JPH03176480A - 新規置換ベンゾチアゾリノン、その製法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規置換ベンゾチアゾリノン、その製法およびそれを含有する医薬組成物

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JPH03176480A
JPH03176480A JP2328783A JP32878390A JPH03176480A JP H03176480 A JPH03176480 A JP H03176480A JP 2328783 A JP2328783 A JP 2328783A JP 32878390 A JP32878390 A JP 32878390A JP H03176480 A JPH03176480 A JP H03176480A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規置換ベンゾチアゾリノン、その製法及びそ
れらを含む医薬組成物に関する。
゛多数のベンゾチアゾリノン誘導体が治療上程々の薬理
学的特性を有すると説明されてきた。
特許ＪＰ８６１４３３０７は特に殺菌剤としての６−ア
ルキルベンゾチアゾリノンについて記述し、その中で、
合成中間体としての６−ニチルベンゾチアゾリノンにつ
いて述べている。また、特許ＪＰ８５１３０５７４は心
臓の興奮剤としての６−アミトベンゾチアゾリノンにつ
いて記述している、また特許ＷＯ３５１０１，２８９は
中でも、抗炎症剤としての６−アジルベンゾチアデリノ
ンについて記述している。
特許ＦＲ７３／２３，２８０訃よびＦ’Ｒ８０／２０．
８６１は鎮痛剤として利用できる６−アジルベンゾオキ
サソリノンについて記述している。
特許出ｍＥＰＯ，２８１，３０９は合成中間体としての
６−（２−ハロエチル）ベンゾチアゾリノン５−ｘＵ６
−＜４−ハロブチル）ベンゾチアゾリノンについて記述
している。
本出願人は特許ＦＲ７３／２３，２８０記述の誘導体よ
シかなシ優れた鎮痛効果を有するベンゾチアゾリノン誘
導体を発見した。
さらに本発明の誘導体類は抗炎症作用が全くない′とい
う著しく優れた特徴を有し、この点で、ＷＯ３５１０１
，２８９号出顔の誘導体類と区別できる。即ち、本発明
の化合物は事実上、高水準の純粋な鎮痛作用だけを有し
ている。多くの既知の非モルヒネ系鎮痛物質（例えばサ
リチル誘導体、ピラゾール誘導体等）は抗炎症作用も有
するのが常である。従ってそれらの物質は炎症で起こる
過程に介入する。これらの過程では、多数の化学的媒介
物質（プロスタグランジン、トロンボキサンＡ２等）が
介在し、従って種々の副作用が続いて起こシ、よく知ら
れている副作用には胃粘膜を侵すことで、潰瘍を起す可
能性がある。これらの物質が起す障害に加えて、付随す
る副作用のせいでこれらの副作用に特に敏感な多くの患
者はこれらの薬物を使えなくなる。すべての抗炎症作用
がなければ、本発明の化合物・は炎症の媒介物質と干渉
せず、それ故上記の副作用もない。毒性が全くなく高水
準の作用を有することと合わせて、この特徴を持つので
、本発明の化合物は鎮痛剤としてはるかに安全に、しか
も大多数のこの種の製剤につきものの使用制限もなく用
いることができる。
本発明の生成物は゛、さらに、血小板凝集抑制作用を有
するので、動脈障害の予防に用いることができる。
更に具体的には、本発明は一般式（１）の誘導体１ （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ２は、 （イ）　もしＲ１が水素原子であれば、Ｒ２はメチル基
又はハロゲン原子で置換されたメチル基のいずれでもな
いという条件のもとで、１つ以上のノ・ロデン原子又は
１つ以上のアルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル基、
カルボン酸基、又はシアノ基で任意に置換された線状又
は分枝状の低級アルキル基、又は （ロ）■　１つ以上のＩ・ロダン原子もしくはシアノ基
、■　１つ以上のＩ・ロデン原子で任意に置換された１
つ以上の低級アルキル基、又は ■　１つ以上の低級アルコキシ基もしくはカルボン酸基
もしくはヒドロキシ基で任意に置換されたフェニル基、
