CN109053749A - 一种普拉洛芬衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种普拉洛芬衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式I所示的普拉洛芬衍生物，其中，R为有机胺。实验结果证明，与消旋的普拉洛芬相比，本发明制备得到的手性普拉洛芬胺盐具有优异的溶解性。且S型普拉洛芬胺盐对COX2的抑制活性强于R型普拉洛芬胺盐以及消旋的普拉洛芬及其胺盐。同时，S型普拉洛芬胺盐在浓度低于1.25mM时，对视网膜细胞的毒性较小，且本发明S型普拉洛芬胺盐的稳定性强于S型普拉洛芬钠盐，因此，以本发明S型普拉洛芬胺盐为原料药，可以降低药物用量，减少毒性。

Description

一种普拉洛芬衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉洛芬衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
普拉洛芬系丙酸衍生物，为非甾体类抗炎镇痛药，主要能抑制前列腺素的生物合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。普拉洛芬对家兔发热的抑制作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林更强，而对正常体温几乎没有任何影响。
由于普拉洛芬手性异构体中的甲基容易消旋，不同成盐的化合物可能对处方溶液的手性异构体光学稳定性产生较大影响。
日本专利(02-289516.JP)公开了普拉洛芬的手性异构体，其采用光学甲基苄胺进行拆分，还公开了不同手性异构体的活性以及其钠盐。
US6281224报道了一种含普拉洛芬眼药水的处方，其中包含普拉洛芬重量比例0.01-0.5％，以及重量比例的0.1-5％有机胺。该专利公开的处方工艺具有较好的化学稳定性以及较少的眼部刺激性，但该专利处方采用的是消旋普拉洛芬，并没有涉及普拉洛芬光学异构体在该处方条件下的光学稳定性研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的手性普拉洛芬胺盐及其制备方法和用途。
本发明首先提供了一种式I所示的普拉洛芬衍生物：
其中，R为有机胺。
进一步地，所述衍生物具有式Ⅱ所示的结构：
进一步地，所述衍生物具有式Ⅲ所示的结构：
进一步地，所述R选自氨丁三醇、哌嗪、三乙胺、氨、二乙醇胺、三乙醇胺。
进一步地，所述衍生物具有如下结构：
本发明还提供了上述普拉洛芬衍生物的制备方法，它包括以下步骤：
(1)取消旋的普拉洛芬与N-正辛基-D-葡萄糖胺悬浮于有机溶剂中，加热回流溶解后，冷却至25±10℃结晶，过滤纯化后即得R或S型普拉洛芬；
(2)将R或S型普拉洛芬与有机胺反应，即得R或S型普拉洛芬衍生物。
进一步地，步骤(1)中，所述普拉洛芬与N-正辛基-D-葡萄糖胺的重量比为1.5～2:1。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮。
本发明还提供了上述的普拉洛芬衍生物在制备预防和/或治疗炎症及炎症引起的疼痛的药物中的用途。
进一步地，所述炎症为非感染性炎症；优选地，所述非感染性炎症为创伤、手术或拔牙后炎症、慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征、牙周炎、外眼部以及眼前段炎症性疾病。
进一步地，所述外眼部以及眼前段炎症性疾病为眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、眼前段色素层炎。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述普拉洛芬衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
进一步地，所述制剂为片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、眼用制剂、涂膜剂、洗剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂。
进一步地，所述眼用制剂为滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液、眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂。
进一步地，每眼用制剂单位中含普拉洛芬衍生物0.1-2mg/g，优选为0.3-0.8mg/g。
