CN106715421A - 用于治疗hiv相关病症的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了包含犬尿氨酸‑3‑单加氧酶抑制剂和用于治疗HIV相关病症的抗病毒剂的某些辅助疗法。这些病症包括AIDS痴呆综合征、AIDS诱发的脑病、HIV相关的神经认知障碍、无症状的神经认知缺损、轻微的神经认知障碍、轻微的认知运动障碍、空泡性脊髓病、周围神经病变和多肌炎。本申请还提供了包含犬尿氨酸‑3‑单加氧酶抑制剂和抗病毒剂的药物组合物。

Description

用于治疗HIV相关病症的方法和组合物
本申请要求2014年7月17日提交的美国临时申请62/025,840的权益，出于所有目的通过引用将其并入本申请。
本申请提供用于HIV相关病症的某些辅助疗法，包括给予犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂与抗病毒剂。本申请还提供包含犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂和抗病毒剂的药物组合物。
炎症过程显著促进广谱中枢神经系统(CNS)疾病的进展和表现，包括急性和慢性微生物感染、自身免疫过程、中风和CNS的物理创伤。存在许多炎症可引起神经疾病的机制，包括宿主产生神经毒性剂或侵入微生物。鉴定这种介质和导致它们产生和积累的过程是开发合理的治疗方法的重要步骤。运动异常、认知缺陷和痴呆(脑病)是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的常见并发症，并且可独立于机会性CNS感染而发生。与神经症状相关的最常见的神经病理学底物是HIV脑炎、以HIV感染的巨噬细胞的存在为特征的炎性病症、星形胶质细胞增生(astrogliosis)、白质苍白和神经元损伤(神经元和突触的丧失)。由小胶质细胞/巨噬细胞产生的毒素已被假设为导致神经功能障碍和神经变性可能的机制，因为HIV主要定位在小胶质细胞/巨噬细胞中，并且因为巨噬细胞向性分离物与神经疾病相关的程度大于T细胞向性分离物。潜在的宿主编码的神经毒素包括NMDA受体激动剂喹啉酸(QUIN)。
QUIN是色氨酸-犬尿氨酸途径的兴奋性毒性代谢物。在炎性神经病症例如实验性过敏性脑炎、细菌和病毒感染、前脑缺血(forebrain global ischemia)或脊髓创伤的模型中，脑QUIN水平极度升高。脑QUIN浓度的这种增加可能是由于兴奋性毒素的循环浓度升高或者在激活的小胶质细胞或浸润巨噬细胞中从头合成增加。QUIN是NMDA受体亚群的激动剂，并且当直接注射到脑区域时，其破坏大多数神经元细胞体，保留中途纤维(fibers enpassant)和神经元末端。QUIN是含有NR2C或NR2D亚基的NMDA受体复合物的相对较差的激动剂，而其与NR2A亚基(7-10μmol)和NR2B亚基(100μmol)以更高的亲和力相互作用。已在不同模型系统中研究所述化合物的体外神经毒性作用，其中不同的结果为：器官型皮质-纹状体培养物长期暴露于亚微摩尔浓度的QUIN引起组织学病理体征；培养的神经元细胞长期暴露后获得类似的结果。
QUIN浓度的持续增加发生在HIV感染的患者和感染猴免疫缺陷病毒(SIV)的猕猴的脑脊髓液(CSF)和血液中，并且在初次感染后不久开始。升高的CSF QUIN与疾病早期无症状阶段的运动缺陷和CNS的病毒恢复相关，并且与晚期患者的神经心理缺陷、纹状体和边缘萎缩以及鞘内免疫激活的标志物(CSFβ2-微球蛋白和新蝶呤浓度)的定量测量相关。一项研究报道，在HIV感染的患者中，脑QUIN浓度提高了>300倍，超过脑脊液(CSF)浓度达8.9倍。此外，在逆转录病毒感染的猕猴中，脑和CSF中最大的犬尿氨酸途径反应与逆转录病毒诱导的脑炎相关。直接测量源自患有脑炎的猕猴血液的脑中的QUIN量表明几乎所有QUIN(98％)在脑内局部合成。与脑变化相反，患有脑炎的猕猴与未患的猕猴之间在任何系统性测量时均无差异。这些结果证明诱导吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)在加速脑组织内的QUIN的局部形成中的作用，特别是在脑炎症的区域中，而不是QUIN从脑膜或血液进入脑中。事实上，已经在脑炎症的区域中发现IDO以及色氨酸代谢的犬尿氨酸途径中的两种其他酶，即犬尿氨酸-3-单加氧酶(KMO)和犬尿氨酸酶(KYNU)的活性的强烈增加。因此，减少靶向大脑内部位的QUIN产生的策略是治疗的潜在方法。
人和猴免疫缺陷病毒的发病机制的特征在于CD4(+)T细胞消耗和慢性T细胞活化，最终导致AIDS。通过不同的免疫细胞功能亚组，包括T(H)1、T(H)2、T调节(T(reg))和白介素-17(IL-17)-分泌T(H)17细胞，CD4(+)T辅助(T(H))细胞提供保护性免疫和免疫调节。因为IL-17可增强抗微生物剂的宿主防御，因此维持粘膜屏障的完整性，故T(H)17细胞的丧失可促进微生物易位和持续的炎症。已发现，在HIV血清阳性受试者中，进行性疾病与外周血和直肠乙状结肠活检中T(H)17细胞的丧失和免疫抑制性T(reg)细胞的分数的相互增加相关。T(H)17/T(reg)平衡的丧失与由髓样抗原呈递树突细胞诱导吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)和微生物产物的血浆浓度增加相关。体外T(H)17/T(reg)平衡的丧失直接由来自IDO代谢的近端色氨酸分解代谢物，即3-羟基邻氨基苯甲酸(3-OH-AA)介导。已假定IDO的诱导可代表导致T(H)17/T(reg)平衡反转和并因此维持进行性HIV疾病的慢性炎症状态的关键起始事件。因此，预测降低3-OH-AA水平的策略可消除或改善HIV感染后的全身炎症。
KMO催化犬尿氨酸(KYN)转化为3-羟基犬尿氨酸(3-HK或3-OH-KYN)，其通过KYNU进一步降解为3-羟基邻氨基苯甲酸，然后降解为QUIN。3-OH-KYN和QUIN协同作用，即3-OH-KYN显著增强QUIN的兴奋性毒性作用。来自几个实验室的研究提供了证据，KYN途径代谢从3-OH-KYN/QUIN分支的转移增加大脑中的神经保护剂KYNA(犬尿烯酸)的形成导致神经保护。
除了在脑中具有作用之外，进一步考虑抑制KMO以影响外周组织。基于3-OH-AA在HIV发病机制中调节T(H)17细胞和IL-17/IL-23平衡中的作用，预测KMO抑制剂在长期进展者中阻止通过胃肠粘膜和全身炎症的微生物移位的增加。因此，KMO的抑制可用于治疗外周HIV相关病症以及脑疾病。
本申请所述的抑制KMO的化合物及其药用盐公开于PCT专利公开WO2013/033068和WO2013/033085中，其各自通过引用整体并入本申请。
仍需要有效地辅助治疗与HIV感染相关的病症的方法和组合物。
因此，本申请提供一种治疗感染HIV的受试者中的HIV相关病症的方法，包括向有此需要的受试者辅助地给予治疗有效量的式I化合物或其药用盐：
其中所述受试者还被给予抗病毒剂；且
进一步地其中：
R1和R2各自独立地选自任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷氧基和卤素。
本申请还提供包含抗病毒剂和式I化合物或其药用盐的组合物：
其中：
R1和R2各自独立地选自任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷氧基和卤素。
附图说明
图1显示在化合物6给药后纹状体细胞外间隙中犬尿氨酸(KYN)的剂量依赖性增加。
图2显示在化合物6给药后纹状体细胞外间隙中犬尿烯酸(KYNA)的剂量依赖性增加。
图3显示在化合物6给药后纹状体细胞外间隙中邻氨基苯甲酸(AA)的剂量依赖性增加。
图4显示在化合物6给药后纹状体细胞外间隙中3-羟基犬尿氨酸(3-HK或3-OH-KYN)的调节不足。
图5显示在野生型小鼠中化合物6给药后纹状体中犬尿氨酸途径(KP)代谢物的剂量依赖性增加。
图6显示在Q175_KI纯合小鼠中化合物6给药后纹状体中犬尿氨酸途径代谢物的剂量依赖性增加。
图7显示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)给药后纹状体中KYN的调节。
图8显示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)给药后纹状体中KYNA的调节。
图9显示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)给药后纹状体中邻氨基苯甲酸(AA)的调节。
图10显示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)给药后纹状体中3-OH-KYN的调节。
图11显示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)给药后纹状体中喹啉酸(QA)的调节。
如本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非在使用它们的上下文中另有说明。以下缩写和术语在全文中具有所示含义：
不在两个字母或符号之间的短线(“─”)用于指示取代基的连接点。例如，─CONH2是通过碳原子连接的。
术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“环烷氧基”是指同样通过氧桥连接的如本申请所定义的环烷基。
术语“烷基”包括具有指定数目的碳原子，通常为1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子的直链和支链。例如，C1-C6烷基包括具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。当命名具有特定碳数的烷基残基时，旨在包括所有具有该碳数的几何异构体；因此，例如，“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。
术语“环烷基”是指具有特定数目的碳原子，通常为3至7个环碳原子的饱和烃环基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基以及桥连和笼形(caged)的饱和环基团，例如降冰片烷。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和它不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员应当理解，就含有一个或多个取代基的任何基团而言，这种基团不旨在引入空间上不实际的、合成上不可行的和/或内在不稳定的任何取代或取代模式。
本申请所用的术语“取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被从指定组中选择的基团代替，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基为氧代(即，＝O)时，则原子上的2个氢被代替。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意指足够稳固以耐受从反应混合物中分离且随后配制成具有至少实用性的试剂的化合物。除非另有说明，取代基命名为核心结构。例如，应当理解，当将(环烷基)烷基列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在所述烷基部分中。
本申请所述的化合物包括但不限于它们的光学异构体、外消旋体及其其它混合物。在那些情况下，单一对映异构体或非对映异构体，即光学活性形式，可以通过不对称合成或通过拆分外消旋体来获得。外消旋体的拆分可以例如通过常规方法完成，例如在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性高效液相色谱(HPLC)柱的色谱法。术语“异构体”是指具有相同分子式的不同化合物。术语“立体异构体”是指仅在原子空间排列的方式上不同的异构体。术语“对映异构体”是指彼此是不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当情况下，符号“(±)”可用于表示外消旋混合物。术语“非对映异构体”是指具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。术语“内消旋化合物”或“内消旋异构体”是指一组立体异构体的非光学活性成员。内消旋异构体含有两个或更多个立体中心，但不是手性的(即，分子内存在对称平面)。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以命名为(+)或(-)，这取决于它们旋转在钠D线波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。
当本申请所述的化合物以各种互变异构形式存在时，术语“化合物”包括该化合物的所有互变异构形式。这种化合物还包括晶体形式，包括多晶型物和包合物。类似地，术语“盐”包括化合物的所有互变异构形式和晶体形式。术语“互变异构体”是指通过互变异构化相互转化的结构不同的异构体。互变异构化是异构化的一种形式，并且包括质子转移或质子移动互变异构化，其被认为是酸碱化学的亚组。质子转移互变异构化或质子移动互变异构化涉及伴随键级变化的质子迁移，通常是单键与相邻双键的互换。当互变异构化是可能的(例如在溶液中)时，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的实例是酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是酚-酮互变异构化。苯酚-酮互变异构化的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
