JP2017520610A - Hiv関連障害を治療するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される]又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に補助的に投与するステップを含み、
該対象が、抗ウイルス剤も投与されている方法である。
行の低減、疾患発症の予防又は遅延、炎症反応の予防又は改善、あるいはある種の細胞型 (神経細胞等)の異常な活性及び/又は死の阻害等の治療上の利益を提供する疾患を表す。
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される]又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物である。
6-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(S)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(R)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-メトキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロポキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-シクロプロポキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、及び
6-(3-クロロ-4-メトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸
から選択される。
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される] 又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に補助的に投与するステップを含み、
該対象が、抗ウイルス剤も投与されている方法である。
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される] 又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に補助的に投与するステップを含み、
該対象が、抗ウイルス剤も投与されている方法である。
DCM=ジクロロメタン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
g=グラム
hr=時間
hrs=時間
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分光法
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
mM=ミリモル
nm=ナノメートル
rt=室温
TBME=t-ブチルメチルエーテル
THF=テトラヒドロフラン
μL=マイクロリットル
μM=ミクロモル
1g/1mL=1体積(vol)
市販されている試薬及び溶媒(HPLCグレード)を、さらに精製することなく使用した。
以下の化合物を、実質的に上記のように調製することができる。
生成物、3-ヒドロキシ-キヌレニン(3OH-KYN)を形成する、L-キヌレニン(KYN)のヒドロキシル化をLC/MSによってモニタリングする全般的手順を以下に説明する。MSを用いた多重反応モニタリングによって生成物を定量する。
主な試薬:
化合物:ストック濃度:100% DMSO中10mM
細胞株: CHO GST HIS KMO細胞株、96ウェル細胞プレート中1E4細胞/ウェル/100μL
基質: L-キヌレニン(Sigma:カタログ番号K3750、ストック濃度:100mMリン酸カリウム緩衝液中10mM、pH7.4)
アッセイ条件:
媒体: OptiMem(Reduced Serum Medium 1x、+ L-グルタミン+ HEPES-フェノールレッド、GIBCO:カタログ番号11058)
アッセイ体積: 200μL
プレート型式: 96ウェルプレート、透明(Corning)
読み出し:生成物特異的MRMを用いて、生成物(3OH-KYN)の定量化
読取り装置: LC/MS/MS
アッセイプロトコール:
100% DMSO中で化合物の段階希釈(係数3)を調製する(最大濃度=6.67mM、100% DMSO)
[8点:6.67mM、2.22mM、0.74mM、0.247mM、0.082mM、0.027mM、0.009mM、0.003mM]
OptiMem培地中で各化合物濃度の300倍の濃縮溶液を調製する(最大濃度22.22μM、0.3%DMSO)
[22.2μM、7.41μM、2.47μM、0.82μM、0.27μM、0.09μM、0.03μM、0.01μM]
基質(10mM)を培地中1.1mMの濃度で調製する
細胞プレートの培地を除去する
細胞をOptiMem(100μL/ウェル)で洗浄し、この場合も除去する
アッセイ混合物:各濃度の90μLのOptiMem/ウェル+ 90μLの化合物/ウェル
[最終化合物の最大濃度: 10μM、0.15% DMSO]
[最終化合物の最小濃度: 0.004μM、0.15% DMSO]
プレインキュベーション: 37℃で30min
20μL/ウェルの1.1mM基質溶液を添加する(最終アッセイ濃度: 100μM)
陽性対照: 200μLのOptiMem
陰性対照: 180μLのOptiMem + 20μLの1.1mM基質
37℃で約24hインキュベートする
各ウェルの100μLを透明な96ウェルプレート(Corning)中に移す
100μL/ウェルの水中の10%トリクロロ酢酸(TCA)を添加する
プレートを4000rpmで3min遠心分離する
生成物をLC/MSによって検出する(50μL/ウェルの注入、20μLのサンプルループの2.5倍過剰に充填)
データ解析: IC50を、自動フィッティングアルゴリズム(A+ Analysis)を用いて計算する。
生成物、3-ヒドロキシ-キヌレニン(3OH-KYN)を形成する、L-キヌレニン(KYN)のヒドロキシル化をLC/MSによってモニタリングする方法を以下に説明する。生成物を多重反応モニタリングによって定量する。
主な試薬:
化合物:ストック濃度: 100% DMSO中10mM
酵素:CHO GST HIS KMO細胞からのミトコンドリアの単離を介して、Evotecにおいて調製されたKMO酵素
