JPH0741459A - 新規エラスターゼ阻害剤 - Google Patents
新規エラスターゼ阻害剤Info
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- JPH0741459A JPH0741459A JP5208430A JP20843093A JPH0741459A JP H0741459 A JPH0741459 A JP H0741459A JP 5208430 A JP5208430 A JP 5208430A JP 20843093 A JP20843093 A JP 20843093A JP H0741459 A JPH0741459 A JP H0741459A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヒト好中球エラスターゼ阻害作用を有し、例
えば肺気腫などの炎症または変性性疾患の予防、治療薬
として有用な新規化合物を提供する。 【構成】 例えば、式 【化１】 で表される化合物および式 【化２】
えば肺気腫などの炎症または変性性疾患の予防、治療薬
として有用な新規化合物を提供する。 【構成】 例えば、式 【化１】 で表される化合物および式 【化２】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒト好中球エラスター
ゼ阻害作用を有し、例えば肺気腫、成人呼吸窮迫症候
群、肺線維症、気管支炎、肺炎、リウマチ性関節炎、敗
血症、ショック、膵炎、腎炎、動脈硬化などの種々の炎
症または変性性疾患の予防および治療薬として有用なイ
ミノ誘導体ならびにその医薬としての用途に関する。
ゼ阻害作用を有し、例えば肺気腫、成人呼吸窮迫症候
群、肺線維症、気管支炎、肺炎、リウマチ性関節炎、敗
血症、ショック、膵炎、腎炎、動脈硬化などの種々の炎
症または変性性疾患の予防および治療薬として有用なイ
ミノ誘導体ならびにその医薬としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】好中球から出されるプロテアーゼは主に
細菌などの外来微生物や損傷細胞の分解などの役割を演
じ、生体防御反応において重要である。プロテアーゼの
中でセリンプロテアーゼの一種であるエラスターゼは、
主として肺、動脈、皮膚、靱帯、軟骨等の生体内結合組
織に存在する弾性線維蛋白質であるエラスチンを分解す
る作用を有している〔J. Cell. Biol., 40, 366 (196
9)〕。通常状態において、エラスターゼは各種内存性プ
ロテアーゼ阻害物質とバランスを保ち、生体内での恒常
性が維持されているが、このバランスが崩れた場合、生
体内組織の炎症等を引き起こすことが知られている。こ
のようなエラスターゼによるエラスチンの過度の分解は
肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、肺線維症、気管
支炎、肺炎、リウマチ性関節炎、敗血症、ショック、膵
炎、腎炎、動脈硬化などの疾患の原因と考えられている
〔例えば Janoff, A. らによる以下の文献がある。Ann.
Rev.Med., 23, 177 (1972); J. Clin. Invest., 57, 6
15 (1976); ibid, 57, 625 (1976); Am. J. Path., 68,
579 (1972); J. Exp. Med., 168, 1169 (1988); Liebe
rman, J. and Janoff, A,“in Pulmonary Emphysema an
d Proteolysis" (Mittman, C.,ed) 189-224, Academic
Press, Inc.,New York (1972); その他日本の文献とし
ては、感染・炎症・免疫, 13, 75 (1983); 代謝，23,
1005 (1986); 臨床病理, 38, 267 (1990); 呼吸と循
環, 37, 1258 (1989) がある〕。従って、エラスターゼ
阻害剤はこれらの疾患の治療剤あるいは予防剤として極
めて有用である。
細菌などの外来微生物や損傷細胞の分解などの役割を演
じ、生体防御反応において重要である。プロテアーゼの
中でセリンプロテアーゼの一種であるエラスターゼは、
主として肺、動脈、皮膚、靱帯、軟骨等の生体内結合組
織に存在する弾性線維蛋白質であるエラスチンを分解す
る作用を有している〔J. Cell. Biol., 40, 366 (196
9)〕。通常状態において、エラスターゼは各種内存性プ
ロテアーゼ阻害物質とバランスを保ち、生体内での恒常
性が維持されているが、このバランスが崩れた場合、生
体内組織の炎症等を引き起こすことが知られている。こ
のようなエラスターゼによるエラスチンの過度の分解は
肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、肺線維症、気管
支炎、肺炎、リウマチ性関節炎、敗血症、ショック、膵
炎、腎炎、動脈硬化などの疾患の原因と考えられている
〔例えば Janoff, A. らによる以下の文献がある。Ann.
Rev.Med., 23, 177 (1972); J. Clin. Invest., 57, 6
15 (1976); ibid, 57, 625 (1976); Am. J. Path., 68,
579 (1972); J. Exp. Med., 168, 1169 (1988); Liebe
rman, J. and Janoff, A,“in Pulmonary Emphysema an
d Proteolysis" (Mittman, C.,ed) 189-224, Academic
Press, Inc.,New York (1972); その他日本の文献とし
ては、感染・炎症・免疫, 13, 75 (1983); 代謝，23,
1005 (1986); 臨床病理, 38, 267 (1990); 呼吸と循
環, 37, 1258 (1989) がある〕。従って、エラスターゼ
阻害剤はこれらの疾患の治療剤あるいは予防剤として極
めて有用である。
【０００３】以上のような背景のもとに近年エラスター
ゼ阻害剤の研究がさかんに行われており、さまざまなエ
ラスターゼ阻害剤が報告されている。例えば Miyano ら
J.Med. Chem., 31, 1052 (1988) には種々のアシロキ
シベンゾフェノン及びアシロキシ−４−ピロンが報告さ
れ、米国特許第 4683241号および第 4801610号にはこれ
らの化合物がエラスターゼ阻害剤として開示されてい
る。また Imakiら Biochem. Biophys. Res. Commun. 17
7, 814 (1991) にはＮ−［２−［４−（２，２−Dimeth
ylpropionyloxy) phenyl sulfonylamino］benzoyl ］am
inoacetic acidが報告され、特開平 3-20253号公報には
種々のピバル酸のスルファモイルフェニルエステル及び
カルバモイルフェニルエステルが開示されている。
ゼ阻害剤の研究がさかんに行われており、さまざまなエ
ラスターゼ阻害剤が報告されている。例えば Miyano ら
J.Med. Chem., 31, 1052 (1988) には種々のアシロキ
シベンゾフェノン及びアシロキシ−４−ピロンが報告さ
れ、米国特許第 4683241号および第 4801610号にはこれ
らの化合物がエラスターゼ阻害剤として開示されてい
る。また Imakiら Biochem. Biophys. Res. Commun. 17
7, 814 (1991) にはＮ−［２−［４−（２，２−Dimeth
ylpropionyloxy) phenyl sulfonylamino］benzoyl ］am
inoacetic acidが報告され、特開平 3-20253号公報には
種々のピバル酸のスルファモイルフェニルエステル及び
カルバモイルフェニルエステルが開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記公
知の化合物は薬理活性及び酵素選択性という面では必ず
しも充分なものではなく、より活性の強い化合物また選
択性の高い化合物の開発が望まれている。
知の化合物は薬理活性及び酵素選択性という面では必ず
しも充分なものではなく、より活性の強い化合物また選
択性の高い化合物の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の化
合物とは異なった構造を有し、強いエラスターゼ阻害活
性、高い酵素選択性を持つ化合物を見い出すべく鋭意検
討を重ねた結果、一般式（１）
合物とは異なった構造を有し、強いエラスターゼ阻害活
性、高い酵素選択性を持つ化合物を見い出すべく鋭意検
討を重ねた結果、一般式（１）
【化３】
【０００６】または（２）
【化４】
【０００７】〔式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、低級ア
ルキル基、置換低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基またはシアノ基
を表す。Ｒ2 はアシル基、カルバモイル基または置換カ
ルバモイル基を表す。Ｘは酸素原子またはＮＲ3 基を表
し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキ
ル基、アシル基、フェニル基、置換フェニル基、低級ア
ルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を表す。Ｒa 、Ｒb 、Ｒc およびＲd は同一または
互いに異なって、各々、水素原子、水酸基、アルキル
基、置換アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、低
級アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、低級アル
コキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、
カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、環状アミノ
基、カルバモイル基または置換カルバモイル基を表す
が、Ｒb とＲc は互いに結合しアルキレン鎖を表して５
〜８員炭素環を形成してもよく、当該炭素環はさらに置
換基を有していてもよい。Ｒ4 は水素原子、低級アルキ
ル基、置換低級アルキル基、アシル基または低級アルコ
キシカルボニル基を表す。Ｒ5 はアルキル基、置換アル
キル基、シクロアルキル基、フェニル基または置換フェ
ニル基を表す。〕で示されるイミド誘導体が目的を達成
することを見い出した。
ルキル基、置換低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基またはシアノ基
を表す。Ｒ2 はアシル基、カルバモイル基または置換カ
ルバモイル基を表す。Ｘは酸素原子またはＮＲ3 基を表
し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキ
ル基、アシル基、フェニル基、置換フェニル基、低級ア
ルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を表す。Ｒa 、Ｒb 、Ｒc およびＲd は同一または
互いに異なって、各々、水素原子、水酸基、アルキル
基、置換アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、低
級アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、低級アル
コキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、
カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、環状アミノ
基、カルバモイル基または置換カルバモイル基を表す
が、Ｒb とＲc は互いに結合しアルキレン鎖を表して５
〜８員炭素環を形成してもよく、当該炭素環はさらに置
換基を有していてもよい。Ｒ4 は水素原子、低級アルキ
ル基、置換低級アルキル基、アシル基または低級アルコ
キシカルボニル基を表す。Ｒ5 はアルキル基、置換アル
キル基、シクロアルキル基、フェニル基または置換フェ
ニル基を表す。〕で示されるイミド誘導体が目的を達成
することを見い出した。
【０００８】上記各置換基の説明および具体例は以下の
とおりである。低級アルキル基としては、炭素原子数１
〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられ、具体的
にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ジメチ
ルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブ
チル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、
１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１
−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−
ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジ
メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル−
１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロ
ピル等が挙げられ、置換低級アルキル基における置換基
としては水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カ
ルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、フェニル基、
置換フェニル基、アシル基、アシルオキシ基、置換カル
バモイル基および低級アルコキシカルボニル基等が挙げ
られ、置換低級アルキル基の具体例としては、ヒドロキ
シメチル、クロロメチル、ブロモメチル、トリクロロメ
チル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、３−
ヒドロキシプロピル、ベンジル、カルボキシメチル、メ
トキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、
４−メトキシフェニルメチルおよび４−ヒドロキシフェ
ニルメチル等が挙げられる。
とおりである。低級アルキル基としては、炭素原子数１
〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられ、具体的
にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ジメチ
ルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブ
チル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、
１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１
−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−
ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジ
メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル−
１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロ
ピル等が挙げられ、置換低級アルキル基における置換基
としては水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カ
ルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、フェニル基、
置換フェニル基、アシル基、アシルオキシ基、置換カル
バモイル基および低級アルコキシカルボニル基等が挙げ
られ、置換低級アルキル基の具体例としては、ヒドロキ
シメチル、クロロメチル、ブロモメチル、トリクロロメ
チル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、３−
ヒドロキシプロピル、ベンジル、カルボキシメチル、メ
トキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、
４−メトキシフェニルメチルおよび４−ヒドロキシフェ
ニルメチル等が挙げられる。
【０００９】ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素が挙げられる。低級アルコキシ基として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルエトキ
シ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロ
ポキシ、ペンチロキシ、１−メチルブトキシ、２−メチ
ルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプ
ロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメ
チルプロポキシ、ヘキシロキシ、１−メチルペンチロキ
シ、２−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキ
シ、４−メチルペンチロキシ、１，１−ジメチルブトキ
シ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブト
キシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブ
トキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチル−１−
メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポ
キシ等の炭素原子数１〜６のアルコキシ基が挙げられ
る。アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ、アセチ
ルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソ
ブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ
およびピバロイルオキシ等の炭素原子数１〜６のアルカ
ノイルオキシ基が挙げられる。アシル基としては、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル等の炭素
原子数１〜６のアルカノイル基が挙げられる。
素およびヨウ素が挙げられる。低級アルコキシ基として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルエトキ
シ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロ
ポキシ、ペンチロキシ、１−メチルブトキシ、２−メチ
ルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプ
ロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメ
チルプロポキシ、ヘキシロキシ、１−メチルペンチロキ
シ、２−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキ
シ、４−メチルペンチロキシ、１，１−ジメチルブトキ
シ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブト
キシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブ
トキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチル−１−
メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポ
キシ等の炭素原子数１〜６のアルコキシ基が挙げられ
る。アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ、アセチ
ルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソ
ブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ
およびピバロイルオキシ等の炭素原子数１〜６のアルカ
ノイルオキシ基が挙げられる。アシル基としては、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル等の炭素
原子数１〜６のアルカノイル基が挙げられる。
【００１０】Ｒ2 における置換カルバモイル基として
は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−シクロ
ヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイルおよ
びＮ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等の窒素原子が低級
アルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基また
はフェニル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ
る。置換フェニル基としては、４−ヒドロキシフェニ
ル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４
−クロロフェニル、４−（ジメチルエチル）フェニル、
３−エチルフェニル、または４−ヒドロキシ−３，５−
ビス（ジメチルエチル）フェニル等の水酸基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子などで置換されたフェニル基が
挙げられる。低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルエト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどの炭素原子数１〜
６のアルコキシカルボニル基が挙げられ、アラルキルオ
キシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル
等の炭素原子数１２以下の基が挙げられる。
は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−シクロ
ヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイルおよ
びＮ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等の窒素原子が低級
アルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基また
はフェニル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ
る。置換フェニル基としては、４−ヒドロキシフェニ
ル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４
−クロロフェニル、４−（ジメチルエチル）フェニル、
３−エチルフェニル、または４−ヒドロキシ−３，５−
ビス（ジメチルエチル）フェニル等の水酸基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子などで置換されたフェニル基が
挙げられる。低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルエト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどの炭素原子数１〜
６のアルコキシカルボニル基が挙げられ、アラルキルオ
キシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル
等の炭素原子数１２以下の基が挙げられる。
【００１１】アルキル基としては、前記低級アルキル基
と同様の例の他にヘプチル、イソヘプチル、オクチル、
イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル
およびペンタデシル等の炭素原子数１５以下のアルキル
基が挙げられ、置換アルキル基における置換基として
は、置換低級アルキル基の場合と同様の例が挙げられ
る。置換アミノ基としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ、Ｎ−（ジメチルエチル）アミノ、Ｎ−フェニ
ルアミノ等の低級アルキル基やフェニル基で置換された
アミノ基が挙げられ、環状アミノ基としては、モルホリ
ノ、ピペラジノ、ピペリジノ等の５〜８員ヘテロ環が挙
げられる。
と同様の例の他にヘプチル、イソヘプチル、オクチル、
イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル
およびペンタデシル等の炭素原子数１５以下のアルキル
基が挙げられ、置換アルキル基における置換基として
は、置換低級アルキル基の場合と同様の例が挙げられ
る。置換アミノ基としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ、Ｎ−（ジメチルエチル）アミノ、Ｎ−フェニ
ルアミノ等の低級アルキル基やフェニル基で置換された
アミノ基が挙げられ、環状アミノ基としては、モルホリ
ノ、ピペラジノ、ピペリジノ等の５〜８員ヘテロ環が挙
げられる。
【００１２】Ｒa 、Ｒb 、Ｒc およびＲd における置換
カルバモイル基としては、窒素原子が置換アルキル基、
炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、置
換フェニル基等で置換されたカルバモイル基が挙げら
れ、ここで置換フェニル基における置換基としては、前
記と同様の例のほか、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基等が挙げられる。置換カルバモイル基とし