所述的制剂单位是指片剂的每片、胶囊剂的每粒胶囊、颗粒剂的每袋等药学常规制剂的剂型单位。实验结果证明，与消旋的普拉洛芬相比，本发明制备得到的手性普拉洛芬胺盐具有优异的溶解性。且S型普拉洛芬胺盐对COX2的抑制活性强于R型普拉洛芬胺盐以及消旋的普拉洛芬及其胺盐。同时，S型普拉洛芬胺盐在浓度低于1.25mM时，对视网膜细胞的毒性较小，且本发明S型普拉洛芬胺盐的稳定性强于S型普拉洛芬钠盐。因此，以本发明S型普拉洛芬胺盐为原料药，可以降低药物用量，减少毒性。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明化合物对人视网膜细胞系APRE-19细胞毒性
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的化学试剂购自成都市科龙化工试剂厂。
下面实施例中若无特殊说明，采用的方法为本领域常规方法。
实施例1、普拉洛芬衍生物I-1-1的制备
1克RS-普拉洛芬(S1)与0.475克氨丁三醇(tris，S2)用25毫升乙醇加热到70摄氏度溶解，溶解后减压浓缩蒸干乙醇得油状物，加异丙醇和乙酸乙酯各5毫升研磨结晶过滤得到I-1-1化合物1.16克，收率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.73-7.74(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，6.91(m，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.70-6.73(m，1H)，3.68-3.70(m，6H)3.60-3.64(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，1.34-1.36(m，3H)。
ESI m/z：337.1[M+H]+。
实施例2 S构型普拉洛芬I-2-1的制备
10克RS-普拉洛芬和5.75克N-正辛基-D-葡萄糖胺悬浮在100毫升异丙醇中，加热回流溶解。溶解后自然冷却到室温结晶，过滤，得S-普拉洛芬-N-正辛基-D-葡萄糖胺盐粗品8.6克。所得粗品用60毫升异丙醇再重结晶一次得S-普拉洛芬-N-正辛基-D-葡萄糖胺盐4.2克。将精致后的4.2克S-普拉洛芬-N-正辛基-D-葡萄糖胺盐悬浮在40毫升水中，加碳酸钾1.6克搅拌0.5小时，过滤除去拆分剂N-正辛基-D-葡萄糖胺，所得滤液再用20毫升乙酸乙酯萃取碱水中残余的拆分剂N-正辛基-D-葡萄糖胺一次，所得碱水磁力搅拌下，用冰乙酸调pH值5-6，固体析出，继续搅拌10分钟后过滤，所得固体用20毫升清水洗涤一次，过滤烘干得I-2-1化合物粗品1.7克。化合物I-2-1粗品再用15毫升无水乙醇重结晶得I-2-1化合物1.1克，手性纯度99.5％，收率22％
实施例3 S构型普拉洛芬物衍生物I-2-2的制备
化合物I-2-2制备方法与实施例1中化合物I-1-1制备方法相同，得到I-2-2化合物1.18克，收率80％。
1H NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)：7.74-7.75(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，6.99-7.01(m，1H)，6.92(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，6.71-6.74(m，1H)，3.69-3.71(m，6H)3.61-3.65(m，2H)，3.47-3.51(m，1H)，1.35-1.37(m，3H)。
ESI m/z：337.1[M+H]+。
采用日本专利(02-289516.JP)公开方法，制备得到S-构型普拉洛芬钠作为对照化合物。
实施例4 R构型普拉洛芬I-3-1的制备
实施例2中第一次过滤所得滤液，减压浓缩至有固体析出，冷却至室温，过滤，取滤液。同实施例2中所述方法除去拆分剂N-正辛基-D-葡萄糖胺，所得滤液减压浓缩至干。浓缩所得固体加适量乙酸乙酯分散后过滤，得1.3克化合物I-3-1粗品。所得粗品再用15毫升无水乙醇重结晶一次得I-3-1化合物0.9克，手性纯度99.5％，收率18％
实施例5 R构型普拉洛芬衍生物I-3-2的制备
化合物I-3-2制备方法与实施例1中化合物I-1-1制备方法相同，得到1.1克化合物I-3-2,收率83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.72-7.73(m，1H)，7.31(m，1H)，6.97-7.00(m，1H)，6.90-6.91(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，6.70-6.72(m，1H)，3.67-3.70(m，6H)3.60-3.63(m，2H)，3.45-3.47(m，1H)，1.34-1.36(m，3H)。
ESI m/z：337.1[M+H]+。
类似以上的实施例，采用哌嗪替换氨丁三醇，分别得到光学纯普拉洛芬的哌嗪盐。