基質: L-キヌレニン(Sigma:カタログ番号K3750)
[ストック濃度: 100mMリン酸カリウム緩衝液中10mM、pH7.4]
アッセイ条件:
緩衝液: 100mMリン酸カリウム、pH 7.4、200μM NADPH、0.4U/ml G6P-DH(グルコース6-リン酸脱水素酵素)、3mM G6P(D-グルコース6-リン酸)
アッセイ体積:40μL
プレート型式: 384ウェルプレート、透明(Matrix)
読み出し:生成物特異的MRMを用いた生成物(3OH-KYN)の定量
読取り装置: LC/MS/MS
アッセイプロトコール:
100% DMSO中で化合物の段階希釈(係数3)を調製する(最大濃度=10mM、100% DMSO)
[8点:10mM、3.33mM、1.11mM、0.37mM、0.12mM、0.04mM、0.0137mM、0.0045mM、0.0015mM]
アッセイ緩衝液中で、各化合物濃度の3.33倍濃縮溶液を調製する(最大濃度300μM、3% DMSO)
[濃度:300μM、100μM、33.3μM、11.1μM、3.70μM、1.23μM、0.41μM、0.137μM]
アッセイ緩衝液中1mMの濃度で、基質(10mM)を調製する
アッセイ混合物:各濃度の4μLの化合物/ウェル+ 24μLアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOヒト酵素+ 4μLの1mM基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度: 30μM、0.3% DMSO]
[最終化合物最小濃度: 0.0137μM、0.3% DMSO]
陽性対照:アッセイ緩衝液[0.5% DMSO]中の4μLの50μM FCE28833(最終アッセイ濃度=5μM) + 24μLのアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOヒト酵素+ 4μLの1mM基質(最終濃度=100μM)
陰性対照: 28μLのアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOヒト酵素+ 4μLの1mM基質(最終濃度=100μM)
RTで約400minインキュベートする
水中の10%トリクロロ酢酸40μL/ウェルを添加して、アッセイを停止させ、タンパク質を沈澱させる
プレートを4000rpmで3min遠心分離する
LC/MSによる生成物の検出(50μL/ウェルの注入、20μLのサンプルループの2.5倍過剰に充填)
データ解析: IC50を、自動フィッティングアルゴリズム(A+ Analysis)を用いて計算する。
3-ヒドロキシ-キヌレニン(3OH-KYN)を形成する、L-キヌレニン(KYN)のヒドロキシル化をLC/MSによってモニタリングする方法を説明する。生成物を多重反応モニタリング(MRM法)によって定量する。
主な試薬:
化合物:ストック濃度: 100% DMSO中10mM
酵素:文献に記載の通り、ミトコンドリアの単離を介して、Evotecにおいてマウス肝(4〜6週齢)から調製されたKMO酵素
基質: L-キヌレニン(Sigma:カタログ番号K3750)、ストック濃度: 100mMリン酸カリウム緩衝液中10mM、pH 7.4)
アッセイ条件:
緩衝液: 100mMリン酸カリウム、pH 7.4、200μM NADPH、0.4U/mL G6P-DH(グルコース6-リン酸脱水素酵素)、3mM G6P(D-グルコース6-リン酸)
アッセイ体積: 40μL
プレート型式: 384ウェルプレート、透明(Matrix)
読み出し:生成物特異的MRMを用いた生成物(3OH-KYN)の定量化
読取り装置: LC/MS/MS
アッセイプロトコール:
100% DMSO中で化合物の段階希釈(係数3)を調製する(最大濃度=10mM、100% DMSO)
[8点:10mM、3.33mM、1.11mM、0.37mM、0.12mM、0.04mM、0.0137mM、0.0045mM、0.0015mM]
アッセイ緩衝液中で、各化合物濃度の3.33倍濃縮溶液を調製する(最大濃度300μM、3% DMSO)
[濃度:300μM、100μM、33.3μM、11.1μM、3.70μM、1.23μM、0.41μM、0.137μM]
アッセイ緩衝液中1mMの濃度で、基質(10mM)を調製する
アッセイ混合物:各濃度の4μLの化合物/ウェル+ 24μLアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOマウス酵素+ 4μLの1mM基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度: 30μM、0.3% DMSO]
[最終化合物最小濃度: 0.0137μM、0.3% DMSO]
陽性対照:アッセイ緩衝液[0.5% DMSO]中の4μLの50μM FCE28833[最終アッセイ濃度=5μM] + 24μLのアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOマウス酵素+ 4μLの1mM基質[最終濃度=100μM]
陰性対照:28μLのアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOマウス酵素+ 4μLの1mM基質[最終濃度=100μM]
RTで約40minインキュベートする
水中の10%トリクロロ酢酸40μL/ウェルを添加して、アッセイを停止させ、タンパク質を沈澱させる
プレートを4000rpmで3min遠心分離する
LC/MSによる生成物の検出(20μL/ウェルの注入、10μLのサンプルループの2倍過剰に充填)
データ解析: IC50を、自動フィッティングアルゴリズム(A+ Analysis)を用いて計算する。
本明細書に記載の手順と同様のものを用いて、以下の化合物を活性に関してアッセイした。
マウスの試験のための微小透析法の手順
動物をイソフラン(2%、800 mL/min O2)を用いて麻酔にかけた。ブピバカイン/エピネフリンを局所的鎮痛に、finadyne又はカルプロフェンを周術期/術後の鎮痛に使用した。動物を定位枠(Kopf instruments, USA)に収納した。I-形プローブ(膜:ポリアクリロニトリル、曝露面3 mm; Brainlink、Netherlands)を線条体に挿入した。術後、動物を個別にケージに保持し、適宜(ad libitum)給餌及び給水した。