てさらに具体的には、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバ
モイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、Ｎ
−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メチル］カルバモイ
ル、Ｎ−［（ジメチルエトキシカルボニル）メチル］カ
ルバモイル、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル、
Ｎ−（２−カルボキシフェニル）カルバモイル、Ｎ−
［２−（ジメチルエトキシカルボニル）フェニル］カル
バモイルまたは、Ｎ−［２−Ｎ′−［（ベンジロキシカ
ルボニル）メチル］カルバモイル］フェニル］カルバモ
イル等が挙げられる。５〜８員炭素環の代表例はシクロ
ヘキサン環であり、その置換基としては水酸基、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、、アシルオキシ基等が挙げられる。シクロ
アルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチ
ル等の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基が挙げられ
る。
カルバモイル基としては、窒素原子が置換アルキル基、
炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、置
換フェニル基等で置換されたカルバモイル基が挙げら
れ、ここで置換フェニル基における置換基としては、前
記と同様の例のほか、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基等が挙げられる。置換カルバモイル基とし
てさらに具体的には、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバ
モイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、Ｎ
−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メチル］カルバモイ
ル、Ｎ−［（ジメチルエトキシカルボニル）メチル］カ
ルバモイル、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル、
Ｎ−（２−カルボキシフェニル）カルバモイル、Ｎ−
［２−（ジメチルエトキシカルボニル）フェニル］カル
バモイルまたは、Ｎ−［２−Ｎ′−［（ベンジロキシカ
ルボニル）メチル］カルバモイル］フェニル］カルバモ
イル等が挙げられる。５〜８員炭素環の代表例はシクロ
ヘキサン環であり、その置換基としては水酸基、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、、アシルオキシ基等が挙げられる。シクロ
アルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチ
ル等の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基が挙げられ
る。
【００１３】本発明のイミド誘導体は、例えば以下に示
す製法１〜６によって製造することができる。製法１
す製法１〜６によって製造することができる。製法１
【化５】
【００１４】製法２
【化６】
【００１５】製法３
【化７】
【００１６】製法４
【化８】
【００１７】製法５
【化９】
【００１８】製法６
【化１０】
【００１９】上記反応式において、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｘは前述と同じ
意味を表す。Ｒ6 ，Ｒ7 は同じかあるいは異なっていて
もよく、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニ
ル基、置換フェニル基等を表し、また、Ｒ6 とＲ7 は互
いに結合し、５〜８員ヘテロ環を形成してもよく、当該
ヘテロ環はさらに置換基を有していてもよい。ｎは０か
ら５の整数を表す。
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｘは前述と同じ
意味を表す。Ｒ6 ，Ｒ7 は同じかあるいは異なっていて
もよく、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニ
ル基、置換フェニル基等を表し、また、Ｒ6 とＲ7 は互
いに結合し、５〜８員ヘテロ環を形成してもよく、当該
ヘテロ環はさらに置換基を有していてもよい。ｎは０か
ら５の整数を表す。
【００２０】上記反応式における各工程を順を追って詳
細に説明する。製法１は目的化合物（１）の一般的合成
法である。市販あるいは公知化合物である（３）を不活
性有機溶媒中、三級アミン（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の
存在下−２０℃から５０℃の範囲内で反応を制御しなが
ら相当するアシルクロリド、カルバモイルクロリド、イ
ソシアネートと反応させ（４）とすることができる。得
られた（４）を不活性有機溶媒中、三級アミン（前述と
同じ）と処理することにより、系内で中間体（５）を生
成させ、それにオレフィン体（６）を反応させることに
より、目的化合物である（１）で示される本発明化合物
を得ることができる。
細に説明する。製法１は目的化合物（１）の一般的合成
法である。市販あるいは公知化合物である（３）を不活
性有機溶媒中、三級アミン（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の
存在下−２０℃から５０℃の範囲内で反応を制御しなが
ら相当するアシルクロリド、カルバモイルクロリド、イ
ソシアネートと反応させ（４）とすることができる。得
られた（４）を不活性有機溶媒中、三級アミン（前述と
同じ）と処理することにより、系内で中間体（５）を生
成させ、それにオレフィン体（６）を反応させることに
より、目的化合物である（１）で示される本発明化合物
を得ることができる。
【００２１】製法２は（１）で示される化合物のうち、
イソオキサゾリン誘導体（Ｘ＝Ｏ）合成の別法である。
市販あるいは公知の置換ｐ−ヒドロキシトルエン（７）
を前述と同様の方法で（８）とし、得られた（８）に対
し、不活性有機溶媒中、２５℃から１００℃の範囲でラ
ジカル開始前（例えば、光、α，α′−アゾビスイソブ
チロニトリル、過酸化ベンゾイル等）の存在下、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモアセトアミ
ド（ＮＢＡ）、臭素、ジヒドロジブロモヒダントイン
（ＤＤＨ）等の臭素化剤を用いて臭素化を行い（９）と
することができる。次に（９）を不活性有機溶媒中、０
℃から１００℃の範囲で無機ニトロ化合物（例えば、硝
酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸銀、硝酸バリウム、
硝酸リチウム、硝酸セシウム等）を用い、ニトロ化し、
化合物（10) を得ることができる。化合物（10) に不活
性有機溶媒中、２５℃から１００℃の範囲でフェニルイ
ソシアネートと三級アミン（前述と同じ）を反応させ、
系中でニトリルオキシド（5a) を発生させ、さらに種々
のオレフィン体（６）を付加させることによって目的化
合物である（1a) で示される本発明化合物を得ることが
できる。
イソオキサゾリン誘導体（Ｘ＝Ｏ）合成の別法である。
市販あるいは公知の置換ｐ−ヒドロキシトルエン（７）
を前述と同様の方法で（８）とし、得られた（８）に対
し、不活性有機溶媒中、２５℃から１００℃の範囲でラ
ジカル開始前（例えば、光、α，α′−アゾビスイソブ
チロニトリル、過酸化ベンゾイル等）の存在下、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモアセトアミ
ド（ＮＢＡ）、臭素、ジヒドロジブロモヒダントイン
（ＤＤＨ）等の臭素化剤を用いて臭素化を行い（９）と
することができる。次に（９）を不活性有機溶媒中、０
℃から１００℃の範囲で無機ニトロ化合物（例えば、硝
酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸銀、硝酸バリウム、
硝酸リチウム、硝酸セシウム等）を用い、ニトロ化し、
化合物（10) を得ることができる。化合物（10) に不活
性有機溶媒中、２５℃から１００℃の範囲でフェニルイ
ソシアネートと三級アミン（前述と同じ）を反応させ、
系中でニトリルオキシド（5a) を発生させ、さらに種々
のオレフィン体（６）を付加させることによって目的化
合物である（1a) で示される本発明化合物を得ることが
できる。
【００２２】製法３は目的化合物（２）の一般的合成法
である。市販あるいは公知の置換アニソール類（11) と
対応する酸クロリドを鉱酸あるいはルイス酸触媒下、フ
リーデルクラフツ反応により縮合することができる。鉱
酸としては、例えば、硫酸、ポリリン酸、ホウ酸等が挙
げられ、ルイス酸としては塩化アルミニウム、四塩化す
ず、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等が挙げられる。こ
の反応は通常のフリーデルクラフツ反応に用いられる有
機溶媒、例えば、二硫化炭素、塩化メチレン、ジクロロ
エチレン、ニトロベンゼン等を用いて行うことができ、
また、反応温度としては−７０℃から１００℃の範囲内
で反応を制御しながら行うことができる。次に（12）を
不活性有機溶媒中、製法１で示したのと同様の方法でア
シル化、あるいはカルバモイル化を行い（13) とするこ
とができる。得られた（13) を不活性有機溶媒中、−２
０℃から１００℃の範囲で適当な触媒（例えば、塩基と
してトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等、酸としてｐ−
トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン
塩等）を用い、ヒドロキシルアミン、そのエーテルある
いはエステル誘導体、ヒドラジン、そのＮ−アルキル、
Ｎ−アシル誘導体等と反応させ、目的化合物である
（２）で示される本発明化合物を得ることができる。
である。市販あるいは公知の置換アニソール類（11) と
対応する酸クロリドを鉱酸あるいはルイス酸触媒下、フ
リーデルクラフツ反応により縮合することができる。鉱
酸としては、例えば、硫酸、ポリリン酸、ホウ酸等が挙
げられ、ルイス酸としては塩化アルミニウム、四塩化す
ず、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等が挙げられる。こ
の反応は通常のフリーデルクラフツ反応に用いられる有
機溶媒、例えば、二硫化炭素、塩化メチレン、ジクロロ
エチレン、ニトロベンゼン等を用いて行うことができ、
また、反応温度としては−７０℃から１００℃の範囲内
で反応を制御しながら行うことができる。次に（12）を
不活性有機溶媒中、製法１で示したのと同様の方法でア
シル化、あるいはカルバモイル化を行い（13) とするこ
とができる。得られた（13) を不活性有機溶媒中、−２
０℃から１００℃の範囲で適当な触媒（例えば、塩基と
してトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等、酸としてｐ−
トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン
塩等）を用い、ヒドロキシルアミン、そのエーテルある
いはエステル誘導体、ヒドラジン、そのＮ−アルキル、
Ｎ−アシル誘導体等と反応させ、目的化合物である
（２）で示される本発明化合物を得ることができる。
【００２３】（２）で示される目的化合物のうちアミン
誘導体（2a）は製法４のように合成することもできる。
すなわち、市販あるいは公知化合物である（14) に不活
性有機溶媒中、０℃から１００℃の範囲で一級あるいは
二級アミンを反応させて（15）とすることができる。こ
の際、塩基としてトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の
有機三級アミンあるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用しても良
い。得られた（15）に対し、不活性有機溶媒中、−２０
℃から１００℃の範囲で塩基存在下、ｐ−アニシルアル
コールと反応させ（16）を得る。このとき用いられる塩
基としては、ＮａＨ、ＫＨ、Ｋ2 ＣＯ3 、Ｎａ2 Ｃ
Ｏ3 、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＫＨ
ＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）などが挙げ
られる。次に（16）のｐ−メトキシベンジル基（ＰＭ
Ｚ）を水溶性溶媒中、０℃から１００℃の範囲で酸触媒
存在下、脱保護してフェノール体（17）とすることがで
きる。酸触媒として塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、過
塩素酸、ヨウ化水素酸等を用いることができる。（17）
からは（２）を合成するのと同様の手法を用い、２段階
で目的化合物である（2a）で示される本発明化合物を得
