CN115959960A - 一种s-(+)-普拉洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种S‑(+)‑普拉洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。本发明提供的S‑(+)‑普拉洛芬衍生物成盐性优越，使溶解度提高20～30倍，同时，具有较强的稳定性、较高的安全性，眼部刺激性小，同时具有更优越的镇痛效果，适宜开发为多种剂型，具有良好的医学应用前景。

Description

一种S-(+)-普拉洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

技术领域

本发明涉及但不限于医药技术领域，尤其涉及一种由S-(+)-普拉洛芬与氨基酸形成的衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受盐的制备方法与用途。

背景技术

普拉洛芬(Pranoprofen，Cas NO：52549-17-4)由Welfide公司(现三菱制药)开发非甾体抗炎镇痛药，为环氧合酶(COX)抑制剂，通过抑制花生四烯酸级联中的活性，抑制前列腺素的合成，从而缓解炎症反应。其滴眼液首先于1988年在日本和比利时上市，商品名：Pranox。1999年以商品名Pranopulin(中文名：普南扑灵)在中国进口上市，用于对外眼及眼前部的对症治疗(眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症)，收到了不错的疗效。普拉洛芬相比于甾体类消炎药物，它不会引起眼压升高，对减轻准分子激光角膜削术或位角膜镶术术后反应效果明确。但是长期使用也有可能引起眼睛部位刺痛感、结膜充血、瘙痒、眼睑发红等不良反应。

但是目前为止，并未有拆分的S-(+)-普拉洛芬剂型上市，有关于S-(+)-普拉洛芬活性的测试也相对较少。日本专利(JPH02289516)报道了拆分后的S-(+)-普拉洛芬与R-普拉洛芬异构体S-(+)-普拉洛芬R-普拉洛芬。专利US6281224与CN109053749均报道了普拉洛芬或其单一异构体的有机胺盐衍生物的制备方法、制剂的制备方法与活性，相对于消旋普拉洛芬活性有所提高。

当前世界范围内眼病的发病率在5.0％-34.0％，在30-40岁的成年人群中发病率约为5％，在65岁以上的老年人群众发病率为10-15％，其中女性高于男性，老年人高于青年人，亚洲人高于其他人种。2017年，中国公立医疗机构眼科用药整体市场规模达82.38亿元，同比增长18.87％；2018年眼科用药市场规模接近90亿元。由于老龄化加剧、风沙和烟雾环境变化、长时间使用电脑等因素的影响，患病率会逐年增长，未来前景广阔。

发明内容

本发明将S-(+)-普拉洛芬与氨基酸成盐制备衍生物，在提高溶解性，进而提高疗效与降低毒副作用(如眼部刺激、细胞毒性等)方面取得良好的效果，预期具有较高的口服生物利用度，其中L-赖氨酸与S-(+)-普拉洛芬具有最优的成盐性，收率较高，性质稳定，吸湿性弱，同时具有明显的镇痛效果，适合开发为多种剂型，具有巨大的临床价值。

本发明提供了一种S-(+)-普拉洛芬与氨基酸形成的衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂化物的制备方法、药物组合物和用途。

一方面，本发明提供了一种如式(I)所示的S-(+)-普拉洛芬衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂化物：

式(I)中，R代表氨基酸；这里，所述的氨基酸选自L-精氨酸、D-精氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-鸟氨酸和D-鸟氨酸中的一种。

进一步地，所述的S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物具有如下结构：

另一方面，本发明提供了上述的S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

(1)消旋的普拉洛芬与R(-)-萘乙胺或(+)去氢枞胺成盐进行拆分，经解盐、过滤、纯化得S-(+)-普拉洛芬纯品；

(2)将步骤(1)得到的S-(+)-普拉洛芬纯品与氨基酸反应，得到S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物。

在上述实施方案中，所述的制备方法包括如下步骤：

(1)将消旋的普拉洛芬溶解于有机溶剂1中，回流状态下滴加R(-)-萘乙胺或(+)去氢枞胺的有机溶剂2溶液成盐，通过降温、析晶、过滤、纯化、解盐得S-(+)-普拉洛芬纯品；

(2)将得到的S-(+)-普拉洛芬纯品在回流状态下与氨基酸反应得S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物。

进一步地，步骤(1)中，与R(-)-萘乙胺或(+)去氢枞胺成盐过程中所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、异丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环中的一种或者几种的组合。