本申请所述化合物的药学上可接受的形式包括其药用盐、前药和混合物。在一些实施方案中，本申请所述的化合物是药用盐和前药的形式。
“药用盐”包括但不限于与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐等盐；以及与有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4，以及类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。此外，如果以酸加成盐获得本申请所述的化合物，则可通过碱化所述酸式盐的溶液获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则加成盐，特别是药学上可接受的加成盐，可以通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并根据从碱化合物制备酸加成盐的常规操作用酸处理溶液来制备。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
术语“前药”是指以非活性或较低活性形式给予的物质，其然后转化(例如，通过前药在体内的代谢过程)成活性化合物的物质。给予前药背后的原理是为了优化药物的吸收、分布、代谢和/或排泄。前药可通过制备活性化合物(例如，本申请公开和/或描述的式I化合物或另一化合物)的衍生物来获得，所述衍生物将在使用条件下(例如，在体内)经历转化以形成活性化合物。前药向活性化合物的转化可以自发进行(例如，通过水解反应)或者它可通过另一试剂(例如，酶、光、酸或碱、和/或温度)催化或诱导。该试剂可以是相对使用条件而言内源性的(例如，给予前药的细胞中存在的酶，或胃的酸性条件)，或者试剂可以外源性地提供。前药可以通过将活性化合物中的一个或多个官能团转化为另一官能团而获得，然后当给予至身体时将其转化回原始官能团。例如，羟基官能团可以转化成磺酸盐、磷酸盐、酯或碳酸酯基团，其又可以在体内水解回羟基。类似地，氨基官能团可以转化成例如酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或亚磺酰基官能团，其可以在体内水解回氨基。羧基官能团可以转化为例如酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或肼官能团，其可以在体内水解回到羧基。前药的实例包括但不限于存在于式I化合物和本申请公开和/或描述的其它化合物中的官能团(例如醇或胺基)的磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。在一些实施方案中，本申请所述的“前药”包括当给予至患者时，例如在前药的代谢加工时变成式I化合物的任何化合物。前药的实例包括式I化合物中的官能团(例如羧酸基团)的衍生物。羧酸基团的示例性前药包括但不限于羧酸酯，例如烷基酯，羟烷基酯，芳烷基酯和芳氧基烷基酯。其它示例性前药包括低级烷基酯如乙酯，酰氧基烷基酯如新戊酰氧基甲基(POM)，糖苷和抗坏血酸衍生物。其它示例性前药包括羧酸的酰胺。示例性的酰胺前药包括例如由胺和羧酸形成的代谢不稳定的酰胺。示例性的胺包括NH2、伯和仲胺例如NHRX和NRxRy，其中Rx为氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基，其未被取代或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中芳基未被取代或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；或杂芳基-(C1-C4)-烷基-，且其中Ry具有除了氢以外的对于Rx所示的含义，或其中Rx和Ry与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至7元杂环烷基环，其任选包括一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子。前药的讨论提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，in Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，and in Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本申请所述的化合物可以是同位素富集形式，例如，2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集的。在一个实施方案中，所述化合物含有至少一个氘原子。这种氘代形式可以通过例如美国专利5,846,514和6,334,997中所述的操作制备。这种氘代化合物可改善效力和增加本申请披露和/或描述的化合物的作用持续时间。氘代化合物可使用诸如以下中描述的各种方法合成：Dean，D.，Recent Advances in the Synthesis and Applications ofRadiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development，Curr.Pharm.Des.，2000；6(10)；Kabalka，G.et al.，The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates，Tetrahedron，1989，45(21)，6601-21；and Evans，E.，Synthesis of radiolabeled compounds，J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，9-32。
“溶剂化物”是指通过溶剂与化合物或其药用盐相互作用形成的实体。术语“化合物”旨在包括化合物的溶剂化物。类似地，“盐”包括盐的溶剂化物。适当的溶剂化物为药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
“螯合物”是指通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点配位形成的实体。术语“化合物”旨在包括化合物的螯合物。类似地，“盐”包括盐的螯合物。
“非共价络合物”是指通过化合物与另一分子相互作用形成的实体，其中在所述化合物与所述分子之间没有形成共价键。例如，可通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称作离子键合)发生络合。这种非共价络合物包括在术语“化合物”内。
术语“氢键”是指负电性原子(也称作氢键受体)和与另一个相对负电性原子(也称作氢键供体)连接的氢原子之间的缔合形式。合适的氢键供体和受体是药物化学中众所周知的(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，The Hydrogen Bond，Freeman，San Francisco，1960；R.Taylor和O.Kennard，“Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals”，Accounts of Chemical Research，17，pp.320-326(1984))。
“氢键受体”是指包含氧或氮的基团，例如sp2–杂化的氧或氮、醚型氧或亚砜型或N-氧化物型氧。
术语“氢键供体”是指具有氢的氧、氮或杂芳族碳、含有环氮的基团或含有环氮的杂芳基。
本申请所用的术语“基团”、“基(radical)”或“片段”是指分子的官能团或片段，所述官能团或片段与分子的键或其它片段是可连接的。
术语“活性剂”是指具有生物活性的化合物或其药用盐。在一些实施方案中，“活性剂”为具有药物用途的化合物或其药用盐。例如，活性剂可为抗神经变性治疗剂或抗病毒治疗剂。
本申请所述的化合物或其药用盐的术语“治疗有效量”是指当给予至人或非人受试者时有效提供治疗益处例如改善症状、减慢疾病进展或预防疾病的量，例如，治疗有效量可为足以减少以下疾病的症状的量，所述疾病对抑制KMO活性和调节犬尿氨酸途径代谢产物(例如犬尿氨酸、犬尿烯酸、邻氨基苯甲酸、3-OH-犬尿氨酸、3-OH邻氨基苯甲酸或喹啉酸)应答。在一些实施方案中，治疗有效量为足以治疗HIV相关病症的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以减少HIV相关病症症状或副作用的量。在一些实施方案中，化合物或其药用盐的治疗有效量为足以预防HIV相关神经元细胞死亡水平显著增加或显著减少的量。在一些实施方案中，化合物或其药用盐的治疗有效量为足以预防与HIV相关神经元细胞死亡有关的QUIN水平显著增加或显著减少的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以引起与HIV感染患者中的神经元细胞死亡有关的KYNA水平增加的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以增加与HIV感染患者中的降低水平的QUIN或增加水平的KYNA有关的抗惊厥和神经保护性质的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以调节HIV感染患者中的炎性过程的量，所述炎性过程包括但不限于脑、脊髓和外周神经系统或脑膜中的炎症。在本申请所述的用于辅助治疗HIV相关病症的方法中，治疗有效量还可以为当给予至患者时足以可检测地减缓HIV相关病症的进展或预防给予组合物的患者呈现HIV相关病症的症状的量。在本申请所述的用于治疗HIV相关病症的一些方法中，治疗有效量还可以为足以产生HIV相关神经元细胞死亡水平的可检测降低的量。例如，在一些实施方案中，治疗有效量为足以通过实现QUIN量的可检测降低和犬尿氨酸、KYNA或邻氨基苯甲酸的量的增加而显著地降低HIV相关神经元死亡水平的量。另外，如果其量如上述标准或实验条件中的至少一个所表征的那样，则认为量为治疗有效量，而不管在不同的一组标准或实验条件下的任何不一致或矛盾的结果。
术语“抑制”表示生物活性或过程的基线活性显著降低。“抑制KMO活性”是指KMO活性的降低(相对于不存在至少一种化合物或其药用盐时KMO的活性)，其是对存在至少一种本申请所述的化合物或其药用盐的直接或间接响应。活性的降低可能是由于所述化合物或其药用盐与KMO的直接相互作用，或是由于本申请所述的化合物或其药用盐与一种或多种继而影响KMO活性的其它因子的相互作用。例如，所述化合物或其药用盐的存在可通过以下途径降低KMO活性：直接与KMO结合、导致(直接或间接)另一因子降低KMO活性或(直接或间接)减少细胞或有机体中存在的KMO的量。抑制KMO活性还指在标准测定例如下述测定中可观察到的对3-HK和QUIN产生的抑制。抑制KMO活性还指可观察到的增加KYNA的产生。在一些实施方案中，本申请所述的化合物或其药用盐具有小于或等于1微摩尔浓度的IC50值。在一些实施方案中，所述化合物或其药用盐具有小于或等于100微摩尔浓度的IC50值。在一些实施方案中，所述化合物或其药用盐具有小于或等于10纳摩尔浓度的IC50值。抑制KMO活性还指对一种或多种不同的KMO膜相关蛋白(例如在线粒体中发现的那些受体)进行活化、再分配、重组或加帽，或可对结合位点进行能够引发信号转导的再分配和加帽(capping)。KMO活性还可调节犬尿氨酸的利用度，这可引起QUIN、KYNA、邻氨基苯甲酸和/或3-HK的合成或产生。
“对抑制KMO活性有响应的疾病”是指抑制KMO提供治疗益处的疾病，所述治疗益处为例如改善症状、减慢疾病进展、预防或延迟疾病发作、预防或改善炎性应答或抑制某些细胞-类型(例如神经元细胞)的异常活性和/或死亡。
“治疗”是指对患者中的疾病进行的任何治疗，包括：a)预防疾病，即，使所述疾病的临床症状不发展；b)抑制所述疾病的进展；c)减慢或阻止临床症状的发展；和/或d)缓解疾病，即，使临床症状消退。
“受试者”或“患者’是指动物，例如哺乳动物，其已经或将会是治疗、观察或实验的目标。本申请所述的方法可用在人类疗法和兽医应用中。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物；在一些实施方案中，受试者为人。
术语“疾病”是指人或动物体或其一个或多个部分的损害正常功能的异常状况，通常表现为区别的体征和症状，并且导致人或动物具有减少的持续时间或生活质量。如本申请所用的术语“障碍”和“病症”(如在医学状况中)旨在通常是同义的，并且可互换使用。
术语“辅助地”是指在给予抗病毒剂之前、期间或之后，除了抗病毒剂之外，还同时或间隔地向患者给予本申请所述的至少一种化合物或其药用盐或用其治疗患者，以实现期望的治疗效果。
术语“病毒载量”是指血液中病毒(例如HIV)的浓度。
本申请提供包含抗病毒剂和式I化合物或其药用盐的组合物：
其中：
R1和R2各自独立地选自任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷氧基和卤素。