ることができる。
誘導体（2a）は製法４のように合成することもできる。
すなわち、市販あるいは公知化合物である（14) に不活
性有機溶媒中、０℃から１００℃の範囲で一級あるいは
二級アミンを反応させて（15）とすることができる。こ
の際、塩基としてトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の
有機三級アミンあるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用しても良
い。得られた（15）に対し、不活性有機溶媒中、−２０
℃から１００℃の範囲で塩基存在下、ｐ−アニシルアル
コールと反応させ（16）を得る。このとき用いられる塩
基としては、ＮａＨ、ＫＨ、Ｋ2 ＣＯ3 、Ｎａ2 Ｃ
Ｏ3 、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＫＨ
ＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）などが挙げ
られる。次に（16）のｐ−メトキシベンジル基（ＰＭ
Ｚ）を水溶性溶媒中、０℃から１００℃の範囲で酸触媒
存在下、脱保護してフェノール体（17）とすることがで
きる。酸触媒として塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、過
塩素酸、ヨウ化水素酸等を用いることができる。（17）
からは（２）を合成するのと同様の手法を用い、２段階
で目的化合物である（2a）で示される本発明化合物を得
ることができる。
【００２４】また、（２）で示される目的化合物のうち
カルボン酸誘導体（2b）は製法５のように合成すること
もできる。すなわち、市販あるいは公知化合物（11) よ
り、分子内酸無水物を製法３と同様の手法によりフリー
デルクラフツ化を行い（19)とした後、アシル化（ある
いはカルバモイル化）、イミノ化を経て目的化合物であ
る（2b) で示される本発明化合物を得ることができる。
カルボン酸誘導体（2b）は製法５のように合成すること
もできる。すなわち、市販あるいは公知化合物（11) よ
り、分子内酸無水物を製法３と同様の手法によりフリー
デルクラフツ化を行い（19)とした後、アシル化（ある
いはカルバモイル化）、イミノ化を経て目的化合物であ
る（2b) で示される本発明化合物を得ることができる。
【００２５】さらに（２）で示される化合物のうちアミ
ド誘導体（2c) は製法５で得られた（20) を用いて製法
６のように合成してもよい。すなわち、（20) のカルボ
キシル基を常法により活性化した後、一級あるいは二級
アミンと脱水縮合させ（21)を得ることができる。この
時用いられる活性化剤（縮合剤）としては、クロロギ酸
イソブチル等の炭酸モノアルキルエステル、Ｎ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等のカルボジイミド類等が挙げ
られる。こうして得られた（21) に対し、前述のイミノ
化を行い、目的化合物である（2c) で示される本発明化
合物を得ることができる。
ド誘導体（2c) は製法５で得られた（20) を用いて製法
６のように合成してもよい。すなわち、（20) のカルボ
キシル基を常法により活性化した後、一級あるいは二級
アミンと脱水縮合させ（21)を得ることができる。この
時用いられる活性化剤（縮合剤）としては、クロロギ酸
イソブチル等の炭酸モノアルキルエステル、Ｎ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等のカルボジイミド類等が挙げ
られる。こうして得られた（21) に対し、前述のイミノ
化を行い、目的化合物である（2c) で示される本発明化
合物を得ることができる。
【００２６】各反応において使用される不活性溶媒とし
ては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒が挙げられ、これらを適宜選択して使用することがで
きる。反応終了後、目的化合物を反応混合物中から単
離、精製するには、通常当該分野において公知の手段、
例えば溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶化
等を適宜選択して用いることにより行うことができる。
また、本発明の一般式（１）および（２）で示される化
合物にはエナンチオマー、ジアステレオマー等の立体異
性体が存在し、かつ幾何異性体としてシス体及びトラン
ス体も存在し得る。したがって、本発明の範囲にはこれ
ら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
ては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒が挙げられ、これらを適宜選択して使用することがで
きる。反応終了後、目的化合物を反応混合物中から単
離、精製するには、通常当該分野において公知の手段、
例えば溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶化
等を適宜選択して用いることにより行うことができる。
また、本発明の一般式（１）および（２）で示される化
合物にはエナンチオマー、ジアステレオマー等の立体異
性体が存在し、かつ幾何異性体としてシス体及びトラン
ス体も存在し得る。したがって、本発明の範囲にはこれ
ら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
【００２７】本発明化合物を有効成分として含有する医
薬製剤は、経口投与あるいは非経口投与などの適当な投
与方法により投与することが可能である。また、この製
剤の適応症の特性から経気道的に投与することも可能で
ある。この医薬製剤の経口投与形態としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤などを挙げるこ
とができる。また、非経口投与形態としては、注射剤な
どを挙げることができる。これらの製剤化に際しては、
賦形剤、結合剤、崩壊剤あるいはその他通常医薬に用い
られる添加剤を常法に従い、適宜選択して使用すること
ができる。特に、経気道的な投与形態とする場合には、
例えば界面活性剤、噴射剤を適宜選択して使用し、エア
ロゾルなどの形態で噴射手段により投与することができ
る。このようにして得られた一般式（１）または（２）
で示される新規イミノ誘導体またはその塩類を有効成分
とする医薬製剤を患者に投与する場合には、一般式
（１）または（２）で示される新規イミノ誘導体に換算
して、通常、成人１日あたり１〜１００mgの投与量が設
定される。しかしながら、その投与量は、患者の年齢、
性別、体重および症状の程度、さらには投与方法に応じ
て適宜増減されるものであり、これに限定されるもので
はない。
薬製剤は、経口投与あるいは非経口投与などの適当な投
与方法により投与することが可能である。また、この製
剤の適応症の特性から経気道的に投与することも可能で
ある。この医薬製剤の経口投与形態としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤などを挙げるこ
とができる。また、非経口投与形態としては、注射剤な
どを挙げることができる。これらの製剤化に際しては、
賦形剤、結合剤、崩壊剤あるいはその他通常医薬に用い
られる添加剤を常法に従い、適宜選択して使用すること
ができる。特に、経気道的な投与形態とする場合には、
例えば界面活性剤、噴射剤を適宜選択して使用し、エア
ロゾルなどの形態で噴射手段により投与することができ
る。このようにして得られた一般式（１）または（２）
で示される新規イミノ誘導体またはその塩類を有効成分
とする医薬製剤を患者に投与する場合には、一般式
（１）または（２）で示される新規イミノ誘導体に換算
して、通常、成人１日あたり１〜１００mgの投与量が設
定される。しかしながら、その投与量は、患者の年齢、
性別、体重および症状の程度、さらには投与方法に応じ
て適宜増減されるものであり、これに限定されるもので
はない。
【００２８】
【実施例】以下、参考例及び実施例により本発明を詳述
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ベンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンオキシ
ムの合成 ベンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトン1.41ｇ
を無水ピリジン１０mlに溶かし、窒素雰囲気下、ヒドロ
キシアミン塩酸塩２９４mgを加え室温で攪拌した。１２
時間後、反応混合物に水５０mlを加えた。析出した結晶
を濾取、水で３回洗浄後乾燥し、ベンジル−４−ピバロ
イルオキシフェニルケトンオキシム 1.2ｇを無色針状晶
として得た。 ｍｐ．９１℃ 参考例１ ベンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンの合成 ベンジル−４−ヒドロキシフェニルケトン 1.0ｇを無水
ピリジン８mlに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷した。ピバ
ロイルクロライド0.85ｇを滴下し、ゆっくり室温に昇
温、その後５時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エ
チルで３回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して1.36ｇのベンジル−４−ピ
バロイルオキシフェニルケトンを得た。 ｍｐ．９５℃ 参考例２ ４−ピバロイルオキシアセトフェノンの合成 参考例１と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシアセト
フェノンから４−ピバロイルオキシアセトフェノンを得
た。 ｍｐ．５０℃
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ベンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンオキシ
ムの合成 ベンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトン1.41ｇ
を無水ピリジン１０mlに溶かし、窒素雰囲気下、ヒドロ
キシアミン塩酸塩２９４mgを加え室温で攪拌した。１２
時間後、反応混合物に水５０mlを加えた。析出した結晶
を濾取、水で３回洗浄後乾燥し、ベンジル−４−ピバロ
イルオキシフェニルケトンオキシム 1.2ｇを無色針状晶
として得た。 ｍｐ．９１℃ 参考例１ ベンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンの合成 ベンジル−４−ヒドロキシフェニルケトン 1.0ｇを無水
ピリジン８mlに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷した。ピバ
ロイルクロライド0.85ｇを滴下し、ゆっくり室温に昇
温、その後５時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エ
チルで３回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して1.36ｇのベンジル−４−ピ
バロイルオキシフェニルケトンを得た。 ｍｐ．９５℃ 参考例２ ４−ピバロイルオキシアセトフェノンの合成 参考例１と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシアセト
フェノンから４−ピバロイルオキシアセトフェノンを得
た。 ｍｐ．５０℃
【００２９】実施例２ ピバリン酸４−［１−（Ｎ−アセトキシイミノ）−２−
フェニルエチル］フェニルの合成 実施例１で得られたベンジル−４−ピバロイルオキシフ
ェニルケトンオキシム50.8mgを無水ピリジン１mlに溶か
し、窒素雰囲気下、無水酢酸33.2mgを滴下し、室温で攪
拌した。８時間後、反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で３回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水、飽和重曹水、飽
和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製し、syn, anti の混合物として56.6mgのピバ
リン酸４−［１−（Ｎ−アセトキシイミノ）−２−フェ
ニルエチル］フェニルを得た。 ｍｐ．８５℃
フェニルエチル］フェニルの合成 実施例１で得られたベンジル−４−ピバロイルオキシフ
ェニルケトンオキシム50.8mgを無水ピリジン１mlに溶か
し、窒素雰囲気下、無水酢酸33.2mgを滴下し、室温で攪
拌した。８時間後、反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で３回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水、飽和重曹水、飽
和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製し、syn, anti の混合物として56.6mgのピバ
リン酸４−［１−（Ｎ−アセトキシイミノ）−２−フェ