进一步地，步骤(1)中，重结晶纯化所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、异丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、水中的一种或者几种的组合。

进一步地，步骤(1)中，过滤、纯化过程所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、异丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或者几种的组合。

进一步地，步骤(2)中，S-(+)-普拉洛芬与氨基酸反应得S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物，过程中所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、异丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或者几种的组合。

进一步地，步骤(2)中，成盐过程中所使用的S-(+)-普拉洛芬与氨基酸反应的摩尔比为(1:0.9)～(1:1.3)。

进一步地，所述的S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物具有明显的抑制环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)的活性。

进一步地，所述的S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物用于预防和/或治疗痛风、风湿性关节炎、关节变形症、腰痛、颈肩腕综合症及牙周炎、感冒、急性呼吸道炎的镇痛解热，外伤手术后的消炎、眼部由于非感染引起炎症、眼部炎症术前抗炎药物预处理或术后炎症的控制或者疼痛等药物中的用途。

进一步地，所述S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物用于对眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、沙眼、眼缘炎、虹膜睫状体炎、泪腺炎、泪囊炎及角膜溃疡的抗炎治疗方面的用途。

进一步地，所述S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物，其制剂为S-(+)-普拉洛芬衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂化物加入药学上所需的辅料做成的制剂。

进一步地，所述的S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物制剂剂型包括：片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、滴丸、软膏、硬膏、巴布膏、贴片、贴剂、膜剂、注射液、滴眼液、或喷雾剂。

进一步地，所述的S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物制剂中，S-(+)-普拉洛芬衍生物的含量范围为：0.01％～80％(W/W％)。

令人预料不到地，本发明实现了如下技术效果：(1)本发明手性拆分获得的S-(+)-普拉洛芬与特定的精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸具有优越的成盐性，获得的化合物相比于(RS)-普拉洛芬细胞毒性明显降低，水中溶解性却显著提高，更有助于药物分子在胃肠道中溶出，具有开发为口服制剂的巨大潜力。同时突破了(RS)-普拉洛芬水中溶解度低的限制，更适合开发为真溶液制剂；(2)本发明制备的S-(+)-普拉洛芬衍生物固体状态下引湿性弱，不仅适合作为原料药或固体制剂的制备与长期储存，同时水溶液中稳定性也显著增强，对眼部无明显刺激性，避免了大多数同类眼部制剂出现的副作用，安全性明显提高，适合开发为眼部使用制剂；(3)本发明制备的S-(+)-普拉洛芬衍生物另一大优点是显著增强了体内镇痛效果，具有巨大的临床价值。

附图说明：

图1 40℃下S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐(I-3)的引湿性。

具体实施方式：

下面具体实施例中如无特殊说明，采用的制备与精制方法均为本领域的常规方法：

实施例一：普拉洛芬中S-(+)-普拉洛芬异构体的拆分

取510.50g(2.0mol)(RS)-普拉洛芬(Ⅲ)加入到8.0L乙醇中，加热至回流，加热过程中全溶，向其中缓慢加入R(-)-萘乙胺(376.74g,2.2mol)的乙醇(2.0L)溶液，滴加过程中有白色固体析出，滴加完毕后继续回流3.0h，降温至室温，过滤，所得滤饼用乙醇淋洗(500mL×3)，所得固体45℃下鼓风干燥12.0h得中间体Ⅱ粗品673.50g。

将所得中间体Ⅱ粗品670.00g加入至7.5L丙酮与乙醇的混合溶剂中(12:1,V/V)，加热至回流，全溶后继续回流2.0h，冷却析晶至室温，过滤，用上述丙酮与乙醇的混合溶剂淋洗(500mL×2)，将所得滤饼45℃下鼓风干燥12.0h得中间体Ⅱ。如此反复操作3次得将所得固体收集得中间体Ⅱ精制品162.08g。收率：19％。

将中间体Ⅱ精制品160.00g加入至1.2L水中，冰浴条件下用浓盐酸调节至pH至3.0左右，加热至60℃解盐2.0h，冷却至室温后加入二氯甲烷萃取(1.4L×4)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(2.4L×2)，无水硫酸钠干燥后浓缩，乙醇重结晶纯化得固体，于45℃下鼓风干燥12.0h得产物Ⅰ纯品76.58g。收率：15％(以普拉洛芬计)。手性纯度：99.5％。[M+H]⁺＝256.11。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:12.35(s,1H),8.14-8.15(m,1H),7.71-7.72(m,1H),7.16-7.20(m,2H),7.14-7.15(m,1H),7.08-7.10(m,1H),4.12(s,2H),3.66-3.70(m,1H),1.38(d,J＝4.6Hz,3H)。

