1 が、水素又はメチル基であり；そ
してＲ′1 が、水素である場合、ｎは０ではなく、Ａ
が、これが結合しているベンゼン環と共に、インドール
を形成し；ｎが、０であり；Ｒ2 が、水素であり；Ｒ′
1 が、水素、又はＡにより形成されるインドールの窒素
に置換しているフェニル、メチルもしくはベンジル基で
あり；そしてＲ1 が、水素又はメチル基である場合、Ｒ
4 は、メチル基ではありえず、「アルキル」という用語
は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状基を
意味し；「アルケニル」及び「アルキニル」という用語
は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状基を
意味し；「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の
炭素原子を有する基を意味し；「シクロアルケニル」と
いう用語は、３〜８個の炭素原子を有する不飽和基を意
味し；置換アルキル基の「置換」という用語は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル及びアルコキシより選択される１つ以
上の置換基で置換されていることを意味し；置換シクロ
アルキル、置換シクロアルキルアルキル及び置換ジシク
ロアルキルアルキル基の「置換」という用語は、ハロゲ
ン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びオキソよ
り選択される１つ以上の基によりシクロアルキル部分で
置換されていることを意味し；そして置換フェニル、置
換フェニルアルキル、置換フェニル（Ｃ1 −Ｃ5)アルキ
ル及び置換ジフェニルアルキル基の「置換」という用語
は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、１つ以上のハ
ロゲンで置換されたアルキル、及びアルコキシより選択
される１つ以上の基によりフェニル部分で置換されてい
ることを意味する）〕で示される化合物（ただし、式
（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシ−１−
ナフチル）プロピル〕アセトアミド又はＮ−〔３−（４
−ベンジルオキシ−１−ナフチル）プロピル〕アセトア
ミドを表すことはできない）、そのエナンチオマーもし
くはジアステレオマー、又はその薬学的に許容しうる塩
基との付加塩に関する。
【００１４】本発明は特に、別々に又は一緒に、Ｒ1
が、アルキルを表し、Ｒ1 が、アルコキシを表し、Ａ
が、これが結合しているベンゼン環と共に、テトラヒド
ロナフタレンを形成し、Ａが、これが結合しているベン
ゼン環と共に、ナフタレンを形成し、Ａが、これが結合
しているベンゼン環と共に、ジヒドロナフタレンを形成
し、Ａが、これが結合しているベンゼン環と共に、ベン
ゾフランを形成し、Ａが、これが結合しているベンゼン
環と共に、ベンゾチオフェンを形成し、Ａが、これが結
合しているベンゼン環と共に、インドールを形成し、Ｒ
2 が、水素を表し、Ｒ2 が、アルキルを表し、Ｒ3 が、
式（Ｉ）と同義の基Ｒ31を表し、Ｒ3 が、式（Ｉ）と同
義の基Ｒ32を表し、Ｒ4 が、水素原子を表し、Ｒ4 が、
アルキルを表し、Ｒ4 が、シクロアルキルを表し、Ｒ4
が、アルケニルを表し、Ｒ5 が、水素を表し、Ｒ5 が、
アルキルを表し、Ｒ5 が、シクロアルキルを表し、Ｘ
が、酸素を表し、Ｘが、硫黄を表し、Ｘ′が、酸素を表
し、Ｘ′が、硫黄を表し、Ｒ′1 が、水素を表し、Ｒ′
1 が、アルキルを表し、Ｒ′1 が、フェニルアルキルを
表し、ｎが、０を表し、そしてｎが、１を表す、式
（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】例えば、本発明は、各式（１）〜（１
２）：
【００１６】
【化１５】
【００１７】
【化１６】
【００１８】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎ
は、式（Ｉ）と同義である）に対応する式（Ｉ）の特定
の化合物に関する。
【００１９】本発明は特に、Ｒ1 が、ベンゼン環のａ位
に、ベンゼン環のｂ位に、ベンゼン環のｃ位に、又はベ
ンゼン環のｄ位にある、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】例えば、本発明は、Ｒ1 がベンゼン環のｂ
位にある式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】本発明は特に、Ｒ′1 が水素である式
（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】例えば、本発明は、以下の化合物に関す
る：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピ
ル〕アセトアミド、Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）プロピル〕ペンタンアミド、Ｎ−〔３−（７−
メトキシ−１−ナフチル）プロピル〕シクロプロパンカ
ルボキサミド、Ｎ−プロピル−Ｎ′−〔３−（７−メト
キシ−１−ナフチル）プロピル〕ウレア。
【００２３】特に、式（Ｉ）に存在するアルキル基は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペン
チル及びヘキシル、更にペンチル及びヘキシル基の構造
異性体より選択することができ；
【００２４】式（Ｉ）に存在するアルケニル基は、ビニ
ル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘ
キセニル、ならびにその二重結合の位置によるこれらの
異性体より選択することができ；
【００２５】式（Ｉ）に存在するアルキニル基は、エチ
ニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシ
ニル、ならびにその三重結合の位置によるこれらの異性
体より選択することができ；
【００２６】式（Ｉ）に存在するハロゲンは、ブロモ、
クロロ、フルオロ及びヨードより選択することができ；
【００２７】式（Ｉ）に存在するシクロアルキルは、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルより選択
することができ；
【００２８】式（Ｉ）に存在するシクロアルケニルは、
シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオ
クテニルより選択することができる。
【００２９】本発明の化合物との付加塩を形成するため
に使用することができる薬学的に許容しうる塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム又は水酸化アルミニウム、炭酸アルカリ金属又は炭
酸アルカリ土類金属、及びトリエチルアミン、ベンジル
アミン、ジエタノールアミン、tert−ブチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン及びアルギニンのような有機塩基
を、例として挙げることができるが、これらに限定され
ることを意味するわけではない。
【００３０】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法であって、式（II）：
【００３１】
【化１７】
【００３２】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ａ及びｎ
は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を、式(I
IIａ）又は(IIIｂ）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】（ここで、式(IIIｂ）の無水物は混合物で
あるか、又は対称化合物であり；式中、Ｒ4 は、式
（Ｉ）と同義であり；そしてＨａｌは、ハロゲンを表
す）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ／ａ）：
【００３５】
【化１９】
【００３６】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ａ及
びｎは、上記と同義である）で示される化合物を得、こ
の式（Ｉ／ａ）の化合物を、加硫化剤（例えばローソン
試薬（Lawesson's reagent））と反応させて、式（Ｉ／
ａ′）：
【００３７】
【化２０】
【００３８】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ａ及
びｎは、上記と同義である）で示される化合物を得る
か、あるいは式（II）の化合物を式（IV）：
【００３９】
【化２１】
【００４０】（式中、Ｘ′及びＲ5 は、式（Ｉ）と同義
である）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ／
ｂ）：
【００４１】
【化２２】
【００４２】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ａ、
ｎ及びＸ′は、上記と同義である）で示される化合物を
得、必要であれば、式（Ｉ）の化合物を形成する式（Ｉ
／ａ）、（Ｉ／ａ′）及び（Ｉ／ｂ）の化合物を、結晶
化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、濾過、及び
木炭又は樹脂通過より選択される１つ以上の精製方法に
より精製するか、可能なエナンチオマー又はジアステレ
オマーに、純粋な形又は混合物の形で、適宜分離する
か、あるいは薬学的に許容しうる塩基で塩にする、こと
からなる方法に関する。
【００４３】例えば、本発明は、式（Ｉ／ｃ）：
【００４４】
【化２３】
【００４５】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎ
は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物の製造方
法であって、式（II／ａ）：
【００４６】
【化２４】
【００４７】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 及びｎは、上
記と同義である）で示される化合物を、上記と同義の式
(IIIａ）又は(IIIｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ／
ｄ）：
【００４８】
【化２５】
【００４９】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びｎ
は、上記と同義である）で示される化合物を得、次にこ
れを加硫化剤（例えばローソン試薬）と反応させて、式
（Ｉ／ｄ′）：
【００５０】
【化２６】
【００５１】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びｎ
は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、あ
るいは式（II／ａ）の化合物を、上記と同義の式（IV）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｅ）：
【００５２】
【化２７】
【００５３】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ5 、ｎ及
びＸ′は、上記と同義である）で示される化合物を得、
必要であれば、式（Ｉ／ｃ）の化合物を形成する式（Ｉ
／ｄ）、（Ｉ／ｄ′）及び（Ｉ／ｅ）の化合物を、結晶
化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、濾過、及び
木炭又は樹脂通過より選択される１つ以上の精製方法に
より精製するか、可能なエナンチオマー又はジアステレ
オマーに、純粋な形又は混合物の形で、適宜分離する
か、あるいは薬学的に許容しうる塩基で塩にする、こと
からなる方法に関する。
【００５４】本発明はまた、式（Ｉ）の特定例である式
（Ｉ／ｇ）、（Ｉ／ｈ）、（Ｉ／ｉ）及び（Ｉ／ｊ）の
化合物を製造する方法であって、式（Ｉ／ｆ）：
【００５５】
【化２８】
【００５６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ａ及びｎは、
式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を、式
（Ｖ）：
【００５７】
【化２９】
【００５８】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子であり；
そしてＲ7 は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合
物と反応させて、式（Ｉ／ｇ）：
【００５９】
【化３０】
【００６０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ａ及び
