PT96026A

PT96026A - Processo para a preparacao de novas benzotiazolinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT96026A
Application number: PT96026A
Authority: PT
Inventors: Yannis Tsouderos; Isabelle Lesieur; Michelle Devissaguet
Original assignee: Adir
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1991-09-13
Also published as: US5084469A; JPH03176480A; NZ236252A; FR2655042B1; EP0430800A1; EP0430800B1; IE904285A1; AU6703090A; ATE117682T1; OA09471A; JPH0625184B2; ZA909557B; DE69016378T2; FR2655042A1; DE69016378D1; AU628689B2; CA2031027A1

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS BENZQTIAZQLINQNAg SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novas benzotiazolinonas substituídas».

Novos derivados da benzotiazolinona foram descritos em terapêutica como possuindo propriedades farmacológicas muito variadas» A patente de invenção japonesa N9 86143307 descreye especialmente 6-alquil-benzotiazolinonas como fungicidas, sendo a 6-etil-benzotiazolinona aí mencionada como intermediário de síntese? a patente de invenção japonesa N9 85130574 descreve 6-amido-benzotiazolinonas como estimulantes cardíacos; finalmente, a patente de invenção WO 850 1289 descreve, entre ou tras, 6-acil-benzotiazolinonas como anti-inflamatórios.

As patentes de invenção francesas N9 7323280 e N9 8020861 descrevem, por seu lado, 6-acil-benzoxazolinonas utilizáveis co mo analgésicos. 0 pedido de patente de invenção europeia N9 0281309 cita as 6-(2-halogeno-etil) e 6-(4-halogeno-butil)-benzotiazolji nonas como intermediários de síntese. A requerente descobriu agora um processo para a prepa ração de derivados benzotiazolinónicos dotados de uma activida-de analgésica de um nível nitidamente mais interessante que o dos derivados descritos na patente de invenção francesa N9 7323280.

Além disso, os derivados obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção possuem a característica particu larmente vantajosa de serem totalmente desprovidos de activida- <-

«I de anti->· inflamatória demarcando^-se por isso dos derivados do pedido de patente de invenção WO 8501289; os compostos de acor do com a presente invenção são, com efeito, dotados de uma ac-tividade analgésica pura de alto nível. Ora, a maior parte das substâncias analgésicas não morfínicas conhecidas até hoje po_s suem igualmente uma actividade anti-inflamatÕria (exemplos; sa licilados, pirazolatos, etc,) e intervêm por consequência, sobre os processos da inflamação. Estes implicam numerosos media dores químicos (prostaglandinas, tromboxano A2, etc,); seguem--se, por conseguinte, múltiplos efeitos secundários dos quais os mais conhecidos são: ataque da mucosa gástrica com possibilidade de úlceras. Além dos desarranjos que ocassionam, estes efeitos paralelos interditam a utilização destes produtos em numerosos sujeitos que lhes são particularmente sensíveis. Sen do desprovidos de qualquer' actividade anti-inflamatõria, os com postos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção não intervêm, por conseguinte, sobre os mediadores da infla mação e são portanto desprovidos dos efeitos secundários meneio nados anteriormente. Esta característica, juntamente com a sua ausência total de toxicidade e o seu alto nível de actividade torna os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presen te invenção utilizáveis como analgésicos de um modo muito mais seguro e sem as restrições de uso habitualmente conhecidas para a grande maioria destes compostos.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem, alem disso, uma actividade antiagre-gante plaquetãria e podem ser utilizadas na prevenção de aciden tes arteriais,

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação, de derivados de formula geral ο

(I)

na qual R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R2 representa: . um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou por um ou vários grupos alcoxi, hidroxi, fenilo, ácido carboxílico ou ciano, com a condição de quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio o símbolo R2 não poder representar nem um grupo metilo nem um grupo metilo substituído por um átomo de halogéneo, . um grupo fenilo eventualmente substituído por um ou vários: - átomos de halogéneo ou grupos ciano, - grupos alquilo inferior eventualmente substituí dos por um ou vários átomos de halogéneo, ou - grupos alcoxi inferior, ou ácido carboxílico ou hidroxi f , um grupo heteroarilo eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou rami ficada, indicando o termo inferior que bs grupos assim qualificados com portam 1 a 6 átomos de carbono, * significando o termo heteroarilo- um grupo insatujrado ,mono ou bicíclico comportando 1 a' 3 heteroátQmQs escolhidos entre azo to, oxigénio ou enxofre, sendo cada ciclo pentagonal ou hexago nal, dos seus enantiomeros, diastereoisómeros e epxme.ros, assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou quando o símbolo R2 representa um grupo acido carboxxlico, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral

