JP2015145360A - オキシム系化合物、それを含む医薬組成物及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】炎症性障害の治療に効果的であり、且つ安全に製造できる新規化合物の提供。
【解決手段】式(I)で表されるオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩。
[Yはスルホニル基又はカルボニル基;R1はH、C1−C4アルキル基等;R2は、OH、メトキシル基等;R3はH又はピバロイルオキシベンゼンスルホニル基]
【選択図】なし
【解決手段】式(I)で表されるオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩。
[Yはスルホニル基又はカルボニル基;R1はH、C1−C4アルキル基等;R2は、OH、メトキシル基等;R3はH又はピバロイルオキシベンゼンスルホニル基]
【選択図】なし
Description
関連出願に対する相互参照
本出願は、2014年1月24日出願の台湾特許出願第103102695号に基づく優先権を主張する。
本出願は、2014年1月24日出願の台湾特許出願第103102695号に基づく優先権を主張する。
1.発明の分野
本発明は、オキシム系化合物、より詳細には、抗炎症効果を示す2−アミノベンズアルデヒドオキシム化合物、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。
本発明は、オキシム系化合物、より詳細には、抗炎症効果を示す2−アミノベンズアルデヒドオキシム化合物、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。
2.関連技術の説明
好中球は、感染に対する人体の防御において重要な役割を果たす。炎症刺激に対する応答において、活性化された好中球は、一連の細胞毒素、例えばスーパーオキシドアニオン(O2 ・-)、他の反応性酸素種の前駆体、セリンプロテアーゼ及び生理活性脂質を分泌する。
好中球は、感染に対する人体の防御において重要な役割を果たす。炎症刺激に対する応答において、活性化された好中球は、一連の細胞毒素、例えばスーパーオキシドアニオン(O2 ・-)、他の反応性酸素種の前駆体、セリンプロテアーゼ及び生理活性脂質を分泌する。
好中球エラスターゼ(NE、白血球エラクターゼ又はリソソームエラスターゼとしても知られている)(EC3.4.21.37)及びプロテイナーゼ3(白血球プロテイナーゼ3としても知られている)(EC3.4.21.76)の分子量はそれぞれ29−33kDa及び29−32kDaである。好中球エラスターゼ及びプロテイナーゼ3の両者は、キモトリプシン様セリンプロテイナーゼに属し、そして通常、好中球のアズール顆粒(azurophil granule)に貯蔵される。
好中球エラスターゼ及びプロテイナーゼ3の活性は、恒常性を維持するために身体における内因性阻害剤のタンパク質(例えば、α1−プロテアーゼ阻害剤及びα2−マクログロブリン)により調節される。過剰のプロテアーゼ放出は、組織損傷を引き起こし、長期の好中球蓄積は、炎症性障害の病因において重要な役割を有する。
好中球エラスターゼ及びプロテイナーゼ3に関連する炎症性障害は、肺(例えば、急性肺障害など)傷害、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、肺気腫、嚢胞性線維症、局所脳虚血、虚血 - 再灌流傷害、糸球体腎炎、関節炎(例えば、リウマチ様関節炎)、水疱性類天疱瘡、敗血症及びウェゲナー肉芽腫症を包含する(B. Korkmaz et al. (2008), Biochimie, 90:227-242; A. S. Cowburn et al. (2008), Chest, 134:606-612; Y. Nakano et al. (2009), Journal of Surgical Research, 155:311-317; M. Hayakawa et al. (2010), Shock, 33:14-18; K. J. Kwon et al. (2013), Neurosci. Lett., 548:67-72; B. Korkmaz et al. (2013), Semin. Immunopathol., 35:411-421; B. Korkmaz et al. (2013), Int. Immunopharmacol., doi: 10.1016/j.intimp.2013.07.003を参照のこと)。従って、好中球エラスターゼ及びプロテイナーゼ3の阻害は、炎症性障害の治療のためのドラッグデザインにおいて重要な役割を有する。
シベレスタット(sivelestat)(エラスポール(Elaspol)として市販される)は、好中球エラスターゼのための阻害剤である。しかしながら、シベレスタットの製造方法は、複雑且つ有害であり、またシベレスタットは薬物動態学的効果が低く、器官に対して毒性を有する可能性があり、それにより臨床適用へのその使用が制限されている。シベレスタットは現在、日本及び韓国においては、急性呼吸窮迫症候群に関連した呼吸不全の治療のために使用される(T. Stevens et al. (2011), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 339:313-320)。
欧州特許第0347168B1号は、以下の通り一般式(I)を有するピバリン酸のフェニルエステル誘導体を開示する:
式(I)のフェニルエステル誘導体の各基は、欧州特許第0347168B1号の開示の通りに定義される。欧州特許第0347168B1号の表1より、20種の化合物が好中球エラスターゼの活性に対する阻害活性を示すことが証明されている。次の2種の化合物が、20種の化合物に含まれる:
実施例2(63):N−[0−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベンゾイル]グリシン、ここでR1は、下記式:
実施例2(63):N−[0−(p−ピバロイルオキシベンゼン)スルホニルアミノベンゾイル]グリシン、ここでR1は、下記式:
であり、R2はHであり、R3はHであり、mは1であり、そしてYはSO2である;及び
