JPH02289516A - （＋）―プラノプロフェンを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、（＋）−プラノプロフェンまたはその塩を含
有する医薬組成物に関する。

（従来の技術） 次式（１） で示される（±）−プラノプロフェンは、強力な抗炎症
、鎮痛、解熱作用を有する消炎鎮痛剤であり、既に臨床
応用されている。（±）−プラノプロフェンの特性、製
造法等は、米国特許第３９３１２０５号明細書に明らか
にされている。

（発明が解決しようとする課題） 多くの生理活性化合物が光学異性体の混合物、すなわち
、ラセミ体として存在することが知られている。これら
の混合物は、その大半がそのままで医薬品や農薬として
用いられている。

近年の分析化学の進歩により、光学異性体の分離定量が
容易となり、生体内での挙動が異なることが明らかにさ
れてきた。すなわち、生理活性は一方の光学異性体のみ
にあり、他方は副作用の原因となる好ましくない生理的
作用を持ちうる不純物であるとの考え方が台頭してきた
。

一方、本発明に関わるプラノプロフェンは、不斉炭素を
有する化合物であり、２つの光学異性体の混合物、すな
わち、ラセミ体（上体）として存在し、臨床応用の場に
おいてもラセミ体として使用されている。さらに、２つ
の光学異性体については、光学異性体分離用液クロカラ
ムによって分離可能であるとする報告〔分析化学、３５
　（３）。

３１２、（１９８６年）〕があるのみで、実際に２つの
光学異性体を単離した例は全く知られていない。したが
って、プラノプロフェンの薬理作用の実体がどちらの光
学異性体にあるのかということも全く不明のままであっ
た。また、（±）−プラノプロフェンの臨床応用におい
ては、胃潰瘍の誘発、ふらつき感等の中枢系の副作用が
発生しており、副作用の発現要因の解明といった点から
も、光学異性体に分割し、活性体のみを薬剤として使用
することが望ましいと考える。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を
行い、特定の光学分割剤により（＋）体と（−）一体の
光学活性体に分割することに成功し、さらに、薬理作用
の検討を行い、（＋）−体は、その（±）一体、（−）
一体に比較し顕著な抗炎症作用、鎮痛作用、血小板凝集
抑制作用を有することを見出した。さらに、ラットを用
いた２、性毒性試験を行い、薬効と毒性の比においても
、（＋）一体はラセミ体に比べ優れていることを見出し
、本発明を完成するに至った。

したがって、本発明は、優れた抗炎症、鎮痛、血小板凝
集抑制作用を有する医薬としての（＋）−プラノプロフ
ェンまたはその塩を提供するものである。

本発明に使用する光学活性プラノプロフェンは、例えば
、以下の方法により製造することができる。

（±）−プラノプロフェン（１）に光学活性な１−フェ
ニルエチルアミンを反応させて、次式で示されるジアス
テレオマー塩を形成させ、次いで、この２種のジアステ
レオマー塩の溶媒に対する溶解度め差を利用して分離し
、さらに、冬場から（＋）−プラノプロフェン ノプロフェンを遊離させることにより製造される。

本性において、光学活性なｌ−フェニルエチルアミンと
しては、右旋性および左旋性のいずれをも使用できる。

また、分割剤としての光学活性なｌ−フェニルエチルア
ミンと（±）−プラノプロフェンとのモル比は特に限定
されないが、（±）−プラノプロフェンに対して分割剤
を実質的に０。

５〜１当量使用すると、（±）−プラノプロフェンを効
率よく分割できる．この際、（＋）−１フエニルエチル
アミンを使用すれば、（−）−プラノプロフェンが難溶
性ジアステレオマー塩として析出し、（＋）−プラノプ
ロフェンが易溶性ジアステレオマー塩として溶媒中に残
る。また、（−）−１−フェニルエチルアミンを使用す
れば、（＋）−プラノプロフェンが難溶性ジアステレオ
マー塩を形成し、（−）−プラノプロフェンが易溶性ジ
アステレオマー塩となる。例えば、（−）−１−フェニ
ルエチルアミンを使用した場合、溶媒中の易溶性ジアス
テレオマー塩から遊離させることにより得られる（−）
一体を過剰に含むプラノプロフェンに対し、（＋）−１
−フェニルエチルアミンを用いることにより、（−）−
プラノプロフェンを難溶性ジアステレオマー塩として形
成させることができる。

本性は、（±）−プラノプロフェンと１−フェニルエチ
ルアミンを溶媒中で作用させるが、その際に使用する溶
媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパツー
ル、酢酸エチルエステル、アセトン、クロロホルム等の
単独あるいはこれらの混合物、またはこれらの含水物を
用いるのが好ましく、特にクロロホルムを用いると高純
度の光学活性なプラノプロフェンを得ることができる。