实施例二：S-(+)-普拉洛芬-L-谷氨酸盐的制备

取S-(+)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入至25.0mL甲醇中，向其中加入L-谷氨酸(1.62g,11.0mmol)，氮气保护下加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却，浓缩后得油状物，加入50.0mL丙酮，室温下搅拌2小时，无固体析出，成盐不成功。

实施例三：S-(+)-普拉洛芬-L-天冬氨酸盐的制备

取S-(+)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入至25.0mL甲醇中，向其中加入L-天冬氨酸(1.46g,11.0mmol)，氮气保护下加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却，浓缩后得油状物，加入50.0mL丙酮，室温下搅拌2小时，无固体析出，成盐不成功。

实施例四：S-(+)-普拉洛芬-L-亮氨酸盐的制备

取S-(+)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入至25.0mL甲醇中，向其中加入L-亮氨酸(1.44g,11.0mmol)，氮气保护下加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却，浓缩后得油状物，加入50.0mL丙酮，室温下搅拌2小时，无固体析出，成盐不成功。

实施例五：S-(+)-普拉洛芬-L-苯丙氨酸盐的制备

取S-(+)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入至25.0mL甲醇中，向其中加入L-苯丙氨酸(1.82g,11.0mmol)，氮气保护下加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却，浓缩后得油状物，加入50.0mL丙酮，室温下搅拌2小时，无固体析出，成盐不成功。

实施例六：S-(+)-普拉洛芬-L-精氨酸盐的制备

取S-(+)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入至25.0mL甲醇中，向其中加入L-精氨酸(1.91g,11.0mmol)，氮气保护下加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却，浓缩后得油状物，加入50.0mL丙酮，室温下搅拌2小时，有白色固体析出，过滤，所得滤饼用丙酮淋洗(5.0mL×2)，所得固体于45℃下真空干燥12.0h得1.90g产物Ⅰ-1。收率：44％。纯度：98.7％。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ:7.69-7.70(m,1H),7.28-7.29(m,1H),6.92-6.93(m,1H),6.84-6.85(m,1H),6.78-6.79(m,1H),6.64-6.66(m,1H),3.55-3.58(m,3H),3.39-3.40(m,1H),2.98-3.00(m,2H),1.72-1.73(m,2H),1.49-1.51(m,2H),1.24-1.25(m,3H)。

采用实施例六相同的方法成功制备了S-(+)-普拉洛芬-D-精氨酸盐(I-2)：1.80g，收率：42％。纯度：98.2％。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ:7.68-7.69(m,1H),7.28-7.29(m,1H),6.90-6.91(m,1H),6.82-6.84(m,1H),6.75-6.76(m,1H),6.61-6.62(m,1H),3.53-3.55(m,3H),3.37-3.39(m,1H),2.99-3.00(m,2H),1.70-1.72(m,2H),1.47-1.49(m,2H),1.22-1.24(m,3H)。

实施例七：S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐的制备

取S-(+)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入至200.0mL乙醇中，向其中加入L-赖氨酸(1.62g,11.0mmol)，加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用乙醇淋洗(5.0mL×2)，所得固体于45℃下鼓风干燥12.0h得3.20g产物Ⅰ-3。收率：80％。纯度：98.1％。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ:7.78-7.79(m,1H),7.36-7.38(m,1H),6.95-6.96(m,1H),6.89-6.90(m,1H),6.82-6.85(m,1H),6.71-6.73(m,1H),3.68-3.69(m,2H),3.61-3.62(m,1H),3.42-3.43(m,1H),3.87-3.88(m,2H),1.74-1.75(m,2H),1.56-1.58(m,2H),1.32-1.34(m,2H),1.26-1.27(m,3H)。

采用实施例七相同的方法成功制备了以下氨基酸盐：

S-(+)-普拉洛芬-D-赖氨酸盐(I-4)：3.08g，收率：77％。纯度：98.0％。¹HNMR(400MHz,D₂O)δ:7.76-7.78(m,1H),7.35-7.36(m,1H),6.92-6.95(m,1H),6.87-6.88(m,1H),6.80-6.83(m,1H),6.70-6.72(m,1H),3.67-3.68(m,2H),3.60-3.61(m,1H),3.40-3.41(m,1H),3.84-3.85(m,2H),1.71-1.72(m,2H),1.54-1.56(m,2H),1.31-1.33(m,2H),1.24-1.26(m,3H)。