ニルエチル］フェニルを得た。 ｍｐ．８５℃
【００３０】実施例３ ピバリン酸４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルエ
チル）フェニルの合成実施例１と同様の方法を用いて、
ベンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンとメト
キシルアミンを反応させ、ピバリン酸４−（１−メトキ
シイミノ−２−フェニルエチル）フェニルを得た。 ｍｐ．８０℃ 実施例４ ピバリン酸４−（１−ジメチルヒドラゾノ−２−フェニ
ルエチル）フェニルの合成 実施例１と同様の方法を用いて、ベンジル−４−ピバロ
イルオキシフェニルケトンとジメチルヒドラジンを反応
させ、ピバリン酸４−（１−ジメチルヒドラゾノ−２−
フェニルエチル）フェニルを得た。 ｍｐ．１１０〜１１２℃
チル）フェニルの合成実施例１と同様の方法を用いて、
ベンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンとメト
キシルアミンを反応させ、ピバリン酸４−（１−メトキ
シイミノ−２−フェニルエチル）フェニルを得た。 ｍｐ．８０℃ 実施例４ ピバリン酸４−（１−ジメチルヒドラゾノ−２−フェニ
ルエチル）フェニルの合成 実施例１と同様の方法を用いて、ベンジル−４−ピバロ
イルオキシフェニルケトンとジメチルヒドラジンを反応
させ、ピバリン酸４−（１−ジメチルヒドラゾノ−２−
フェニルエチル）フェニルを得た。 ｍｐ．１１０〜１１２℃
【００３１】実施例５ ピバリン酸４−（１−カルボキシメトキシイミノ−２−
フェニルエチル）フェニルの合成 水素化ナトリウム（２３mg，６０％含有）をはかりと
り、無水ＴＨＦを加え懸濁させた。窒素雰囲気下、氷冷
し、実施例１で得られたベンジル−４−ピバロイルオキ
シフェニルケトンオキシム１００mgを無水ＴＨＦ１mlに
溶かした溶液を滴下した。１５分間攪拌した後、ブロム
酢酸６７mgを滴下し、３０分間０℃で攪拌後、室温で２
時間反応させた。１Ｎ ＨＣｌを加え酢酸エチルで抽出
した後、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン：アセト
ン＝３：１）で精製し、33.3mgのピバリン酸４−（１−
カルボキシメトキシイミノ−２−フェニルエチル）フェ
ニルを得た。 実施例６ ピバリン酸４−（１−メトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−フェニルエチル）フェニルの合成 実施例５と同様の方法を用いて、実施例１で得られたベ
ンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンオキシム
１００mgとブロモ酢酸メチル７４mgを反応させ、１０２
mgのピバリン酸４−（１−メトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−フェニルエチル）フェニルを得た。 ｍｐ．６２℃
フェニルエチル）フェニルの合成 水素化ナトリウム（２３mg，６０％含有）をはかりと
り、無水ＴＨＦを加え懸濁させた。窒素雰囲気下、氷冷
し、実施例１で得られたベンジル−４−ピバロイルオキ
シフェニルケトンオキシム１００mgを無水ＴＨＦ１mlに
溶かした溶液を滴下した。１５分間攪拌した後、ブロム
酢酸６７mgを滴下し、３０分間０℃で攪拌後、室温で２
時間反応させた。１Ｎ ＨＣｌを加え酢酸エチルで抽出
した後、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン：アセト
ン＝３：１）で精製し、33.3mgのピバリン酸４−（１−
カルボキシメトキシイミノ−２−フェニルエチル）フェ
ニルを得た。 実施例６ ピバリン酸４−（１−メトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−フェニルエチル）フェニルの合成 実施例５と同様の方法を用いて、実施例１で得られたベ
ンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンオキシム
１００mgとブロモ酢酸メチル７４mgを反応させ、１０２
mgのピバリン酸４−（１−メトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−フェニルエチル）フェニルを得た。 ｍｐ．６２℃
【００３２】実施例７ ピバリン酸４−（１−エトキシカルボニルヒドラゾノ−
２−フェニルエチル）フェニルの合成 ベンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトン２００
mgとエチルカルバゼート１０９mgを無水ベンゼン３mlに
溶かした。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩
を加え２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキ
サン：アセトン＝３：１）で精製し、１５１mgのピバリ
ン酸４−（１−エトキシカルボニルヒドラゾノ−２−フ
ェニルエチル）フェニルを得た。 ｍｐ．１４０〜１４１℃ 実施例８ ピバリン酸４−［１−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾ
ノ）−２−フェニルエチル］フェニルの合成 実施例７と同様の方法を用いて、ベンジル−４−ピバロ
イルオキシフェニルケトン２００mgと２−ヒドロキシエ
チルヒドラジン１１４mgを反応させ、50.8mgのピバリン
酸４−［１−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）−２
−フェニルエチル］フェニルを得た。
２−フェニルエチル）フェニルの合成 ベンジル−４−ピバロイルオキシフェニルケトン２００
mgとエチルカルバゼート１０９mgを無水ベンゼン３mlに
溶かした。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩
を加え２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキ
サン：アセトン＝３：１）で精製し、１５１mgのピバリ
ン酸４−（１−エトキシカルボニルヒドラゾノ−２−フ
ェニルエチル）フェニルを得た。 ｍｐ．１４０〜１４１℃ 実施例８ ピバリン酸４−［１−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾ
ノ）−２−フェニルエチル］フェニルの合成 実施例７と同様の方法を用いて、ベンジル−４−ピバロ
イルオキシフェニルケトン２００mgと２−ヒドロキシエ
チルヒドラジン１１４mgを反応させ、50.8mgのピバリン
酸４−［１−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）−２
−フェニルエチル］フェニルを得た。
【００３３】実施例９ ４−ピバロイルオキシアセトフェノンオキシムの合成 実施例１と同様の方法を用いて、参考例２で得られた４
−ピバロイルオキシアセトフェノンとヒドロキシルアミ
ン塩酸塩から４−ピバロイルオキシアセトフェノンオキ
シムを得た。 ｍｐ．５４〜５６℃ 参考例３ ヘキシル−４−ヒドロキシフェニルケトンの合成 ヘプタノイルクロライド1.65ｇを無水ジクロルエタンに
溶かし、窒素雰囲気下、氷冷した。塩化アルミニウム1.
48ｇを加え１５分攪拌し、その後アニソール 1.0ｇを滴
下した。室温に昇温し、終夜攪拌、さらに塩化アルミニ
ウム1.24ｇを加え、１時間６０℃に加熱した。反応液を
氷冷した１Ｎ ＨＣｌ中にあけ、クロロホルムで３回抽
出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキ
サン：アセトン＝５：１）で精製し、1.47ｇのヘキシル
−４−ヒドロキシフェニルケトンを得た。 ｍｐ．８７℃ 参考例４ ヘキシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンの合成 参考例１と同様の方法を用いて、参考例３で得られたヘ
キシル−４−ヒドロキシフェニルケトンからヘキシル−
４−ピバロイルオキシフェニルケトンを得た。 ｍｐ．３８℃
−ピバロイルオキシアセトフェノンとヒドロキシルアミ
ン塩酸塩から４−ピバロイルオキシアセトフェノンオキ
シムを得た。 ｍｐ．５４〜５６℃ 参考例３ ヘキシル−４−ヒドロキシフェニルケトンの合成 ヘプタノイルクロライド1.65ｇを無水ジクロルエタンに
溶かし、窒素雰囲気下、氷冷した。塩化アルミニウム1.
48ｇを加え１５分攪拌し、その後アニソール 1.0ｇを滴
下した。室温に昇温し、終夜攪拌、さらに塩化アルミニ
ウム1.24ｇを加え、１時間６０℃に加熱した。反応液を
氷冷した１Ｎ ＨＣｌ中にあけ、クロロホルムで３回抽
出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキ
サン：アセトン＝５：１）で精製し、1.47ｇのヘキシル
−４−ヒドロキシフェニルケトンを得た。 ｍｐ．８７℃ 参考例４ ヘキシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンの合成 参考例１と同様の方法を用いて、参考例３で得られたヘ
キシル−４−ヒドロキシフェニルケトンからヘキシル−
４−ピバロイルオキシフェニルケトンを得た。 ｍｐ．３８℃
【００３４】実施例１０ ヘキシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンオキシ
ムの合成 実施例１と同様の方法を用いて、参考例４で得られたヘ
キシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンからヘキ
シル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンオキシムを
得た。 ｍｐ．９２℃ 参考例５ ４−ヒドロキシフェニルペンタデシルケトンの合成 参考例３と同様の方法を用いて、アニソールとパルミト
イルクロライドを反応させ、４−ヒドロキシフェニルペ
ンタデシルケトンを得た。 ｍｐ．７５℃ 参考例６ ペンタデシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンの
合成 参考例１と同様の方法を用いて、参考例５で得られた４
−ヒドロキシフェニルペンタデシルケトンからペンタデ
シル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンを得た。 ｍｐ．４９℃
ムの合成 実施例１と同様の方法を用いて、参考例４で得られたヘ
キシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンからヘキ
シル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンオキシムを
得た。 ｍｐ．９２℃ 参考例５ ４−ヒドロキシフェニルペンタデシルケトンの合成 参考例３と同様の方法を用いて、アニソールとパルミト
イルクロライドを反応させ、４−ヒドロキシフェニルペ
ンタデシルケトンを得た。 ｍｐ．７５℃ 参考例６ ペンタデシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンの
合成 参考例１と同様の方法を用いて、参考例５で得られた４
−ヒドロキシフェニルペンタデシルケトンからペンタデ
シル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンを得た。 ｍｐ．４９℃
【００３５】実施例１１ ペンタデシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンオ
キシムの合成 実施例１と同様の方法を用いて、参考例６で得られたペ
ンタデシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンから
ペンタデシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンオ
キシムを得た。 ｍｐ．４６℃ 参考例７ ４′−フルオロフェニル−２−モルホリノエチルケトン
の合成 ３−クロロ−４′−フルオロプロピオフェノン 5.0ｇを
無水トルエン５０mlに溶解し、窒素雰囲気下、室温でモ
ルホリン5.14ｇを加え終夜攪拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液 ヘキサン：アセトン＝３：１）で精製し、４′−フ
ルオロフェニル−２−モルホリノエチルケトンを得た。 ｍｐ．６７℃
キシムの合成 実施例１と同様の方法を用いて、参考例６で得られたペ
ンタデシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンから
ペンタデシル−４−ピバロイルオキシフェニルケトンオ
キシムを得た。 ｍｐ．４６℃ 参考例７ ４′−フルオロフェニル−２−モルホリノエチルケトン
の合成 ３−クロロ−４′−フルオロプロピオフェノン 5.0ｇを
無水トルエン５０mlに溶解し、窒素雰囲気下、室温でモ
ルホリン5.14ｇを加え終夜攪拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液 ヘキサン：アセトン＝３：１）で精製し、４′−フ