ｎは、上記と同義である）で示される化合物を得、必要
であれば、これをバイヤー−ビリガー（Baeyer-Villige
r)反応により酸化して、式（Ｉ／ｈ）：
【００６１】
【化３１】
【００６２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ａ及び
ｎは、上記と同義である）で示される対応する化合物を
得、これを水酸化ナトリウムの存在下で鹸化して、式
（Ｉ／ｉ）：
【００６３】
【化３２】
【００６４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ａ及びｎは、
上記と同義である）で示される対応する化合物を得る
か、あるいは式（Ｉ／ｇ）の化合物を還元して、式（Ｉ
／ｊ）：
【００６５】
【化３３】
【００６６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ａ及び
ｎは、上記と同義である）で示される化合物を得、必要
であれば、式（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／ｇ）、（Ｉ／ｈ）、
（Ｉ／ｉ）及び（Ｉ／ｊ）の化合物を、結晶化、シリカ
ゲルクロマトグラフィー、抽出、濾過、及び木炭又は樹
脂通過より選択される１つ以上の精製方法により精製す
るか、可能なエナンチオマー又はジアステレオマーに、
純粋な形又は混合物の形で、適宜分離するか、あるいは
薬学的に許容しうる塩基で塩にする、ことからなる方法
にも関する。
【００６７】上述の方法に使用する出発物質は、市販さ
れているか、又は当業者には文献及び以下に示した調製
例から容易に入手可能である。
【００６８】即ち、式（II）の化合物は、式（II／
ａ）：
【００６９】
【化３４】
【００７０】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、式
（Ｉ）と同義である）で示されるカルボン酸を、 １）塩化チオニルの存在下でメタノールと反応させて、
式（II／ｂ）：
【００７１】
【化３５】
【００７２】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、上記
と同義である）で示される化合物を得、これを還元して
式（II／ｃ）：
【００７３】
【化３６】
【００７４】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、上記
と同義である）で示される化合物とし、これを塩化メタ
ンスルホニルと反応させて、式（II／ｄ）：
【００７５】
【化３７】
【００７６】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、上記
と同義である）で示される化合物を得るか、あるいは ２）式（II／ａ）のカルボン酸を、ジメチルアミンと反
応させて、式（II／ｅ）：
【００７７】
【化３８】
【００７８】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、上記
と同義である）で示される化合物を得、次にこれを還元
して式（II／ｆ）：
【００７９】
【化３９】
【００８０】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、上記
と同義である）で示される化合物とし、これにヨウ化メ
チルを作用させて、式（II／ｇ）：
【００８１】
【化４０】
【００８２】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、上記
と同義である）で示される化合物を得、これら式（II／
ｄ）及び（II／ｇ）の化合物のいずれかを、シアン化カ
リウムと反応させて、式（II／ｈ）：
【００８３】
【化４１】
【００８４】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、上記
と同義である）で示される化合物を得、次にこれを水素
化して、式（II／ｉ）：
【００８５】
【化４２】
【００８６】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、上記
と同義である）で示される化合物を得、最後にこれを適
宜アルキル化して、式（II／ｊ）：
【００８７】
【化４３】
【００８８】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、上記
と同義であり；そしてＲ′は、アルキル基である）で示
される化合物とし、必要であれば、式（II）：
【００８９】
【化４４】
【００９０】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ａ及びｎ
は、上記と同義である）で示される化合物を形成する式
（II／ｉ）及び（II／ｊ）の化合物を、そのエナンチオ
マー又はジアステレオマーに分離し、薬学的に許容しう
る酸で塩にすることにより、当業者には容易に入手可能
である。
【００９１】例えば、ｎが０である式（II）の化合物
は、上記製造方法により当業者には容易に入手可能であ
る。
【００９２】また、式（II／ｋ）：
【００９３】
【化４５】
【００９４】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ）と同義
である）で示される化合物を調製することも、以下のよ
うにして可能である：即ち、式（VI）：
【００９５】
【化４６】
【００９６】（式中、Ｒ1 は上記と同義である）で示さ
れる化合物を、無水コハク酸と反応させて、式（VII)：
【００９７】
【化４７】
【００９８】（式中、Ｒ1 は上記と同義である）で示さ
れる化合物を得、これを還元して式（VIII）：
【００９９】
【化４８】
【０１００】（式中、Ｒ1 は上記と同義である）で示さ
れる化合物を得、次にこれを環化して、式（IX）：
【０１０１】
【化４９】
【０１０２】（式中、Ｒ1 は上記と同義である）で示さ
れる化合物を得、これをジエチルシアノエチルホスホネ
ートと反応させて、式（Ｘ）：
【０１０３】
【化５０】
【０１０４】（式中、Ｒ1 は上記と同義である）で示さ
れる化合物を得、次にこれを水素化して、式（II／
ｌ）：
【０１０５】
【化５１】
【０１０６】（式中、Ｒ1 は上記と同義である）で示さ
れる化合物を得、この式（II／ｌ）の化合物をアミン官
能基で適宜アルキル化して、式（II／ｍ）：
【０１０７】
【化５２】
【０１０８】（式中、Ｒ1 は上記と同義であり；そして
Ｒ′は、アルキル基を表す）で示される化合物を得る
（式（II／ｌ）及び（II／ｍ）の化合物は、式（II／
ｋ）の化合物を形成する）。
【０１０９】上述のようにテトラヒドロナフタレン構造
を有する化合物の芳香族化により、Ａが、これが結合し
ているベンゼン環と共にナフタレンを形成する式（Ｉ）
の化合物の調製に有用な化合物を得ることができる。
【０１１０】逆に、ナフタレン構造を有する式（Ｉ／
ｃ）の化合物の還元により、Ａが、これが結合している
ベンゼン環と共に、ジヒドロナフタレン又はテトラヒド
ロナフタレンを形成する式（Ｉ）の化合物、あるいはこ
れらの調製に有用な化合物を得ることができる。
【０１１１】また、式（II／ｆ）：
【０１１２】
【化５３】
【０１１３】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、式
（Ｉ）と同義である）で示される中間体化合物は、式
（II／ｎ）：
【０１１４】
【化５４】
【０１１５】（式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ａ及びｎは、上記
と同義である）で示されるアミンに、ホルムアルデヒド
を作用させることによって調製することができる。
【０１１６】式（Ｉ）の化合物は、医師にとって非常に
有用な薬理学的特性を有する。
【０１１７】本発明化合物及びこれを含有する医薬組成
物は、メラトニン作動系の疾患及びメラトニン作動系に
関連する疾患の治療に非常に有用であることが判明し
た。
【０１１８】本発明化合物の薬理学的研究により、これ
らは毒性がなく、メラトニン受容体に対する非常に高い
選択的親和性を有し、そして中枢神経系に関して高い活
性（特に注目すべきは、睡眠障害、抗不安、抗精神病及
び鎮痛特性に関する治療特性、更に微小循環に影響する
特性）を有することが、実質的に証明され、このため本
発明化合物は、ストレス、睡眠障害、不安、季節型うつ
病、心血管系疾患、時差による不眠症と疲労、精神分裂
症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、乾癬、不
眠症、精神障害、てんかん、パーキンソン病、老人性痴
呆、正常又は病的老化に関連する種々の疾患、片頭痛、
記憶喪失、アルツハイマー病及び更に脳循環障害の治療
に有用であることが確立された。別の領域では、本発明
化合物は、排卵阻害及び免疫調節特性を有し、ガンの治
療に使用できることも明らかとなった。
【０１１９】本化合物は、好ましくは、季節型うつ病、
睡眠障害、心血管系疾患、時差による不眠症と疲労、食
欲障害及び肥満の治療に使用される。
【０１２０】例えば、本化合物は、季節型うつ病及び睡
眠障害の治療に使用される。
【０１２１】本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物を、１
つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含有
する医薬組成物でもある。
【０１２２】本発明の医薬組成物の中では、特に経口、
非経口、鼻内、経皮、直腸内、舌下、眼内又は呼吸器系
投与に適しているもの、そして特に、裸錠もしくは糖衣
錠、舌下錠、サシェット、パケット、カプセル、グロセ
ット、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用
ゲル剤、及び経口投与もしくは注射用アンプル剤を挙げ
ることができる。
【０１２３】用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与
経路、及び治療適応症の性質又は関連する治療法により
変化させることができ、２４時間当たり１回又は２回に
分けて、０．１mg〜１ｇ、より詳しくは１〜１００mg、
例えば１〜１０mgの範囲とする。
【０１２４】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あるが、本発明を何ら限定するものではない。
【０１２５】調製例１：３−（７−メトキシ−１−ナフ
チル）プロピルアミン塩酸塩 方法１： 工程Ａ：（７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド
【０１２６】
【化５５】
【０１２７】 反応剤： （７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸：０．０３２mol （７ｇ） 塩化チオニル：０．１２８mol （９．５cm3) ジメチルアミン（２５％水溶液）：０．３９０mol （７０cm3) クロロホルム：３００cm3 無水エーテル：２００cm3 ５％水酸化ナトリウム水溶液：２０cm3
【０１２８】方法：７５０cm3 の丸底フラスコ中、（７
−メトキシ−１−ナフチル）酢酸７ｇをクロロホルム１
５０cm3 に溶解した。この混合物を還流し、次にクロロ
ホルム１５０cm3 に希釈した塩化チオニル９．５cm3 を
ゆっくり添加した。この混合物を２時間還流した。これ
を冷却し、真空下で溶媒を留去した。油状残渣を無水エ
ーテルに溶解した。丸底フラスコを−５℃の氷浴に入
れ、ジメチルアミンの２５％水溶液７０cm3 をゆっくり
添加した。この混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿
物を濾過し、次いで適切な溶媒で再結晶させた。
【０１２９】性質： 分子量：２４３．３１g/mol （Ｃ15Ｈ17ＮＯ2) 融点：８６〜８８℃ 再結晶溶媒：ヘキサン 収率：３１％ 溶出溶媒：酢酸エチル Ｒｆ：０．３２ 外観：白色結晶
【０１３０】
【０１３１】赤外分光分析： 3000-2810cm-1 ：νＣＨ（アルキル） 1650-1570cm-1 ：νＣＯ（アミド） 1260cm-1：νＯＣＨ3
【０１３２】 プロトンＮＭＲ分光分析（CDCl3,δ, 80MHz)： 3.00 ppm（一重線, 6H） :Hc 3.95 ppm（一重線, 3H） :Ha 4.10 ppm（一重線, 2H） :Hb 7.10-7.40ppm（非分離複合体, 4H） :H2,3,6,8 7.60-7.90ppm（非分離複合体, 2H） :H4,5
【０１３３】工程Ｂ：２−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩
【０１３４】
【化５６】