在一些实施方案中，R1为任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R1为C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R1为仲丁氧基。
在一些实施方案中，R1为(R)-仲丁氧基。
在一些实施方案中，R1为(S)-仲丁氧基。
在一些实施方案中，R1为异丙氧基。
在一些实施方案中，R1为被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R1为环丙基甲氧基。
在一些实施方案中，R1为被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R1为被一个C1-C4烷氧基取代基取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R1为1-甲氧基乙基。
在一些实施方案中，R1为甲氧基甲基。
在一些实施方案中，R1为被一个C3-C6环烷氧基取代基取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R1为1-环丙氧基乙基。
在一些实施方案中，R1为环丙氧基甲基。
在一些实施方案中，R1为C3-C6环烷氧基。
在一些实施方案中，R1为环丁氧基。
在一些实施方案中，R1为环戊基氧基。
在一些实施方案中，R1为环丙氧基。
在一些实施方案中，R1为卤素。
在一些实施方案中，R1为氯。
在一些实施方案中，R1为氟。
在一些实施方案中，R2选自：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基和卤素。
在一些实施方案中，R2为C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R2为异丁氧基。
在一些实施方案中，R2为异丙氧基。
在一些实施方案中，R2为甲氧基。
在一些实施方案中，R2为C3-C6环烷氧基。
在一些实施方案中，R2为环丙氧基。
在一些实施方案中，R2为卤素。
在一些实施方案中，R2为氯。
在一些实施方案中，R2为氟。
在一些实施方案中，R1选自任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷氧基和卤素；并且R2选自：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基和卤素。
在一些实施方案中，R1选自仲丁氧基、氯、环丁氧基、环戊基氧基、环丙氧基、1-环丙氧基乙基、环丙基甲氧基、环丙氧基甲基、氟、甲氧基、1-甲氧基乙基和甲氧基甲基；并且R2选自：氯、环丙氧基、氟、异丁氧基、异丙氧基和甲氧基。
在一些实施方案中，式I化合物选自：
6-(4-氯-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(环戊基氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸；
(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-环丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-环丁氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(环丙氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(1-环丙氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(4-氯-3-环丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(4-氯-3-异丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(4-氯-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-羧酸；和
6-(3-氯-4-甲氧基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(4-氯-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-(环戊基氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-环丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-环丁氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-(环丙氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-(1-环丙氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(4-氯-3-环丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(4-氯-3-异丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(4-氯-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-羧酸。
在一些实施方案中，式I化合物为6-(3-氯-4-甲氧基)嘧啶-4-羧酸。
本申请还提供包含抗病毒剂和选自下表A所示化合物的化合物或其药用盐的组合物。
表A
获得本申请所述的化合物或其药用盐的方法对于本领域技术人员将是显而易见的，合适的操作描述于例如以下实施例和本申请引用的参考文献中。
本申请提供治疗感染HIV的受试者中的病症的方法，包括向有此需要的受试者辅助地给予治疗有效量的式I化合物或其药用盐：
其中所述受试者还被给予抗病毒剂；且
进一步地其中：
R1和R2各自独立地选自任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷氧基和卤素。
本申请提供在感染HIV的受试者中降低HIV病毒载量的方法，包括向有此需要的受试者辅助地给予治疗有效量的式I化合物或其药用盐：
其中所述受试者还被给予抗病毒剂；且
进一步地其中：
R1和R2各自独立地选自任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷氧基和卤素。
基于每种药物如何干扰HIV生命周期，将HIV药物分为六个药物类别。这六类包括核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、融合抑制剂、CCR5拮抗剂和整合酶链转移抑制剂(INSTIs)。HIV使用逆转录酶(RT)将其RNA转化为DNA(逆转录)。阻断RT和逆转录防止HIV复制。NRTIs缺乏3’羟基并且通过宿主细胞激酶代谢活化为它们相应的5’-三磷酸形式，其随后通过HIV逆转录酶(RT)掺入DNA并且作为DNA合成的链终止子。NRTIs的实例包括氨多索韦(amdoxovir)、富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、 EC、和NNRTIs是DNA聚合的非竞争性抑制剂，与聚合酶活性位点附近的RT中的疏水口袋结合。NRTIs的实例包括Lersivirine、 和XR。在细胞核中转录后，病毒mRNA进入细胞质并使用宿主的细胞机制来制备病毒蛋白。然后病毒组分聚集在细胞膜上，未成熟的病毒从细胞上萌芽。核心蛋白作为长多肽的一部分产生，其必须被酶蛋白酶切割成更小的片段以形成成熟的功能性蛋白质。PIs结合到发生蛋白质切割的位点，因此防止酶释放个别核心蛋白质。以这种方式，新的病毒颗粒不能成熟或变得感染性。PIs的实例包括 和融合抑制剂阻断HIV包膜与宿主细胞膜合并(融合)，其防止HIV进入宿主细胞。融合抑制剂的实例包括CCR5拮抗剂阻断某些免疫细胞例如CD4+细胞表面上的CCR5受体，其防止HIV进入细胞。CCR5拮抗剂的实例包括赛尼克韦罗和INSTIs阻断整合酶，HIV使用该酶将其病毒DNA插入(整合)到宿主细胞的DNA中。阻断整合酶防止HIV复制。INSTIs的实例包括和多类组合药物包括(依法韦仑+替诺福韦+恩曲他滨)、(利匹韦林+替诺福韦+恩曲他滨)、(埃替格韦+可比司他+替诺福韦+恩曲他滨)和TriiTM(度鲁特韦+阿巴卡韦+拉米夫定)。推荐的用于治疗HIV的抗逆转录病毒治疗(ART)方案涉及使用来自至少两种不同HIV药物类别的三种或更多种抗逆转录病毒(ARV)药物的组合。目前发达国家的HIV/AIDS护理标准是高效抗逆转录病毒治疗(HAART)疗法，通常是两种逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的组合。类别缩减方案(Class-sparing regimens)有目的地将所有ARV药物从特定药物类别中排除，以保存特定ARV药物以备将来使用，以防由于毒性或耐药性而需要改变方案。类别节制方案还可以用于避免与特定药物类别相关的不利作用。某些HIV ART方案包括药代动力学增强剂，其增加血液中某些ARV的水平并使它们更有效。药代动力学增强剂的实例包括可比司他一种批准的固定剂量组合片剂的组分；利托那韦，一种改善伴随PIs的药代动力学(PK)曲线的PI；和SPI-452。基于实验性免疫的HIV疗法包括 白介素-7、Lexgenleucel-T、和SB-728-T。进入抑制剂是一类ARVs，包括融合抑制剂、CCR5拮抗剂和糖苷酶抑制剂。成熟抑制剂是一类靶向gag多蛋白前体的ARVs，主要结构蛋白负责在成熟期间病毒粒子的装配和出芽。
在一些实施方案中，抗病毒剂选自：进入抑制剂、融合抑制剂、糖苷酶抑制剂、CCR5拮抗剂、基于免疫的疗法、整合酶抑制剂、成熟抑制剂、多类组合药物、非核苷逆转录酶抑制剂、核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、药代动力学增强剂和蛋白酶抑制剂及其组合。
在一些实施方案中，抗病毒剂选自：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂和整合酶链转移抑制剂及其组合。
在一些实施方案中，抗病毒剂选自：氨多索韦、 赛尼克韦罗(cenicriviroc)、 埃替格韦(elvitegravir)、 伊巴利珠单抗(ibalizumab)、白介素-7、Lersivirine、Lexgenleucel-T、 PRO 140、 SB-728-T、SPI-452、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、TriiTM、EC、XR、和及其组合。
在一些实施方案中，抗病毒剂为HAART。
人免疫缺陷病毒(HIV)是引起HIV感染最晚期的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒。HIV破坏免疫系统的CD4(+)T淋巴细胞(CD4(+)细胞)，使身体不易受威胁生命的感染和癌症的伤害。HIV是一种以两种类型发生的逆转录病毒：HIV-1和HIV-2。两种类型都通过与HIV感染的体液(例如血液、精液和生殖器分泌物)直接接触传播，或者在怀孕、分娩或母乳喂养(通过母乳)期间从HIV感染的母亲传播到她的孩子。HIV-1可分为四组：M组、N组、O组和P组。然后可以通过亚型进一步分类每个组内的病毒。例如，HIV-1M组包括至少九个亚型：A1、A2、B、C、D、F1、F2、G、H、J和K。HIV-2感染是西非特有的。通常需要更长时间才能进展到有症状的HIV/AIDS，并且死亡率低于HIV-1感染。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型A1。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型A2。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型B。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型C。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型D。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型F1。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型F2。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型G。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型H。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型J。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1M组亚型K。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1N组。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1O组。
在一些实施方案中，HIV为HIV-1P组。