ルオロフェニル−２−モルホリノエチルケトンを得た。 ｍｐ．６７℃
【００３６】参考例８ １−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］
−３−モルホリノ−１−プロパノンの合成 水素化ナトリウム８２５mg（６０％含有）を無水DMSO２
０mlに懸濁させ、窒素雰囲気下、室温でｐ−アニシルア
ルコール2.89ｇを滴下した。そのまま３０分間攪拌し、
参考例７で得られた４′−フルオロフェニル−２−モル
ホリノエチルケトン4.73ｇを無水DMSO１５mlに溶かした
溶液を滴下した。室温で３時間反応させた後、水を加え
て反応を止め酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液 ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製
し、１−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニ
ル］−３−モルホリノ−１−プロパノン3.01ｇを得た。 ｍｐ．９０℃
−３−モルホリノ−１−プロパノンの合成 水素化ナトリウム８２５mg（６０％含有）を無水DMSO２
０mlに懸濁させ、窒素雰囲気下、室温でｐ−アニシルア
ルコール2.89ｇを滴下した。そのまま３０分間攪拌し、
参考例７で得られた４′−フルオロフェニル−２−モル
ホリノエチルケトン4.73ｇを無水DMSO１５mlに溶かした
溶液を滴下した。室温で３時間反応させた後、水を加え
て反応を止め酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液 ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製
し、１−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニ
ル］−３−モルホリノ−１−プロパノン3.01ｇを得た。 ｍｐ．９０℃
【００３７】参考例９ ４′−ヒドロキシ−２−モルホリノエチルケトンの合成 参考例８で得られた１−［４−（４−メトキシベンジル
オキシ）フェニル］−３−モルホリノ−１−プロパノン
1.12ｇをジオキサン３０mlに溶解し、濃塩酸６mlを加え
５０℃で１時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に
クロロホルムと飽和重曹水を加え室温で攪拌した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液 ヘキサン：アセトン＝１：１）で精
製し、４′−ヒドロキシ−２−モルホリノエチルケトン
７２０mgを得た。 ｍｐ．１３０℃ 参考例１０ ２−モルホリノエチル−４′−ピバロイルオキシフェニ
ルケトンの合成 参考例１と同様の方法を用いて、参考例９で得られた
４′−ヒドロキシ−２−モルホリノエチルケトンから２
−モルホリノエチル−４′−ピバロイルオキシフェニル
ケトンを得た。 ｍｐ．５３℃
オキシ）フェニル］−３−モルホリノ−１−プロパノン
1.12ｇをジオキサン３０mlに溶解し、濃塩酸６mlを加え
５０℃で１時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に
クロロホルムと飽和重曹水を加え室温で攪拌した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液 ヘキサン：アセトン＝１：１）で精
製し、４′−ヒドロキシ−２−モルホリノエチルケトン
７２０mgを得た。 ｍｐ．１３０℃ 参考例１０ ２−モルホリノエチル−４′−ピバロイルオキシフェニ
ルケトンの合成 参考例１と同様の方法を用いて、参考例９で得られた
４′−ヒドロキシ−２−モルホリノエチルケトンから２
−モルホリノエチル−４′−ピバロイルオキシフェニル
ケトンを得た。 ｍｐ．５３℃
【００３８】実施例１２ ２−モルホリノエチル−４′−ピバロイルオキシフェニ
ルケトンオキシムの合成 実施例１と同様の方法を用いて、参考例１０で得られた
２−モルホリノエチル−４′−ピバロイルオキシフェニ
ルケトンから２−モルホリノエチル−４′−ピバロイル
オキシフェニルケトンオキシムを得た。 ｍｐ．１４３℃ 参考例１１ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソペンタン
酸の合成 参考例３と同様の方法を用いて、アニソールと無水グル
タル酸から５−オキソ−５−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ペンタン酸を得た。 ｍｐ．１９７℃
ルケトンオキシムの合成 実施例１と同様の方法を用いて、参考例１０で得られた
２−モルホリノエチル−４′−ピバロイルオキシフェニ
ルケトンから２−モルホリノエチル−４′−ピバロイル
オキシフェニルケトンオキシムを得た。 ｍｐ．１４３℃ 参考例１１ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソペンタン
酸の合成 参考例３と同様の方法を用いて、アニソールと無水グル
タル酸から５−オキソ−５−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ペンタン酸を得た。 ｍｐ．１９７℃
【００３９】参考例１２ ５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペ
ンタン酸の合成 ピバロイルクロリド8.68ｇを無水塩化メチレン３０mlに
溶解し、窒素雰囲気下、氷冷、トリエチルアミン7.29ｇ
を加えた。参考例１１で得られた５−（４−ヒドロキシ
フェニル）−５−オキソペンタン酸 5.0ｇを無水塩化メ
チレン２０mlとトリエチルアミン6.07ｇに溶かした溶液
をゆっくり滴下した。氷冷下１時間攪拌した後、飽和重
曹水を加え反応を止めた。分液し、水層をクロロホルム
で３回抽出、有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をＴＨＦ５０mlと水１５mlの混合溶媒に溶解
し、室温でトリエチルアミン１０mlを加え２４時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム：メタノール
＝２０：１）で精製し、５−オキソ−５−（４−ピバロ
イルオキシフェニル）ペンタン酸3.45ｇを得た。 ｍｐ．９８℃
ンタン酸の合成 ピバロイルクロリド8.68ｇを無水塩化メチレン３０mlに
溶解し、窒素雰囲気下、氷冷、トリエチルアミン7.29ｇ
を加えた。参考例１１で得られた５−（４−ヒドロキシ
フェニル）−５−オキソペンタン酸 5.0ｇを無水塩化メ
チレン２０mlとトリエチルアミン6.07ｇに溶かした溶液
をゆっくり滴下した。氷冷下１時間攪拌した後、飽和重
曹水を加え反応を止めた。分液し、水層をクロロホルム
で３回抽出、有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をＴＨＦ５０mlと水１５mlの混合溶媒に溶解
し、室温でトリエチルアミン１０mlを加え２４時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム：メタノール
＝２０：１）で精製し、５−オキソ−５−（４−ピバロ
イルオキシフェニル）ペンタン酸3.45ｇを得た。 ｍｐ．９８℃
【００４０】実施例１３ ５−ヒドロキシイミノ−５−（４−ピバロイルオキシフ
ェニル）ペンタン酸の合成 実施例１と同様の方法を用いて、参考例１２で得られた
５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペ
ンタン酸から５−ヒドロキシイミノ−５−（４−ピバロ
イルオキシフェニル）ペンタン酸を得た。 ｍｐ．１１６〜１１８℃ 参考例１３ Ｎ−フェニル−５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキ
シフェニル）ペンタンアミドの合成 参考例１２で得られた５−オキソ−５−（４−ピバロイ
ルオキシフェニル）ペンタン酸２００mgを無水塩化メチ
レン２mlに溶解し、窒素雰囲気下、室温で１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩１９７mgを加えた。さらにアニリン９６mgを加え３
時間反応させた。１０％クエン酸を加え反応を止め、ク
ロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液 クロロホルム）で精製し、目的化合物２０１
mgを得た。 ｍｐ．１０９℃
ェニル）ペンタン酸の合成 実施例１と同様の方法を用いて、参考例１２で得られた
５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペ
ンタン酸から５−ヒドロキシイミノ−５−（４−ピバロ
イルオキシフェニル）ペンタン酸を得た。 ｍｐ．１１６〜１１８℃ 参考例１３ Ｎ−フェニル−５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキ
シフェニル）ペンタンアミドの合成 参考例１２で得られた５−オキソ−５−（４−ピバロイ
ルオキシフェニル）ペンタン酸２００mgを無水塩化メチ
レン２mlに溶解し、窒素雰囲気下、室温で１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩１９７mgを加えた。さらにアニリン９６mgを加え３
時間反応させた。１０％クエン酸を加え反応を止め、ク
ロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液 クロロホルム）で精製し、目的化合物２０１
mgを得た。 ｍｐ．１０９℃
【００４１】実施例１４ Ｎ−フェニル−５−ヒドロキシイミノ−５−（４−ピバ
ロイルオキシフェニル）ペンタンアミドの合成 実施例１と同様の方法で、参考例１３で得られたＮ−フ
ェニル−５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェ
ニル）ペンタンアミドからＮ−フェニル−５−ヒドロキ
シイミノ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペン
タンアミドを得た。 ｍｐ．１３８℃ 参考例１４ Ｎ−シクロヘキシル−５−オキソ−５−（４−ピバロイ
ルオキシフェニル）ペンタンアミドの合成 参考例１３と同様の方法で、参考例１２で得られた５−
オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペンタ
ン酸とシクロヘキシルアミンからＮ−シクロヘキシル−
５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペ
ンタンアミドを得た。 ｍｐ．９７℃
ロイルオキシフェニル）ペンタンアミドの合成 実施例１と同様の方法で、参考例１３で得られたＮ−フ
ェニル−５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェ
ニル）ペンタンアミドからＮ−フェニル−５−ヒドロキ
シイミノ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペン
タンアミドを得た。 ｍｐ．１３８℃ 参考例１４ Ｎ−シクロヘキシル−５−オキソ−５−（４−ピバロイ
ルオキシフェニル）ペンタンアミドの合成 参考例１３と同様の方法で、参考例１２で得られた５−
オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペンタ
ン酸とシクロヘキシルアミンからＮ−シクロヘキシル−
５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペ
ンタンアミドを得た。 ｍｐ．９７℃
【００４２】実施例１５ Ｎ−シクロヘキシル−５−ヒドロキシイミノ−５−（４
−ピバロイルオキシフェニル）ペンタンアミドの合成 実施例１と同様の方法で、参考例１４で得られたＮ−シ
クロヘキシル−５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキ
シフェニル）ペンタンアミドからＮ−シクロヘキシル−
５−ヒドロキシイミノ−５−（４−ピバロイルオキシフ
ェニル）ペンタンアミドを得た。 ｍｐ．１４５℃ 参考例１５ Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−５−（４−ピバロイル
オキシフェニル）ペンタンアミドの合成 参考例１３と同様の方法で、参考例１２で得られた５−
オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペンタ
ン酸とジエチルアミンからＮ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペンタンア
ミドを得た。
−ピバロイルオキシフェニル）ペンタンアミドの合成 実施例１と同様の方法で、参考例１４で得られたＮ−シ
クロヘキシル−５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキ
シフェニル）ペンタンアミドからＮ−シクロヘキシル−
５−ヒドロキシイミノ−５−（４−ピバロイルオキシフ
ェニル）ペンタンアミドを得た。 ｍｐ．１４５℃ 参考例１５ Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−５−（４−ピバロイル