【０１３５】１）（７−メトキシ−１−ナフチル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから 反応剤： （７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：０．００４ mol （１ｇ） 水素化アルミニウムリチウム：０．０５３mol （２ｇ） 無水エーテル：１５０cm3
【０１３６】方法：１００cm3 フラスコ中、（７−メト
キシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１ｇをエーテルに溶解した。水素化アルミニウムリチウ
ムを添加した。この混合物を３時間還流した。過剰の未
反応水素化物を加水分解するのに必要な量の１０％水酸
化ナトリウム水溶液を滴下により添加した。この反応混
合物を濾過した。エーテル相を水酸化ナトリウム溶液２
０cm3 で２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を無水エーテルに
溶解し、ＨＣｌで飽和した無水エーテルをこれに添加
し、沈殿物を濾過して再結晶させた。 収率：８３％
【０１３７】２）２−（７−メトキシ−１−ナフチル）
エチルアミン塩酸塩から 反応剤： ２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩：０．０４２mol （１ ０ｇ） ３０％ホルムアルデヒド：０．０８４mol （８．５cm3) ラネーニッケル：２ｇ 無水メタノール：２００cm3 炭酸ナトリウム：０．０４２mol （４．４６ｇ）
【０１３８】方法：２５０cm3 フラスコ中、２−（７−
メトキシ−１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩１０ｇを
水１００cm3 に溶解し、次いで炭酸ナトリウム４．４６
ｇを徐々に添加した。水相をクロロホルム５０cm3 で４
回抽出し、有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣を無水メタノール２００cm3
にとり、ラネーニッケル２ｇと３０％ホルムアルデヒド
８．５cm3 を添加した。５０バールの水素圧下で２４時
間オートクレーブに入れた。この反応混合物を濾過し
た。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにとり、この有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶
媒を留去した。油状残渣をエーテルに溶解し、ＨＣｌで
飽和した無水エーテルを添加した。得られた沈殿物を脱
水し、再結晶させた。 収率：２４％
【０１３９】性質： 分子量：２６５．７８g/mol （Ｃ15Ｈ20ＮＯＣｌ） 融点：１４２〜１４４℃ 再結晶溶媒：アセトン 溶出溶媒：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４：
４：２）＋トリエチルアミン１cm3 Ｒｆ：０．４１
【０１４０】赤外分光分析： 3020-2820cm-1 ：νＣＨ（アルキル） 2700-2300cm-1 ：νＮＨ+ （三級アミン塩） 1610及び1590cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族） 1250cm-1：νＯＣＨ3
【０１４１】 プロトンＮＭＲ分光分析（CDCl3,δ, 80MHz)： 2.00 ppm（一重線, 1H） :He, D2O 中で交換可能 2.90 ppm（二重線, 6H） :HdJ=4.70Hz 3.30 ppm（多重線, 2H） :Hb 3.65 ppm（多重線, 2H） :Hc 4.05 ppm（一重線, 3H） :Ha 7.05-7.40ppm（非分離複合体, 4H） :H2,3,6,8 7.40-7.80ppm（非分離複合体, 2H） :H4,5
【０１４２】工程Ｃ：Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−
〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アンモ
ニウム ヨージド
【０１４３】
【化５７】
【０１４４】反応剤： ２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミン塩酸塩：０．００８mol （２．１３ｇ） ヨウ化メチル：０．０８０mol （１１．４ｇ） 炭酸ナトリウム：０．００８mol （０．８ｇ） エタノール：１００ｃｍ３
【０１４５】方法：２−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩２．１３ｇ
を水に溶解し、炭酸ナトリウム０．８ｇを徐々に添加し
た。水相をクロロホルム５０ｃｍ３ で３回抽出し、有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をエタノール（５０cm3)にとり、このア
ミンを、ヨウ化メチル１１．４ｇを含有する氷冷エタノ
ール溶液に添加した。この混合物を２４時間氷浴中に放
置した。得られた沈殿物を濾過し、再結晶させた。
【０１４６】性質： 分子量：３７１．２６g/mol （Ｃ16Ｈ22ＮＯＩ） 融点：２３２〜２３４℃ 再結晶溶媒：９５°アルコール 収率：９２％
【０１４７】赤外分光分析： 3020-2800cm-1 ：νＣＨ（アルキル） 1610及び1590cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族） 1250cm-1：νＯＣＨ3
【０１４８】 プロトンＮＭＲ分光分析（DMSO-d6,δ, 80MHz)： 3.30 ppm（一重線, 9H） :Hd 3.60 ppm（非分離複合体, 4H） :Hb,c 3.95 ppm（一重線, 3H） :Ha 7.15-7.60ppm（非分離複合体, 4H） :H2,3,6,8 7.70-8.00ppm（非分離複合体, 2H） :H4,5
【０１４９】方法２： 工程Ａ′：（７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸メチル
【０１５０】
【化５８】
【０１５１】 反応剤： （７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸：０．０２３mol （５ｇ） 塩化チオニル：０．０９２mol （６．７５cm3) メタノール：１５０cm3
【０１５２】方法：２５０cm3 フラスコ中、（７−メト
キシ−１−ナフチル）酢酸５ｇをメタノールに溶解し
た。この混合物を−１０℃で氷浴中で冷却した。塩化チ
オニル６．７５cm3 を滴下ロートを用いて滴下により撹
拌しながら添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し
た。減圧下で溶媒を留去した。油状残渣を酢酸エチルに
溶解し、有機相を１０％炭酸カリウム溶液５０cm3 で３
回、次に水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。室温で凝固した得られた残渣を再結晶させ
た。
【０１５３】 性質： 分子量：２３０．２６g/mol （Ｃ14Ｈ14Ｏ3 ） 融点：５１〜５２℃ 再結晶溶媒：ｎ−ヘキサン 収率：９４％ 溶出溶媒：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４：４：２） Ｒｆ：０．７３
【０１５４】
【０１５５】赤外分光分析： 3040-2820cm-1 ：νＣＨ（アルキル） 1730cm-1：νＣＯ（エステル） 1620及び1600cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族） 1260cm-1：νＯＣＨ3
【０１５６】 プロトンＮＭＲ分光分析（CDCl3,δ, 80MHz)： 3.65 ppm（一重線, 3H） :Hc 3.90 ppm（一重線, 3H） :Ha 4.00 ppm（一重線, 2H） :Hb 7.10-7.45ppm（非分離複合体, 4H） :H2,3,6,8 7.60-7.90ppm（非分離複合体, 2H） :H4,5
【０１５７】工程Ｂ′：２−（７−メトキシ−１−ナフ
チル）エタノール
【０１５８】
【化５９】
【０１５９】 反応剤： （７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸メチル：０．０２２mol （５ｇ） 水素化アルミニウムリチウム：０．０８８mol （３．３４ｇ） 無水エーテル：１００cm3
【０１６０】方法：水素化アルミニウムリチウム３．３
４ｇを２５０cm3 フラスコに入れ、エーテルを撹拌しな
がら穏やかに添加した。滴下ロートを用いて、前もって
エーテル５０cm3 に溶解した（７−メトキシ−１−ナフ
チル）酢酸メチル５ｇをゆっくり添加した。この反応混
合物を３０分間撹拌した。水と氷の混合物中にこれを非
常にゆっくり注ぎ入れて、過剰の未反応水素化物を加水
分解した。この反応混合物を濾過した。水相をエーテル
５０cm3 で３回抽出し、エーテル相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた白色固体を再結晶
させた。
【０１６１】 性質： 分子量：２０２．２５g/mol （Ｃ13Ｈ14Ｏ2) 融点：８０〜８２℃ 再結晶溶媒：シクロヘキサン 収率：８２％ 溶出溶媒：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４：４：２） Ｒｆ：０．３４ 外観：白色粉末
【０１６２】
【０１６３】赤外分光分析： 3300-3100cm-1 ：νＯＨ、広域バンド 3000-2800cm-1 ：νＣＨ（アルキル） 1610及び1590cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族） 1250cm-1：νＯＣＨ3 1030cm-1：νＣ−Ｏ（アルコール）
【０１６４】 プロトンＮＭＲ分光分析（CDCl3,δ, 80MHz)： 1.60 ppm（一重線, 1H） :Hd, D2O 中で交換可能 3.30 ppm（三重線, 2H） :HbJb-c=7.10Hz 3.90 ppm（一重線, 3H） :Ha 4.00 ppm（三重線, 2H） :HcJc-b=7.10Hz 7.00-7.40ppm（非分離複合体, 4H） :H2,3,6,8 7.60-7.80ppm（非分離複合体, 2H） :H4,5
【０１６５】工程Ｃ′：２−（７−メトキシ−１−ナフ
チル）エチル メシレート
【０１６６】
【化６０】
【０１６７】 反応剤： ２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エタノール：０．０２０mol （４ｇ） 塩化メシル：０．０２４mol （２．７５ｇ） トリエチルアミン：０．０２４mol （３．３cm3) ジクロロメタン：１００cm3
【０１６８】方法：２５０cm3 フラスコ中、２−（７−
メトキシ−１−ナフチル）エタノール４ｇをジクロロメ
タン１００cm3 に溶解し、トリエチルアミン３．３cm3
を添加した。この混合物を氷浴中で−１０℃で冷却し、
次に塩化メシル２．７５ｇを、撹拌しながら滴下により
添加した。この混合物を３０分間撹拌した。水相をジク
ロロメタン５０cm3 で３回抽出し、有機相を１N 塩酸溶
液２０cm3 で３回、次に水で洗浄し、炭酸カリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。油状残渣を再結晶させた。
【０１６９】 性質： 分子量：２８０．３４g/mol （Ｃ14Ｈ16Ｏ4 Ｓ） 融点：６２〜６３℃ 再結晶溶媒：シクロヘキサン 収率：９４％ 溶出溶媒：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４：４：２） Ｒｆ：０．７２ 外観：白色粉末
【０１７０】
【０１７１】赤外分光分析： 3000-2820cm-1 ：νＣＨ（アルキル） 1620及び1590cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族） 1330cm-1：νＳＯ2 非対称 1240cm-1：νＯＣＨ3 1150cm-1：νＳＯ2 対称
【０１７２】 プロトンＮＭＲ分光分析（CDCl3,δ, 80MHz)： 2.85 ppm（一重線, 3H） :Hd 3.50 ppm（三重線, 2H） :HbJb-c=8.00Hz 3.95 ppm（一重線, 3H） :Ha 4.55 ppm（三重線, 2H） :HcJc-b=8.00Hz 7.10-7.40ppm（非分離複合体, 4H） :H2,3,6,8 7.60-7.80ppm（非分離複合体, 2H） :H4,5
【０１７３】工程Ｄ：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピオニトリル
【０１７４】
【化６１】
【０１７５】１）四級アンモニウム塩から 反応剤： トリメチル−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アンモニウム ヨ ージド：０．００２mol （０．７４ｇ） シアン化カリウム：０．００６mol （０．４ｇ） ジメチルホルムアミド：１０cm3