在一些实施方案中，HIV为HIV-2。
HIV在感染过程的早期进入中枢神经系统(CNS)，并在疾病过程中引起几种重要的CNS病症，例如HIV脑病和AIDS痴呆综合征。作为血清转化期间的急性HIV综合征的一部分，患者可能经历HIV脑病。HIV相关的进行性脑病(HPE)是一种与儿童中见到的认知、运动和行为特征相关的证候。在高效抗逆转录病毒治疗(HAART)出现之前，痴呆是HIV感染患者的发病和死亡的常见来源。通常在AIDS的晚期阶段观察到CD4(+)淋巴细胞计数低于200个细胞/mL，并且在其死亡之前在高达50％的患者中观察到。1986年，引入术语AIDS痴呆综合征(ADC)来描述神经行为发现的独特因素群(constellation)。HIV相关的神经认知障碍(HAND)包括逐渐更严重的神经系统参与模式的层次。它可以从无症状的神经认知缺损(ANI)到轻微的神经认知障碍(MND)到更严重的HIV相关性痴呆(HAD)(也称为AIDS痴呆综合征[ADC]或HIV脑病)。ADC被认为是具有广泛和不同谱的临床表现和严重性的单一实体。ADC的特征在于成人，通常是具有晚期AIDS的那些成人的认知、运动和行为特征。随着HAART的出现，较不严重的功能障碍、轻度认知运动障碍(MCMD)已经变得比ADC更常见。对HIV痴呆患者的家庭和朋友的整体心理社会和情绪负担是巨大的，远远超过认知上完整的AIDS患者的负担。认知困难的患者具有遵守和坚持他们的药物治疗方案的问题。由于他们的神经精神问题，这些患者可能更少受到抑制并且更易于发生与HIV相关的风险行为(例如，无保护的性行为)，因此他们造成更大的病毒传播风险。除了HIV本身之外，HIV感染个体的神经系统并发症的其它原因包括机会性感染、肿瘤和抗逆转录病毒药物。由原发性HIV感染引起的其他神经系统并发症包括空泡性脊髓病、周围神经病变和多肌炎。
在一些实施方案中，HIV相关病症是选自以下的机会感染：念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、隐孢子虫病、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹、组织胞浆菌病、等孢子菌病、鸟分枝杆菌复合体、肺孢子虫性肺炎、细菌性肺炎、进行性多灶性脑白质病沙门氏菌、弓形体病和结核病。
在一些实施方案中，HIV相关病症是选自以下的AIDS相关癌症：宫颈癌、卡波西肉瘤和淋巴瘤。
在一些实施方案中，HIV相关病症是选自以下的AIDS限定性疾病：食管、支气管、气管或肺的念珠菌病、浸润性宫颈癌、弥散性或肺外球孢子菌病、肺外隐球菌病、慢性肠道隐孢子虫病、巨细胞病毒疾病(肝、脾或结除外)、伴有视力丧失的巨细胞病毒性视网膜炎、HIV相关脑病、单纯疱疹(伴有慢性溃疡、支气管炎、肺炎或食管炎)、弥散性或肺外组织胞浆菌病、慢性肠道等孢子球虫病、卡波西肉瘤、伯基特淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤、脑原发性淋巴瘤、弥散性或肺外鸟分枝杆菌复合体或堪萨斯分枝杆菌、肺或肺外结核分枝杆菌、弥散性或肺外分枝杆菌属、肺囊炎肺炎、复发性肺炎、进行性多灶性白质脑病、复发性沙门氏菌败血症、脑的弓形体病和由于HIV的衰竭综合征。
在一些实施方案中，HIV相关病症是神经病症。
在一些实施方案中，神经病症选自：AIDS痴呆综合征、AIDS诱发的脑病、HIV脑病、HIV相关的进行性脑病、HIV相关的神经认知障碍、无症状的神经认知缺损、轻微的神经认知障碍、HIV相关性痴呆、轻微的认知运动障碍、空泡性脊髓病、周围神经病变和多肌炎。
在一些实施方案中，神经病症为AIDS痴呆综合征。
在一些实施方案中，神经病症为AIDS诱发的脑病。
在一些实施方案中，神经病症为HIV脑病。
在一些实施方案中，神经病症为HIV相关的进行性脑病。
在一些实施方案中，神经病症为HIV相关的神经认知障碍。
在一些实施方案中，神经病症为无症状的神经认知缺损。
在一些实施方案中，神经病症为轻微的神经认知障碍。
在一些实施方案中，神经病症为轻微的认知运动障碍。
在一些实施方案中，神经病症为空泡性脊髓病。
在一些实施方案中，神经系统疾病是周围神经病变。
在一些实施方案中，神经病症为多肌炎。
本申请所述的化合物或其药用盐与抗病毒剂在组合物中的缔合(association)可以是物理的或非物理的。物理缔合的组合物的实例包括：包含本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂的混合物(例如在相同的单位剂量内)的组合物(例如单一制剂)；包含其中本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂化学/物理化学连接(例如通过交联、分子附聚或结合至共同的载体部分)的材料的组合物；包含其中本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂是化学/物理化学共同包装(例如，设置在脂质囊泡、颗粒(例如微粒或纳米颗粒)或乳滴之上或之内)的材料的组合物；和药盒、药包或患者包，其中本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂是共同包装的或共同呈现的(例如作为单位剂量阵列的一部分)。
非物理缔合的组合物的实例包括：包含本申请所述的化合物或其药用盐或抗病毒剂以及本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂即时地缔合以形成两者的物理缔合的说明书的材料(例如非单一制剂)；包含本申请所述的化合物或其药用盐或抗病毒剂以及用于使用本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂的辅助治疗的说明书的材料(例如非单一制剂)；包含本申请所述的化合物或其药用盐或抗病毒剂与向患者群体给药的说明书的材料，其中本申请所述的化合物或其药用盐或抗病毒剂中的另一种已经(或正在)给药；和包含本申请所述的化合物或其药用盐或抗病毒剂的材料，所述化合物或抗病毒剂的量或形式特别适合与本申请所述的化合物或其药用盐或抗病毒剂中的另一种组合使用。
本申请还提供包装的组合物。这种包装的组合物包括包含本申请所述的至少一种化合物或其药用盐和/或抗病毒剂的药物组合物和使用所述组合物治疗受试者(通常为人类患者)的说明书。在一些实施方案中，说明书用于使用药物组合物治疗患有HIV相关病症的受试者。在一些实施方案中，说明书用于使用药物组合物治疗患有HIV相关神经病症的受试者。包装的药物组合物可以包括提供处方信息；例如，给患者或保健提供者，或作为包装的药物组合物中的标签。处方信息可以包括例如与药物组合物有关的效力、剂量和给药、禁忌症和不良反应信息。
在一些实施方案中，本申请所述式I化合物或其药用盐和抗病毒剂是：a)混合的；b)化学/物理化学连接的；c)化学/物理化学共同包装的；或d)未混合的但共同包装的或共同呈现的。
在一些实施方案中，本申请所述式I化合物或其药用盐和抗病毒剂是混合的。
在一些实施方案中，本申请所述式I化合物或其药用盐和抗病毒剂是化学/物理化学连接的。
在一些实施方案中，本申请所述式I化合物或其药用盐和抗病毒剂是化学/物理化学共同包装的。
在一些实施方案中，本申请所述式I化合物或其药用盐和抗病毒剂是未混合的但共同包装的或共同呈现的。
在一些实施方案中，本申请所述式I化合物或其药用盐和抗病毒剂共同包装在单个容器中或单个外包装内的多个容器中。
在一些实施方案中，本申请所述式I化合物或其药用盐在抗病毒剂之前给予。
在一些实施方案中，本申请所述式I化合物或其药用盐在抗病毒剂之后给予。
在一些实施方案中，本申请所述式I化合物或其药用盐和抗病毒剂同时给予。
在一些实施方案中，抗病毒剂和本申请所述式I化合物或其药用盐在单一制剂中同时给予。
在一些实施方案中，抗病毒剂和本申请所述式I化合物或其药用盐在不同的制剂中同时给予。
在一些实施方案中，抗病毒剂和本申请所述式I化合物或其药用盐在共同包装的药物产品中。
通常，本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂将以治疗有效量通过发挥类似效用的药物的任何可接受的给药方式给药。本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂，即活性成分，的实际量将取决于许多因素，例如待治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式以及本领域技术人员熟知的其它因素。活性成分可每天给药至少一次，例如每天一次或两次。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂作为药物组合物给予。因此，提供了包含本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂以及至少一种选自载体、辅料和赋形剂的药学上可接受的媒介物的药物组合物。
药学上可接受的媒介物必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适于给予至正在治疗的动物。媒介物可以是惰性的或其可具有药学益处。与本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂联合使用的媒介物的量足以提供用于给予每单位剂量的本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂的实际量的物质。
示例性的药学上可接受的载体或其组分为糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；合成油；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多元醇例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸盐缓冲溶液；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
任选的活性剂可包括在药物组合物中，其基本上不干扰本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂的活性。
将有效浓度的本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂与合适的药学上可接受的媒介物混合。在本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂显示不足的溶解度的情况下，可使用使化合物增溶的方法。这种方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用共溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，例如TWEEN，或溶于碳酸氢钠水溶液中。
在混合或加入本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂时，所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的给药模式和本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂在所选择的媒介物中的溶解度。足以改善所治疗的疾病的症状的有效浓度可根据经验确定。
本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂可以单位剂量制剂形式通过口服、局部、肠胃外、静脉内、通过肌内注射、通过吸入或喷雾、舌下、经皮、经口腔给药、直肠，作为眼用溶液，或通过其它方式给药。
药物组合物可以配制用于口服使用，例如片剂、锭剂(troche)、糖锭(lozenge)、水性或油性悬浮液、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。预期用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且这种组合物可以含有一种或多种试剂，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药学上美观和适口的制剂。在一些实施方案中，口服药物组合物含有0.1至99％的本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂。在一些实施方案中，口服药物组合物含有至少5％(重量％)的本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂。一些实施方案含有25％至50％或5％至75％的本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂。
口服给药的药物组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。适于制备这种组合物的药学上可接受的载体是本领域公知的。口服药物组合物可以含有防腐剂、调味剂、甜味剂例如蔗糖或糖精、掩味剂和着色剂。
用于糖浆剂、酏剂、乳液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这种药物组合物也可以含有缓和剂。