実施例5(3):ピバリン酸p−[N−(O−カルボキシフェニル)スルファモイル]フェニルエステル、ここでR1は、下記式:
実施例5(3):ピバリン酸p−[N−(O−カルボキシフェニル)スルファモイル]フェニルエステル、ここでR1は、下記式:
であり、R2はHであり、R3はHであり、mは1であり、そしてYはSO2である。
Han−Hsiang Wangは、多くのアントラニレート誘導体(anthranilate)を開示し、ここで下記一般式(II):
Han−Hsiang Wangは、多くのアントラニレート誘導体(anthranilate)を開示し、ここで下記一般式(II):
を有する化合物WHH51、WHH52及びWHH53は、好中球エラスターゼの放出を効果的に阻害する能力を有することが証明されている(論文“The Sturcture-activity Relationships Study of Anti-inflammatory Activity Anthranilate Derivatives,” Graduate Institute of Natural Products, Chang Gung University (2010)を参照のこと)。
化合物WHH51においては、環Aはベンゼン環であり、R1はOCH3であり、R2は4−OCOC(CH3)3であり、WはCHであり、XはNHであり、YはSO2であり、且つZは単結合である。化合物WHH52においては、環Aはベンゼン環であり、R1はOCH2CH3であり、R2は4−OCOC(CH2)3であり、WはCHであり、XはNHであり、YはSO2であり、且つZは単結合である。化合物WHH53においては、環Aはベンゼン環であり、R2はNHOH2COOCH3でありR2は4−OCOC(CH3)3であり、WはCHであり、XはNHであり、YはSO2であり、且つZは単結合である。
式(I)及び(II)を有する上述の誘導体の製造は、複雑であり且つ水素ガスの使用のために危険である。さらに、プロテイナーゼ3の阻害及びインビボでの炎症性障害の治療に対するその効果は証明されていない。
従って、炎症性障害の治療において効果的であり、また容易に且つ安全に製造され得る新規化合物を開発することが当該分野において必要である。
従って、本発明は、プロテイナーゼ3及び好中球エラスターゼの阻害、及び炎症性障害の治療に対して卓越した効果を有する化合物を提供することである。
第1に、本発明は下記式(I)
[式中、
Yは、カルボニル基又はスルホニル基であり;
R1は、H、OH、C1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシル基から成る群から選択され;
R2は、OH、メトキシル基、−OR4OH及び−OR4NH2から成る群から選択され、ここでR4はC1−C3アルキル基であり;そして
R3は、H又はピバロイルオキシベンゼンスルホニル基である]で表されるオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
Yは、カルボニル基又はスルホニル基であり;
R1は、H、OH、C1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシル基から成る群から選択され;
R2は、OH、メトキシル基、−OR4OH及び−OR4NH2から成る群から選択され、ここでR4はC1−C3アルキル基であり;そして
R3は、H又はピバロイルオキシベンゼンスルホニル基である]で表されるオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
第2に、本発明はまた、
下記式(A):
下記式(A):
[式中、
R1及びR3は、式(I)における定義と同じである]で表される化合物と、
下記式(B):
R1及びR3は、式(I)における定義と同じである]で表される化合物と、
下記式(B):
[式中、
Yは、式(I)における定義と同じである]で表される化合物及びR2NH2の化合物(R2は、式(I)における定義と同じである)で表される化合物とを反応させることを含む、式(I)のオキシム系化合物の製造方法を提供する。
Yは、式(I)における定義と同じである]で表される化合物及びR2NH2の化合物(R2は、式(I)における定義と同じである)で表される化合物とを反応させることを含む、式(I)のオキシム系化合物の製造方法を提供する。
第3に、本発明は、式(I)のオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩を含む、好中球エラスターゼに対する阻害活性を有する医薬組成物を提供する。
第4に、本発明は、式(I)のオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩を含む、プロテイナーゼ3に対する阻害活性を有する医薬組成物を提供する。
第5に、本発明は、式(I)のオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩を含む、炎症性障害の治療のための医薬組成物を提供する。
第6に、本発明は、式(I)のオキシム系化合物又は医薬的に許容されるその塩の投与を通して好中球エラスターゼ活性を阻害する方法を提供する。
第7に、本発明は、式(I)のオキシム系化合物又は医薬的に許容されるその塩の投与を通じてプロテアーゼ3活性を阻害する方法を提供する。
第8に、本発明は、式(I)のオキシム系化合物又は医薬的に許容されるその塩の投与を通じて炎症性障害を治療する方法を提供する。
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の好ましい実施形態の次の詳細な説明を経てのみならず、図面(図1−3)の参照を通じて明らかにされるであろう。
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明のオキシム系化合物は、下記式(I):
本発明のオキシム系化合物は、下記式(I):
[式中、
Yは、カルボニル基又はスルホニル基であり;
R1は、H、OH、C1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシル基から成る群から選択され;
R2は、OH、メトキシル基、−OR4OH及び−OR4NH2から成る群から選択され、ここでR4はC1−C3アルキル基であり;そして