線条体の細胞外空間中における、化合物6によるKMOの阻害を介した、KYN、KYNA、AA、及び3-HKの調節を試験する方法を開示する。特に、この実験は、様々なレベルの化合物6の投与の間に、動物の脳における中央KP代謝産物(KYN、KYNA、AA、3-HK)の上昇の用量依存性の差異を実証することを目的とする。本明細書に記載の微小透析法手順に従って、KP代謝産物KYN、KYNA、3-HK、及びAAの透析液レベルを、Brains On-LineにおいてLC-MS/MSによって定量した。
WT対照と類似したHD動物における、KP代謝産物の調節を試験する方法を開示する。特に、この実験は、化合物6が、動物の脳におけるKYNAの上昇の差異を調節することを実証することが目的である。本明細書に記載の微小透析法の手順に従って、KP代謝産物KYNAの透析液のレベルを、Brains On-LineにおいてLC-MS/MSによって定量した。
同時投与、又は独立の投与のいずれかの、キヌレニン(30 mg/kg、経口)及び化合物6(30 mg/kg、経口)の、成体雄WTマウスの線条体(STR)中のKYN、KYNA、3-OH-KYN、AA及びQAの細胞外のレベルへの薬力学的作用を試験する方法を開示する。特に、この実験は、キヌレニン投与に対する、動物の脳におけるKMOの下流のキヌレニン異化作用を遮断することが予想されるKMO阻害剤の投与の間の、中央KP代謝産物の上昇における差異を実証することを目的とする。
Claims (92)
- R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシである、請求項1に記載の方法。
- R1が、C1〜C4アルコキシである、請求項2に記載の方法。
- R1がsec-ブトキシである、請求項3に記載の方法。
- R1が(R)-sec-ブトキシである、請求項4に記載の方法。
- R1が(S)-sec-ブトキシである、請求項4に記載の方法。
- R1がイソプロポキシである、請求項3に記載の方法。
- R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で置換されているC1〜C4アルコキシである、請求項2に記載の方法。
- R1がシクロプロピルメトキシである、請求項8に記載の方法。
- R1が、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項1に記載の方法。
- R1が、1個のC1〜C4アルコキシ置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項10に記載の方法。
- R1が1-メトキシエチルである、請求項11に記載の方法。
- R1がメトキシメチルである、請求項11に記載の方法。
- R1が、1個のC3〜C6シクロアルコキシ置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項10に記載の方法。
- R1が1-シクロプロポキシエチルである、請求項14に記載の方法。
- R1がシクロプロポキシメチルである、請求項14に記載の方法。
- R1がC3〜C6シクロアルコキシである、請求項1に記載の方法。
- R1がシクロブトキシである、請求項17に記載の方法。
- R1がシクロペンチルオキシである、請求項17に記載の方法。
- R1がシクロプロポキシである、請求項17に記載の方法。
- R1がハロである、請求項1に記載の方法。
- R1がクロロである、請求項21に記載の方法。
- R1がフルオロである、請求項21に記載の方法。
- R2が、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択される、請求項1から23のいずれか1項に記載の方法。
- R2がC1〜C4アルコキシである、請求項24に記載の方法。
- R2がイソブトキシである、請求項25に記載の方法。
- R2がイソプロポキシである、請求項25に記載の方法。
- R2がメトキシである、請求項25に記載の方法。
- R2がC3〜C6シクロアルコキシである、請求項24に記載の方法。
- R2がシクロプロポキシである、請求項29に記載の方法。
- R2がハロである、請求項24に記載の方法。
- R2がクロロである、請求項31に記載の方法。
- R2がフルオロである、請求項31に記載の方法。
- R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択され、
R2が、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択される、請求項1に記載の方法。 - R1が、sec-ブトキシ、クロロ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロポキシ、1-シクロプロポキシエチル、シクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシメチル、フルオロ、メトキシ、1-メトキシエチル、及びメトキシメチルから選択され、
R2が、クロロ、シクロプロポキシ、フルオロ、イソブトキシ、イソプロポキシ、及びメトキシから選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記式Iの化合物が、
6-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(S)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(R)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-メトキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロポキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-シクロプロポキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、及び
6-(3-クロロ-4-メトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸
から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、前記抗ウイルス剤とが、a)混合され;b)化学的/物理化学的に連結され;化学的/物理化学的に共パッケージされ;又はd)混合されていないが、共パッケージ又は共存されている、請求項1から36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、前記抗ウイルス剤とが、単一の容器中に、又は単一の外側パッケージ中の複数の容器中に共パッケージされている、請求項37に記載の方法。
- 前記式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、前記抗ウイルス剤の前に投与される、請求項37に記載の方法。
- 前記式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、前記抗ウイルス剤の後に投与される、請求項37に記載の方法。
- 前記式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、前記抗ウイルス剤とが、同時に投与される、請求項37に記載の方法。
- 抗ウイルス剤と、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩とが、単一製剤で同時に投与される、請求項41に記載の方法。
- 抗ウイルス剤と、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩とが、異なる製剤で同時に投与される、請求項41に記載の方法。
- 前記HIVがHIV-1である、請求項1から43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HIVがHIV-1グループMである、請求項44に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、侵入阻害薬、融合阻害薬、グリコシダーゼ阻害薬、CCR5アンタゴニスト、免疫療法、インテグラーゼ阻害薬、成熟阻害薬、マルチクラス組合せ薬物、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、薬物動態学的促進剤、及びプロテアーゼ阻害薬から選択される、請求項1から45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬、CCR5アンタゴニスト、及びインテグラーゼ鎖転移阻害薬、及びこれらの組合せから選択される、請求項1から45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、アムドキソビル、Aptivus(登録商標)、Aralen(登録商標)、Atripla(登録商標)、セニクリビロク、コビシスタット、Combivir(登録商標)、Complera(登録商標)、Crixivan(登録商標)、DermaVir(登録商標)、Edurant(登録商標)、エルビテグラビル、Emtriva(登録商標)、Epivir(登録商標)、Epzicom(登録商標)、Fuzeon(登録商標)、イバリズマブ、Intelence(登録商標)、インターロイキン-7、Invirase(登録商標)、Isentress(登録商標)、Kaletra(登録商標)、レルシビリン、レクスゲンリューセル-T、Lexiva(登録商標)、Norvir(登録商標)、Plaquenil(登録商標)、Proleukin(登録商標)、Prezista(登録商標)、PRO 140、Rescriptor(登録商標)、Retrovir(登録商標)、Reyataz(登録商標)、SB-728-T、Selzentry(登録商標)、SPI-452、Stribild(登録商標)、Sustiva(登録商標)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、Tivicay(登録商標)、Trii(商標)、Trizivir(登録商標)、Truvada(登録商標)、Videx(登録商標)、Videx(登録商標)EC、Viracept(登録商標)、Viramune(登録商標)、Viramune(登録商標)XR、Viread(登録商標)、Zerit(登録商標)、及びZiagen(登録商標)から選択される、請求項1から45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、高活性抗レトロウイルス療法である、請求項1から45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HIV関連障害が、神経障害である、請求項1から49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記神経障害が、AIDS認知症複合、AIDS誘発性脳症、HIV関連神経認知障害、無症候性神経認知障害、軽度神経認知障害、軽度認知運動障害、空胞性脊髄症、末梢神経障害、及び多発性筋炎から選択される、請求項50に記載の方法。
- R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシである、請求項52に記載の組成物。
- R1が、C1〜C4アルコキシである、請求項53に記載の組成物。
- R1がsec-ブトキシである、請求項54に記載の組成物。
- R1が(R)-sec-ブトキシである、請求項55に記載の組成物。
- R1が(S)-sec-ブトキシである、請求項55に記載の組成物。
- R1がイソプロポキシである、請求項54に記載の組成物。
- R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で置換されているC1〜C4アルコキシである、請求項53に記載の組成物。
- R1がシクロプロピルメトキシである、請求項59に記載の組成物。
- R1が、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項52に記載の組成物。
- R1が、1個のC1〜C4アルコキシ置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項61に記載の組成物。
- R1が1-メトキシエチルである、請求項62に記載の組成物。
- R1がメトキシメチルである、請求項62に記載の組成物。
- R1が、1個のC3〜C6シクロアルコキシ置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項61に記載の組成物。
- R1が1-シクロプロポキシエチルである、請求項65に記載の組成物。