本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂可以掺入口服液体制剂，例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂中。此外，含有本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂的药物组合物可以作为用于在使用前用水或其它合适的媒介物构建的无水产品呈现。这种液体制剂可以含有常规的添加剂，例如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶)、非水性媒介物，其可包括食用油(例如，杏仁油、分级椰子油、硅酯、丙二醇和乙醇)和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸)。
对于悬浮液，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、Avicel RC-591、西黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；典型的防腐剂包括尼泊金甲酯和苯甲酸钠。
水性悬浮液含有本申请所述的其药用盐和/或抗病毒剂与适于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物。这种赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂；可以为天然存在的磷脂，例如，卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇替代物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇替代物。所述水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或在矿物油(例如液体石蜡)中配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂如上述的那些，以及调味剂以提供适口的口服制剂。这些药物组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来防腐。
药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散粉末剂和颗粒提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂由上面已经提到的那些举例说明。
片剂通常包含常规的药学上可接受的助剂作为惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂如淀粉、海藻酸和交联羧甲纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动特性。为了美观，可以加入着色剂，例如FD&C染料。甜味剂和调味剂，例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，可以是可咀嚼片剂的有用助剂。胶囊(包括定时释放和持续释放制剂)通常包含一种或多种上述固体稀释剂。载体组分的选择通常取决于次级考虑因素如味道、成本和储存稳定性。
这种药物组合物还可以通过常规方法包衣，通常具有pH或时间依赖性包衣，使得本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂在胃肠道中在期望局部应用的附近释放，或在不同时间释放延长所需的作用。这种剂型通常包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
口服使用的药物组合物也可以作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊呈现，其中活性成分与水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知的技术使用上面已描述的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的媒介物中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂可以在无菌介质中肠胃外给药。肠胃外给药包括皮下注射、静脉内、肌内、鞘内注射或输注技术。取决于所使用的媒介物和浓度，本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂可以悬浮或溶解在媒介物中。有利地，助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以溶解在媒介物中。在许多用于胃肠外给药的药物组合物中，载体占总组合物的至少90重量％。在一些实施方案中，用于胃肠外给药的载体选自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和麻油。
本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂也可以以用于直肠给予药物的栓剂的形式给予。这些药物组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温为固体，但在直肠温度为液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这种物质包括可可脂和聚乙二醇。
本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂可以配制用于局部(local)或表面(topical)施用，例如用于局部施用于皮肤和粘膜，例如在眼中，以凝胶、乳膏和洗剂的性质以及用于施用于眼睛。局部药物组合物可以是任何形式，包括例如溶液、乳膏、软膏、凝胶、洗剂、乳液、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等。
这种溶液可以配制成具有适当盐的0.01％-10％等渗溶液(pH 5-7)。本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂也可以配制成以透皮贴剂形式透皮给药。
包含至少一种本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂的局部药物组合物可以与本领域熟知的多种载体物质混合，例如水、醇、芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。
适用于局部载体的其它物质包括例如润滑剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉末剂。可以单独使用或作为一种或多种物质的混合物使用的这些类型的物质中的每一种的实例如下：
代表性润滑剂包括硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油(mink oil)、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推进剂，例如丙烷、丁烷、异丁烷、甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，例如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，例如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸钠、可溶胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶；和粉末剂，例如白垩、滑石、漂白土(fullers earth)、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、蒙脱石四烷基铵、蒙脱石三烷基芳基铵、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、含水硅酸铝、烟雾硅胶(fumed silica)、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。
本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂也可以以脂质体递送系统的形式局部给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
可用于实现本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂的全身递送的其它药物组合物包括舌下、口腔和鼻剂型。这种药物组合物通常包含一种或多种可溶性填充物质如蔗糖、山梨醇和甘露醇，以及粘合剂如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括上面公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
用于吸入的药物组合物通常可以以溶液、悬浮液或乳液的形式提供，其可以作为干粉或以使用常规推进剂(例如，二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气雾剂的形式给予。
药物组合物还可以任选包含活性增强剂。活性增强剂可以选自以不同方式起作用以增强或不依赖于本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂的治疗效果的多种分子。特定类别的活性增强剂包括皮肤渗透促进剂和吸收促进剂。
药物组合物还可以含有另外的活性剂，其可以选自多种分子，所述分子可以以不同的方式起作用以增强本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂的治疗效果。这些任选的其它活性剂(当存在时)通常以0.01％至15％的水平用于药物组合物中。一些实施方案含有组合物的0.1重量％至10重量％。其它实施方案含有组合物的0.5重量％至5重量％。
在所有上述中，本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂可以与其它活性剂组合给予。
当与一种或多种另外的药剂组合使用时，本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂可以在给予另外的药物之前、同时或之后给予。
本申请所述的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的具体综合征、症状的严重性、给药途径、剂量间隔的频率、所用的具体化合物、效力、毒理学分布、化合物的药代动力学概况和任何有害副作用的存在，以及其它考虑。
本申请所述的化合物或其药用盐和抗病毒剂通常分别以KMO抑制剂和抗病毒剂的常规剂量水平和常规方式给药。例如，本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂可以以单剂量或多剂量，通常以0.001-100mg/kg/天的剂量水平通过口服给药，例如，0.01-100mg/kg/天，例如0.1-70mg/kg/天，例如0.5-10mg/kg/天。单位剂型通常可含有0.01-1000mg本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂，例如0.1-50mg至少一种本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂。对于静脉内给药，至少一种本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂可以以单剂量或多剂量，例如以0.001-50mg/kg/天，例如0.001-10mg/kg/天，例如0.01-1mg/kg/天的剂量水平给药。单位剂型可以含有例如0.1-10mg本申请所述的化合物或其药用盐和/或抗病毒剂。
在实施本申请所述方法的操作时，当然应当理解，提及具体的缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等不旨在是限制性的，而是被阅读以便包括本领域普通技术人员将意识到在呈现该讨论的特定上下文中感兴趣或有价值的所有相关材料。例如，通常可以用一个缓冲系统或培养基代替另一个缓冲系统，并且仍然实现类似的(如果不是相同的)结果。本领域技术人员将具有这种系统和方法的足够的知识，以便能够在不进行过度实验的情况下进行这种替代，以最佳地服务于其在使用本申请公开的方法和操作中的目的。
实施例
本申请所述的化合物、其药用盐和前药、本申请所述的组合物和方法通过以下非限制性实施例进一步说明。
如本申请所用，以下缩写具有以下含义。如果未定义缩写，则其具有其通常接受的含义。
DCM＝二氯甲烷
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EtOAc＝乙酸乙酯
g＝克
hr＝小时
hrs＝小时
LC/MS＝液相色谱/质谱
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
mM＝毫摩尔浓度
nm＝纳米
rt＝室温
TBME＝叔丁基甲基醚
THF＝四氢呋喃
μL＝微升
μM＝微摩尔浓度
1g/1mL＝1体积
实验
市售的试剂和溶剂(HPLC级)不经进一步纯化即使用。