R3は、H又はピバロイルオキシベンゼンスルホニル基である]を有する。
Yは、カルボニル基又はスルホニル基であり;
R1は、H、OH、C1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシル基から成る群から選択され;
R2は、OH、メトキシル基、−OR4OH及び−OR4NH2から成る群から選択され、ここでR4はC1−C3アルキル基であり;そして
R3は、H又はピバロイルオキシベンゼンスルホニル基である]を有する。
用語「アルキル基」とは、本明細書において言及される場合、直鎖又は分岐鎖成分を有する単価飽和炭化水素基である。従って、用語「C1−C4アルキル基」とは、本明細書において言及される場合、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の単価飽和単価水素基であり、用語「C1−C3アルキル基」とは、本明細書において言及される場合、1〜3個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の単価飽和炭化水素である。C1−C4アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びそれらの分岐鎖の異性体を包含するが、それらに限定されない。C1−C3アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを包含するが、それらに限定されない。
用語「C1−C4アルコキシル基とは、本明細書において言及される場合、化学式−OR′(式中、R′は上記で定義されたような、C1−C4アルキル基である)を有する基である。C1−C4アルコキシルの例は、メトキシル、エトキシル、n−プロポキシル、イソ−プロポキシル、n−ブトキシル、イソ−ブトキシル、sec−ブトキシル及びtert−ブトキシルを包含するが、それらに限定されない。
好ましくは、Yはスルホニル基である。
好ましくは、R1は、H又はC1−C4アルキル基である。
本発明の例においては、R1は、H、メチル、エチル又はn−プロピルである。
好ましくは、R2は、OH、メトキシ基又は−OR4OHである。
本発明の例においては、R2は、OH、メトキシ基又は−OC3H6OHである。
本発明のオキシム系化合物は、好ましくは、
(E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)ブチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−(1−(メトキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(Z)−4−(N−(2−(1−(メトキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、及び
(E)−4−(N−(2−(1−(3−ヒドロキシプロポキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
から選択される。
(E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)ブチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−(1−(メトキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(Z)−4−(N−(2−(1−(メトキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、及び
(E)−4−(N−(2−(1−(3−ヒドロキシプロポキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
から選択される。
本発明のオキシム系化合物は、遊離形で、又は適切な場合、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物又はそれらの立体異性体として存在することができる。
オキシム系化合物の医薬的に許容できる塩は、無機酸、例えばHCl、HBr、H2SO4及びH2PO4との塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩、又はアミノ酸、例えばアルギニン、アスパラギン酸及びグルタミン酸との塩であってもよいが、それらに限定されない。
式(I)のオキシム系化合物の製造方法は、下記式(A):
[式中、
R1及びR3は、式(I)における定義と同じである]で表される化合物と、
下記式(B):
R1及びR3は、式(I)における定義と同じである]で表される化合物と、
下記式(B):
[式中、
Yは、式(I)における定義と同じである]で表される化合物、及びR2NH2の化合物(R2は、式(I)における定義と同じである)で表される化合物を反応させることを含む。
Yは、式(I)における定義と同じである]で表される化合物、及びR2NH2の化合物(R2は、式(I)における定義と同じである)で表される化合物を反応させることを含む。
好ましくは、前記方法は、
(a)下記式(II)
(a)下記式(II)
[式中、
R1及びR3は、式(I)におけるR1及びR3の同じ定義を有する]で表される化合物を得るために、式(A)の化合物と、式(B)の化合物とを反応させ;そして
(b)式(I)の化合物を得るために、式(II)の化合物と、R2NH2の化合物とを反応させることにより行われる。
R1及びR3は、式(I)におけるR1及びR3の同じ定義を有する]で表される化合物を得るために、式(A)の化合物と、式(B)の化合物とを反応させ;そして
(b)式(I)の化合物を得るために、式(II)の化合物と、R2NH2の化合物とを反応させることにより行われる。
好ましくは、前記方法は、
(a)下記式(III ):
(a)下記式(III ):
[式中、
R1、R2及びR3は、式(I)におけるR1、R2及びR3と同じ定義を有する]の化合物を形成するために、式(A)の化合物と、R2NH2の化合物とを反応させ;そして
(b)式(I)の化合物を得るために、式(III )の化合物と、式(B)の化合物とを反応させることにより行われる。
R1、R2及びR3は、式(I)におけるR1、R2及びR3と同じ定義を有する]の化合物を形成するために、式(A)の化合物と、R2NH2の化合物とを反応させ;そして