实施例6本发明化合物药用片剂组合物
化合物I-1-1的药用片剂组合物，其组成分别为化合物I-1-1 1重量份，乳糖0.1-0.5重量份，羟丙纤维素0.05-0.08重量份，羧甲基淀粉钠0.008-0.014重量份，聚维酮K30适量，硬脂酸镁0.01-0.05重量份；按照上述比例制备成片剂，每片含化合物I-1-1为55毫克。
化合物I-2-2、I-3-2的药用片剂组合物制备方法同上述。
实施例7本发明化合物药用胶囊组合物
化合物I-2-2的药用胶囊剂组合物，含有55克化合物I-2-2、141克乳糖、4克微粉硅胶，共计200克及2号空心胶囊。制备方法为：
a，使用常规方法混合化合物I-2-2，乳糖和微粉硅胶；
b，将混合粉末过120目筛后装填入2号胶囊并封口，共制1000粒。
其中，每粒胶囊含55毫克化合物I-2-2。
化合物I-1-1、I-3-2的药用胶囊剂组合物制备方法同上述。
实施例8本发明化合物药用滴眼剂组合物
化合物I-2-2的药用滴眼剂组合物，含有500毫克化合物I-2-2、30毫克依地酸钠、30毫克苯扎氯铵、足量生理盐水。制备方法为：
a，无菌条件下，将处方量的化合物I-2-2溶于500毫升生理盐水；
b，无菌条件下，将处方量依地酸钠和苯扎氯铵溶于适量生理盐水，并与a步骤中溶液混合，用生理盐水稀释至1000毫升，流通蒸汽灭菌；
c，无菌调价下，将b步骤所得溶液分装于5毫升滴眼瓶中，加塞密封。
其中，每毫升滴眼剂中含有0.5毫克化合物I-2-2。
化合物I-1-1、I-3-2的药用滴眼剂组合物制备方法同上述。
实施例9本发明化合物药用注射剂组合物
化合物I-2-2的药用注射剂组合物，含有I-2-2、34克磷酸氢二钠及足量注射用水。制备方法为：
a，用二氧化碳饱和注射用水溶解磷酸氢二钠、I-2-2，用二氧化碳饱和注射用水配置到2000mL；
b，a步骤所得溶液滤过，分装于1000瓶2mL安瓿瓶中，熔封安瓿；
c，b中所得安瓿瓶流通蒸汽灭菌，检查。
化合物I-1-1、I-3-2的药用注射剂组合物制备方法同上述。
实施例10本发明化合物在水中溶解度测试
称取研成细粉的本发明化合物与普拉洛芬各100毫克，混合于25±2摄氏度的一定量的水中，每隔5分钟强力振摇30秒；观察30分钟内的溶解情况，当无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。本发明化合物在水中溶解度测试结果如下表1所示：
表1本发明化合物在水中溶解度
化合物 在水中溶解度(mg/ml) 化合物 在水中溶解度(mg/ml)
I-1-1 39 I-2-2 36
I-3-2 41 RS-普拉洛芬(S1) 0.05
结果显示，化合物成盐极大的提高了化合物的水溶解度，为化合物制剂带来便利。
实施例11测定本发明化合物对COX2抑制活性
化合物COX2酶活抑制活性测定选用BioVision COX-2Inhititor Screening Kit(F)进行。待测化合物使用DMSO溶解并用检测缓冲液稀释，待测化合物设置6个浓度梯度：50μM、10μM、2μM、0.4μM、0.08μM、0.016μM。辅助因子COX Cofactor使用前需使用检测缓冲液稀释200倍待用。使用96孔平底板检测，每孔预先加入80μl反应混合液，再加入10μl稀释好的待检测化合物，设置2个复孔。空白孔加入10μl检测缓冲液，抑制剂对照孔加入稀释好的COX2抑制剂。37℃避光孵育10min。使用8道eppendorf电动10μl移液器，每孔加入10μl底物液，振荡混匀15s后检测。使用Molecular Devices FlexStation3多功能酶标仪进行酶动力学检测，激发波长535nm，检测波长587nm，每隔30s检测一次，共检测15min，仪器自动计算酶反应速率和斜率。使用GraphpadPrisim 5.0计算化合物对COX酶活抑制IC50，结果记录如下表2：
表2化合物对COX2抑制活性
化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
RS-普拉洛芬(S1) 5.4 I-1-1 4.8
I-2-1 1.5 I-2-2 1.1
I-3-1 9.7 I-3-2 8.3
结果显示，S构型的化合物I-2-1及其盐I-2-2对COX2的抑制活性强于R构型的化合物I-3-1及其盐I-3-2，同时也强于其消旋化合物S1及S1的盐I-1-1。目前普拉洛芬滴眼液所用为消旋化合物，如果选用其中发挥活性的化合物I-2-2，可以达到同样的抗炎症等治疗效果。
实施例12测定本发明化合物对人视网膜细胞系APRE-19细胞毒性
培养板每孔加入100μlARPE-19细胞，每孔5000个细胞，贴壁24h后，每孔加入100μl不同浓度的化合物稀释液，设置5个浓度梯度0mM，0.3125mM，0.625mM，1.25mM，2.5mM，APRE-19细胞共同孵育48h后，每孔加入10μl CCK-8，孵育4h后测定OD450。以未加药物组OD值为100％存活率参照，通过OD值计算化合物处理后细胞存活率，利用GraphpadPrisim 5.0进行数据统计，并采用t检验进行化合物组间差异分析。结果见图1。