【０１７６】方法：ジメチルホルムアミド１０cm3 及び
上記四級アンモニウム塩０．７４ｇを１００cm3 フラス
コに入れた。この混合物を７５℃に加熱した。次にシア
ン化カリウム０．４ｇを添加した。この混合物を２時間
７５℃に維持した。これを冷却した。これを水と氷の混
合物中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、再結晶
させた。 収率：１０％（粗生成物）
【０１７７】２）メシル酸エステルから 反応剤： ２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル メシレート：０．０１５mol （４ ．２ｇ） シアン化カリウム：０．０４５mol （２．９３ｇ） ジメチルスルホキシド：２０cm3
【０１７８】方法：１００cm3 フラスコ中、２−（７−
メトキシ−１−ナフチル）エチル メシレート４．２ｇ
をジメチルスルホキシド２０cm3 に溶解し、シアン化カ
リウム２．９３ｇを添加した。この混合物を２時間還流
した。これを冷却して、水／氷混合物中に注ぎ入れた。
沈殿したニトリルを濾過し、再結晶させた。 収率：９５％
【０１７９】 性質： 分子量：２１１．２６g/mol （Ｃ14Ｈ13ＮＯ） 融点：６２〜６４℃ 再結晶溶媒：ヘキサン 溶出溶媒：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４：４：２） Ｒｆ：０．８０ 外観：白色粉末
【０１８０】
【０１８１】赤外分光分析： ３０２０−２８２０ｃｍ−１ ：νＣＨ（アルキル） 2220cm-1：νＣＮ（ニトリル） 1610及び1590cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族） 1240cm-1：νＯＣＨ3
【０１８２】 プロトンＮＭＲ分光分析（CDCl3,δ, 80MHz)： 2.80 ppm（三重線, 2H） :HcJb-c=7.70Hz 3.40 ppm（三重線, 2H） :HbJb-c=7.70Hz 4.00 ppm（一重線, 3H） :Ha 7.20-7.40ppm（非分離複合体, 4H） :H2,3,6,8 7.70-7.90ppm（非分離複合体, 2H） :H4,5
【０１８３】工程Ｅ：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピルアミン塩酸塩
【０１８４】
【化６２】
【０１８５】 反応剤： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピオニトリル：０．００６mol （１． ５１ｇ） ラネーニッケル：１ｇ エタノール：１５０ｃｍ３
【０１８６】方法：前もってエタノール１５０ｃｍ３
に溶解した３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピ
オニトリル１．５１ｇをオートクレーブ中に注ぎ入れ、
ラネーニッケル１ｇを添加した。この溶液をアンモニア
で飽和した。これを水素圧（５０バール）下に６０℃で
置いた。これを１２時間撹拌した。室温に冷却した。こ
の混合物を濾過し、溶媒を留去した。残渣を無水エーテ
ルに再度溶解し、ＨＣｌで飽和した無水エーテルを添加
した。得られた塩酸塩を脱水し、次に再結晶させた。
【０１８７】 性質： 分子量：２５１．７５g/mol （Ｃ14Ｈ18ＮＯＣｌ） 融点：１９７〜２００℃ 再結晶溶媒：シクロヘキサン／エタノール（１：１） 収率：９１％ 溶出溶媒：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４：４：２） Ｒｆ：０．０５ 外観：白色固体
【０１８８】
【０１８９】赤外分光分析： 3100-2640cm-1 ：νＮＨ3 +、広域ピーク 1620及び1590cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族） 1250cm-1：νＯＣＨ3
【０１９０】 プロトンＮＭＲ分光分析（DMSO-d6,δ, 300MHz）： 2.00 ppm（多重線, 2H） :Hc 2.90 ppm（三重線, 2H） :HbJb-c=7.72Hz 3.10 ppm（三重線, 2H） :HdJd-c=7.27Hz 3.95 ppm（一重線, 3H） :Ha 7.15-7.40ppm（非分離複合体, 4H） :H2,3,6,8 7.74 ppm（二重線, 1H） :H4Jオルト=7.78Hz 7.85 ppm（二重線, 1H） :H5Jオルト=8.94Hz 8.12 ppm（一重線, 3H） :NH3 +, D2O 中で交換可能
【０１９１】調製例２：３−（７−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロピルアミン 工程Ａ：４−オキソ−４−（４−エチルフェニル）酪酸
【０１９２】
【化６３】
【０１９３】反応剤： エチルベンゼン：０．０５mol （５cm3) 塩化アルミニウム：０．０２mol （２．６ｇ） 無水コハク酸：０．０１mol （１ｇ）
【０１９４】方法：エチルベンゼン５cm3 と塩化アルミ
ニウム２．６ｇを、５０cm3 フラスコ中、磁気撹拌器に
より混合した。この溶液を氷浴中で冷却し、次に無水コ
ハク酸１ｇを添加した。この反応混合物を０℃の温度で
１時間３０分間、次に室温で３時間撹拌した。これを氷
中に注ぎ入れた。得られた混合物を、１N 塩酸（pH３〜
４）を添加することにより酸性にした。これを３倍量の
エーテルで抽出した。有機相を１０％炭酸カリウム溶液
で３回洗浄した。水相を合わせて、濃塩酸を添加するこ
とにより酸性にした。得られた沈殿物を脱水し、次に再
結晶させた。
【０１９５】 性質： 分子量：２０６．２３g/mol （Ｃ12Ｈ14Ｏ3) 外観：白色粉末 再結晶溶媒：シクロヘキサン 収率：５７％ 融点：１０６〜１０８℃ Ｒｆ：０．３６ 溶離液：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（２：２：１）
【０１９６】赤外分光分析： 2960-2920cm-1 ：νアルキルＣＨ 1710cm-1：νケトンＣＯ 1670cm-1：ν酸ＣＯ 1600cm-1：ν芳香族Ｃ＝Ｃ
【０１９７】 プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, DMSO-d6, δ）： 1.2ppm （三重線, 3H） : CH3(a) Ja-b =6.60Hz 2.6ppm （多重線, 4H） : CH2(b) 及びCH2(d) Jb-a=Jd-c=6.60Hz 3.2ppm （三重線, 2H） : CH2(c) Jc-d =6.60Hz 7.4ppm （二重線, 2H） : H3 及びH5 Jオルト =8.80Hz 7.9ppm （二重線, 2H） : H2 及びH6 Jオルト =8.80Hz 12.1ppm （多重線, 1H） : COOH
【０１９８】質量スペクトル分析： m/e ２０６：Ｍ+ m/e ２０７：（Ｍ＋１)+
【０１９９】工程Ｂ：４−（４−エチルフェニル）酪酸
【０２００】
【化６４】
【０２０１】 反応剤： ４−オキソ−４−（４−エチルフェニル）酪酸（工程Ａ）：０．０１２mol （２ ．５ｇ） トリエチルシラン：０．０２８mol （３．２ｇ） トリフルオロ酢酸：０．１２mol （１９cm3)
【０２０２】方法：１００cm3 フラスコ中、４−オキソ
−４−（４−エチルフェニル）酪酸２．５ｇを、磁気撹
拌器を用い、トリフルオロ酢酸１９cm3 に溶解した。ト
リエチルシラン３．２ｇを滴下により添加した。この反
応混合物を室温で８６時間撹拌した。これを氷中に注ぎ
入れた。これを３倍量のエーテルで抽出した。有機相を
１０％炭酸カリウム溶液で３回洗浄した。水相を合わ
せ、次にpHが３〜４になるまで濃塩酸を添加することに
より酸性にした。得られた沈殿物を脱水し、次いで再結
晶させた。
【０２０３】 性質： 分子量：１９２．２５g/mol （Ｃ12Ｈ16Ｏ２） 外観：白色粉末 再結晶溶媒：水 収率：６５％ 融点：７１〜７３℃ Ｒｆ：０．６７ 溶離液：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（２：２：１）
【０２０４】赤外分光分析： ３２８０−２７８０ｃｍ−１ ：ν酸ＯＨ 2940-2850cm-1 ：νアルキルＣＨ 1680cm-1：ν酸ＣＯ 1510cm-1：ν芳香族Ｃ＝Ｃ
【０２０５】 プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, DMSO-d6,δ）： 1.14ppm （三重線, 3H） : CH3(a) Ja-b=7.63Hz 1.76ppm （多重線, 2H） : CH2(d) 2.20ppm （三重線, 2H） : CH2(e) Jd-e=7.65Hz 2.55ppm （多重線, 4H） : CH2(c) 及びCH2(b) 7.11ppm （多重線, 6H） :芳香族H 酸OH, 観察されなかった。
【０２０６】質量スペクトル分析： m/e １９２：Ｍ+ m/e １９３：（Ｍ＋１)+
【０２０７】工程Ｃ：７−エチルテトラロン
【０２０８】
【化６５】
【０２０９】 反応剤： ４−（４−エチルフェニル）酪酸（工程Ｂ）：０．０１３mol （２．５ｇ） ポリリン酸：２５ｇ
【０２１０】方法：ポリリン酸２５ｇを、１００cm3 の
すり合わせ口丸底フラスコ中に注ぎ入れた。４−（４−
エチルフェニル）酪酸２．５ｇを添加した。この反応混
合物を、４５℃の温度で６時間撹拌した。これを氷中に
注ぎ入れた。得られた混合物を３倍量のエーテルで抽出
した。有機相を１０％炭酸カリウム溶液で３回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発乾固させた。得
られた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。
【０２１１】性質： 分子量：１７４．２３g/mol （Ｃ12Ｈ14Ｏ2) 外観：無色油状物 Ｒｆ：０．３５ 溶離液：トルエン／シクロヘキサン（１：２） 収率：５５％
【０２１２】赤外分光分析： 3010cm-1：ν芳香族ＣＨ 2980-2860cm-1 ：νアルキルＣＨ 1680cm-1：νケトンＣＯ 1605cm-1：ν芳香族Ｃ＝Ｃ
【０２１３】 プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, DMSO-d6,δ）： 1.13ppm （三重線, 3H） : CH3(a), Ja-b=7.68Hz 2.01ppm （多重線, 2H） : CH2(3) 2.59ppm （多重線, 4H） : CH2(b) 及びCH2(4) 2.88ppm （三重線, 2H） : CH2(2), J2-3=5.77Hz 7.25ppm （二重線, 1H） : H5, Jオルト =8.59Hz 7.39ppm （二分二重線, 1H） : H6, Jオルト =8.59Hz, Jメタ=2.14Hz 7.70ppm （二重線, 1H） : H8, Jメタ =2.14Hz
【０２１４】質量スペクトル分析： m/e １７４：Ｍ+ m/e １７５：（Ｍ＋１)+
【０２１５】工程Ｄ：３−（７−エチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロピルアミン 前工程で得た化合物をシアノ試薬と反応させて、３−
（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）プロピオニトリルを得、次にこれを調製例１の
工程Ｅと同様の方法を用いて水素化して、標題化合物を
得た。
【０２１６】調製例３：３−（５−エチルベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）プロピルアミン 調製例４：３−（７−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）プロピルアミン 調製例２に記載の方法を用い、エチルベンゼンの代わり
にトルエンから出発して、標題化合物を得た。 調製例５：３−（７−プロピル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフチル）プロピルアミン 調製例２に記載の方法を用い、エチルベンゼンをプロピ
ルベンゼンに置換して、標題化合物を得た。 調製例６：３−（７−ブチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）プロピルアミン 調製例２に記載の方法を用い、エチルベンゼンをブチル
ベンゼンに置換して、標題化合物を得た。
【０２１７】調製例７：３−（５−メチルベンゾフラン
−３−イル）プロピルアミン 調製例８：３−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）
プロピルアミン 調製例９：３−（７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフチル）プロピルアミン 調製例１０：３−（５−メトキシベンゾフラン−３−イ