オキシフェニル）ペンタンアミドの合成 参考例１３と同様の方法で、参考例１２で得られた５−
オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペンタ
ン酸とジエチルアミンからＮ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペンタンア
ミドを得た。
【００４３】実施例１６ Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ヒドロキシイミノ−５−（４−
ピバロイルオキシフェニル）ペンタンアミドの合成 実施例１と同様の方法で、参考例１５で得られたＮ，Ｎ
−ジエチル−５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシ
フェニル）ペンタンアミドからＮ，Ｎ−ジエチル−５−
ヒドロキシイミノ−５−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）ペンタンアミドを得た。 ｍｐ．１００℃ 参考例１６ Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５−オキソ−５−（４−ピ
バロイルオキシフェニル）ペンタンアミドの合成 参考例１３と同様の方法で、参考例１２で得られた５−
オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペンタ
ン酸とエチルフェニルアミンからＮ−エチル−Ｎ−フェ
ニル−５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）ペンタンアミドを得た。
ピバロイルオキシフェニル）ペンタンアミドの合成 実施例１と同様の方法で、参考例１５で得られたＮ，Ｎ
−ジエチル−５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシ
フェニル）ペンタンアミドからＮ，Ｎ−ジエチル−５−
ヒドロキシイミノ−５−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）ペンタンアミドを得た。 ｍｐ．１００℃ 参考例１６ Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５−オキソ−５−（４−ピ
バロイルオキシフェニル）ペンタンアミドの合成 参考例１３と同様の方法で、参考例１２で得られた５−
オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペンタ
ン酸とエチルフェニルアミンからＮ−エチル−Ｎ−フェ
ニル−５−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）ペンタンアミドを得た。
【００４４】実施例１７ Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５−ヒドロキシイミノ−５
−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペンタンアミドの
合成 実施例１と同様の方法により、参考例１６で得られたＮ
−エチル−Ｎ−フェニル−５−オキソ−５−（４−ピバ
ロイルオキシフェニル）ペンタンアミドからＮ−エチル
−Ｎ−フェニル−５−ヒドロキシイミノ−５−（４−ピ
バロイルオキシフェニル）ペンタンアミドを得た。 ｍｐ．１２５℃ 参考例１７ ４−ピバロイルオキシトルエンの合成 ｐ−クレゾール25.0ｇを無水ピリジン５０mlに溶解し、
窒素雰囲気下、氷冷した。ピバロイルクロリド29.3ｇを
３０分かけて滴下、そのままの温度で２時間攪拌した。
反応液を水５００ml中にあけ、析出した結晶を濾取して
水洗、乾燥することにより４−ピバロイルオキシトルエ
ン28.0ｇを得た。 ｍｐ．３７℃
−（４−ピバロイルオキシフェニル）ペンタンアミドの
合成 実施例１と同様の方法により、参考例１６で得られたＮ
−エチル−Ｎ−フェニル−５−オキソ−５−（４−ピバ
ロイルオキシフェニル）ペンタンアミドからＮ−エチル
−Ｎ−フェニル−５−ヒドロキシイミノ−５−（４−ピ
バロイルオキシフェニル）ペンタンアミドを得た。 ｍｐ．１２５℃ 参考例１７ ４−ピバロイルオキシトルエンの合成 ｐ−クレゾール25.0ｇを無水ピリジン５０mlに溶解し、
窒素雰囲気下、氷冷した。ピバロイルクロリド29.3ｇを
３０分かけて滴下、そのままの温度で２時間攪拌した。
反応液を水５００ml中にあけ、析出した結晶を濾取して
水洗、乾燥することにより４−ピバロイルオキシトルエ
ン28.0ｇを得た。 ｍｐ．３７℃
【００４５】参考例１８ ４−ピバロイルオキシ−α−ニトロトルエンの合成 参考例１７で得られた４−ピバロイルオキシトルエン2
8.9ｇを無水四塩化炭素７０mlに溶解し、窒素雰囲気
下、室温でジブロモジヒドロヒダントイン23.7ｇとアゾ
ビスイソブチロニトリル１００mgを加え１５時間加熱還
流した。反応混合物を濾別し、濾上物を四塩化炭素で洗
浄、四塩化炭素層をまとめて減圧留去した。残渣を無水
エーテル１ｌに溶解し、硝酸銀53.6ｇを加え室温で５日
間はげしく攪拌した。反応混合物を濾別し、濾上物をエ
ーテルで洗浄、エーテル層をまとめて減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、４−ピバロ
イルオキシ−α−ニトロトルエン11.4ｇを得た。 ｍｐ．６３℃
8.9ｇを無水四塩化炭素７０mlに溶解し、窒素雰囲気
下、室温でジブロモジヒドロヒダントイン23.7ｇとアゾ
ビスイソブチロニトリル１００mgを加え１５時間加熱還
流した。反応混合物を濾別し、濾上物を四塩化炭素で洗
浄、四塩化炭素層をまとめて減圧留去した。残渣を無水
エーテル１ｌに溶解し、硝酸銀53.6ｇを加え室温で５日
間はげしく攪拌した。反応混合物を濾別し、濾上物をエ
ーテルで洗浄、エーテル層をまとめて減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、４−ピバロ
イルオキシ−α−ニトロトルエン11.4ｇを得た。 ｍｐ．６３℃
【００４６】実施例１８ ３−アセトキシ−５−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）イソオキサゾリンの合成 フェニルイソシアネート９１mgとビニルアセテート３５
mgを無水ベンゼン１mlに溶解した。窒素雰囲気下、室温
で参考例１８により得られた４−ピバロイルオキシ−α
−ニトロトルエン８６mgとトリエチルアミン３滴、無水
ベンゼン１mlの混合溶液を１０分間かけて滴下した。１
時間加熱還流後、放冷し沈澱を濾別した。ベンゼン層を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液 ヘキサン：アセトン＝５：１）で精製し、
３−アセトキシ−５−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）イソオキサゾリン７３mgを得た。 ｍｐ．１０６℃
ル）イソオキサゾリンの合成 フェニルイソシアネート９１mgとビニルアセテート３５
mgを無水ベンゼン１mlに溶解した。窒素雰囲気下、室温
で参考例１８により得られた４−ピバロイルオキシ−α
−ニトロトルエン８６mgとトリエチルアミン３滴、無水
ベンゼン１mlの混合溶液を１０分間かけて滴下した。１
時間加熱還流後、放冷し沈澱を濾別した。ベンゼン層を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液 ヘキサン：アセトン＝５：１）で精製し、
３−アセトキシ−５−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）イソオキサゾリン７３mgを得た。 ｍｐ．１０６℃
【００４７】実施例１９〜３７ 実施例１８の方法に準じて以下の化合物を得た。
【化１１】
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】本発明の化合物のプロテアーゼ阻害活性は
下記の方法により測定した。 （Ａ）ヒト膿性痰エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害活性 （酵素溶液）ヒト膿性痰エラスターゼ（ELASTIN PRODUC
T Co.) 10.25μｇを緩衝液１mlに溶かした溶液 （緩衝液） 0.1Ｍトリス−塩酸／ 0.2Ｍ NaCl緩衝液
（ｐＨ8.0) （基質溶液）サクシニル−アラニル−プロリル−アラニ
ル−ｐ−ニトロアニリド1.025mMの緩衝溶液 （方 法） 薬物溶液（DMSO) ５μｌとエラスターゼ溶
液１００μｌを９６穴プレート上で混合し、１分間振動
した。３７℃で５分間プレインキュベートした後、基質
溶液１００μｌを加え、１分間振動後、３７℃で３０分
間インキュベートした。酢酸１０μｌを加え反応を停止
した後、遊離したｐ−ニトロアニリドを４０５nmの吸光
度で測定し、阻害率を求めた。この阻害率を異なる薬物
濃度で測定し、ＩＣ50値を求めた。
下記の方法により測定した。 （Ａ）ヒト膿性痰エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害活性 （酵素溶液）ヒト膿性痰エラスターゼ（ELASTIN PRODUC
T Co.) 10.25μｇを緩衝液１mlに溶かした溶液 （緩衝液） 0.1Ｍトリス−塩酸／ 0.2Ｍ NaCl緩衝液
（ｐＨ8.0) （基質溶液）サクシニル−アラニル−プロリル−アラニ
ル−ｐ−ニトロアニリド1.025mMの緩衝溶液 （方 法） 薬物溶液（DMSO) ５μｌとエラスターゼ溶
液１００μｌを９６穴プレート上で混合し、１分間振動
した。３７℃で５分間プレインキュベートした後、基質
溶液１００μｌを加え、１分間振動後、３７℃で３０分
間インキュベートした。酢酸１０μｌを加え反応を停止
した後、遊離したｐ−ニトロアニリドを４０５nmの吸光
度で測定し、阻害率を求めた。この阻害率を異なる薬物
濃度で測定し、ＩＣ50値を求めた。
【００５１】（Ｂ）ブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）阻
害活性 酵素をＰＰＥに、基質をサクシニル−アラニル−アラニ
ル−アラニル−ｐ−ニトロアニリド、緩衝液を１０mMリ
ン酸ナトリウム／５０mM NaCl(ｐＨ7.6)に変え、（Ａ）
と同様の方法を用い阻害率を求めた。 （Ｃ）カテプシンＧ阻害活性 酵素をカテプシンＧに、基質をサクシニル−アラニル−
アラニル−プロリル−フェニルアラニル−ｐ−ニトロア
ニリドに、緩衝液を１０mMリン酸ナトリウム／５０mM N
aCl(ｐＨ7.6)に変え、（Ａ）と同様の方法を用い阻害率
を求めた。 （Ｄ）α−キモトリプシン阻害活性 酵素をα−キモトリプシンに、基質をサクシニル−アラ
ニル−アラニル−プロリル−フェニルアラニル−ｐ−ニ
トロアニリドに、緩衝液を１０mMリン酸ナトリウム／５
０mM NaCl(ｐＨ7.6)に変え、（Ａ）と同様の方法を用い
阻害率を求めた。
害活性 酵素をＰＰＥに、基質をサクシニル−アラニル−アラニ
ル−アラニル−ｐ−ニトロアニリド、緩衝液を１０mMリ
ン酸ナトリウム／５０mM NaCl(ｐＨ7.6)に変え、（Ａ）
と同様の方法を用い阻害率を求めた。 （Ｃ）カテプシンＧ阻害活性 酵素をカテプシンＧに、基質をサクシニル−アラニル−
アラニル−プロリル−フェニルアラニル−ｐ−ニトロア
ニリドに、緩衝液を１０mMリン酸ナトリウム／５０mM N
aCl(ｐＨ7.6)に変え、（Ａ）と同様の方法を用い阻害率
を求めた。 （Ｄ）α−キモトリプシン阻害活性 酵素をα−キモトリプシンに、基質をサクシニル−アラ
ニル−アラニル−プロリル−フェニルアラニル−ｐ−ニ
トロアニリドに、緩衝液を１０mMリン酸ナトリウム／５
０mM NaCl(ｐＨ7.6)に変え、（Ａ）と同様の方法を用い
阻害率を求めた。
【００５２】（Ｅ）トリプシン阻害活性 酵素をトリプシンに、基質をベンゾイル−ＤＬ−アルギ
ニル−ｐ−ニトロアニリドに、緩衝液を１０mMリン酸ナ
トリウム（ｐＨ8.0)に変え、（Ａ）と同様の方法を用い
阻害率を求めた。 （Ｆ）トロンビン阻害活性 酵素をトロンビンに、基質をベンゾイル−フェニルアラ
ニル−バリル−アルギニル−ｐ−ニトロアニリドに、緩
衝液を１０mMリン酸ナトリウム／５０mM NaCl(ｐＨ7.6)
に変え、（Ａ）と同様の方法を用い阻害率を求めた。
ニル−ｐ−ニトロアニリドに、緩衝液を１０mMリン酸ナ
トリウム（ｐＨ8.0)に変え、（Ａ）と同様の方法を用い
阻害率を求めた。 （Ｆ）トロンビン阻害活性 酵素をトロンビンに、基質をベンゾイル−フェニルアラ
ニル−バリル−アルギニル−ｐ−ニトロアニリドに、緩
衝液を１０mMリン酸ナトリウム／５０mM NaCl(ｐＨ7.6)
に変え、（Ａ）と同様の方法を用い阻害率を求めた。
【００５３】以上の試験結果を下記表に示した。
【表３】
【００５４】以上のように、本発明化合物はセリンプロ
テアーゼ、特にヒト好中球エラスターゼ（ＨＬＥ）に対
し、他のセリンプロテアーゼ、例えばブタ膵臓エラスタ
ーゼ（ＰＰＥ）、ヒトカテプシンＧ（ＨＣＧ）、α−キ
モトリプシン（ＣＹＴ）、トロンビン、トリプシンに比
べ非常に強い選択的な阻害活性を有することが認められ
た。したがって、本発明化合物は動物、特にヒトのエラ
スチンおよび他のタンパク質に対するエラスターゼの分
解作用によって惹起される組織の損傷など種々の炎症ま