又は （ハ）線状又は分枝状の低級アルキル基で任意に置換さ
れたヘテロアリール基、 を表わし、ここで、低級という語は、そのように記述さ
れた基が１から６個の炭素原子を有していることを示し
、 ヘテロアリールという語は、窒素、酸素又は硫黄から選
ばれた１から亀３個の異種原子を含む単環状又は二環状
不飽和基を意味し、各環は５から６個の構成要素から成
るものとする）、該化合物の鏡像異性体、ジアステレオ
異性体、訃よびエピマー　ならびにＲ１が水素原子であ
るか、Ｒ２がカルボン酸基を含む場合は、薬学的に許容
し得る塩基との付加塩類に関する。
Ｒ１が水素原子であるかＲ２がカルボン酸基を含む式（
１）の化合物に添加可能な塩基類の中でも、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウム、又は
ジエチルア□ン、ゾエタノ声ルアミン、トリエチルアミ
ン、ベンジルア□ン、ジシクロヘキシルアミンおよびア
ルギニノのような有機塩基類又はアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属のカルボン酸塩が実施例によシ挙げる
ことができる。
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物を得る方法におい
て、特許出願ＦＲ８９１０５，６５５に記載された式（
ＩＩ）の誘導体： １ ０、Ｔ、ウェストらの方法（Ｊ、ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、　
１９７３．３８、（１５）、　２６７５−２６８１　）
によってトリアルキルシランで還元され、抗争、クロマ
トグラフィー　かよ家又は結晶化から選ばれた技法で精
製した後、式（１）に至シ、ここで、この式（Ｉ）の生
成物は、（イ）　Ｒ２がシアノ基を含む場合は、式（工
／Ａ）の誘導体として示され、上で得た式（工／Ａ　）
の誘導体に強酸を作用させることによシＲ２がカルボキ
シル基を含む式（Ｉ）の誘導体に変換することができ、
または （ロ）　　Ｒ２がハロダン原子を含む場合は、アルカリ
金属シアン化物で処理してＲ２が７７ノ基を含む式（工
／Ａ）の誘導体により、このシアノ基は上記のようにカ
ルボキシル基に変換されて、Ｒ２がカルボン酸基を含む
式（１）の誘導体になう、式（１）の生成物の異性体を
必要に応じて従来の分離法で分離し、もし望むなら、Ｒ
１が水素原子であるか、Ｒ２がカルボン酸基を含む場合
には、薬学的に許容し得る塩基で式ＣＩ）の生成物を塩
化することを特徴とする方法をも含む。
式（１）の化合物は浸れた薬理学的性質を有する。
本発明の誘導体に関する薬理学的研究によれば、事実、
これらの誘導体は低毒性で高水準の鎮痛作用を有し、抗
炎症作用がないことが分った。この活性スペクトルの故
に、本発明の化合物は次のような種々の症状に優れた適
応性を示す。例えば、リュウマチ痛、坐骨神経痛、頚部
から上腕の神経痛、捻挫・骨折・脱臼のような外傷に伴
う痛み、外傷後桶、術後病、歯痛、顔面神経痛のような
神経痛、腎臓の仙痛・月経病のような内臓痛、肛門の外
科的処置、耳鼻咽喉科領域の痛み、膵炎、頭痛・がんの
痛み、およびその他の痛みなどである。
これらの化合物は、その抗トロンボキサン作用の故に、
脳血管及び末梢動脈の虚血性障害の防止及び血小板疾患
の防止と治療にも用いることができる。
本発明の主題はまた、式（１）の生成物又は薬学的に許
容し得る塩基との付加塩の１つを単独又は、１つ以上の
薬学的に許容し得る無毒で、不活性な基剤又は賦形剤と
共に含有する医薬組成物である。
本発明による医薬組成物として更に具体的に述べると、
経口、非経口又は鼻腔投与に適した、裸錠又は糖衣錠、
舌下錠、１回分包装（ｓａｃｈｅｔｓ）、バクット（ｐ
ａｃｋｅｔ日）、硬ゼラチンカプセル、舌下製剤、丸剤
、生薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゼリーなどの形態の組
成物が挙げられる。
適当な投薬量は患者の年齢や体重、投与経路シよび治療
する適応症や関連する処置の種類によって変わるが、２
４時間当り１センチグラムから４グラムの範囲である。
次の実施例は本発明を説明するものであって、これを何