ル）プロピルアミン 調製例１１：３−（１−ナフチル）プロピルアミン 調製例１２：３−（５−メトキシベンゾチオフェン−３
−イル）プロピルアミン 調製例１３：３−（５−メトキシ−３−インドリル）プ
ロピルアミン Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1979, 31(2), pp.149-156 調製例１４：３−（５−メチルベンゾチオフェン−３−
イル）プロピルアミン Monatsch. Chem. 1968, 99(5), pp.2095-9
【０２１８】調製例１５：４−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）ブチルアミン 工程Ａ：３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピオ
ン酸
【０２１９】
【化６６】
【０２２０】反応剤： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピオニトリ
ル：１ｇ（４．７×１０-3mol) ６N 水酸化ナトリウム水溶液：１０cm3 （６×１０-2mo
l) メタノール：１０cm3
【０２２１】方法：１００cm3 フラスコ中、３−（７−
メトキシ−１−ナフチル）プロピオニトリルをメタノー
ル１０cm3 に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液を添加
し、この混合物を一夜還流した。この混合物を冷却し、
６N ＨＣｌ水溶液で酸性にし、次に生成した沈殿物を濾
過した。これを再結晶させた。
【０２２２】性質： 分子量：２３０．２６g/mol （Ｃ14Ｈ14Ｏ3) 外観：白色固体 融点：１５４〜１５５℃ Ｒｆ：０．４０ 溶離液：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（以後Ａ
ＴＣ）（４：４：２） 収率：９０％ 再結晶溶媒：トルエン
【０２２３】
【０２２４】赤外分光分析： 1700cm-1：ν酸ＣＯ 1620及び1600cm-1：νＣ＝Ｃ 1260cm-1：νＣＨ3 Ｏ
【０２２５】 ＮＭＲ分光分析（80MHz, DMSO,δ）： 2.65 ppm （三重線, 2H） : Hb Jb-c=7.60Hz 3.30 ppm （三重線, 2H） : Hc Jc-b=7.60Hz 3.90 ppm （一重線, 3H） : Ha 7.10-7.40ppm （非分離複合体，4H） : H2,3,6,8 7.60-7.95ppm （非分離複合体, 2H） : H4,5 12.20 ppm （シグナル, 1H） : D2O中でHd交換可能
【０２２６】工程Ｂ：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピオン酸メチル
【０２２７】
【化６７】
【０２２８】反応剤： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピオン酸：
０．２ｇ（０．９×１０-3mol) 塩化チオニル：０．２５cm3 （３．５×１０-3mol) メタノール：２０cm3
【０２２９】方法：−５℃の氷浴中の１００cm3 フラス
コ中、上記プロピオン酸をメタノールに溶解した。塩化
チオニルを滴下により添加し、この混合物を１時間撹拌
した。溶媒を留去し、残渣をエーテル１０cm3 にとっ
た。有機相を１０％炭酸カリウム水溶液と水で洗浄し
た。これをＣａＣｌ2 で乾燥し、濾過し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮した。
【０２３０】性質： 分子量：２４４．２９g/mol （Ｃ15Ｈ16Ｏ3 ） 外観：油状物 Ｒｆ：０．６７ 溶離液：ＡＴＣ（４：４：２） 収率：８９％
【０２３１】
【０２３２】赤外分光分析： 3020-2800cm-1 ：νＣＨ 1730cm-1：νエステルＣＯ 1620及び1590cm-1：νＣ＝Ｃ 1250cm-1：νＣＨ3 Ｏ
【０２３３】 ＮＭＲ分光分析（300MHz, CDCl3,δ）： 2.75 ppm（三重線, 2H） : Hb Jb-c=7.95Hz 3.34 ppm（三重線, 2H） : Hc Jc-b=7.94Hz 3.68 ppm（一重線, 3H） : Hd 3.90 ppm（一重線, 3H） : Ha 7.13-7.30ppm（非分離複合体，4H） : H2,3,6,8 7.63 ppm（二重線, 1H） : H4 Jオルト=7.77Hz 7.73 ppm（二重線, 1H） : H5 Ｊオルト＝８．９５Ｈｚ
【０２３４】工程Ｃ：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロパノール
【０２３５】
【化６８】
【０２３６】反応剤： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピオン酸メチ
ル：０．５ｇ（２×１０−３ｍｏｌ） ＬｉＡｌＨ4 ：０．３ｇ（８×１０-3mol) 無水エーテル：１０cm3
【０２３７】方法：ＬｉＡｌＨ4 及びエーテルを、−５
℃の氷浴中に置いた５０cm3 フラスコに導入し、次に前
もってエーテルで希釈した上記エステルを滴下により添
加した。この混合物を１時間撹拌し、氷冷水中に注ぎ入
れることにより加水分解した。この混合物を濾過し、エ
ーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過して、溶媒を
留去した。
【０２３８】性質： 分子量：２１７．２９g/mol （Ｃ14Ｈ16Ｏ2) 外観：白色固体 融点：３８〜３９℃ Ｒｆ：０．１３ 溶離液：クロロホルム 収率：８８％ 再結晶溶媒：シクロヘキサン
【０２３９】
【０２４０】赤外分光分析： 3300cm-1：νＯＨ広域バンド 3040-2800cm-1 ：νＣＨ 1620及び1590cm-1：νＣ＝Ｃ 1250cm-1：νＣＨ3 Ｏ
【０２４１】 ＮＭＲ分光分析（300MHz, CDCl3,δ）： 2.00-2.10ppm（多重線, 2H） : Hc 3.15 ppm（三重線, 2H） : Hb Jb-c=7.59Hz 3.75 ppm（三重線, 2H） : Hd Jd-c=6.24Hz 3.95 ppm（一重線, 3H） : Ha 7.13-7.37ppm（非分離複合体，4H） : H2,3,6,8 7.66 ppm（二重線, 1H） : H4 Jオルト=7.83Hz 7.76 ppm（二重線, 1H） : H5 Jオルト=8.92Hz
【０２４２】工程Ｄ：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル メシレート
【０２４３】
【化６９】
【０２４４】反応剤： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロパノール：
５．１ｇ（２３．５×１０-3mol) ＣＨ3 ＳＯ2 Ｃｌ：３．３ｇ（２８．２×１０-3mol) トリエチルアミン：３．９cm3 （２８．２×１０-3mol) ＣＨ2 Ｃｌ2 ：１００cm3
【０２４５】方法：２５０cm3 丸底フラスコ中、３−
（７−メトキシ−１−ナフチル）プロパノールをＣＨ2
Ｃｌ2 に溶解した。トリエチルアミンを添加した。この
丸底フラスコを、氷／食塩浴（−５℃）中に置いた。塩
化メシルを滴下により添加した。この混合物を２時間撹
拌した。有機相をＨＣｌ ２０cm3 で３回洗浄し、次に
洗浄水が中性になるまで水で洗浄した。有機相をＣａＣ
ｌ2 で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃
縮した。得られた固体を再結晶させた。
【０２４６】性質： 分子量：２９４．３７g/mol （Ｃ15Ｈ18Ｏ4 Ｓ） 融点：５２〜５４℃ 溶離液：クロロホルム−メタノール（９−１） Ｒｆ：０．７１ 収率：７１％ 再結晶溶媒：トルエン／シクロヘキサン（１：３）
【０２４７】
【０２４８】赤外分光分析： ３０４０−２８２０ｃｍ−１ ：νアルキルＣＨ 1610及び1590cm-1：νＣ＝Ｃ 1330cm-1：νＳＯ2 非対称 1260cm-1：νＯＣＨ3 1170cm-1：νＳＯ2 対称
【０２４９】 ＮＭＲ分光分析（300MHz,DMSO,δ）： 2.08 ppm（多重線, 2H） : Hc 3.12 ppm（三重線, 2H） : Hb Jb-c=7.75Hz 3.22 ppm（一重線, 3H） : He 3.92 ppm（一重線, 3H） : Ha 4.32 ppm（三重線, 2H） : Hd Jd-c=6.20Hz 7.19 ppm（二分二重線, 1H） : H6 Jオルト=8.93Hz Jメタ =2.38Hz 7.26-7.37ppm（非分離複合体, 3H） : H2,3,8 7.72 ppm（二重線, 1H） : H4 J =7.88Hz 7.85 ppm（二重線, 1H） : H5 J =8.90Hz
【０２５０】工程Ｅ：４−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）ブチロニトリル
【０２５１】
【化７０】
【０２５２】反応剤： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル メシレ
ート：３ｇ（１０．２×１０-3mol) ＫＣＮ：２ｇ（３０．６×１０-3mol) ＤＭＳＯ：２０cm3
【０２５３】方法：１００cm3 フラスコ中、工程Ｄで得
た３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル メシ
レートをＤＭＳＯに溶解した。ＫＣＮを添加し、この混
合物を２時間還流した。これを冷却した。これを水／氷
混合物中に注ぎ入れた。得られた混合物をエーテルで抽
出した。有機相を水で洗浄し、ＣａＣｌ2 で乾燥し、溶
媒を留去した。得られた生成物を再結晶させた。
【０２５４】性質： 分子量：２２５．２９g/mol （Ｃ15Ｈ15ＮＯ） 融点：５２〜５４℃ Ｒｆ：０．３９ 溶離液：ＡＴＣ（２：３：５） 収率：９０％ 再結晶溶媒：アルコール／水（１：５）
【０２５５】
【０２５６】赤外分光分析： 3040-2820cm-1 ：νアルキルＣＨ 2240cm-1：νＣＮ 1620及び1590cm-1：νＣ＝Ｃ 1250cm-1：νＯＣＨ3
【０２５７】 ＮＭＲ分光分析（300MHz,CDCl3, δ）： 2.09 ppm（多重線, 2H） : Hc 2.35 ppm（三重線, 2H） : Hd Jd-c=6.87Hz 3.18 ppm（三重線, 2H） : Hb Jb-c=7.44Hz 3.94 ppm（一重線, 3H） : Ha 7.16 ppm（二分二重線, 1H） : H6 Jオルト=8.91Hz Jメタ =2.44Hz 7.23-7.30ppm（非分離複合体, 3H） : H2,3,8 7.67 ppm（二分二重線, 1H） : H4 Jオルト=7.31Hz Jメタ =1.77Hz 7.76 ppm（二重線, 1H） : H5 Jオルト=8.91Hz
【０２５８】工程Ｆ：４−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）ブチルアミン
【０２５９】
【化７１】
【０２６０】工程Ｅで得た化合物を、ラネーニッケルの
存在下で水素化して、標題化合物を得た。
【０２６１】調製例１６：Ｎ−メチル−〔３−（７−メ
トキシ−１−ナフチル）プロピル〕アミン塩酸塩 調製例１で得た３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プ
ロピルアミン塩酸塩をメチル化して、Ｎ−メチル−〔３
−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル〕アミン塩
酸塩を得た。
【０２６２】調製例１７：３−（７−エトキシ−１−ナ
フチル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−エトキシ−１−
ナフチル）酢酸から出発して、標題化合物を得た。
【０２６３】調製例１８：３−（７−プロポキシ−１−
ナフチル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−プロポキシ−１
−ナフチル）酢酸から出発して、標題化合物を得た。
【０２６４】調製例１９：３−（７−ブチルオキシ−１
−ナフチル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−ブチルオキシ−
１−ナフチル）酢酸から出発して、標題化合物を得た。
【０２６５】調製例２０：３−（７−ペントキシ−１−
ナフチル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−ペントキシ−１
−ナフチル）酢酸から出発して、標題化合物を得た。
【０２６６】調製例２１：３−（７−ヘキシルオキシ−
１−ナフチル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−ヘキシルオキシ
−１−ナフチル）酢酸から出発して、標題化合物を得
た。
【０２６７】調製例２２：３−（７−シクロヘキシルオ