S-(+)-普拉洛芬-L-鸟氨酸盐(I-5)：2.55g，收率：70％。纯度：98.5％。¹HNMR(400MHz,D₂O)δ:7.82-7.84(m,1H),7.39-7.40(m,1H),6.98-7.00(m,1H),6.93-6.94(m,1H),6.86-6.87(m,1H),6.75-6.77(m,1H),3.72-3.74(m,2H),3.65-3.67(m,1H),3.47-3.49(m,1H),3.89-3.91(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.60-1.61(m,2H),1.29-1.31(m,3H)。

S-(+)-普拉洛芬-D-鸟氨酸盐(I-6)：2.54g，收率：70％。纯度：98.2％。¹HNMR(400MHz,D₂O)δ:7.80-7.81(m,1H),7.37-7.39(m,1H),6.97-6.99(m,1H),6.90-6.91(m,1H),6.84-6.86(m,1H),6.73-6.75(m,1H),3.71-3.73(m,2H),3.62-3.63(m,1H),3.45-3.47(m,1H),3.89-3.91(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.59-1.61(m,2H),1.27-1.28(m,3H)。

采用施例七相同的方法制备S-(+)-普拉洛芬-L-组氨酸盐、S-(+)-普拉洛芬-D-组氨酸盐失败。

实施例二至实施例七的结果说明S-(+)-普拉洛芬并不能与所有的氨基酸成盐。令人惊奇地是，本发明S-(+)-普拉洛芬与L-精氨酸、D-精氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-鸟氨酸、D-鸟氨酸成盐，尤其是与L-赖氨酸、D-赖氨酸成盐性优越，在溶剂中即可析出晶体。

实施例八：(RS)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐(对照品1)的制备

取(RS)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入至200mL无水乙醇中，向其中加入L-赖氨酸(1.62g,11.0mmol)，加热至回流全溶，继续回流5.0h，冷却析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用无水乙醇淋洗(5.0mL×2)，所得固体于45℃下鼓风干燥12.0h得2.61g产物对照品1。收率：65％。纯度：98.6％。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ:7.77-7.79(m,1H),7.35-7.37(m,1H),6.94-6.96(m,1H),6.88-6.90(m,1H),6.81-6.84(m,1H),6.70-6.72(m,1H),3.67-3.69(m,2H),3.61-3.63(m,1H),3.43-3.46(m,1H),3.88-3.89(m,2H),1.75-1.78(m,2H),1.57-1.59(m,2H),1.33-1.35(m,2H),1.25-1.27(m,3H)。

实施例九：S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物在水中的溶解度测试

根据中国药典2020版凡例溶解度测定方法测试S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物在水中的溶解度：

试验法：称取研成细粉的供试品0.1000g，于15℃±2℃下加入一定容量的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。测试结果如下表1中：

a：使用的I-1-1化合物引用自中国专利201810856849.7。

结果显示，S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物水溶性较(RS)-普拉洛芬与专利报导的普拉洛芬氨丁三醇盐明显提高，溶解度相比普拉洛芬意想不到地提高了15000倍以上，甚至比专利报道化合物I-1-1(数据引用自中国专利201810856849.7)提高20倍以上。众所周知，溶解性是影响药物利用度的一个关键因素，同时溶解性的提高更有助于药物分子在胃肠道中溶出，因此，本发明的S-(+)-普拉洛芬与氨基酸成盐的衍生物具有开发为口服制剂的巨大潜力。同时由于溶解性显著提高，适用于真溶液性制剂的开发。

实施例十：S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐(I-3)细胞毒性测试

药物配制：将对照品1、I-3分别使用含有10％FBS(10％FBS)的RPMI1640培养基溶解(含0.01％DMSO)，并稀释成为终浓度：20.0μM，配置完毕后备用。

实验过程：将PBMC(人外周血单核细胞)细胞复苏，并在PHA和IL-2的培养基中培养48小时，将PBMC细胞以2×10⁵个细胞/孔的浓度置于96孔板中，每孔加入100μL上述培养基，培养箱中培养24小时，加入200μL含有药物的上述培养基，保持最终相应每孔中含有相应药物的浓度为：1.0μM、3.0μM、9.0μM、27.0μM、81.0μM、279.0μM，每个孔设置三个复孔，加入完毕后继续培养72小时。72小时后使用Vi-CELLTMCell Viability Analyzer检测细胞存活率。