用Kieselgel 60F254(Merck)板进行薄层色谱(TLC)分析并使用UV光显色。使用CEM聚焦微波进行微波反应。
分析型HPLC-MS在Agilent HP1100和Shimadzu 2010系统上进行，其中使用反相Atlantis dC18柱(5μm，2.1×50mm)，梯度为经3分钟的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积3μL，流速＝1.0mL/min。使用Waters 2487双波长UV检测器或Shimadzu 2010系统在215nm记录UV光谱。通过Shimadzu 2010LC-MS系统，使用Waters ZMD在m/z 150至850的范围内以2次扫描/秒的采样速率和使用电喷雾离子化在m/z 100至1000的范围内以2Hz的采样速率获得质谱，或分析型HPLC-MS在Agilent HP1100和Shimadzu2010系统上进行，其中使用反相Water Atlantis dC18柱(3μm，2.1×100mm)，梯度为经7min的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积3μL，流速＝0.6mL/min。使用Waters 2996光电二极管阵列或在Shimadzu 2010系统上在215nm记录UV光谱。通过Shimadzu 2010LC-MS系统使用Waters ZQ在m/z 150至850的范围内以2次扫描/秒的采样速率和使用电喷雾离子化在m/z 100至1000的范围内以2Hz的采样速率获得质谱。使用OpenLynx和OpenLynx Browser软件或通过Shimadzu PsiPort软件对数据进行整合和报告。
实施例1
反应方案1
参考反应方案1阶段1，向二氯嘧啶(1eq)在1,4-二噁烷(15vol)中的搅拌悬浮液中加入硼酸(0.7eq)和Pd(PPh3)4(0.025eq)。将2M K2CO3溶液(7.5vol)加入到所得混合物中，将其在氮气气氛下在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc:水(1:1)(100vol)中，并将所得溶液通过硅藻土过滤。分离有机层，将水层进一步用EtOAc(50vol)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(20vol)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将所得残余物通过快速柱色谱法(洗脱液：[0:1至1:19]EtOAc:庚烷)纯化，得到所需的目标化合物。
参考反应方案1阶段2，将4-氯-6-取代的苯基-嘧啶(1eq)、PdCl2(dppf).DCM(0.05eq)和三乙胺(2eq)悬浮于配备有磁力搅拌棒的高压气体容器(bomb)中的脱气的MeOH(50vol)中。通过连续排空和充入氮气(该操作重复三次)，用氮气代替反应容器中的气氛。然后通过用CO连续加料并排空，用CO冲洗高压气体容器。将容器加压至5bar的CO，并在50℃搅拌加热5小时。使反应容器冷却至室温，然后排出CO并用氮气冲洗。将反应混合物真空浓缩，并将所得残余物溶于EtOAc(30vol)和水(30vol)中。通过脱脂棉过滤溶液，并分离有机层，用饱和NaCl水溶液(15vol)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液：[0:1至1:9]EtOAc:庚烷)纯化，得到目标化合物。
参考反应方案1阶段3，将6-取代的苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1eq)悬浮于MeOH(20vol)、1M NaOH溶液(20vol)中并在室温搅拌4小时。将反应混合物用2M HCl酸化。用DCM(2×20vol)萃取可溶性产物，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到目标化合物。过滤不溶性产物，用水(3×10vol)和庚烷(3×10vol)洗涤，然后真空干燥，得到目标化合物。
基本上如上所述制备以下化合物。
实施例2
反应方案2
参考反应方案2阶段1，在0℃向DCM(70vol)中的R-OH(1eq)中加入二溴三苯基膦(1.2eq)。使反应混合物温热至室温并搅拌16小时。真空除去溶剂。将DCM(10vol)加入到反应混合物中。过滤沉淀，得到目标化合物。粗混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考反应方案2阶段2，向DMF(15vol)中的R-Br(1.1eq)中加入2-氯-4-碘苯酚(1eq)和Cs2CO3(2.5eq)。将反应混合物在氮气下回流3小时。使反应混合物冷却至室温，并加入EtOAc(40vol)和氨水(40vol)。分离有机层，将水层进一步用EtOAc(50vol)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(20vol)洗涤，经Na2CO3干燥，过滤并真空除去溶剂。将所得残余物通过快速柱色谱法(洗脱液：[3:1]EtOAc:庚烷)纯化，得到所需的目标化合物。
参考反应方案2阶段3，向4-取代-3-氯-碘苯(1eq)在脱气的DMF(15vol)中的搅拌悬浮液中加入双-二硼烷(1.05eq)、Pd(OAc)2(0.04eq)和KOAc(3.0eq)。将反应混合物在氮气气氛下在90℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩，得到粗产物。粗品不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考反应方案2阶段4，向二氯嘧啶(1eq)在1,4-二噁烷(90vol)中的搅拌悬浮液中加入硼酸酯(1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.03eq)。将2M K2CO3(3eq)溶液加入到所得混合物中，将其在氮气气氛下在90℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc:水(1:1)(100vol)中，并将所得溶液通过硅藻土过滤。分离有机层，将水层进一步用EtOAc(50vol)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(20vol)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将所得残余物通过快速柱色谱法(洗脱液：[3:1]EtOAc:庚烷)纯化，得到所需的目标化合物。
参考反应方案2阶段5，将4-氯-6-取代的苯基-嘧啶(1eq)、PdCl2(dppf).DCM(0.05eq)和三乙胺(2eq)悬浮于装有磁力搅拌棒的高压气体容器中的脱气的MeOH(50vol)中。通过连续排空并充入氮气(该操作重复三次)，用氮气代替反应容器中的气氛。然后通过用CO连续加料并排空，用CO冲洗高压气体容器。将容器加压至5bar的CO，并在50℃搅拌加热16小时。使反应容器冷却至室温，然后排出CO并用氮气冲洗。将反应混合物真空浓缩，并将所得残余物溶于EtOAc(30vol)和水(30vol)中。分离有机层，用饱和NaCl水溶液(15vol)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用MeOH重结晶纯化，得到目标化合物。
参考反应方案2阶段6，将6-取代的苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1eq)悬浮于THF(20vol)、2M NaOH(2.5eq)中，并在室温搅拌4小时。除去溶剂(THF)，将反应混合物用2M HCl酸化。过滤所得固体并与水一起得到所需产物。
基本上如上所述制备以下化合物。
实施例3
反应方案3
参考反应方案3阶段1。将三乙胺(19.01mL，146.92mmol)滴加到丁-2-炔二酸二乙酯(25.0g，146.92mmol)和甲脒盐酸盐(11.83g，146.92mmol)在乙腈(500mL)中的溶液中。将所得红色溶液在80℃加热2.5小时。此后，使用饱和NaCl/冰浴将反应混合物冷却至5℃，并将反应在该温度搅拌25分钟。此后，抽吸收集所得固体析出物，并在真空下在室温在烧结漏斗上干燥30分钟，然后在真空烘箱中在室温干燥3小时，得到所需化合物(21.3g，86％产率)，为淡棕色固体。Tr＝0.85min(3.5分钟方法)m/z(ES+)[M+H]+169。
参考反应方案3阶段2，在二颈烧瓶中将6-羟基嘧啶-4-羧酸乙酯(21.3g，126.67mmol)溶于无水DMF(100mL)中。用氮气流吹扫烧瓶，同时在冰浴中冷却10分钟。此后，在20分钟内滴加亚硫酰氯(15.6mL，215.6mmol)，然后温热至室温并在氮气氛下搅拌2小时。此后，将反应混合物小心地倒入～100mL冰水中。加入TBME(100mL)，分离有机层，将水层用另外的TBME(3×100mL)萃取。将合并的有机层依次用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到所需化合物(8.8g，37％产率)，为浅橙色粉末。δΗ(500MHz，DMSO)9.23(d，J＝0.95Hz，1H)，8.16(d，J＝1.10Hz，1H)，4.39(q，J＝7.09Hz，2H)，1.34(t，J＝7.17Hz，3H)。Tr＝1.43min(3.5分钟方法)m/z(ES+)[M+H]+187
参考反应方案3阶段3，将磷酸三钾(1.12g，5.63mmol)一次性加入到二氧硼杂环戊烷(3.75mmol)和6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯(0.7g，3.75mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物用氮气脱气5分钟，此后一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.14g，0.19mmol)，然后将混合物加热至80℃，并在氮气氛下在该温度搅拌16小时。此后，将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层，依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。所得棕色固体通过快速柱色谱法(洗脱：40％EtOAc，60％庚烷)纯化，得到所需化合物。
参考反应方案3阶段4，将NaOH(2M溶液，0.63mL，1.27mmol)一次性加入到6-取代的嘧啶-4-羧酸乙酯(1.15mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌16小时，然后加热回流2小时。此后，将反应混合物冷却至室温，并通过过滤收集所得沉淀，用THF(20mL)洗涤，然后在真空下干燥，得到所需化合物。
基本上如上所述制备以下化合物。
实施例4
反应方案4
参考反应方案4阶段1，在1小时内将甲基溴化镁(1.4M在甲苯/THF中，1.5mL，0.046mol)滴加到4-溴-2-氯苯甲醛(5.0g，0.023mol)在THF(100mL)中的冷的(-78℃)搅拌溶液中，并将混合物在氮气氛下在该温度搅拌1小时。此后，将反应混合物在1小时内温热至室温，然后再搅拌1.5小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却至5℃并搅拌10分钟，然后滴加饱和氯化铵(40mL)，并在该温度继续搅拌另外10分钟，然后温热至室温。然后将所得混合物用乙酸乙酯(1×100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(洗脱：10％乙酸乙酯，90％庚烷)纯化，得到所需化合物(4.33g，81％产率)，为无色油状物。δΗ(500MHz，DMSO)7.64(d，J＝1.58Hz，1H)7.49-7.60(m，2H)5.47(d，J＝3.00Hz，1H)4.96(dd，J＝6.07，2.60Hz，1H)1.28(d，J＝6.31Hz，3H)。
参考反应方案4阶段2，在5分钟内将氢化钠(60％在油中，0.38g，9.6mmol)分批加入到1-(4-(3-溴-2-氯苯基)乙-1-醇(1.5g，6.4mmol)在DMF(15mL)中的冷却的(0℃)搅拌溶液中，并将该反应在氮气氛下在该温度搅拌20分钟。此后，一次性加入甲基碘(0.48mL，7.6mmol)，并使反应混合物温热至室温，然后再搅拌18小时。通过在10分钟内滴加水(15mL)淬灭反应混合物，并将所得溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物依次用水(100mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到所需化合物(1.5g，99％产率)，为黄色油状物。δΗ(500MHz，DMSO)7.71(d，J＝1.89Hz，1H)7.60(dd，J＝8.35，1.89Hz，1H)7.39(d，J＝8.35Hz，1H)4.63(q，J＝6.46Hz，1H)3.16(s，3H)1.26-1.38(m，3H)。
参考反应方案4，阶段3、4和5如反应方案3中所述进行。
基本上如上所述制备以下化合物。
实施例5
可以基本上如上所述制备以下化合物。
实施例6