(II) descrito no pedido de patente de invenção francesa N9 89,05655, na qual R^ e R2 têm os significados definidos antes para a fórmula geral (X), que se reduz, em meio ácido, com um trialquilsilano de acordo com o método descrito por CT WEST e Colab, JT "j, Org. Chem. 1973, 38* (15), 2675~2681_7 para se obter, após purificação me diante uma técnica escolhida entre lavagem, crornatografia e/ou cristalização, um composto de fórmula geral 5-

, quer quando o símbolo representa um grupo cianc, se chama derivado de formula geral I/A e que se pode transformar em um derivado de fórmula geral I na qual o símbolo R2 compreende um grupo carboxílico mediante acção sobre o derivado de fórmula geral i/a anteriormente obtido a partir de um ácido forte, . que, quando o símbolo R2 compreende um átomo de ha-logeneo, se pode tratar com um cianeto de metal alcalino para se obter um derivado de fórmula geral I/A na qual o símbolo R2 representa um radical comportando um grupo ciano, o qual se pode transformar em um grupo carboxilo como anteriormente indicado, para se obter um derivado de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um radical comportando um grupo ácido carboxílico, do qual, eventualmente, se separam os isõmeros mediante uma técnica clássica de separação e que, eventualmente, se salifica, quando o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio ou quando o símbolo R2 representa um grupo comportando um radical ácido carboxílico, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as bases que se podem adicionar aos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou quando o símbolo R2 representa um grupo ácido carbo- -6, xílico, pode^se citar, como exemplo, os hidróxidos de sódio, ' .% potássio, cálcio ou bases orgânicas como a dietilamina, a di-etanolamina, a trietilamina, a benzilamina, a diciclo-hexilami na, a arginina, ou carbonatos de metais alcalinos ou alcalino--terrosos.

Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas interessantes. 0 estudo farmacológico dos derivados obtidos pelo pro cesso de acordo com a presente invenção demonstrou, com efeito, que eles eram pouco tóxicos, dotados de uma actividade analgési ca de alto nível e desprovidos de actividade anti-inflamatória. Este espectro de actividade torna, por conseguinte, os compostos de acordo com a presente invenção interessantes em um certo numero de indicações tais como algias reumatismais, nevralgias, lombociáticas, nevralgias cervico-braquiais, algias traumáticas tais como entorses, fracturas, luxações, dores põs-traumãticas, dores põs-operatõrias, dores dentárias, dores neurológicas tais como nevralgias faciais, dores viscerais tais como cólicas ne-friticas, dismenorreias, cirurgia proctológica, dores da esfera O.R.L., pancreatites, algias diversas, cefaleias, dores dos can cerosos. A sua actividade antitromboxano permite igualmente a sua utilização na prevenção de acidentes isquêmicos arteriais periféricos e cerebrovasculares e na prevenção e correcção.das perturbações plaquetãrias, A presenta invenção tem igualmente por objecto um pro cesso para a preparação, de composições farmacêuticas comportando os compostos de fórmula geral X ou um dos seus sais de adição com uma base aceitável sob q ponto de vista farmacêutico, sozinhos ou em combinação com um ou vários excipientes ou veícu -7- -7- aceitáveis sob o ponto de vista farm

Iqs inertes não tóxicos, cêutico.

Entre as composições farmacêuticas obtidas pelo processo de acordo com a presente invenção pode-se citar mais par ticularmente as que convêm para a administração oral, parente-ral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os compri_ midos sublinguais, os saquinhos, os papelinhos, as gêlulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dêrmicos, etc,,, A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 1 centigrama e 4 gramas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.

EXEMPLO 1: 6-BEN2IL-BENZ0TIAZ0LIN0NA

Em um frasco de 150 ml, pesam-se 10,2g (0,04 mole) de 6-benzoil-benzotiazolinona. Adicionam-se 45,6g (0,4 mole) de ácido trifluoroacêtico por intermédio de uma ampola de bromo equipada com uma torneira de teflon.