キシ−１−ナフチル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−シクロヘキシル
オキシ−１−ナフチル）酢酸から出発して、標題化合物
を得た。
【０２６８】調製例２３：３−（７−シクロプロピルメ
トキシ−１−ナフチル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−シクロプロピル
メトキシ−１−ナフチル）酢酸から出発して、標題化合
物を得た。
【０２６９】調製例２４：３−（７−メチル−１−ナフ
チル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−メチル−１−ナ
フチル）酢酸から出発して、標題化合物を得た。
【０２７０】調製例２５：３−（７−エチル−１−ナフ
チル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−エチル−１−ナ
フチル）酢酸から出発して、標題化合物を得た。
【０２７１】調製例２６：３−（７−プロピル−１−ナ
フチル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−プロピル−１−
ナフチル）酢酸から出発して、標題化合物を得た。
【０２７２】調製例２７：３−（７−ブチル−１−ナフ
チル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−ブチル−１−ナ
フチル）酢酸から出発して、標題化合物を得た。
【０２７３】調製例２８：３−（７−ペンチル−１−ナ
フチル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−ペンチル−１−
ナフチル）酢酸から出発して、標題化合物を得た。
【０２７４】調製例２９：３−（７−ヘキシル−１−ナ
フチル）プロピルアミン 調製例１に記載の方法を用いて、（７−ヘキシル−１−
ナフチル）酢酸から出発して、標題化合物を得た。
【０２７５】調製例３０：６−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）ヘキシルアミン
【０２７６】実施例１：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１
−ナフチル）プロピル〕アセトアミド
【０２７７】
【化７２】
【０２７８】反応剤： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピルアミン塩
酸塩（調製例１）：０．００５mol （１．２６ｇ） 炭酸カリウム：０．０１５mol 塩化アセチル：０．０１０mol クロロホルム：５０cm3
【０２７９】方法：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピルアミン塩酸塩０．００５mol （１．２６ｇ
に相当）を水２０cm3 に溶解し、次に炭酸カリウム０．
０１５mol を添加した。アミンが沈殿した。次にクロロ
ホルム５０cm3 を添加し、塩化アセチル０．０１０mol
を滴下により添加した。この混合物を２時間撹拌した。
これを２N 塩酸で酸性にし、次に１５分間撹拌した。水
相をクロロホルム５０cm3 で３回抽出した。有機相を水
で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
再結晶又はカラムクロマトグラフィーのいずれかによ
り、生成物を精製した。
【０２８０】 性質： 分子量：２５７．３３g/mol （Ｃ16Ｈ19ＮＯ2) 融点：６６〜６８℃ 再結晶溶媒：シクロヘキサン 収率：５６％ 溶出溶媒：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４：４：２） Ｒｆ：０．２５
【０２８１】
【０２８２】赤外分光分析： 3300cm-1：νＮＨ（アミド） 3020-2800cm-1 ：νＣＨ（アルキル） 1630cm-1：νＣＯ（アミド） 1590cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族） 1250cm-1：νＯＣＨ3
【０２８３】 プロトンＮＭＲ分光分析（DMSO-d6,δ, 300MHz）： 1.70 ppm（多重線, 2H） : Hc 1.83 ppm（一重線, 3H） : Hf 3.00 ppm（三重線, 2H） : Hb Jb-c=7.70Hz 3.14 ppm（三重線, 2H） : Hd Jd-c=7.27Hz 3.91 ppm（一重線, 3H） : Ha 7.14-7.36ppm（非分離複合体, 4H） : H2,3,6,8 7.70 ppm（二重線, 1H） : H4 Jオルト=7.83Hz 7.84 ppm（二重線, 1H） : H5 Jオルト=8.95Hz 7.96 ppm（シグナル, 1H） : He
【０２８４】実施例２：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１
−ナフチル）プロピル〕シクロプロパンカルボキサミド
【０２８５】
【化７３】
【０２８６】実施例１に記載の方法を用い、塩化アセチ
ルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用い
て、標題化合物を得た。
【０２８７】性質： 分子量：２８３．３７g/mol （Ｃ18Ｈ21ＮＯ2) 融点：１２１〜１２３℃ 再結晶溶媒：シクロヘキサン 収率：９２％ 溶出溶媒：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４：
４：２） Ｒｆ：０．５９
【０２８８】
【０２８９】赤外分光分析： 3280cm-1：νＮＨ（アミド） 3050-2800cm-1 ：νＣＨ（アルキル） 1620cm-1：νＣＯ（アミド） 1590cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族） 1250cm-1：νＯＣＨ3
【０２９０】 プロトンＮＭＲ分光分析（DMSO-d6,δ, 300MHz）： 0.58-0.70ppm（非分離複合体, 4H） : Hg,h 1.55 ppm（多重線, 1H） : Hf 1.81 ppm（多重線, 2H） : Hc 3.00 ppm（三重線, 2H） : Hb Jb-c=7.67Hz 3.16 ppm（多重線, 2H） : Hd 3.93 ppm（一重線, 3H） : Ha 7.14-7.36ppm（非分離複合体, 4H） : H2,3,6,8 7.70 ppm（二重線, 1H） : H4 Jオルト=7.90Hz 7.84 ppm（二重線, 1H） : H5 Jオルト=8.95Hz 8.19 ppm（シグナル, 1H） : He
【０２９１】実施例３：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１
−ナフチル）プロピル〕ペンタンアミド
【０２９２】
【化７４】
【０２９３】実施例１に記載の方法を用い、塩化アセチ
ルの代わりに塩化ペンタノイルを用いて、標題化合物を
得た。
【０２９４】性質： 分子量：２９９．４１g/mol （Ｃ19Ｈ25ＮＯ２） 融点：７５〜７６℃ 再結晶溶媒：シクロヘキサン 収率：５６％ 溶出溶媒：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４：
４：２） Ｒｆ：０．５７
【０２９５】
【０２９６】赤外分光分析： 3280cm-1：νＮＨ（アミド） 3040-2800cm-1 ：νＣＨ（アルキル） 1620cm-1：νＣＯ（アミド） 1590cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族） 1250cm-1：νＯＣＨ3
【０２９７】 プロトンＮＭＲ分光分析（DMSO-d6,δ, 300MHz）： 0.87 ppm（三重線, 3H） : Hi Ji-h=7.29Hz 1.26 ppm（多重線, 2H） : Hh 1.50 ppm（多重線, 2H） : Hg 1.81 ppm（多重線, 2H） : Hc 2.09 ppm（三重線, 2H） : Hf Jf-g=7.39Hz 3.00 ppm（三重線, 2H） : Hb Jb-c=7.68Hz 3.16 ppm（多重線, 2H） : Hd 3.93 ppm（一重線, 3H） : Ha 7.16-7.35ppm（非分離複合体, 4H） : H2,3,6,8 7.70 ppm（二重線, 1H） : H4 Jオルト=7.83Hz 7.83 ppm（二重線, 1H） : H5 Jオルト=8.94Hz 7.90 ppm（シグナル，1H） : He
【０２９８】実施例４：Ｎ−プロピル−Ｎ′−〔３−
（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル〕ウレア
【０２９９】
【化７５】
【０３００】調製例１のアミンから出発して、塩化アセ
チルの代わりにプロピルイソシアネートと反応させた以
外は実施例１のように反応させて、標題化合物を得た。 融点：１２１℃
【０３０１】実施例５〜１９ 実施例１に記載の方法を用い、塩化アセチルの代わりに
適切な塩化アシルを用いて、下記実施例の化合物を得
た。 実施例５：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチル）
プロピル〕プロピオンアミド 実施例６：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチル）
プロピル〕ブタンアミド 実施例７：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチル）
プロピル〕ヘキサンアミド 実施例８：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチル）
プロピル〕ヘプタンアミド 実施例９：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチル）
プロピル〕イソプロピルカルボキサミド 実施例１０：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕ブロモアセトアミド 実施例１１：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕シクロブタンカルボキサミド 実施例１２：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕シクロペンタンカルボキサミド 実施例１３：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕シクロヘキサンカルボキサミド 実施例１４：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕シクロプロピルアセトアミド 実施例１５：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕シクロブチルアセトアミド 実施例１６：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕ビニルカルボキサミド 実施例１７：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕アリルカルボキサミド 実施例１８：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕プロパルギルカルボキサミド 実施例１９：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕クロチルカルボキサミド
【０３０２】実施例２０〜２４：実施例４に記載の方法
を用い、プロピルイソシアネートの代わりに適切なイソ
シアン酸アルキルを用いて、下記化合物を得た。 実施例２０：Ｎ−メチル−Ｎ′−〔３−（７−メトキシ
−１−ナフチル）プロピル〕ウレア 実施例２１：Ｎ−エチル−Ｎ′−〔３−（７−メトキシ
−１−ナフチル）プロピル〕ウレア 実施例２２：Ｎ−ブチル−Ｎ′−〔３−（７−メトキシ
−１−ナフチル）プロピル〕ウレア 実施例２３：Ｎ−ペンチル−Ｎ′−〔３−（７−メトキ
シ−１−ナフチル）プロピル〕ウレア 実施例２４：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−〔３−（７−
メトキシ−１−ナフチル）プロピル〕ウレア
【０３０３】実施例２５〜２７：実施例１、２及び３の
化合物をローソン試薬と反応させて、各々下記実施例の
化合物を得た。 実施例２５：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕チオアセトアミド 実施例２６：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕シクロプロパンチオカルボキサミド 実施例２７：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕チオペンタンアミド
【０３０４】実施例２８〜３０：実施例４に記載の方法