次に、溶媒としてクロロホルムを使用する場合を例にと
って、その好ましい実施態様を説明する。

（±）−プラノプロフェンをクロロホルムに加熱溶解し
、これに当量の光学活性な１−フェニルエチルアミンを
加熱しながら加え、冷却して難溶性のジアステレオマー
塩を生成させる。晶析温度は使用する溶媒の沸点にもよ
るが、一般にＯ″Ｃないし５０°Ｃの範囲が好ましい。

被分割物質である（＋）−および（−）−プラノプロフ
ェン混合物は、（＋）一体および（−）一体の等量混合
物である必要はなく、そのいずれか一方を等量以上に含
んでいてもさしつかえない。

この操作により析出した難溶性ジアステレオマー塩を固
液分離し、クロロホルムから再結晶（あるいは加熱部分
溶解）した後、塩酸、硫酸などの鉱酸を作用させて、（
−）または（＋）のプラノプロフェンを得る。得られた
粗結晶は、常法にしたがって再結晶することにより精製
し、旋光度、融点を測定するとともに、高速液体クロマ
トグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略記）による光学純度
の検定も行った。

次に、（＋）−プラノプロフェンの薬理効果について説
明する。

抗炎症作用はラットによるカラゲニン浮腫試験等の結果
より、（＋）一体が、（±）一体、（−）一体に比べ強
力な活性を有することが明らかになった。

鎮痛効果は、例えばラットを用いた硝酸銀関節炎法およ
びフェニルキノン法により、（＋）一体が、（±）一体
、（−）一体に比較して顕著な効果を有することを明ら
かにした。

さらに、モルモット血小板を用いた血小板凝集抑制試験
の結果、（＋）一体は、（±）一体、（−）一体よりも
強力な活性を有することを明らかにした。

次に、象、性毒性試験について説明する。動物はＳＤ系
雄性ラット（６週令）１群５匹を用いた。

薬物は注射用蒸留水に溶解、または溶解しない場合は０
．５％メチルセルロースに懸濁させた後、ラット用胃ゾ
ンデを用いて強制経口投与した。１４日間観察後の死亡
数を下表に示す。

表から、（＋）一体とラセミ体の急性毒性はほぼ同等と
いえる。例えば、Ｎａ塩の場合においてＬＤＩＯ値をＰ
ｒｏｂｉｔ法により求めると、（＋）一体が６７．０■
／ｋｇ、ラセミ体が６５．１■／ｋｇであることからも
明らかである。また、ラセミ体は低投与量群から高投与
量群にわたる広い範囲で死亡例が発生していることから
、毒性において固体差が生じやすいといえ、毒性域と安
全域が明確でない。一方、（＋）一体は、このような観
点から見ると、毒性域と安全域がはっきりした切れのよ
い薬剤といえる。

したがって、（＋）−プラノプロフェン炎鎮痛剤として
非常に有用であり、また、優れた血小板凝集抑制作用を
有することから、抗血栓剤としても有用である。さらに
、薬効面と毒性面を総合的に考えると、明らかに（＋）
−プラノプロフェンはラセミ体より優れた薬剤といえる
。

本発明の化合物、すなわち、（＋）−プラノプロフェン
を医薬として用いる場合には、それ自体あるいはその塩
の形で使用できる。塩としては、ナトリウム、カリウム
、カルシウム等の無毒性塩とするのが好ましい。これら
の塩は、プラノプロフェンを当量の塩基で中和すること
により得ることができる。用いる（＋）一体の光学純度
は通常８０％以上、好ましくは９５％以上である。

本発明の化合物は、経口投与、非経口投与のいずれにお
いても作用を発揮し、経口、注射、経直腸、局所投与用
の剤型にすることができる。

経口投与用の固体剤型としては、カプセル、錠剤、丸剤
、粉末剤、顆粒剤がある。これらの剤型の場合の添加剤
としては、乳糖、デンプン等の賦形剤の他に、ステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤を使用することもでき
る。また、腸溶性、徐放性を持った剤型にすることもで
きる。経口投与用の液体剤型としては、溶液剤、懸濁剤
、シロップ剤、乳化剤、エリキシル剤等がある。これら
の剤型の場合の添加剤としては、精製水、アルコール等
の溶剤の他に、乳化剤、懸濁剤等の補助剤を加えること
ができる。