ら限定するものではない。
実施例１：　６−ベンジルベンゾチアゾリノン１０．２
ｇ（０，０４モル）の６−ベンゾイルベンゾチアゾリノ
ンを１０５−　ｃｒｎ３フラスコに秤り込む。４５．６
．９　（０，４モル）のトリフルオロ酢酸ヲテフロンの
コックがついた滴下漏斗によシ加える。
１０．５．９　（０，０９モル）のトリエチルシランを
磁気的にかくはんし氷冷水槽で冷却しながら滴下して加
える。塩化カルシウム保ｆ！Ｉｖ％め込み、かくはんを
室温で１５時間続ける。反応混合物をかくばんしながら
、５００ｃｍ”の氷冷水中に注ぎ込む。
得られた沈殿物の水気を切り、洗液が中性になるまで水
で洗う。生成物を乾燥し、トルエン中で再結晶化する。
収率：９５％ 融点：　１４０−１４２℃ 計算→Ｏ：　６９．６８　　Ｈ：　４．５９　　　　Ｎ
　：　５．８０測定→Ｃ：　６９．６７　　Ｈ：　４．
４６　　　　Ｎ　：　５．８０実施例２：　３−メチル
−６−ベンジルベンゾチアゾリノン ６−ペンゾイルベンゾチアゾリノンを６−メチル−６−
ベンゾイルベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例１と
同じ操作を行う。生成物はエタノール中で再結晶化する
。
収率：９４％ 融点：１１４−１１５℃ 計算→Ｏニア０．５５　　Ｈ：５．１３　　　　Ｎ：、
５．４８測定→Ｃ：　６９．９９　　Ｈ：　５．１８　
　　　Ｎ　：　５．４７実施例３：　　６−（４−クロ
ロベンジル）ベンゾチアゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（４−クロロ
ベンゾイル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例１
と同じ操作を行う。生成物はアセトニトリル中で再結晶
化する。
収率：９０％ 融点：１７４−１７６℃ 実ｍ例４：　　３−メチル−６−（４−クロロベンジル
）ベンゾチアゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−メチル−６−
（４−クロロベンゾイル）ベンゾチアゾリノンに置き換
えて実施例１と同じ操作を行う。
生成物はエタノール中で再結晶化する。
収率：９６％ 融点：　１０５−１０６℃ 実施例５：　６−プロピルベンゾチアゾリノン６−ペン
ゾイルベンゾチアゾリノンを６−プロピオニルベンゾチ
アゾリノンに置き換えて実施例１と同じ操作を行う。
実ｍ例６：　　３−メ゛チルー６−ｆロビルペンゾチア
ゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを３−メチル−６−
プロピオニルベンゾチアゾリノンに［換えて実施例１と
同じ操作を行う。
実施例７：　６−ブチルベンゾチアゾリノン６−ベンゾ
イルベンデチアゾリノンｔ−６−ブチリルベンゾチアゾ
リノンに置き換えて実施例１と同じ操作を行う。生成物
をアセトニトリル中で再結晶化する。
収￥Ａ：９６％ ０．９５　ｐｐｍ　　）リプレット、３　Ｈ、０Ｈ３−
１ｉ例８：　　３メチル−６−ブチルベンゾチアゾリノ
ン ６−ペンゾイルベンゾチアＩリノンを５−メチル−６−
ブチリルベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例１と向
じ操作を行う。
実施例９：　６−ペンチルベンゾチアゾリノン６−ペン
ゾイルベンゾチアゾリノンを６−バレリルベンゾチアゾ
リノンに置き換えて実施例１と＋ｎｉじ操作を行う。生
成物はシクロヘキサン中で再結晶化する。
収率：９２％ 融点：８０−８１℃ 実ｍ例１０：　　３−メチル−６−ペンチルベンゾチア
ゾリノン ６−ペンゾイルベンデチアゾリノンをろ一メチ３−バレ
リルベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例１と同じ操
作を行う。
実施例１１：　　６−Ｃ２−チエニルメチル）ベンゾチ
アゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（２−テノイ
ル）ベンゾチアゾリノンに置き映えて実施例１と同じ操
作を行う。
実施例１２：　３−メチル−６−（２−チエニルメチル
）ベンゾチアゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−メチル−６−