下面描述通过LC/MS监测L-犬尿氨酸(KYN)羟基化以形成产物3-羟基-犬尿氨酸(3OH-KYN)的一般操作。通过使用MS的多重反应监测来定量产物。
主要试剂：
化合物：原液浓度：10mM在100％DMSO中
细胞系：CHO GST HIS KMO细胞系，1E4个细胞/孔/100μL于96孔细胞板中
底物：L-犬尿氨酸(Sigma：Cat#K3750，原液浓度：10mM在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中)
测定条件：
培养基：OptiMem(血清减少的培养基lx，+L-谷氨酰胺+HEPES–酚红；GIBCO：Cat#11058)
测定体积：200μL
板式：透明96孔板(Corning)
读取：使用产物特异性MRM进行产物(3-OH-KYN)定量
读取器：LC/MS/MS
测定规程：
○制备化合物在100％DMSO中的连续稀释液(因子3)(最大浓度＝6.67mM，100％DMSO)
[8个点：6.67mM；2.22mM；0.74mM；0.247mM；0.082mM；
0.027mM；0.009mM；0.003mM]
○在OptiMem培养基中制备每种化合物浓度的300倍浓溶液(最大浓度22.22μΜ，0.3％DMSO)
[22.2μΜ；7.41μΜ；2.47μΜ；0.82μM；0.27μΜ；0.09μΜ；0.03μΜ；
0.01μΜ]
○在培养基中制备浓度为1.1mM的底物(10mM)
○抽出细胞板中的培养基
○细胞用OptiMem(100μL/孔)洗涤并再次抽出
○测定混合物：90μL OptiMem/孔+90μL每种浓度的化合物/孔
[最终化合物最大浓度：10μΜ；0.15％DMSO]
[最终化合物最小浓度：0.004μΜ；0.15％DMSO]
○预孵育：在37℃孵育30min
○孔中加入20μL 1.1mM底物溶液(最终测定浓度：100μΜ)
○阳性对照：200μL OptiMem
○阴性对照：180μL OptiMem+20μL 1.1mM底物
○在37℃孵育～24h
○将每个孔中的100μL转移到透明96孔板(Corning)中
○以100μL/孔加入10％三氯乙酸(TCA)水溶液
○以4000rpm将板离心3min
○通过LC/MS(注射50μL/孔；对20μL样品环进行2.5倍过充)检测产物
数据分析：IC50使用自动拟合算法(A+分析)来计算
实施例7
下面描述通过LC/MS监测L-犬尿氨酸(KYN)羟基化以形成产物3-羟基-犬尿氨酸(3OH-KYN)的方法。通过多重反应监测来定量产物。
主要试剂：
化合物：原液浓度：10mM在100％DMSO中
酶：在Evotec通过从CHO-GST HIS KMO细胞中分离线粒体而制备的KMO酶
底物：L-犬尿氨酸(Sigma：Cat#K3750)[原液浓度：10mM在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中]
测定条件：
缓冲液：100mM磷酸钾，pH 7.4，200μΜNADPH，0.4U/mlG6P-DH(葡萄糖6-磷酸脱氢酶)，3mM G6P(D-葡萄糖6-磷酸)
测定体积：40μL
板式：透明384孔板(Matrix)
读取：使用产物特异性MRM进行产物(3OH-KYN)定量
读取器：LC/MS/MS
测定规程：
○制备化合物在100％DMSO中的连续稀释液(因子3)(最大浓度＝10mM，100％DMSO)
[8个点：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM，0.0015mM]
○在测定缓冲液中制备每种化合物浓度的3.33倍浓溶液(最大浓度300μΜ，3％DMSO)
[浓度：300μΜ；100μΜ；33.3μΜ；11.1μΜ；3.70μΜ；1.23μΜ；0.41μΜ；0.137μΜ]
○在测定缓冲液中制备浓度为1mM的底物(10mM)
○测定混合物：4μL每种浓度的化合物/孔+24μL测定缓冲液/孔+8μL人KMO酶+4μL1mM底物(最终浓度＝100μΜ)
[最终化合物最大浓度：30μΜ；0.3％DMSO]
[最终化合物最小浓度：0.0137μΜ；0.3％DMSO]
○阳性对照：4μL 50μΜFCE28833在测定缓冲液[0.5％DMSO]中(最终测定浓度＝5μΜ)+24μL测定缓冲液/孔+8μL人KMO酶+4μL 1mM底物(最终浓度＝100μΜ)
○阴性对照：28μL测定缓冲液/孔+8μL人KMO酶+4μL 1mM底物(最终浓度＝100μΜ)
○在室温孵育400min
○以40μL/孔加入10％三氯乙酸水溶液以停止测定并沉淀蛋白质
○以4000rpm将板离心3min
○通过LC/MS(注射50μL/孔；对20μL样品环进行2.5倍过充)检测产物
数据分析：IC50使用自动拟合算法(A+分析)来计算。
实施例8
描述了通过LC/MS监测L-犬尿氨酸(KYN)羟基化以形成3-羟基-犬尿氨酸(3OH-KYN)的方法。通过多重反应监测(MRM方法)来定量产物。
主要试剂：
化合物：原液浓度：10mM在100％DMSO中
酶：在Evotec如文献中所述通过分离线粒体由小鼠(4-6周龄)肝脏制备的KMO酶
底物：L-犬尿氨酸(Sigma：Cat#K3750，原液浓度：10mM在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中)
测定条件：
缓冲液：100mM磷酸钾(pH 7.4)，200μΜNADPH，0.4U/mLG6P-DH(葡萄糖6-磷酸脱氢酶)，3mM G6P(D-葡萄糖6-磷酸)
测定体积：40μL
板式：透明384孔板(Matrix)
读取：使用产物特异性MRM进行产物(3OH-KYN)定量
读取器：LC/MS/MS
测定规程：
○制备化合物在100％DMSO中的连续稀释液(因子3)(最大浓度＝10mM，100％DMSO)
[8个点：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM，0.0015mM]
○在测定缓冲液中制备每种化合物浓度的3.33倍浓溶液(最大浓度300μΜ，3％DMSO)
[浓度：300μΜ；100μΜ；33.3μΜ；11.1μΜ；3.70μΜ；1.23μΜ；0.41μΜ；0.137μΜ]
○在测定缓冲液中制备浓度为1mM的底物(10mM)
○测定混合物：4μL每种浓度的化合物/孔+24μL测定缓冲液/孔+8μL小鼠KMO酶+4μL 1mM底物(最终浓度＝100μΜ)
[最终化合物最大浓度：30μΜ；0.3％DMSO]
[最终化合物最小浓度：0.0137μΜ；0.3％DMSO]
○阳性对照：4μL 50μΜFCE28833在测定缓冲液(0.5％DMSO)中[最终测定浓度＝5μΜ]+24μL测定缓冲液/孔+8μL小鼠KMO酶+4μL 1mM底物(最终浓度＝100μΜ)
○阴性对照：28μL测定缓冲液/孔+8μL小鼠KMO酶+4μL 1mM底物(最终浓度＝100μΜ)
○在室温孵育400min
○以40μL/孔加入10％三氯乙酸水溶液以停止测定并沉淀蛋白质
○以4000rpm将板离心3min
○通过LC/MS(注射20μL/孔，对10μL样品环进行2倍过充)检测产物
数据分析：IC50使用自动拟合算法(A+分析)来计算。
实施例9
使用类似于本申请所述的操作，测定以下化合物的活性。
IUPAC名称 在10μM的抑制％*
6-(4-氯-3-甲氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸 99.62
6-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸 100
6-(3-氯-4-(环戊基氧基)-苯基)嘧啶-4-羧酸 97
(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯-苯基)嘧啶-4-羧酸 100
(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯-苯基)嘧啶-4-羧酸 100
6-(3-氯-4-环丙氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸 100
6-(3-氯-4-环丁氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸 100
6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)-苯基)嘧啶-4-羧酸 101
6-(4-氯-3-氟-苯基)嘧啶-4-羧酸 102.645
实施例10
用于小鼠研究的微透析操作
使用异氟烷(2％，800mL/min O2)麻醉动物。布比卡因/肾上腺素用于局部止痛，福乃达(finadyne)或carprophen用于周围/术后止痛。将动物置于立体定位架(Kopfinstruments，USA)中。将I形探针(膜：聚丙烯腈，3mM暴露表面；Brainlink，荷兰)插入纹状体。术后，将动物单独饲养在笼中；随意提供食物和水。
术后一天进行实验。在实验当天，将动物的探针用柔性PEEK管连接到微量灌流泵(Harvard PHD 2000注射泵，Holliston，MA或类似物)上。用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2和1.2mM MgCl2的aCSF以1.5μL/min的流速灌注I形微透析探针。通过自动级分收集器(820Microsampler，Univentor，Malta或类似物)以20分钟的间隔将微透析样品收集到已经在超纯H2O中含有10μL 0.02M甲酸(FA)和0.04％抗坏血酸的小瓶中。在t＝-30min时，给予媒介物或KMO抑制剂，以确保在给予犬尿氨酸时KMO的中枢和外周抑制。在t＝0时，给予媒介物或犬尿氨酸。给予犬尿氨酸后收集微透析液样品240min。将所有透析样品储存在-80℃，等待它们的分析。任何或所有KP代谢物KYN、KYNA、3-OH-KYN、AA和QA的透析液水平通过LC-MS/MS在Brains On-Line上定量。实验后，处死小鼠，并收集末端脑(纹状体+皮层)、肝、肾、血浆和CSF样品用于分析KP代谢物。在Brains On-Line上测量末端脑(纹状体+皮层)、肝、肾、血浆和CSF样品中KP代谢物的水平。最后，通过Brains On-Line定量剂量制剂样品中的犬尿氨酸和KMO抑制剂的水平。
实施例11
公开了通过用化合物6在纹状体细胞外间隙中进行KMO抑制来检验KYN、KYNA、AA和3-HK的调节的方法。具体地，该实验旨在证明在动物脑中在各种水平的化合物6给药之间的中枢KP代谢物(KYN、KYNA、AA、3-HK)升高的剂量依赖性差异。在本申请所述的微透析操作之后，KP代谢物KYN、KYNA、3-HK和AA的透析液水平通过LC-MS/MS在Brains On-Line上定量。
当以不同剂量水平(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)PO给药化合物6后进行微透析时，化合物6显示剂量依赖性增加小鼠纹状体中的KYN(参见图1)以及保护性代谢物KYNA(参见图2)和AA(参见图3)，而对有害代谢物3-HK几乎没有或没有影响(参见图4)。
实施例12
公开了检验类似于WT对照的HD动物中KP代谢物的调节的方法。具体地，该实验旨在证明化合物6调节动物脑中KYNA升高的差异。在本申请所述的微透析操作之后，KP代谢物KYNA的透析液水平通过LC-MS/MS在Brains On-Line上定量。
当在以3mg/kg或10mg/kg PO给药化合物6后进行微透析时，显示化合物6在WT(参见图5)和HD动物(参见图6)中均增加KYNA，两者之间几乎没有差别。
实施例13
公开了检验犬尿氨酸(30mg/kg，p.o.)和化合物6(30mg/kg，p.o.)对共同给药或独立给药的成年雄性WT小鼠的纹状体(STR)中的KYN、KYNA、3-OH-KYN、AA和QA的细胞外水平的药效学效果的方法。具体地，该实验旨在证明在动物脑中在犬尿氨酸给药与预期阻断KMO的犬尿氨酸分解代谢下游的KMO抑制剂给药之间的中枢KP代谢物升高的差异。
当在PO给药犬尿氨酸(30mg/kg，p.o.)、化合物6(30mg/kg，p.o.)，或犬尿氨酸和化合物6共同给药(各自30mg/kg，p.o.)后进行微透析时，显示化合物6增加小鼠纹状体中的KYN(参见图7)以及保护性代谢物KYNA(参见图8)和AA(参见图9)，而犬尿氨酸单独对这些代谢物具有很小或没有作用。此外，化合物6的PO给药阻断了毒性代谢物3-OH-KYN(参见图10)和QA(参见图11)，而犬尿氨酸给药增加了它们，这归因于小鼠脑中的犬尿氨酸分解代谢。
尽管已显示和描述了一些实施方案，但可在不脱离本发明的精神和范围的情况下对其进行各种修改和替换。例如，为了权利要求的构造目的，并不旨在将下文所阐述的权利要求以任何方式解释为比其字面语言更窄，并且因此不旨在将说明书的示例性实施方案解读为权利要求。因此，应理解的是，已通过说明描述了本发明，但不限制权利要求的范围。

Claims (92)

1.治疗感染HIV的受试者中的HIV相关病症的方法，包括向有此需要的受试者辅助地给予治疗有效量的式I化合物或其药用盐：
其中所述受试者还被给予抗病毒剂；且
进一步地其中：
R1和R2各自独立地选自任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷氧基和卤素。