非経口投与製剤としては、注射剤、外用剤、坐剤等があ
る。注射剤の場合には、滅菌した水性または非水性溶液
にすることができる。溶剤としては、例えば、プロピレ
ングリコール、植物油、有機酸エステル等が用いられる
。坐剤の場合、硬質脂肪、ココアバターのような賦形剤
を加え、外用剤の場合、ワセリン、親水軟膏、吸水軟膏
等の基剤の他、エチルアルコール、ポリエチレングリコ
ール等の補助剤を加えてもよい。

（＋）−プラノプロフェンの投与量は、年齢、症状、投
与経路、投与期間等によって異なるが、−船釣には人の
場合、１日量として１〜５００■が好適であり、この量
を１日に１回あるいは２〜４回程度分服する。

（発明の効果） 本発明は、強力な抗炎症、鎮痛、血小板凝集抑制作用を
有する新規医薬品を与えるものである。

（実施例） 本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、実施例
によって本発明が何ら限定されるものではない。

実施例１ クロロホルム２　０　０　０ｄに（±）−プラノプロフ
ェン１　０　０　ｇ　（３　９　２ｍｍｏｊりを加え、
加熱溶解した後、クロロホルム還流温度下で（−）−１
−フェニルエチルアミン５　２．１ｍｇ　（３　９　２
ｍｍ。

りを滴下し、しばらく攪拌し、室温暗所にて一夜放置し
た、析出した結晶を濾過し、（→−）−プラノプロフェ
ン・　（−）−１−フェニルエチルアミン塩の組体８３
．９ｇを得た。この塩をクロロホルムから繰り返し再結
晶することにより、液塩の精製品２４．８ｇ　（６５．
９ｍｍｏｆｆｉ）を得た。

収率〔用いた原料中の（＋）−プラノプロフェンに対し
、以下同じ）３３．８％。

上で得た塩２４．８ｇに１規定の塩酸５００ｄを加えて
、クロロホルムで抽出した。この水層にｌＯ規定の水酸
化ナトリウム水溶液を加えてｐ　１１３に調整し、クロ
ロホルムで抽出した。それぞれの抽出液を合わせ、水、
飽和食塩水で洗浄後、抽出液を芒硝で乾燥し、溶媒を留
去して粗結晶１５゜８ｇを得た。これをエタノール１５
０ｄに加熱溶解し、室温暗所にて一夜放置した。析出し
た結晶を濾過し、（＋）−プラノプロフェンＩ１．３ｇ
（４４，２ｍｍｏｊりを得た。収率２２．５％、光学純
度９９．５％、〔α３ｗ＋４４．０’　　（Ｃ＝１．０
、メタノール）、ａｐ１８４〜１８５°Ｃ０次に、冬場
の母液を減圧下に乾固し、１規定の塩酸８００ｄを加え
てクロロホルムで抽出した。

この水層に１０規定の水酸化ナトリウム水溶液を加えて
ｐＨ３に調整し、クロロホルムで抽出した。

それぞれの抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、
抽出液を芒硝で乾燥し、溶媒を留去して（−）一体を過
剰に含むプラノプロフェン５９゜７ｇを得た。収率［用
いた原料中の（−）−プラノプロフェンに対し、以下間
し）７８．５％、光学純度６５．８％。

上で得た（＝）一体を過剰に含むプラノプロフェン５９
．０ｇ　（２３１ｍｍｏｆ）をりｏロホルム１３００ｄ
に加熱溶解した後、クロロホルム還流温度下で、（＋）
−１−フェニルエチルアミン２５、　５Ｉｎ！（２３１
ｍｍｏｆｆｉ）を滴下した。（＋）プラノプロフェン取
得と同様な操作をして、（−）−プラノプロフェン１０
．　９ｇ　（４２，６ｍｍｏｆ）を得た。収率２１．８
％、光学純度９９゜１％、〔α３５’−４３，６°　（
Ｃ＝１．Ｏ、メタノール）、ｍｐｌＢ４〜１８５°ｃ０ 光学純度は光学活性な担体を充てんしたカラムを用いる
ＨＰＬＣにより直接分析した。カラムはＳＵＭＩＰＡＸ
　　０Ａ−２５０Ｏ３（４ｍｍＸ２５０鴫）（住人化学
）を用い、移動相溶媒としては、０．０２Ｍ酢酸アンモ
ニウムを含むメタノール溶液を用い、流速は０．　５Ｉ
ｎ１／ｍｉｎ　、検出は紫外波長２５４ｎｍにて行った
。この条件において（±）−プラノプロフェンを分析す
ると、（ト）−プラノプロフェンが先に溶出し、続いて
（−）−プラノプロフェンが溶出される。