（２−テノイル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて実施
例１と同じ操作を行う。
実施例１３：　　６−（４−ヒドロキシブチル）ペンゾ
チアゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（４−ヒドロ
キシデチリル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例
１と同じ操作を行う。
実施例１４：　３−メチル−６−（４−ヒドロキシブチ
ル）ベンゾチアゾリノン ６−（４−ヒドロキシブチリル）ベンゾチアゾリノンを
３−メチル−６−（４−ヒドロキシブチ実施例１５：　
　３−メチル−６−ニチルベンデチアゾリノン ６−ペンゾイルベンゾチアゾリノンを３−メチル−６−
アセチルベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例１と同
じ操作を行う。
実施例１６：　３−メチル−６−（２−ブロモエチル）
ベンゾチアゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンをろ−メチル−６−
（ブロモアセチル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて実
施例１と同じ操作を行う。生成物をシクロヘキサン中で
再結晶化する。
収率：８６％ 融点：　９７−９８℃ ’１１１７：　　６−（３−クロロゾロビル）ベンゾチ
アゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンｔ６−（３−クロロ
ゾロピオニル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例
１と同じ操作を行う。生成物をトルエン中で再結晶化す
る。
収率：８６％ 融点：　４１−４３℃ 実施例１８：　３−メチル−６−（６−クロロゾロビル
）ベンゾチアゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを３−メチル−６−
（３−クロロゾロピオニル）ベンゾチアゾリノンに置き
換えて実施例１と同じ操作を行う。
生成物をシクロヘキサン中で再結晶化する。
収率：・８４％ 融点：４１−４３゛’Ｃ 実施Ｎ１９：　　６−（３−シアノゾロビル）ベンゾチ
アゾリノン 実施例１７で得た０、０１モルの６−（３−クロロゾロ
ビル）ベンゾチアゾリノンｔ１００ｃｍ３ののＫＯＮを
加え、混合物を一晩中かくはんする。溶媒は減圧下で蒸
発乾固する。残渣をクロロホルに溶かし、有機相を水で
数回洗う。有機相を乾燥し、蒸発乾固する。生成物を再
結晶化する。
実施例２０：　　６−（３−カルボキシプロピル）ベン
ゾチアゾリノン ０．０１モルの６−（３−シアノゾロビル）ベンゾチア
ゾリノンを５ＱｍＪの２倍希釈塩酸に入れる。
混合物を加熱し、２時間還流する。冷却後、クロロホル
ムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。有
機相を蒸発させる、生成物を再結晶化する。
実施例２１：　３−メチル−６−（３−シアノゾロビル
）ベンゾチアゾリノン ６−（３−クロロプロピル）ベンゾチアゾリノンを実施
例１８で得たろ一メチル−６−（６−クロロゾロビル）
ベンゾチアゾリノンに置き換えで実施例１９と同じ操作
を行う。
実１１１例２２：　　６−ペンジルベンゾチアゾリノン
、ジェタノールアミン塩 ０．０４モルの６−ペンジルベンゾチアゾリノンを２５
０ｃＩＩＬ３のフラスコ中で１５０−のジオキサンに溶
解する。０．０４モルのジェタノールアミンを磁気かく
はんしながら一滴ずつ加える。混合物を２時間かくはん
し続ける。生成物の水気を取り、乾燥して再結晶化する
。
実Ｍ例２３：　　６−（２−フェニルエチル）ベンゾチ
アゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（フェニルア
セチル）ペンゾチアソ０リノンに置キ換えて実施例１と
同じ操作を行う。
実施例２４：　　６［４−メチルフェニル）メチル〕ベ
ンゾチアゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンｔ６−（、ｐ−トル
オイル）ベンゾチアゾリノンに置＠換えて、実施例１と
同じ操作を行う。
実施例２５：　　（５−（（４−）リフルオロメチルフ
ェニル）メチル〕ベンゾチアゾリノン ６−ペンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（４−トリフ
ルオロメチルベンゾイル）ベンゾチアゾリノンに置き換
えて実施例１と同じ操作を行う。
実施例２６：　　６−（ｐ−アニシル）ベンゾチアゾリ
ノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（ｐ−アニソ
イル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例１と同じ
操作を行う。
融点：　１８１−１８２℃ 実施例２７：　　６−（２−フリルメチル）ベンゾチア
ゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（２−フロイ
ル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例１と同じ操
作を行う。
実施例２８：　　６−（（３，５−ジクロロフェニル）
メチルベンゾチアゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンｔ−６−（３゜５−
ジクロロベンゾイル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて
実施例１と同じ操作を行う。
実施例２９：　　６−（（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）メチル〕ベンゾチアゾリノン６−ペンゾイルベ
ンゾチアゾリノンを６−　（３゜４．５−トリメトキシ
ベンゾイル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例１
と同じ操作を行う。
実ｍ例３０：　　６−（４−プロモデチル）ベンゾチア
ゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン＝に６−（４−プロ
ムデチリル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例１
と同じ操作を行う。
実施例、３：　１　：　：　　６−　（４−クロロブチ
ル）ベンゾチアゾリノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンｔ−６−（４−クロ
ロデチリル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて実施例１
と同じ操作を行う。
実施例３２：　　６−（４−クロロブチル）−６−メチ
ルベンゾチアゾ・リノン ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（４−クロロ
ブチリル）−３−メチルベンゾチアゾリノンに置き換え
て実施例１と同じ操作を行う。
本発明の誘導体の薬理学的研究 実施例３３：急性毒性の研究 急性毒性は一組５匹のマウス（２０±２ｇ）に漸増ｆ（
ｋ１７当たシ０．１　、０．２５　、０．５０　、０．
７５および１，９）を経口投与してから評価した。試験
動物を当日は一定間隔で、投与後２週間は毎日観察した
。
本発明の化合物は全く無毒であるのは明らかである。即
ち、体重１　ｋｇ当ウシ１ｇ投薬量を投与した後、死亡
はなく、また、同量の投与後、障害は現われない。
実施例６４：鎮痛作用の研究 痛みに対する作用はＳ工ＫＧＭＵＮＤ　（Ｓ工ＥＧＭＵ
ＮＤ　Ｋ、Ａ、　。
Ｒ，Ａ、、　ＣＡＤＭＵＳ　＆　ＧＯＬＵ、　Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｆ：ｘｐ、　Ｔｈｅｒ。
１１９　、１８７４　、１９５４　）によυ記載された
技法から導入された実験観察記録に従ってマウス（２〇
−２５Ｉ）で研究した。−組１２匹の実験動物から無作
為抽出したマウスに、フェニル−ｐ−ベンゾキノン眞逢
謀）の０．０２％水性アルコール溶液の腹腔的注入の１