结果处理：计算相应的细胞存活率，曲线拟合的方法得到半数毒性浓度(CC₅₀)，计算结果如下表2中：

表2：S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐细胞毒性测试

化合物	<![CDATA[CC<sub>50</sub>(μM)]]>
		对照品1	39.64
I-3	111.23

数据表明，S-(+)-普拉洛芬与L-赖氨酸成盐后细胞水平毒性明显降低，仅相当于对照品1的三分之一，提示S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐具有更高的安全性，为多种剂型的开发提供安全保障。

实施例十一：I-3水溶液状态室温放置12天稳定性

试验法：称取I-3研成细粉的供试品0.1000g，于15℃±2℃下分别加入一定容量的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。完全溶解后置于室温条件下分别放置12天，HPLC法检测溶液状态下杂质增长情况，以面积归一法确定最终的杂质增长面积占比，结果如下表3中：

室温条件下水溶液中放置12天后，S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐(I-3)与I-1-1的氧化杂质增长速度相比明显降低，降低了约8％，总杂的增长速度也比I-1-1慢10％左右，表明S-(+)-普拉洛芬与L-赖氨酸成盐后得到产物I-3在溶液状态下具有更加显著的稳定性，适用于开发为液体制剂。

实施例十二：S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐眼部刺激性试验

随机选取成年白色家兔28只，确认每只动物的双眼无眼睛刺激性症状，适应性饲养一周，随机分为四组，每组7只，分别为：空白对照组、(RS)-普拉洛芬组、I-1-1组、I-3组。

实验步骤：首先将普拉洛芬、I-1-1、I-3分别用注射用水配置为质量分数0.1％的溶液。采用滴管将上述溶液100μL分别滴入相对应组别家兔的一侧结膜囊内，另一侧眼作为对照，空白对照组仅给予相同体积的注射用水。滴药后使眼被动闭合10秒，每隔1h重复上述操作一次，连续重复上述操作7次后记录6、12、24、48和72h眼的眼部反应，观察家兔眼睛的病理改变，采用如下表4评分标准对眼睛的刺激反应进行打分：

表4：眼部刺激评分标准

对上述评分进行总结，算出加权平均值，并进行统计学处理，作为最终的评分结果，如下表5：

表5：动物眼部刺激性评分计算结果

组别	给药剂量	评分计算结果
			空白对照组	---	0.00±0.00
(RS)-普拉洛芬组	100μL(0.1％)	1.52±0.31
			I-1-1组	100μL(0.1％)	1.21±0.19
I-3组	100μL(0.1％)	0.85±0.13

实验表明合成的S-(+)-普拉洛芬与L-赖氨酸成盐后得到的衍生物I-3在连续多次眼部给药的情况下对眼睛的刺激性较弱，明显低于(RS)-普拉洛芬组与I-1-1组，说明S-(+)-普拉洛芬与L-赖氨酸成盐后得到的盐型衍生物I-3对眼部无明显刺激性，适用于开发为眼用制剂。同时也预示S-(+)-普拉洛芬与L-赖氨酸成盐后得到的衍生物I-3开发为静脉注射制剂、肌肉注射制剂等制剂时的刺激性较弱。

实施例十三：S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐引湿性

本发明考察了40℃下S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐(I-3)在湿度22.5％、32.5％、42.5％、52.5％、62.5％、72.5％、82.5％条件下的引湿性，实验结果如图1。

结果表明，S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐的引湿性较小，适合作为原料药或制剂的制备与长期储存。

实施例十四：S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐镇痛作用

KM小鼠42只，体重控制在18.00～22.00g，其中雌性18只，雄性24只，饲养条件(普通饲料饲养，温度20～26℃，湿度40％～70％)。随机分为6组，每组7只。动物在运输、饲养、造模和处死过程中均充分考虑动物的利益，善待动物，防止或减少动物的应激、痛苦和伤害，尊重动物生命，禁止针对动物的野蛮行为、采取痛苦最少的方法处置动物。动物实验方法和目的符合人类的道德伦理标准和国际惯例。