たは変性性疾患、たとえば肺気腫、アテローム性動脈硬
化症、慢性関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群、肺線維
症、気管支炎、肺炎、膵炎、びまん性汎細気管支炎、敗
血症、ショック、腎炎などの予防、治療剤として有用で
ある。
テアーゼ、特にヒト好中球エラスターゼ（ＨＬＥ）に対
し、他のセリンプロテアーゼ、例えばブタ膵臓エラスタ
ーゼ（ＰＰＥ）、ヒトカテプシンＧ（ＨＣＧ）、α−キ
モトリプシン（ＣＹＴ）、トロンビン、トリプシンに比
べ非常に強い選択的な阻害活性を有することが認められ
た。したがって、本発明化合物は動物、特にヒトのエラ
スチンおよび他のタンパク質に対するエラスターゼの分
解作用によって惹起される組織の損傷など種々の炎症ま
たは変性性疾患、たとえば肺気腫、アテローム性動脈硬
化症、慢性関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群、肺線維
症、気管支炎、肺炎、膵炎、びまん性汎細気管支炎、敗
血症、ショック、腎炎などの予防、治療剤として有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 251/64 9160−4Ｈ 251/86 9160−4Ｈ 255/66 271/40 7188−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 231/08 261/04 295/12 Ｚ Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ (72)発明者 入江 健二 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 大橋 尚仁 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 または 【化２】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、低級アルキル基、置
換低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、
アシルオキシ基、ニトロ基またはシアノ基を表す。Ｒ2
はアシル基、カルバモイル基または置換カルバモイル基
を表す。Ｘは酸素原子またはＮＲ3 基を表し、Ｒ3 は水
素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル
基、フェニル基、置換フェニル基、低級アルコキシカル
ボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を表す。
Ｒa 、Ｒb 、Ｒc およびＲd は同一または互いに異なっ
て、各々、水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキ
ル基、フェニル基、置換フェニル基、低級アルコキシ
基、アシルオキシ基、アシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
基、アミノ基、置換アミノ基、環状アミノ基、カルバモ
イル基または置換カルバモイル基を表すが、Ｒb とＲc
は互いに結合しアルキレン鎖を表して５〜８員炭素環を
形成してもよく、当該炭素環はさらに置換基を有してい
てもよい。Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、置換低級
アルキル基、アシル基または低級アルコキシカルボニル
基を表す。Ｒ5 はアルキル基、置換アルキル基、シクロ
アルキル基、フェニル基または置換フェニル基を表
す。〕で示されるイミノ誘導体またはその医薬として許
容される塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物を含有するエラス
ターゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5208430A JPH0741459A (ja) | 1993-07-29 | 1993-07-29 | 新規エラスターゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5208430A JPH0741459A (ja) | 1993-07-29 | 1993-07-29 | 新規エラスターゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0741459A true JPH0741459A (ja) | 1995-02-10 |
Family
ID=16556088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5208430A Pending JPH0741459A (ja) | 1993-07-29 | 1993-07-29 | 新規エラスターゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0741459A (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6150303A (en) * | 1997-07-23 | 2000-11-21 | Basf Aktiengesellschaft | Substituted 3-phenylisoxazolines |
| WO2002094791A1 (en) * | 2001-05-21 | 2002-11-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Diamide invertebrate pest control agents containing a non-aromatic heterocyclic ring |
| WO2005030193A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Wyeth | 4-(phenyl-ethylideneaminoxy-propoxy) -phenyl-acetic acid derivatives and related compounds as pai-1 inhibitors for the treatment of impairment of the fibrinolytic system and of thrombosis |
| KR100706600B1 (ko) * | 2004-11-25 | 2007-04-12 | 주식회사 엘지생명과학 | ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ와 ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ의 활성을항진시키는 신규 화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을함유한 약제 조성물 |
| JP2007530598A (ja) * | 2004-03-26 | 2007-11-01 | サイトカイン・ファーマサイエンシズ・インコーポレーテッド | マクロファージ遊走阻害因子の阻害に関する、化合物、組成物、作製プロセス、および使用方法 |
| US7714014B2 (en) | 2005-12-09 | 2010-05-11 | The Regents Of The University Of California | Targeting GLI proteins in human cancer by small molecules |
| EP2196453A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Cellvir | Novel substituted aryl derivatives, their process of preparation and their therapeutical uses as anti-HIV agents |
| JP2013139398A (ja) * | 2011-12-28 | 2013-07-18 | Ikeda Shokken Kk | 酵素阻害剤 |
| JP2014520899A (ja) * | 2011-07-21 | 2014-08-25 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 小分子によるヒト癌におけるｇｌｉタンパク質の標的化 |
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| US9428464B2 (en) | 2011-08-30 | 2016-08-30 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| US9840470B2 (en) | 2013-01-23 | 2017-12-12 | The Regents Of The University Of California | Targeting GLI proteins in human cancer by small molecules |
| US9981918B2 (en) | 2011-08-30 | 2018-05-29 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| US10258621B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-04-16 | Chdi Foundation, Inc. | Methods and compositions for treating HIV-related disorders |
-
1993
- 1993-07-29 JP JP5208430A patent/JPH0741459A/ja active Pending
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| US7087598B2 (en) | 2001-05-21 | 2006-08-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Diamide invertebrate pest control agents containing a non-aromatic heterocyclic ring |
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| US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
| JP2007530598A (ja) * | 2004-03-26 | 2007-11-01 | サイトカイン・ファーマサイエンシズ・インコーポレーテッド | マクロファージ遊走阻害因子の阻害に関する、化合物、組成物、作製プロセス、および使用方法 |
| KR100706600B1 (ko) * | 2004-11-25 | 2007-04-12 | 주식회사 엘지생명과학 | ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ와 ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ의 활성을항진시키는 신규 화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을함유한 약제 조성물 |
| US7714014B2 (en) | 2005-12-09 | 2010-05-11 | The Regents Of The University Of California | Targeting GLI proteins in human cancer by small molecules |
| EP2196453A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Cellvir | Novel substituted aryl derivatives, their process of preparation and their therapeutical uses as anti-HIV agents |
| WO2010066847A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cellvir | Novel substituted aryl derivatives, their process of preparation and their therapeutical uses as anti-hiv agents |
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| US9370521B2 (en) | 2011-07-21 | 2016-06-21 | The Regents Of The University Of California | Targeting GLI proteins in human cancer by small molecules |
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