(b)式(I)の化合物を得るために、式(III )の化合物と、式(B)の化合物とを反応させることにより行われる。
式(I)のオキシム系化合物は、ヒト好中球エラスターゼの放出を阻害でき、且つインビトロで、ヒト好中球エラスターゼに対する阻害活性を示すことが可能であると証明されている。さらに、式(I)のオキシム系化合物は、インビボでヒト好中球エラスターゼにより誘発されるリポ多糖(LPS)−誘発急性肺損傷及び足の浮腫を効果的に治療することができた。従って、式(I)のオキシム系化合物は、炎症性障害を治療できると予測される。
従って、本発明は、式(I)のオキシム系化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、好中球エラスターゼに対する阻害活性を有する医薬組成物を提供する。本発明はまた、式(I)のオキシム系化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、プロテイナーゼ3に対する阻害活性を有する医薬組成物を提供する。本発明はまた、式(I)のオキシム系化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、炎症性障害の治療のための医薬組成物を提供する。
本明細書において使用される場合、用語「治療する」(treat)、「治療」(treatment)及び「治療すること」(treating)とは、疾患又は障害の臨床学的徴候の少なくとも1つを予防し、低め、改善し、又は制御し、そして病状又は徴候の重症度又は進行を低め、停止し、そして逆転させることをいう。
本発明の炎症性障害は、次のものを包含するが、それらに限定されない:肺損傷、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、肺気腫、嚢胞性線維症、局所脳虚血、虚血−再灌流傷害、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、水疱性類天疱瘡、敗血症、及びヴェーゲナー肉芽腫症(B. Korkmaz et al. (2008), Biochimie, 90:227-242; A. S. Cowburn et al. (2008), Chest, 134:606-612; Y. Nakano et al. (2009), Journal of Surgical Research, 155:311-317; M. Hayakawa et al. (2010), Shock, 33:14-18; K. J. Kwon et al. (2013), Neurosci. Lett., 548:67-72; B. Korkmaz et al. (2013), Semin. Immunopathol., 35:411-421; B. Korkmaz et al. (2013), Int. Immunopharmacol., doi: 10.1016/j.intimp.2013.07.003)。好ましくは、炎症性障害は肺損傷、より好ましくは急性肺損傷である。
本発明の医薬組成物は、非経口、経口又は局所投与されてもよく、投与形、例えば注射(例えば、減菌水溶液、分散液等)、減菌粉末、錠剤、トローチ、ピル、カプセル、外用剤等に製剤化されてもよい。
本発明の医薬組成物は、非経口経路、例えば腹腔内、皮下、筋肉内又は静脈内注射により投与されてもよい。この実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、腹腔内注射により投与される。
本発明の医薬組成物は、さらに医薬的に許容できる担体を含む。医薬的に許容できる担体は、次の剤の少なくとも1つを包含する:溶媒、緩衝剤、乳化剤、懸濁化剤、分解剤、崩壊剤、分散剤、結合剤、賦形剤、安定化剤、キレート剤、希釈剤、ゲル化剤、防腐剤、湿潤剤、潤滑剤、吸収遅延剤、リポソーム等。医薬的に許容できる担体の例は、次のものを包含するが、それらに限定されない:水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、糖含有溶液、及びアルコール含有水溶液。
本発明は、式(I)のオキシム系化合物又は医薬的に許容されるその塩を対象に投与することを包含する、対象における好中球エラスターゼ活性又はプロテアーゼ3活性を阻害する方法を提供する。本発明はまた、式(I)のオキシム系化合物又は医薬的に許容されるその塩を対象に適用することを包含する、対象における炎症性障害を治療する方法を提供する。
製造例
一般的方法
1. シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理は、シリカゲル60を用いて行った(Silicycleから入手可能の篩メッシュ230−400)。
一般的方法
1. シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理は、シリカゲル60を用いて行った(Silicycleから入手可能の篩メッシュ230−400)。
2.1H−NMR及び13C−NMRはBrucker AVANCe-400 MHz FT-NMR核磁気共鳴分光計を用いて測定結果を得た。のCDCl3δ7.265ppm及びCDCl3δ77.9ppmを内部標準として用い、化学シフトを決定した。結合定数はJと呼ばれ、単位はHzである。
3.エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ESI−MS)及び高解像度エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(HRESI−MS)を、それぞれ、TSQ量子トリプル四重極(TSQ Quantum Triple Quadrupole)質量分析計及びオービトラップ(Orbitrap)質量分析計(両者とも、Thermo Finnigan LLCから入手可能)を用いて測定結果を得た。
4.式(I)のオキシム系化合物の製造
式(I)の化合物は、次のスキーム1〜3のうちの1つを用いて製造することができる。
式(I)の化合物は、次のスキーム1〜3のうちの1つを用いて製造することができる。