Adiciona-se, sob agitação magnética, gota a gota e mediante arrefecimento por meio de uma tina de água gelada, 10,5g (0,09 mole) de trietilsilano, Adapta-se uma camisa com cloreto de cálcio e prossegue-se a agitação durante quinze horas â temperatura ambiente. Despeja-se, sob agitação, o meio reaccional em 5QQ ml de água galada. Isola-se o precipitado ob tido e lava-se com água atê â neutralidade das águas de lava-

gém, Seca-se e recrista.liza^se em toluenp,

Rendimento : 95%

Ponto de fusão : 14Q-142°C

Microanãlise elementar ;

Calculada Encontrada C ; 69,68 C 3 69,67 H ; 4,59 H ; 4,46 N ; 5,80. N 3 '5,80

EXEMPLO 2 ; 3-METIL-6-BENZIL-BENZOTXAZOLXNONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzQtiazolinona pela 3-me-til-6-benzoil-benzotiazolinona.

Recristaliza-se em etanol.

Rendimento : 94%

Ponto de fusão : 114-115°C

Microanãlise elementar:

Calculada C : 70,55 H s 5,13 N : 5,48 Encontrada C : 69,99 H ; 5,18 N : 5,47

EXEMPLO 3 ; 6-(4-CLQRO-BENZIL)-BENZQTIAZOLINQNA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 6-(4--cloro-benzoil)-benzotiazolinona«

Recristaliza-se em acetonitrilo

Rendimento ; 90%

Ponto de fusão ; 174-176°C

EXEMPLO 4

.3—METiL—6— (4-CLORO-BENZIL) -BENZQTIAZQLINQNA

Procedesse de acordo com' o processo descrito no exem-pio 1, mas substituindo a 6-benzQil^benzotiazolinQna peia 3-me-tils6s(4sciorQsbenzQil) ^benzotlazolinona., Recristaliza^se em etanol.

Rendimento ; 93%

Ponto de fusão j 105-1Q6°C

EXEMPLO 5 ; e-PROPIL-BENZQTlAZQLINONA

Procede-se de acordo com 0 processo descrito no exem-pio 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzQtiazQlinona pela 6-pro-pionil-benzotiazolinona *

EXEMPLO 6 : 3-METIL-6-PROPIL-BENZQTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzQtiazolinona pela 3-me-t i1—6-propionil-benzotiazolinona»

EXEMPLO 7 : 6-BUTIL-BENZOTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 6—buti_ ril-benzotiazolinona, Recristaliza-se em acetonitrilo.

Rendimento : 93%

Ponto de fusão í 127-129QC

Caracterlstjcas espectrais í RMN^R Dissolvente? CDCl^ 0,95 ppm Tripleto, 3E, CH3 10- Ç EXEMPLO 8 ; 3-METIL-6-BUTIL-BENZQTIAZQLINONA '

Procedesse de acordo com' o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil—benzotiazolinona pela 3—me-til-6-butiril-benzQtiazQlinQna,,

EXEMPLO 9 5 e-PENTiL-BENZQTIAZQLINQNA

Procedesse de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6—benzoil-benzotiazolinona pela 6—valer il-benzotiazolinona, Recristaliza-se em ciclo-hexano.

Rendimento ϊ 92%

Ponto de fusão ; 80-8'l°C

EXEMPLO 10 : 3-METIL-6-PENTIL-BENZQTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil—benzotiazolinona pela 3—me-til-6-valeril-benzotiazQlinQna,

EXEMPLO 11 : 6-(2-TIENIL-METIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 6- (2--tenoil)-benzotiazolinona,

EXEMPLO 12 ? 3-METIL-6-(2-TIENIL-METIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 3—me-til-6-(2-teonil)-benzotiazolinona*

EXEMPLO 13 j 6-C4-HIDRQXI-BUTIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exem- pio 1 mas substituindo a e-benzQilvbenzotiazQlinona pela 6-(. -hidroxi-butiril) -benzotiazolinona,

EXEMPLO 14 ; 3-METIL-6-C4-HIDR0XI-BTJT1L]-BENZOTIAZOLINONA

Procede—se de acordo com o processo descrito no exemplo 13 mas substituindo a 6—(4—hidroxi-butiril). —benzotlazolino-na pela 3-metil-6-(4-hidroxi-butiril]-benzotiazolinona.

EXEMPLO 15 ; 3-METIL-6~ETIL-BENZOTIAZOLINONA

Procedesse de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 3-rae-til-6-acetil-benzotiazolinona,

EXEMPLO 16 ; 3-METIL—6— (2—BROMO—ETIL) -BENZOTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 3-me-til-6-(bromoacetil)-benzotiazolinona, Recristaliza-se em ciclo-—hexano.