当浓度不大于1.25mM时，化合物I-2-2与I-3-2相比，化合物I-2-2对视网膜细胞的毒性作用小，具有显著差异(P<0.05)。在两种化合物浓度为2.5mM时，细胞存活率均低于40％，两组之间没有显著差异(P＞0.05)。
可见化合物I-2-2比I-3-2对人视网膜细胞的毒性略弱。而目前普拉洛芬滴眼液规格为5mg/5ml，浓度为3.9mM，其组成为R构型和S构型的消旋体，其中两种构型都对人眼视网膜细胞造成潜在损害，导致不良反应。由于普拉洛芬发挥COX抑制活性的主要有效成分为S构型，而S构型的化合物I-2-2视网膜细胞毒性小于R构型的化合物I-3-2，因此本发明研发只包含S构型化合物I-2-2的滴眼液，可以在抗炎活性不变的情况下，降低潜在对视网膜的细胞毒性，从而降低不良反应。
实施例13本发明化合物溶液的稳定性测定
将本发明的I-2-2化合物与文献公开的S-普拉洛芬钠分别与生理盐水配制成0.08％溶液，通过HPLC检测两者溶液在室温放置条件下，S异构体含量的变化情况，结果如下表3：
表3溶液光学纯度变化情况
与S型普拉洛芬钠盐相比，本发明S型普拉洛芬胺盐溶液放置稳定，说明本发明的胺盐具有较好的光学稳定性。
综上，与消旋的普拉洛芬相比，本发明制备得到的手性普拉洛芬胺盐具有优异的溶解性。且S型普拉洛芬胺盐对COX2的抑制活性强于R型普拉洛芬胺盐以及消旋的普拉洛芬及其胺盐。同时，S型普拉洛芬胺盐在浓度低于1.25mM时，对视网膜细胞的毒性较小，且本发明S型普拉洛芬胺盐的稳定性强于S型普拉洛芬钠盐。因此，以本发明S型普拉洛芬胺盐为原料药，可以降低药物用量，减少毒性。

Claims (16)

1.一种式I所示的普拉洛芬衍生物：
其中，R为有机胺。
2.根据权利要求1所述的普拉洛芬衍生物，其特征在于：所述衍生物具有式Ⅱ所示的结构：
3.根据权利要求1所述的普拉洛芬衍生物，其特征在于：所述衍生物具有式Ⅲ所示的结构：
4.根据权利要求1～3任一项所述的普拉洛芬衍生物，其特征在于：所述R选自氨丁三醇、哌嗪、三乙胺、氨、二乙醇胺、三乙醇胺。
5.根据权利要求1所述的普拉洛芬衍生物，其特征在于：所述衍生物具有如下结构：
6.权利要求1～5任一项所述普拉洛芬衍生物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)取消旋的普拉洛芬与N-正辛基-D-葡萄糖胺悬浮于有机溶剂中，加热回流溶解后，冷却至25±10℃结晶，过滤纯化后即得R或S型普拉洛芬；
(2)将R或S型普拉洛芬与有机胺反应，即得R或S型普拉洛芬衍生物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述普拉洛芬与N-正辛基-D-葡萄糖胺的重量比为1.5～2:1。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮。
9.权利要求1～5任一项所述的普拉洛芬衍生物在制备预防和/或治疗炎症及炎症引起的疼痛的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述炎症为非感染性炎症；优选地，所述非感染性炎症为创伤、手术或拔牙后炎症、慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征、牙周炎、外眼部以及眼前段炎症性疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述外眼部以及眼前段炎症性疾病为眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、眼前段色素层炎。
12.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1～5任一项所述普拉洛芬衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
14.根据权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、眼用制剂、涂膜剂、洗剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于：所述眼用制剂为滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液、眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于：每制剂单位中含普拉洛芬衍生物0.1-2mg/g，优选为0.3-0.8mg/g。
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