時間前に経口投与（対照には賦形剤）した。注入後、５
分から１０分の間にライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）運
動を数える。
各投与量の作用はパーセントで数的に表わした、（即ち
、対照動物と比較した投与動物のライジング運動の減少
％）。ＫＤ５０％即ち５０％の作用を生じる投与量を各
生成物について央定した。
１の化合物のＥＤ５ｏは体重１ｋｌｉｌ当たジ２■の範
囲にある。
比較として、特許ＦＲ７３／２３，２８０の誘導体を体
重１ｋｌｉ１当たジ１００■投与したところ、２５から
６０％の水準の鎮痛効果百分率（比較テストで）ｔ−示
し、最も優れた鎮痛作用のある特許］ＩＦＲ８０／２０
．８６１の化合物は同じ８　ｉ　ｅ　ｇｍｕｎｄテスト
でＥＤ５ｏが９■／に９で、これは本発明の最も優れた
生成物の約４．５階の童になる。
実施例３５：抗炎症作用の研究 化合物の抗炎症能力はＷｉｎｔｅｒ、Ｏ，Ａ、、　Ｋ、
Ａ、Ｒ工ＳＩＪＹおよびＧ、Ｎ、ＮＵＳＳの方法（Ｐｒ
ｏｃ、　Ｂｏａ、　］１ｌｉｘｐ、　Ｍｅｄ。
１１１　、５５４　、１９６２　）に基づく技法によシ
、ラットの後足にカラジーナンの溶液を皮下注射して起
こる急性炎症の模型で調べた。８匹１組から無作為抽出
したラット（Ｉ　ＤＯ−１２０１にカラジーナン（シグ
マ■型；ラット当たシ０．１ｒｎｌ）の０．５多懸濁液
の局所注射をする１時間前に処置した（賦形剤を与える
対照ラットも含む）。注射３時間後に各後足の体積を容
量計（ＵＧＯＢＡＳＡＤＰ液体容量計）で測定してむく
みを求めた（むくみ＝＝長炎症起した足の体積−炎症を
起してない足の体ｆＪ）。
本発明の、生成物はこのテストにｋいて作用を示さない
のは明らかである。それに比べて特許Ｆ’Ｒ７３／２３
．２８０は抗炎症作用を有する。
実施例６６：血小板凝集抑制作用の研究血小板に冨む血
漿は採血前１０日問いかなる医薬品も服用しない提供者
からの人血をクエン酸塩化して調製する。
この血漿媒体中の血小板凝集はＡＤＰ　、アドレナリン
、コラーゲン、アラキドン酸によびトロンボキサンＡ２
受容体作用物質即ちＵ４６１１９で指定された生成物を
適当な濃度で用いる比濁分析によって調べる。
本発明の生成物を作用物質を加える３分前に血漿に加え
る。
本発明の生成物は血小板凝集拮抗作用を示す。
実施例３７：医薬組成物：錠剤 ２０■の６−ベンジルベンゾチアゾリノンを含む錠剤 錠剤１００口個の調製処方

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基を表わし
    、Ｒ＿２は、 （イ）もしＲ＿１が水素原子であれば、Ｒ＿２はメチル
    基又はハロゲン原子で置換されたメチル基のいずれでも
    ないという条件のもとで、１つ以上のハロゲン原子又は
    １つ以上のアルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル基、
    カルボン酸基又はシアノ基で任意に置換された線状又は
    分枝状の低級アルキル基、又は （ロ）［１］１つ以上のハロゲン原子もしくはシアノ基
    、［２］１つ以上のハロゲン原子で任意に置換された１
    つ以上の低級アルキル基又は ［３］１つ以上の低級アルコキシ基もしくはカルボン酸
    基もしくはヒドロキシ基で任意に置換されたフェニル基
    、又は （ハ）線状又は分枝状の低級アルキル基で任意に置換さ
    れたヘテロアリール基、 を表わし、ここで、低級という語はそのように記述され
    た基が１から６個の炭素原子を有していることを示し、 ヘテロアリールという語は、窒素、酸素又は硫黄から選
    ばれた１から３個の異種原子を含む単環状又は二環状不
    飽和基を、意味し、各環は５から６個の構成要素から成
    るものとする）、 該化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピ
    マー、ならびにＲ＿１が水素原子であるか、Ｒ＿２がカ
    ルボン酸基を含む場合は、薬学的に許容し得る塩基との
    付加塩類。
  2. （２）Ｒ＿２は任意に置換されたフェニル基である請求
    項１記載の化合物、ならびにＲ＿１が水素原子である場