Rendimento ; 86%

Ponto de fusão ; 97-98°C

EXEMPLO 17 ; 6-(3-CL0R0-PR0PIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 6-(3--cloro-propionil)-benzotiazolinona« Recristaliza-se em .tolueno.

Rendimento ; 86%

Ponto de fusão : 41-43°c -12- -12-

EXEMPLQ 18 ; 3-METXL-6- C3-CLQRQ-PRQPXL) -BENZOTIAZQLINQNA . Procedesse de acordo com o processo descrito no exem--pio 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzQtiazQlinona pela til-6- (3-olQro-propionill--benzotiazQlinQna., Reeristaliza-?se em ciclo-hexano.

Rendimento : 84%

Ponto de fusão ; 41-43°C

EXEMPLO 19 : 6-(3-CIAN0-PR0PIL)^BENZQTIAZOLINQNA

Dissolvesse 0,01 mole de e-ÍS-cloro-propill-benzotia-^ zolinona obtida no exemplo 18 em lOQml de dimetilformamida. Adi ciona-se 0,01 mole de CuCN, 0,01 mole de NaCN e 0,02 mole de KCN e agitasse durante uma noite. Evaporasse o meio reaccional até â secura sob pressão reduzida. Dissolvesse o resíduo em cio rofõrmio e lavasse com ãgua com varias tomas. Seca-se a fase or gânica. Evapora-se atê â secura. Recristaliza-se o resíduo.

EXEMPLO 20 : 6-(3-CARBOXI-PROPIL)—BENZOTIAZQLINONA

Adiciona-se 0,01 mole de 6-(3-ciano-propil)-benzotia-zolinona em 5Qml de acido clorídrico diluido a metade, Aguece--se a refluxo durante duas horas. Apôs arrefecimento extrai-se com clorofórmio. Seca-se sobre sulfato de sódio. Evapora-se a fase orgânica, Recristaliza-se.

EXEMPLO 21 ; 3-METIL-6-(3-CIANQ-PRQPIL)-BENZOTIAZQLINONA

Procede-se de acordo com Q processo descrito no exemplo 19 mas substituindo a 6^C3-cloro-propil)-benzotiazolinona pe la 3-metil-6-(3-clorQ-propil)-behzotiazolinona obtida, no exemplo 18. -13

EXEMPLO 22 ; 6-BENZ1L-BENZ QT JAZOLINONA, SAL DE DIETANQLAMINA

Em um frasco de 25Q mlf dissolve-se 0,04 mole de 6--rbenzil-benzotlazolinona em 150 ml de dloxano,,, Adiciona-se go ta a gota Q,Q4 mole de dietanolamina sob agitação magnética. Deixasse sob agitação durante duas horas. Isola-se, seca-se e recristaliza^se,

EXEMPLO 23 ; 6-(2-FENIL-ETIL)-BENZOTJAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exem pio 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 6-fe-nilacetil-benzotiazolinona„

EXEMPLO 24 ; 6-/* (4-METIL-FENIL)-METIL J^-BENZOTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exem pio 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 6-p--toluil-benzotiazolinona. EXEMPLO 25 ; 6-£* (4-TRIFLUORQ-METIL-FENIL)-METIL J7-BENZOTIAZO- LINQNA,

Procede-se de acordo .com o processo descrito no exem pio 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 6-(4--trifluorometil-benzoil)-benzotiazolinona.

EXEMPLO 26 ; 6-P-ANISIL-BENZOTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exem pio 1 mas substituindo a G^benzoil-benzQtiazQlinona pela 6-p--anisQil-benzotiazQlinona,

Ponto de fusão ; 181-182QC -14- <r.

EXEMPLO 27 ; 6- (2-FURIL-METIL) -BENZOTIAZOLINONA

Procedesse de acordo com o processo descrito no exem pio 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzQtiazalinona pela 6-(2--furoil)-benzotiazolinona«

EXEMPLO 28 ; 6-/" (3,5-DICLORO-FENIL)-METIL J7-BENZ0TIAZ0LINQNA

Procedesse de acordo com o processo descrito no exem pio 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzQtiazolinona pela 6-(3,5--dicloro-benzoil) -benzotiazolinona .·

EXEMPLO 29 ; 6-/* (3,4,5-TRIMETQXI-FENIL)-METILJ7-BENZQTIAZOLI-NQNA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 6--(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-benzotiazolinona.

EXEMPLO 30 ; 6-(4-BROMO-BUTIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 6-(4--bromo-butiril) -benzotiazolinona..