2.权利要求1的方法，其中R1为任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基。
3.权利要求2的方法，其中R1为C1-C4烷氧基。
4.权利要求3的方法，其中R1为仲丁氧基。
5.权利要求4的方法，其中R1为(R)-仲丁氧基。
6.权利要求4的方法，其中R1为(S)-仲丁氧基。
7.权利要求3的方法，其中R1为异丙氧基。
8.权利要求2的方法，其中R1为被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基。
9.权利要求8的方法，其中R1为环丙基甲氧基。
10.权利要求1的方法，其中R1为被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基。
11.权利要求10的方法，其中R1为被一个C1-C4烷氧基取代基取代的C1-C4烷基。
12.权利要求11的方法，其中R1为1-甲氧基乙基。
13.权利要求11的方法，其中R1为甲氧基甲基。
14.权利要求10的方法，其中R1为被一个C3-C6环烷氧基取代基取代的C1-C4烷基。
15.权利要求14的方法，其中R1为1-环丙氧基乙基。
16.权利要求14的方法，其中R1为环丙氧基甲基。
17.权利要求1的方法，其中R1为C3-C6环烷氧基。
18.权利要求17的方法，其中R1为环丁氧基。
19.权利要求17的方法，其中R1为环戊基氧基。
20.权利要求17的方法，其中R1为环丙氧基。
21.权利要求1的方法，其中R1为卤素。
22.权利要求21的方法，其中R1为氯。
23.权利要求21的方法，其中R1为氟。
24.权利要求1至23中任一项的方法，其中R2选自：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基和卤素。
25.权利要求24的方法，其中R2为C1-C4烷氧基。
26.权利要求25的方法，其中R2为异丁氧基。
27.权利要求25的方法，其中R2为异丙氧基。
28.权利要求25的方法，其中R2为甲氧基。
29.权利要求24的方法，其中R2为C3-C6环烷氧基。
30.权利要求29的方法，其中R2为环丙氧基。
31.权利要求24的方法，其中R2为卤素。
32.权利要求31的方法，其中R2为氯。
33.权利要求31的方法，其中R2为氟。
34.权利要求1的方法，其中：
R1选自任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷氧基和卤素；并且
R2选自：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基和卤素。
35.权利要求1的方法，其中：
R1选自仲丁氧基、氯、环丁氧基、环戊基氧基、环丙氧基、1-环丙氧基乙基、环丙基甲氧基、环丙氧基甲基、氟、甲氧基、1-甲氧基乙基和甲氧基甲基；并且
R2选自：氯、环丙氧基、氟、异丁氧基、异丙氧基和甲氧基。
36.权利要求1的方法，其中所述式I化合物选自：
6-(4-氯-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(环戊基氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸；
(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-环丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-环丁氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(环丙氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(1-环丙氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(4-氯-3-环丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(4-氯-3-异丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(4-氯-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-羧酸；和
6-(3-氯-4-甲氧基)嘧啶-4-羧酸。
37.权利要求1至36中任一项的方法，其中所述式I化合物或其药用盐和所述抗病毒剂是：a)混合的；b)化学/物理化学连接的；c)化学/物理化学共同包装的；或d)未混合的但共同包装的或共同呈现的。
38.权利要求37的方法，其中所述式I化合物或其药用盐和所述抗病毒剂共同包装在单个容器中或单个外包装内的多个容器中。
39.权利要求37的方法，其中所述式I化合物或其药用盐在所述抗病毒剂之前给予。
40.权利要求37的方法，其中所述式I化合物或其药用盐在所述抗病毒剂之后给予。
41.权利要求37的方法，其中所述式I化合物或其药用盐和所述抗病毒剂同时给予。
42.权利要求41的方法，其中所述抗病毒剂和所述式I化合物或其药用盐在单一制剂中同时给予。
43.权利要求41的方法，其中所述抗病毒剂和所述式I化合物或其药用盐在不同的制剂中同时给予。
44.权利要求1至43中任一项的方法，其中所述HIV为HIV-1。
45.权利要求44的方法，其中所述HIV为HIV-1组M。
46.权利要求1至45中任一项的方法，其中所述抗病毒剂选自：进入抑制剂、融合抑制剂、糖苷酶抑制剂、CCR5拮抗剂、基于免疫的疗法、整合酶抑制剂、成熟抑制剂、多类组合药物、非核苷逆转录酶抑制剂、核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、药代动力学增强剂和蛋白酶抑制剂。
47.权利要求1至45中任一项的方法，其中所述抗病毒剂选自：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂和整合酶链转移抑制剂及其组合。
48.权利要求1至45中任一项的方法，其中所述抗病毒剂选自：氨多索韦、赛尼克韦罗、 埃替格韦、 伊巴利珠单抗、白介素-7、 Lersivirine、Lexgenleucel-T、 PRO 140、 SB-728-T、SPI-452、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、TriiTM、EC、XR、和
49.权利要求1至45中任一项的方法，其中所述抗病毒剂是高度活性的抗逆转录病毒疗法。
50.权利要求1至49中任一项的方法，其中所述HIV相关病症是神经病症。
51.权利要求50的方法，其中所述神经病症选自：AIDS痴呆综合征、AIDS诱发的脑病、HIV相关的神经认知障碍、无症状的神经认知缺损、轻微的神经认知障碍、轻微的认知运动障碍、空泡性脊髓病、周围神经病变和多肌炎。
52.组合物，其包含抗病毒剂和式I化合物或其药用盐：
其中：
R1和R2各自独立地选自任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷氧基和卤素。
53.权利要求52的组合物，其中R1为任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基。
54.权利要求53的组合物，其中R1为C1-C4烷氧基。
55.权利要求54的组合物，其中R1为仲丁氧基。
56.权利要求55的组合物，其中R1为(R)-仲丁氧基。
57.权利要求55的组合物，其中R1为(S)-仲丁氧基。
58.权利要求54的组合物，其中R1为异丙氧基。
59.权利要求53的组合物，其中R1为被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基。
60.权利要求59的组合物，其中R1为环丙基甲氧基。
61.权利要求52的组合物，其中R1为被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基。
62.权利要求61的组合物，其中R1为被一个C1-C4烷氧基取代基取代的C1-C4烷基。
63.权利要求62的组合物，其中R1为1-甲氧基乙基。
64.权利要求62的组合物，其中R1为甲氧基甲基。
65.权利要求61的组合物，其中R1为被一个C3-C6环烷氧基取代基取代的C1-C4烷基。
66.权利要求65的组合物，其中R1为1-环丙氧基乙基。
67.权利要求65的组合物，其中R1为环丙氧基甲基。
68.权利要求52的组合物，其中R1为C3-C6环烷氧基。
69.权利要求68的组合物，其中R1为环丁氧基。
70.权利要求68的组合物，其中R1为环戊基氧基。
71.权利要求68的组合物，其中R1为环丙氧基。
72.权利要求52的组合物，其中R1为卤素。
73.权利要求72的组合物，其中R1为氯。
74.权利要求72的组合物，其中R1为氟。
75.权利要求52至74中任一项的组合物，其中R2选自：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基和卤素。
76.权利要求75的组合物，其中R2为C1-C4烷氧基。
77.权利要求76的组合物，其中R2为异丁氧基。
78.权利要求76的组合物，其中R2为异丙氧基。
79.权利要求76的组合物，其中R2为甲氧基。
80.权利要求75的组合物，其中R2为C3-C6环烷氧基。
81.权利要求80的组合物，其中R2为环丙氧基。
82.权利要求75的组合物，其中R2为卤素。
83.权利要求82的组合物，其中R2为氯。
84.权利要求82的组合物，其中R2为氟。
85.权利要求52的组合物，其中：
R1选自任选被一个C3-C6环烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一个选自C1-C4烷氧基和C3-C6环烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷氧基和卤素；并且
R2选自：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基和卤素。
86.权利要求52的组合物，其中：
R1选自仲丁氧基、氯、环丁氧基、环戊基氧基、环丙氧基、1-环丙氧基乙基、环丙基甲氧基、环丙氧基甲基、氟、甲氧基、1-甲氧基乙基和甲氧基甲基；并且
R2选自：氯、环丙氧基、氟、异丁氧基、异丙氧基和甲氧基。
87.权利要求52的组合物，其中所述式I化合物选自：
6-(4-氯-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(环戊基氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸；
(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-环丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-环丁氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(环丙氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-(1-环丙氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(4-氯-3-环丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(4-氯-3-异丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(4-氯-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸；
6-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-羧酸；和
6-(3-氯-4-甲氧基)嘧啶-4-羧酸。
88.权利要求52至87中任一项的组合物，其包含在共同包装的药物产品中的所述抗病毒剂和所述式I化合物或其药用盐。
89.权利要求52至88中任一项的组合物，其中所述抗病毒剂选自：进入抑制剂、融合抑制剂、糖苷酶抑制剂、CCR5拮抗剂、基于免疫的疗法、整合酶抑制剂、成熟抑制剂、多类组合药物、非核苷逆转录酶抑制剂、核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、药代动力学增强剂和蛋白酶抑制剂。
90.权利要求52至88中任一项的组合物，其中所述抗病毒剂选自：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5拮抗剂和整合酶链转移抑制剂及其组合。
91.权利要求52至88中任一项的组合物，其中所述抗病毒剂选自：氨多索韦、赛尼克韦罗、 埃替格韦、 伊巴利珠单抗、白介素-7、 Lersivirine、Lexgenleucel-T、 PRO 140、 SB-728-T、SPI-452、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、TriiTM、EC、XR、和及其组合。
92.权利要求52至88中任一项的组合物，其中所述抗病毒剂是高度活性的抗逆转录病毒疗法。
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