    合は、該化合物の薬学的に許容し得る塩基との付加塩類
    。
  3. （３）Ｒ＿１が水素原子である請求項１記載の化合物、
    および その異性体ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩基と
    の付加塩類。
  4. （４）Ｒ＿１がメチル基である請求項１記載の化合物な
    らびにその異性体およびＲ＿２がカルボン酸基を含む場
    合は、それらの薬学的に許容し得る塩基との付加塩類。
  5. （５）６−ベンジルベンゾチアゾリノンならびにその薬
    学的に許容し得る塩基との付加塩類である請求項１記載
    の化合物。
  6. （６）Ｒ＿２がカルボキシル基で置換された線状又は分
    枝状の低級アルキル基である請求項１記載の化合物なら
    びにその異性体およびその薬学的に許容し得る塩基との
    付加塩類。
  7. （７）Ｒ＿２がハロゲン原子およびとりわけＲ＿１が水
    素原子である場合ハロメチルで置換された線状又は分枝
    状低級アルキル基である請求項１記載の化合物ならびに
    その異性体および、Ｒ＿１が水素原子である場合、その
    薬学的に許容し得る塩基との付加塩類。
  8. （８）Ｒ＿２が１個以上の低級アルキル基又は低級アル
    コキシ基と、又は１つ以上のハロゲン原子、又はトリフ
    ルオロメチル基で置換されたフェニル基を表わす請求項
    １記載の化合物ならびにＲ＿１が水素原子を表わす時薬
    学的に許容し得る塩基との付加塩類。
  9. （９）請求項１記載の一般式（ I ）の化合物の製造法
    において、式（II）の誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１とＲ＿２は式（ I ）におけるのと同じ意
    味を有する）を出発物質として用い、この誘導体は酸媒
    体中でトリアルキルシランで還元され、洗浄、クロマト
    グラフィーおよび／又は結晶化から選ばれた技法で精製
    した後、式（ I ）の生成物：▲数式、化学式、表等が
    あります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は式（ I ）におけると同
    じ意味を有する）に至り、ここでこの式（ I ）の生成
    物は、 （イ）Ｒ＿２がシアノ基を含む場合は、式（ I ／Ａ）
    の誘導体として示され、上で得た式（ I ／Ａ）の誘導
    体に強酸を作用させることにより、Ｒ＿２がカルボキシ
    ル基を含む式（ I ）の誘導体に変換することができ、
    または、 （ロ）Ｒ＿２がハロゲン原子を含む場合は、アルカリ金
    属シアン化物で処理してＲ＿２がシアノ基を含む式（
    I ／Ａ）の誘導体になり、このシアノ基は上記のように
    カルボキシル基に変換されてＲ＿２がカルボン酸基を含
    む式（ I ）の誘導体になり、式（ I ）の生成物の異性
    体を必要に応じて従来の分離法で分離し、もし望むなら
    、Ｒ＿１が水素原子であるか、Ｒ＿２がカルボン酸基を
    含む場合には、薬学的に許容し得る塩基で、又はＲ＿２
    がアミノ基を含む場合には、薬学的に許容し得る酸で式
    （ I ）の生成物を塩化すすることを特徴とする製造法
    。
  10. （１０）活性因子として請求項１から８のいずれかに記
    載の化合物を１種以上含み、１つ以上の薬学的に許容し
    得る無毒で不活性な基剤又は賦形剤と組合せた医薬組成
    物。
  11. （１１）請求項１から８のいずれかに記載の活性因子を
    １つ以上含み、鎮痛剤としてならびに動脈障害の予防に
    使用できる請求項１０記載の医薬組成物。
JP2328783A 1989-11-29 1990-11-28 新規置換ベンゾチアゾリノン、その製法およびそれを含有する医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0625184B2 (ja)

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