所有动物适应性饲养5天，按照上述实验分组，给予不同剂量的供试药物治疗处理，单次尾静脉注射药物。动物给药：给药组均造模前给药，第1组不做任何处理；第2组静脉注射生理盐水，第3组静脉注射对照品1(剂量：0.0346mg/g)，第4(低剂量组)、5(中剂量组)、6(高剂量组)组静脉注射供试药S-(+)-普拉洛芬-L-赖氨酸盐(剂量分别为：0.0086mg/g、0.0173mg/g、0.0346mg/g)。于末次给药30min后，每只KM小鼠按体重腹腔注射0.6％醋酸(10mL/kg)，建立小鼠疼痛模型，同时记录各小鼠20min内出现扭体的次数，记录完毕后对数据采用统计学计算，结算结果如下表6中：

表6：药物对醋酸致小鼠扭体次数的影响(

n＝7)

a：使用的对照品1来源于实施例八制备样品。

与模型组比较，I-3组与对照品1组均能减少小鼠扭体次数，呈下降趋势，其中I-3在相当于对照品1一半剂量的情况下，在体内即可达到与对照品1相当的镇痛效果，在与对照品1同剂量状态下明显镇痛效果更优，扭体抑制率达到68.87％，镇痛效果大致相当于同剂量对照品1的2倍。总之，与对照品1相比，I-3可表现出更优越的镇痛活性。

综上，本发明的S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物与普拉洛芬相比具有更优良的溶解度，提高20倍以上，安全性高，具有比普拉洛芬更优越的镇痛效果，具有良好的治疗效果。

Claims (16)

1.一种如(I)所示的S-(+)-普拉洛芬衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂化物：

式(I)中，R代表氨基酸；这里，所述的氨基酸选自L-精氨酸、D-精氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-鸟氨酸和D-鸟氨酸中的一种。

2.根据权利要求1所述S-(+)-普拉洛芬衍生物，选自下列化合物中一种：

3.权利要求1所述的S-(+)-普拉洛芬衍生物制备方法，包括如下步骤：

(1)消旋的普拉洛芬与R(-)-萘乙胺或(+)去氢枞胺成盐进行拆分，经解盐、过滤、纯化得S-(+)-普拉洛芬纯品；

(2)将步骤(1)得到的S-(+)-普拉洛芬纯品与氨基酸反应，得到S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(1)为将消旋的普拉洛芬溶解于有机溶剂1中，回流状态下滴加含有R(-)-萘乙胺或(+)去氢枞胺的有机溶剂2溶液成盐，通过降温、析晶、过滤、纯化得S-(+)-普拉洛芬纯品。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(2)为将S-(+)-普拉洛芬纯品在回流状态下与氨基酸反应，得到S-(+)-普拉洛芬氨基酸盐衍生物。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的有机溶剂1和有机溶剂2各自独立地为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、异丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或者几种的组合。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中，重结晶提纯所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、异丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环和水中的一种或者几种的组合。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中，过滤、纯化过程所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、异丙醚、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或者几种的组合。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(2)中，S-(+)-普拉洛芬与氨基酸成盐是在成盐溶剂中进行的，所述成盐溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、异丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或者几种的组合。

10.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(2)中，成盐过程中S-(+)-普拉洛芬纯品与氨基酸的摩尔比为(1:0.9)～(1:1.3)。

11.权利要求1或2所述的S-(+)-普拉洛芬衍生物作为抑制环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)的用途。

12.权利要求1或2所述的S-(+)-普拉洛芬衍生物在制备预防和/或治疗痛风、风湿性关节炎、关节变形症、腰痛、颈肩腕综合症及牙周炎、感冒、急性呼吸道炎的镇痛解热，外伤手术后的消炎、眼部由于非感染引起炎症、眼部炎症术前抗炎药物预处理或术后炎症的控制或者疼痛等药物中的用途。

13.权利要求1或2所述S-(+)-普拉洛芬衍生物在制备治疗抗炎药物中的用途，所述抗炎选自眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、沙眼、眼缘炎、虹膜睫状体炎、泪腺炎、泪囊炎和角膜溃疡中一种或多种。

14.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述S-(+)-普拉洛芬衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂化物以及药学上所需的辅料。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、滴丸、软膏、硬膏、巴布膏、贴片、贴剂、膜剂、注射液、滴眼液、或喷雾剂。

16.根据权利要求14或15所述的药物组合物，其中S-(+)-普拉洛芬衍生物的含量范围为：0.01％～80％(W/W％)。

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