EXEMPLO 31 : 6-(4-CL0R0-BUTIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6-benzoil-benzotiazolinona pela 6-(.4--oloro-butiril) -benzotiazolinona-, • « «/ ** · ·

EXEMPLO 32 ; 6- (4-CLORO-BUTIL) -3-METIL-BENZOTIAZQLINQNA

Procedesse de acordo com' o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a 6—benzoil^rbenzQtiazQlinona pela -cloro—butiril)—3-metil-benzotiazolinonae

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

EXEMPLO 33 : ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA A toxicidade aguda foi apreciada apôs administração oral a lotes de 5 murganhos (20Í2 gramas) de doses crescentes (0,1-0,25-0,50-0,75-lg/kg).. Os animais foram observados com in tervalos regulares durante o primeiro dia e diariamente durante as 2 semanas a seguir ao tratamento.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são totalmente atoxicos, Não se observou nenhum falecimento depois da administração de uma dose de lg,kg-1. Não se verificaram alterações depois da adminis tração desta dose.

EXEMPLO 34 ; ESTUDO DA ACTIVIDADE ANALGÉSICA A actividade sobre a dor foi pesquisada em murganhos (2Q-25g) de acordo com um protocolo derivado da técnica descri ta por SIEGMUND (SIEGMUND E,A.f R,A, CADMUS & GOLU, "J. Pharm, Exp. Ther." 119/ 1874, 1954)., Os murganhos, repartidos aleatoriamente em lotes de 12 animais, receberam o tratamento por via oral (excipiente para as testemunhas) 1 hora antes da injec ção intraperitoneal de uma solução, hidroalcôolica de fenil-p- f % -benzoquinona (Sigma) a 0,02%. Contam-se os alongamentos entre o 5o e o 1Q° minntq depois da injecção* A percentagem de actividade obtida foi avaliada para cada dose (% de diminuição do número de alongamentos nos animais tratados em relação, âs testemunhas)« Determinou-se uma DE5Q, dose gue leva a uma actividade de 50%, para cada composto.

Parece que certos compostos de acordo com a presente invenção possuem uma actividade analgésica muito interessante. Assim, a DEgg do composto do exemplo 1 ê igual a cerca de 2 mg.

A titulo de comparação a administração de uma dose de 100 mg.Kg^1 dos derivados preparados pelo processo descrito na patente de invenção francesa N? 73.23280 provocam uma percen tagem de analgesia - em um ensaio comparável - da ordem de 25 a 60% e o composto da patente de invenção francesa N9 80.20861 cuja actividade analgésica ê a mais interessante tem neste mesmo ensaio de Siegmund uma DE^q de 9 mg.Kg~\ ou seja cerca de 4,5 vezes superior â do composto mais interessante da presente invenção.

EXEMPLO 35 : ESTUDO DA ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA O potencial anti-inflamatorio dos compostos de acordo com a presente invenção foi pesquisado sobre um modelo de infla mação aguda provocada por injecção sub-cutãnea de uma solução de carragenina. ao nível, da pata posterior do rato, de acordo com uma técnica inspirada no método descrito por winterch,* e.a.RIS-LEY, G,NtNUSS - (Proc. Soe. Exp, Med, 111, 554, 1962), OS ratos (100-120 g), distribuídos aleatoriamente em lotes de 8, foram tratados (compreendendo as testemunhas que receberam o excipien- -17- -17-

te) 1 hora antes da injecção local de uma suspensão a 0,5% de carragenina Ctipo IV, Sigma? Q,1 ml de rato)„ 0 edema ê determinado 3 horas depois da injecção, por medida pletismomêtrica (pletismometro de ãgua UGO BASILE) do volume de cada uma das patas posteriores (edema = volume da pata inflamada diminuído do volume da pata não inflamada) .

Parece que os compostos de acordo com a presente invenção não têm qualquer actividade sobre este ensaio. Em compa ração, os compostos da patente de invenção francesa N9 73,23280 possuem uma actividade anti-inflamatõria,

EXEMPLO 36 ; ESTUDO DA ACTIVIDADE ANTIAGREGANTE PLAQUETÃRIA

Preparou-se um plasma rico em plaquetas a partir de sangue humano citratado, proveniente de dadores que não tomaram qualquer medicamento durante os dez dias anteriores ã colhei ta. A agregação das plaquetas neste meio plasmãtico ê estudada mediante turbidimetria utilizando concentrações apropria das de ADP, adrenalina, colagénio, acido ariquidõnico e um ago-nista dos receptores do tromboxano A2, o composto referenciado U46119.