を用い、プロピルイソシアネートの代わりに適切なイソ
チオシアン酸アルキルを用いて、下記化合物を得た。 実施例２８：Ｎ−メチル−Ｎ′−〔３−（７−メトキシ
−１−ナフチル）プロピル〕チオウレア 実施例２９：Ｎ−エチル−Ｎ′−〔３−（７−メトキシ
−１−ナフチル）プロピル〕チオウレア 実施例３０：Ｎ−プロピル−Ｎ′−〔３−（７−メトキ
シ−１−ナフチル）プロピル〕チオウレア
【０３０５】実施例３１：Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（７
−メトキシ−１−ナフチル）プロピル〕アセトアミド 実施例１に記載の方法を用い、Ｎ−メチル−〔３−（７
−メトキシ−１−ナフチル）プロピル〕アミン（調製例
１６）から出発して、標題化合物を得た。
【０３０６】実施例３２〜３８：実施例１に記載の方法
を用い、調製例１７〜２３で得た適切な３−（７−アル
コキシ−１−ナフチル）プロピルアミンから出発して、
各々下記化合物を得た。 実施例３２：Ｎ−〔３−（７−エトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕アセトアミド 実施例３３：Ｎ−〔３−（７−プロポキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕アセトアミド 実施例３４：Ｎ−〔３−（７−ブチルオキシ−１−ナフ
チル）プロピル〕アセトアミド 実施例３５：Ｎ−〔３−（７−ペントキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕アセトアミド 実施例３６：Ｎ−〔３−（７−ヘキシルオキシ−１−ナ
フチル）プロピル〕アセトアミド 実施例３７：Ｎ−〔３−（７−シクロヘキシルオキシ−
１−ナフチル）プロピル〕アセトアミド 実施例３８：Ｎ−〔３−（７−シクロプロピルメトキシ
−１−ナフチル）プロピル〕アセトアミド
【０３０７】実施例３９〜４４：実施例１に記載の方法
を用い、調製例２４〜２９で得た適切な３−（７−アル
キル−１−ナフチル）プロピルアミンから出発して、各
々下記化合物を得た。 実施例３９：Ｎ−〔３−（７−メチル−１−ナフチル）
プロピル〕アセトアミド 実施例４０：Ｎ−〔３−（７−エチル−１−ナフチル）
プロピル〕アセトアミド 実施例４１：Ｎ−〔３−（７−プロピル−１−ナフチ
ル）プロピル〕アセトアミド 実施例４２：Ｎ−〔３−（７−ブチル−１−ナフチル）
プロピル〕アセトアミド 実施例４３：Ｎ−〔３−（７−ペンチル−１−ナフチ
ル）プロピル〕アセトアミド 実施例４４：Ｎ−〔３−（７−ヘキシル−１−ナフチ
ル）プロピル〕アセトアミド
【０３０８】実施例４５〜５６：実施例１に記載の方法
を用い、調製例２〜１３の化合物から出発して、各々下
記化合物を得た。 実施例４５：Ｎ−〔３−（７−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロピル〕アセトアミ
ド 実施例４６：Ｎ−〔３−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）プロピル〕アセトアミド 実施例４７：Ｎ−〔３−（７−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロピル〕アセトアミ
ド 実施例４８：Ｎ−〔３−（７−プロピル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロピル〕アセトア
ミド 実施例４９：Ｎ−〔３−（７−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロピル〕アセトアミ
ド 実施例５０：Ｎ−〔３−（５−メチルベンゾフラン−３
−イル）プロピル〕アセトアミド 実施例５１：Ｎ−〔３−（５−エチルベンゾフラン−３
−イル）プロピル〕アセトアミド 実施例５２：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロピル〕アセトア
ミド 実施例５３：Ｎ−〔３−（５−メトキシベンゾフラン−
３−イル）プロピル〕アセトアミド 実施例５４：Ｎ−〔３−（１−ナフチル）プロピル〕ア
セトアミド 実施例５５：Ｎ−〔３−（５−メトキシベンゾチオフェ
ン−３−イル）プロピル〕アセトアミド 実施例５６：Ｎ−〔３−（５−メトキシ−３−インドリ
ル）プロピル〕アセトアミド
【０３０９】実施例５７：Ｎ−〔３−（５−メチルベン
ゾチオフェン−３−イル）プロピル〕シクロプロパンカ
ルボキサミド 実施例２に記載の方法を用い、調製例１４で得た化合物
から出発して、標題化合物を得た。
【０３１０】実施例５８及び５９：実施例４に記載の方
法を用い、調製例２及び３の化合物から出発して、各々
下記化合物を得た。 実施例５８：Ｎ−プロピル−Ｎ′−〔３−（７−エチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロ
ピル〕ウレア 実施例５９：Ｎ−プロピル−Ｎ′−〔３−（５−エチル
ベンゾチオフェン−３−イル）プロピル〕ウレア
【０３１１】実施例６０〜６３：実施例１〜４に記載の
方法を用い、調製例１５で得た化合物から出発して、各
々下記化合物を得た。 実施例６０：Ｎ−〔４−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）ブチル〕アセトアミド 実施例６１：Ｎ−〔４−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）ブチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例６２：Ｎ−〔４−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）ブチル〕ペンタンアミド 実施例６３：Ｎ−プロピル−Ｎ′−〔４−（７−メトキ
シ−１−ナフチル）ブチル〕ウレア
【０３１２】実施例６４：Ｎ−〔６−（７−メトキシ−
１−ナフチル）ヘキシル〕アセトアミド 実施例１に記載の方法を用い、調製例３０で得た化合物
から出発して、標題化合物を得た。
【０３１３】実施例６５：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−
３−ベンゾイル−１−ナフチル）プロピル〕アセトアミ
ド 実施例１で得たＮ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕アセトアミドを塩化ベンゾイルと反応さ
せることにより、標題化合物を得た。
【０３１４】実施例６６：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−
３−ベンジル−１−ナフチル）プロピル〕アセトアミド 実施例６５の化合物を水銀と亜鉛で還元することによっ
て、標題化合物を得た。
【０３１５】実施例６７：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−
３−アセチル−１−ナフチル）プロピル〕アセトアミド 実施例１で得たＮ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピル〕アセトアミドを塩化アセチルと反応させ
ることにより、標題化合物を得た。
【０３１６】実施例６８：Ｎ−〔３−（７−メトキシ−
３−エチル−１−ナフチル）プロピル〕アセトアミド 実施例６７の化合物を水銀と亜鉛で還元することによっ
て、標題化合物を得た。
【０３１７】薬理学的検討 実施例Ａ：急性毒性の検討 １群８匹よりなるマウスの群（２６±２グラム）に経口
投与後の急性毒性を評価した。第１日目は一定間隔で、
そして投与後２週間は毎日マウスを観察した。マウスの
５０％が死亡するＬＤ50を評価した。披験化合物のＬＤ
50は、検討したほとんどの化合物で１，０００mg/kg よ
り大きく、これは本発明化合物の毒性が低いことを示し
た。
【０３１８】実施例Ｂ：メラトニン受容体への結合の検
討 Ｂ１）ヒツジ隆起部細胞における検討 ヒツジ隆起部細胞において標準法により、メラトニン受
容体への本発明化合物の結合の検討を行った。哺乳動物
においては、腺下垂体の隆起部は、メラトニン受容体が
高密度に存在することを特徴としている（Journal of N
euroendocrinology vol.(1), pp.1-4 (1989)）。
【０３１９】方法 １）ヒツジ隆起部の膜を調製し、飽和実験において標的
組織として使用して、〔125Ｉ〕ヨードメラトニンとの
結合親和性と結合能を測定した。 ２）〔 125Ｉ〕ヨードメラトニンと比較する競合結合実
験において、ヒツジ隆起部の膜を標的組織として、各種
被験化合物と共に使用した。 各実験は、３回ずつ行い、各化合物について一連の異な
る濃度で試験を行った。統計処理後、この結果により被
験化合物の結合親和性を測定することができた。
【０３２０】結果 本発明化合物が、メラトニン受容体に対して、メラトニ
ン自体よりも高い強力な親和性を有することが判明し
た。
【０３２１】Ｂ２）ニワトリ（Gallus domesticus)脳細
胞膜における検討 １２日齢のニワトリ（Gallus domesticus)を使用した。
到着した日の午後１時から５時の間にニワトリを屠殺し
た。速やかに脳を取りだし、−２００℃で凍結し、次に
−８０℃で保存した。Yuan及びPang（Journal of Endoc
rinology 128,pages 475-482, 1991)記載の方法により
膜を調製した。〔 125Ｉ〕メラトニンを、この膜と共
に、pH７．４に緩衝化した溶液中、２５℃で６０分間イ
ンキュベートした。この後、膜懸濁液を濾過（ワットマ
ン（Whatman)ＧＦ／Ｃ）した。ベックマン（Beckman)
（登録商標）ＬＳ６０００液体シンチレーションカウン
ターを用いてフィルター上に残存する放射活性を測定し
た。
【０３２２】使用した化合物は、以下の通りであった： − ２−〔 125Ｉ〕ヨードメラトニン − メラトニン − 標準化合物 − 本発明化合物
【０３２３】最初のスクリーニングにおいて、２種類の
濃度（１０-7及び１０-5M)で化合物を試験した。各結果
は、別々に行った３回の測定の平均である。最初のスク
リーニングの結果に基づき選択した活性な化合物につい
て、これらの効力（ＩＣ50）を定量した。１０種類の異
なる濃度でこれらを使用した。本発明の好適な化合物に
ついて求めたＩＣ50値（これらは親和性値に対応する）
により、被験化合物の結合が非常に強力であることが示
された。
【０３２４】実施例Ｃ：４枚プレート試験 本発明化合物を、１群１０匹からなるマウスの群に食道
を介して投与した。１つの群にはアカシアシロップを投
与した。被験化合物の投与３０分後、床が４枚の金属プ
レートよりなるコンパートメントにマウスを入れた。マ
ウスが１枚のプレートから別のプレートへ移る度に、マ
ウスに軽い電気ショック（０．３５mA）を与えた。移動
の数を１分間にわたり記録した。投与後、本発明化合物
は、移動の数を有意に増加させた。これにより本発明化
合物が抗不安活性を有することが証明された。
【０３２５】実施例Ｄ：ラットの運動活性の日周期リズ
ムに対する本発明化合物 昼夜の交替による、生理学的、生化学的及び行動学的日
周期リズムの大部分の駆動にメラトニンが関与している
ため、メラトニン作動性リガンドの研究のための薬理学
的モデルを確立することができた。体内日周期時計の活
性の信頼できる指標である多くのパラメーター、特に運
動活性の日周期リズムに対する本発明化合物の効果を試
験した。この検討においては、特定の実験モデル（即
ち、一時的に隔離（永続する暗闇）したラット）に対す
る化合物の効果を評価した。
【０３２６】実験方法 １月齢のロング・エバンス（Long Evans）系雄性ラット
を、実験室到着時から２４時間当たり１２時間の照明サ
イクル（ＬＤ１２：１２）下に置いた。適応から２〜３
週間後、記録システムに接続した車を取付けたケージ
に、ラットを入れて運動活性の相を検出し、それによっ
て昼夜（ＬＤ）又は日周期（ＤＤ）リズムをモニターし
た。記録されたリズムが、ＬＤ１２：１２照明サイクル
による安定した駆動を示したらすぐに、ラットを永続す
る暗闇（ＤＤ）に置いた。２〜３週間後、自由な行動過
程（体内時計のリズムを反映するリズム）が明白に確立
されたら、ラットに被験化合物を毎日投与した。活性の
リズムの可視化により以下の観察を行った： − 照明のリズムによる活性のリズムの駆動、 − 永続する暗闇におけるリズムの駆動の消失、 − 本化合物の毎日投与による駆動；一過性又は持続性
効果。 ソフトウェアにより下記のことができた： − 活性の期間と強度、及び自由な行動過程における動
物におけるリズムの期間と投与期間におけるリズムの期
間の測定、 − 適当であれば、スペクトル分析による、日周期及び
非日周期（例えば、超日）成分の存在の証明。
【０３２７】結果：本発明化合物が、メラトニン作動系
を介して、日周期リズムに強力な作用を及ぼすことがで
きることが明らかになった。
【０３２８】実施例Ｅ：抗不整脈活性 方法： （参照文献：LAWSON J.W. ら, J. Pharmacol. Expert.