実施例２ ナトリウム塩の調製法 （＋）−プラノプロフェン５．０ｇにＩ　ＡＩＩＩ酸化
ナトリウム溶液１９．５ｍｌを加え、さらに、水２０ｄ
を加え、しばらく室温で攪拌した。その後、不溶物を濾
去し、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールから
再結晶すると、融点３００°Ｃ以上の（＋）−プラノプ
ロフェンナトリウム塩の白色結晶４．２ｇが得られた。

実施例３ カラゲニン浮腫法による抗炎症効果の検討１８時時間量
した体重１５０ｇ前後のウィスター系雄性ラット（１群
５匹）に、実施例１で製造した（＋）−（−）−１およ
び（±）−プラノプロフェンを経口投与し、１時間後に
１％λ−カラゲニン生理食塩水０．０５ｄ／ラットを右
後肢足跳皮下に注射し、３時間後に定容積を測定し、カ
ラゲニン投与前の定容積に対する増加百分率を算出し、
対象群に対する抑制率を求めた。その結果を表１に示す
。

表　　１ 表１に示されるように、（＋）一体は、（±）一体、（
＝）一体より強力な抗炎症作用を有する。

実施例４ 硝酸銀関節炎法による鎮痛効果の検討 体重１５０ｇ前後のＤｏｎｒｙｕ系ラット（１群７匹）
を用い、１％硝酸銀溶液０．２ｄを後肢足首関節に注入
した。２０時間後、炎症関節を急激に伸展させることに
よって５ｑｕｅａｋを生ずる動物を選び、被検液を経口
投与した。効果の判定は、１時間毎に４時間まで行い、
５ｑｕｅａｋを示さないものを有効とし、有効率を求め
た。その結果を表２に示す。

表２ ０投与した。１時間後に、フェニルキノン（２■／ｋｇ
）を腹腔内投与し、フェニルキノン投与後５分〜１５分
の１０分間のｗｒｉｔｈｉｎｇ数を測定した。

鎮痛活性は、コントロール（０，５％メチルセルロース
投与群）の−ｒｉｔｈｉｎｇ数に対する抑制率で示した
。その結果を表３に示す。

表３ 表２に示されるように、（＋）一体は、（±）一体、（
−）一体に比較し顕著な鎮痛作用を示した。

実施例５ フェニルキノン−ｒｉｔｈｉｎｇに対する鎮痛作用検討 体重２０ｇ前後の雄性ｄｄｙマウス（１群５匹）に０．
５％メチルセルロースに懸濁した薬物を経表３に示され
るように、（＋）一体は、（±）一体、（−）一体に比
較して顕著な鎮痛作用を示す。

実施例６ 血小板凝集抑制作用の検討 エーテル麻酔下でモルモットの原人動脈から採血し、３
．８％クエン酸ナトリウム１／Ｉ　Ｏ容を添加した後、
１５００回転／分で５分間遠心分離し、血小板多血漿（
ＰＲＰ）を調製した。次に、血小板凝集メータのキュベ
ツトにＰＲＰ　ＩＭｌおよび被検化合物溶液を５０μ！
加えて混和し、３７”Ｃ３分間保温した後、血小板凝集
惹起物質としてアラキドン酸溶液２５μ！（終濃度５μ
ｇ　／ｌ１１）を添加し、血小板凝集に伴う透過度の変
化を測定し、血小板凝集抑制率を求めた。結果を表４に
示す。

表４ 表４の結果より、（＋）一体は、（±）一体、（−）一
体に比較して顕著な血小板凝集抑制作用を示した。

実施例７ 錠剤の調製 １個の錠剤の組成（■） （＋）−プラノプロフェン 乳糖 微品性セルロース ステアリン酸マグネシウム ０ｍｇ ０ｍｇ ５ｍｇ １５■ 実施例８ 錠剤の調製 １個の錠剤の組成（■） （＋）−プラノプロフェンＮａ 乳糖 微品性セルロース ス・テアリン酸マグネシウム ０ｍｇ ９０■ ５ｍｇ １５■ 実施例９ 外用剤の調製 外用基剤としてワセリンを用い、（＋）−プラノプロフ
ェン含有率１重量％の外用剤を調製した。

実施例１０ 坐剤の調製 １個の坐剤の組成（■） （＋）−プラノプロフェン 硬質脂肪　　　　　　　　１１００■ トコフエロール　　　　　　　　３■

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （＋）−プラノプロフェンまたはその塩を有効成分とし
   て含有することを特徴とする（＋）−プラノプロフェン
   含有医薬組成物。