Os compostos de acordo com a presente invenção são adicionados ao plasma tris minutos antes do agonista.

Os compostos de acordo com a presente invenção manifestam uma actividade antagonista da agregação plaquetãria.

EXEMPLO 37 ; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ? COMPRIMIDOS

Comprimidos doseados com 2Qmg de 6^benz il--benzQt iazo^· linona, fórmula para a preparação de 10QO comprimidos. e-Benzil^benzQtiazolinona 20 g

Amido de trigo 15 g

Amido de milho 15 g

Lactose 65 g

Estearato de magnésio 2 g Sílica 1 g

Hidroxipropilcelulose 2 g

Claims

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral 0 Ri

(I) na qual: ou um grupo linear ou representa um átomo de hidrogénio alquilo inferior; R, representa: ±4 . um grupo alquilo inferior de cacei 2

ramificada, eventualmente substituída por um ou vários átomos de halogéneo ou por um ou vá rios grupos alcoxi, hidroxi, fenilo, ácido carboxílico ou ciano com a condição de quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio o símbolo não represen tar nem um grupo metilo nem um grupo metilo subs tituído por um átomo de halogéneo; um grupo fenilo eventualmente substituído por um ou vários: átomos de halogéneo ou grupos ciano, - grupos alquilo inferior eventualmente sub£ tituídos por um ou vários átomos de halogé neo, ou - grupos alcoxi inferior, ou ácido carboxíli co ou hidroxi, . um grupo heteroarilo eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia li near ou ramificada; indicando o termo inferior que os grupos assim qualificados comportam 1 a 6 átomos de carbono, significando o termo heteroarilo um grupo insaturado mono- ou bicíclico comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos entre azo to, oxigénio ou enxofre, sendo cada ciclo pentagonal ou hexa-gonal,

dos seus enantiómeros, diastereoisõmeros e epímeros, assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou quando o símbolo R2 representa um ciclo comportando um ácido carboxíli co, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral ai

o na qual R^ e R2 têm os significados definidos antes, que se reduz, em meio ácido, com um trialquilsilano para se obter, após purificação mediante uma técnica escolhida entre lava gem, cromatografia e/ou cristalização, um composto de fórmula geral 0 R1

(I)

na qual e R2 têm os significados definidos antes , que, quando o símbolo R2 representa um grupo comportando um radical ciano, se chama derivado de fórmula geral I/A e que se pode transfor mar em derivado de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um radical comportando um grupo carboxílico mediante acção sobre o de rivado de fórmula geral X/A anteriormente obti do de um ácido forte; . que, quando o símbolo R2 representa um grupo comportando um átomo de halogêneo, se pode tra tar com um cianeto de metal alcalino para se obter um derivado de fórmula geral I/A na qual 0 símbolo R2 representa um radical comportando um grupo ciano, o qual se pode transformar em um grupo carboxilo como anteriormente indicado, para se obter um derivado de fórmula geral 1 na qual o símbolo R2 representa um radical comportando um grupo ácido carboxílico; do qual, eventualmente, se separam os isómeros mediante uma téc nica clássica de separação e que, eventualmente, se salifica, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou quando o símbolo R2 representa um grupo comportando um radical ácido carboxílico, com uma base aceitável sob o ponto de vista farma- 5

cêutico, ou quando o símbolo R2 representa um radical comportan do um grupo aminado, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa ura grupo fenilo eventualmente substituído assim como, quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de. compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio, dos seus isõuieros assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R^ representa um grupo metilo assim como dos seus isómeros e, quando o símbolo R2 representa um grupo comportando um radical ácido carboxílico, dos seus sais de adição com uma base aceita vel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo fac- to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subs tituídos.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-benzil-benzotiazolinona. assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo 1*2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada substituído por um grupo carboxilo, assim como dos seus isómeros e dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical alquilo inferior de cadeia linear ou rami ficada substituído por um átomo de halogéneo e diferente de ha-logeno-metilo quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, assim como dos seus isómeros e, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com 7

uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracte-rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo fenilo substituído por um ou vários grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou por ura ou vários átomos de halogéneo ou por um grupo trifluorometilo assim como, quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantida de efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, como ingrediente activo, com um ou vários excipientes ou veículos iner tes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico . 0 Agente Oficial do Propriedade industrio),

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