Therap. 1968, 160, pp.22-31) クロロホルム麻酔を行う３０分前に、３匹のマウスの群
に被験化合物を腹腔内投与した。次にマウスを１５分間
観察した。２匹のマウスでは、不整脈の記録及び２００
回／分（対照：４００〜４８０回／分）を超える心拍数
が観察されず、この結果は、有意な保護作用を示してい
る。
【０３２９】実施例Ｆ：医薬組成物：錠剤 Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル〕
アセトアミド５mg用量を含有する１，０００錠 Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル〕
アセトアミド ５ｇ 小麦デンプン ２０ｇ トウモロコシデンプン ２０ｇ 乳糖 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 31/40 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 231/12 231/12 233/18 9547−4Ｈ 233/18 233/20 9547−4Ｈ 233/20 233/25 9547−4Ｈ 233/25 233/27 9547−4Ｈ 233/27 233/31 9547−4Ｈ 233/31 233/40 9547−4Ｈ 233/40 233/60 9547−4Ｈ 233/60 235/34 9547−4Ｈ 235/34 273/18 273/18 275/24 9451−4Ｈ 275/24 309/68 7419−4Ｈ 309/68 327/42 7106−4Ｈ 327/42 327/46 7106−4Ｈ 327/46 335/08 7106−4Ｈ 335/08 335/10 7106−4Ｈ 335/10 335/12 7106−4Ｈ 335/12 Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 307/81 307/81 333/58 333/58 (72)発明者 パトリック・ドゥプリュ フランス国、59280 アルマンティエール、 リュ・ナショナル 75 (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、92130 イスィ−レ−ムラノ、 アヴニュ・ヴィクトル・クレッソン 52 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴ ニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は、水素、ヒドロキシル、基Ｒ6 又は基−Ｏ−Ｒ6
    （ここで、Ｒ6 は、アルキル、置換アルキル、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、置換シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
    ェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ジシクロアル
    キルアルキル、置換ジシクロアルキルアルキル、ジフェ
    ニルアルキル及び置換ジフェニルアルキルより選択され
    る）を表し；Ｒ′1 は、水素、ハロゲン、又は−Ｒ′
    6 、−Ｏ−Ｒ′6 、−ＯＨ、−ＣＯ−Ｒ7 、−ＣＨ2 −
    Ｒ7 及び−Ｏ−ＣＯ−Ｒ7 （ここで、Ｒ′6 は、上記で
    定義されるＲ6 と同義のものより選択され、基Ｒ6 及び
    Ｒ′6 は、同一か又は異なり；Ｒ7 は、（Ｃ1 −Ｃ5)ア
    ルキル、置換（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ1 −Ｃ5)アル
    キル、置換シクロアルキル（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル、フェ
    ニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル及
    び置換フェニル（Ｃ1 −Ｃ5)アルキルより選択される基
    を表す）より選択される基を表し；Ａは、これが結合し
    ているベンゼン環と共に、テトラヒドロナフタレン、ジ
    ヒドロナフタレン、ナフタレン、ベンゾチオフェン、
    ２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、
    ２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドール及びインド
    リンより選択される環式基を形成し；ｎは、０、１、２
    又は３を表し；Ｒ2 は、水素又はアルキル基を表し；Ｒ
    3 は、式（Ｒ31）： 【化２】 （式中、Ｘは、硫黄又は酸素を表し；そしてＲ4 は、水
    素、又はアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル及び置換シクロアルキルアルキルより選
    択される基を表す）で示される基、又は式（Ｒ32）： 【化３】 （式中、Ｘ′は、硫黄又は酸素を表し；そしてＲ5 は、
    水素、又はアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキ
    ルアルキルより選択される非置換もしくは置換された基
    を表す）で示される基を表す （ただし、 Ａが、これが結合しているベンゼン環と共に、ベンゾチ
    オフェンを形成し；Ｒ4 が、アルキル又はビニル基であ
    り；Ｒ1 が、水素又はメチル基であり；そしてＲ′1
    が、水素である場合、ｎは０ではなく、 Ａが、これが結合しているベンゼン環と共に、インドー
    ルを形成し；ｎが、０であり；Ｒ2 が、水素であり；
    Ｒ′1 が、水素、又はＡにより形成されるインドールの
    窒素に置換しているフェニル、メチルもしくはベンジル
    基であり；そしてＲ1 が、水素又はメチル基である場
    合、Ｒ4 は、メチル基ではありえず、 「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有す
    る直鎖又は分岐鎖状基を意味し；「アルケニル」及び
    「アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有
    する直鎖又は分岐鎖状基を意味し；「シクロアルキル」
    という用語は、３〜８個の炭素原子を有する基を意味
    し；「シクロアルケニル」という用語は、３〜８個の炭
    素原子を有する不飽和基を意味し；置換アルキル基の
    「置換」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシル及びア
    ルコキシより選択される１つ以上の置換基で置換されて
    いることを意味し；置換シクロアルキル、置換シクロア
    ルキルアルキル及び置換ジシクロアルキルアルキル基の
    「置換」という用語は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキ
    シル、アルコキシ及びオキソより選択される１つ以上の
    基によりシクロアルキル部分で置換されていることを意
    味し；そして置換フェニル、置換フェニルアルキル、置
    換フェニル（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル及び置換ジフェニルア
    ルキル基の「置換」という用語は、ハロゲン、ヒドロキ
    シル、アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたアル
    キル、及びアルコキシより選択される１つ以上の基によ
    りフェニル部分で置換されていることを意味する）〕で
    示される化合物（ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−
    〔３−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）プロピル〕ア
    セトアミド又はＮ−〔３−（４−ベンジルオキシ−１−
    ナフチル）プロピル〕アセトアミドを表すことはできな
    い）、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、
    又はその薬学的に許容しうる塩基との付加塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特定
    例である、式（１）〜（１２）： 【化４】 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、請求項１
    と同義である）で示される、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ′1 が水素である、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
    ル）プロピル〕アセトアミドである、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
    ル）プロピル〕ペンタンアミドである、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−〔３−（７−メトキシ−１−ナフチ
    ル）プロピル〕シクロプロパンカルボキサミドである、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−プロピル−Ｎ′−〔３−（７−メト
    キシ−１−ナフチル）プロピル〕ウレアである、請求項
    １記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
    方法であって、式（II）： 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ａ及びｎは、請求項１と
    同義である）で示される化合物を、式(IIIａ）又は(III
    ｂ）： 【化７】 （ここで、式(IIIｂ）の無水物は混合物であるか、又は
    対称化合物であり；式中、Ｒ4 は、請求項１と同義であ
    り；そしてＨａｌは、ハロゲンを表す）で示される化合
    物と反応させて、式（Ｉ／ａ）： 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ａ及びｎは、上記
    と同義である）で示される化合物を得、この式（Ｉ／
    ａ）の化合物を、加硫化剤と反応させて、式（Ｉ／
    ａ′）： 【化９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ａ及びｎは、上記
    と同義である）で示される化合物を得るか、あるいは式
    （II）の化合物を式（IV）： 【化１０】 （式中、Ｘ′及びＲ5 は、請求項１と同義である）で示
    される化合物と反応させて、式（Ｉ／ｂ）： 【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ａ、ｎ及びＸ′
    は、上記と同義である）で示される化合物を得、 必要であれば、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を形成
    する式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ′）及び（Ｉ／ｂ）の化合
    物を、 結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、濾過、
    及び木炭又は樹脂通過より選択される１つ以上の精製方
    法により精製するか、 可能なエナンチオマー又はジアステレオマーに、純粋な
    形又は混合物の形で、適宜分離するか、あるいは薬学的
    に許容しうる塩基で塩にする、ことからなる方法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は
    その薬学的に許容しうる塩基との付加塩の１つを、１つ
    以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含有す
    る医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 睡眠障害の治療のための、請求項９記
    載の医薬組成物。
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