- R1がシクロプロポキシメチルである、請求項65に記載の組成物。
- R1がC3〜C6シクロアルコキシである、請求項52に記載の組成物。
- R1がシクロブトキシである、請求項68に記載の組成物。
- R1がシクロペンチルオキシである、請求項68に記載の組成物。
- R1がシクロプロポキシである、請求項68に記載の組成物。
- R1がハロである、請求項52に記載の組成物。
- R1がクロロである、請求項72に記載の組成物。
- R1がフルオロである、請求項72に記載の組成物。
- R2が、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択される、請求項52から74のいずれか1項に記載の組成物。
- R2がC1〜C4アルコキシである、請求項75に記載の組成物。
- R2がイソブトキシである、請求項76に記載の組成物。
- R2がイソプロポキシである、請求項76に記載の組成物。
- R2がメトキシである、請求項76に記載の組成物。
- R2がC3〜C6シクロアルコキシである、請求項75に記載の組成物。
- R2がシクロプロポキシである、請求項80に記載の組成物。
- R2がハロである、請求項75に記載の組成物。
- R2がクロロである、請求項82に記載の組成物。
- R2がフルオロである、請求項82に記載の組成物。
- R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択され、
R2が、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択される、請求項52に記載の組成物。 - R1が、sec-ブトキシ、クロロ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロポキシ、1-シクロプロポキシエチル、シクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシメチル、フルオロ、メトキシ、1-メトキシエチル、及びメトキシメチルから選択され、
R2が、クロロ、シクロプロポキシ、フルオロ、イソブトキシ、イソプロポキシ、及びメトキシから選択される、請求項52に記載の組成物。 - 前記式Iの化合物が、
6-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(S)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(R)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-メトキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロポキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-シクロプロポキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-イソブトキシ-フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、及び
6-(3-クロロ-4-メトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸
から選択される、請求項52に記載の組成物。 - 前記抗ウイルス剤及び前記式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、共パッケージされた医薬品中に含む、請求項52から87のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、侵入阻害薬、融合阻害薬、グリコシダーゼ阻害薬、CCR5アンタゴニスト、免疫療法、インテグラーゼ阻害薬、成熟阻害薬、マルチクラス組合せ薬物、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、薬物動態学的促進剤、及びプロテアーゼ阻害薬から選択される、請求項52から88のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬、CCR5アンタゴニスト、及びインテグラーゼ鎖転移阻害薬、及びこれらの組合せから選択される、請求項52から88のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、アムドキソビル、Aptivus(登録商標)、Aralen(登録商標)、Atripla(登録商標)、セニクリビロク、コビシスタット、Combivir(登録商標)、Complera(登録商標)、Crixivan(登録商標)、DermaVir(登録商標)、Edurant(登録商標)、エルビテグラビル、Emtriva(登録商標)、Epivir(登録商標)、Epzicom(登録商標)、Fuzeon(登録商標)、イバリズマブ、Intelence(登録商標)、インターロイキン-7、Invirase(登録商標)、Isentress(登録商標)、Kaletra(登録商標)、レルシビリン、レクスゲンリューセル-T、Lexiva(登録商標)、Norvir(登録商標)、Plaquenil(登録商標)、Proleukin(登録商標)、Prezista(登録商標)、PRO 140、Rescriptor(登録商標)、Retrovir(登録商標)、Reyataz(登録商標)、SB-728-T、Selzentry(登録商標)、SPI-452、Stribild(登録商標)、Sustiva(登録商標)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、Tivicay(登録商標)、Trii(商標)、Trizivir(登録商標)、Truvada(登録商標)、Videx(登録商標)、Videx(登録商標)EC、Viracept(登録商標)、Viramune(登録商標)、Viramune(登録商標)XR、Viread(登録商標)、Zerit(登録商標)、及びZiagen(登録商標)、及びこれらの組合せから選択される、請求項52から88のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、高活性抗レトロウイルス療法である、請求項52から88のいずれか1項に記載の組成物。
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