スキーム1においては、2−アミノベンズアルデヒド又は2−アミノフェニルケトン(化合物(a1))を、p−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、4−(N−(2−アシルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(化合物(b2))を得る。次に、化合物(a2)をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、式(I)の化合物を得る。製造例1〜4における次の化合物(1)、(2)、(3)及び(4)を、スキーム1の方法を用いて合成した。
スキーム2においては、化合物(a1)と、メトキシルアミン塩酸塩と反応させ、1−(2−アミノフェニル)エタノン0−メチルオキシム(化合物(a3))を得た。次に、化合物(a3)を、p−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、式(I)のオキシム系化合物を得る。製造例5における、幾何異性体である以下の化合物(5)及び(6)を、スキーム2の方法を用いて製造した。
スキーム3においては、化合物(a1)を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノンオキシム(化合物(a4))を得る。化合物(a4)を、3−クロロプロパン−1−オールと反応させ、(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノン0−3−ヒドロキシプロピルオキシム(化合物(a5))を得る。次に、化合物(a5)を、p−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、式(I)の化合物を得る。製造例6における次の化合物(7)を、スキーム3を用いて製造した。
化合物(1)、(2)、(3)及び(4)が、スキーム2を経て製造可能であることは注目すべきであり、ここで、メトキシアミン塩酸塩に代えてヒドロキシルアミン塩酸塩が使用される。すなわち、化合物(a1)を最初に、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、続いてp−ピバルロイルオキシベンゼンスルホニル塩酸塩と反応させる。化合物(7)もまた、スキーム2を経て製造されることができ、ここで、メトキシアミン塩酸塩に代えてO−3−ヒドロキシプロピルヒドロキシアミン塩酸塩が使用される。
製造例1
下記式を有する化合物(1)((E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
下記式を有する化合物(1)((E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
A.4−(N―(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニル)ピバレートの製造:
2−アミノアセトフェノン(1mmol)及びp−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を、ピリジン(5ml)中に加え、混合物を得、続いて室温で4時間反応させ、次いでピリジンを真空下で留去し、反応生成物を得た。反応生成物をシリカゲルカラム(n―ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製し、4−(N―(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニル)ピバレート(331mg、収率89%)を得た。
2−アミノアセトフェノン(1mmol)及びp−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を、ピリジン(5ml)中に加え、混合物を得、続いて室温で4時間反応させ、次いでピリジンを真空下で留去し、反応生成物を得た。反応生成物をシリカゲルカラム(n―ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製し、4−(N―(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニル)ピバレート(331mg、収率89%)を得た。
B.化合物(1)の製造
4−(N―(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニル)ピバレート(0.2mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5当量)を、エタノール(5ml)中に加え、混合物を得、続いて前記混合物を還流下で14時間加熱し、次いで真空濃縮によりエタノールを留去し、反応生成物を得た。前記反応生成物をシリカゲルカラム(n―ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製し、化合物(1)を白色粉末(105mg、収率27%)として得た。
4−(N―(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニル)ピバレート(0.2mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5当量)を、エタノール(5ml)中に加え、混合物を得、続いて前記混合物を還流下で14時間加熱し、次いで真空濃縮によりエタノールを留去し、反応生成物を得た。前記反応生成物をシリカゲルカラム(n―ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製し、化合物(1)を白色粉末(105mg、収率27%)として得た。
構造同定
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:10.86 (1H, s, NH), 8.51 (1H, s, OH), 7.73 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.28 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.11 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.8 Hz), 2.05 (3H, s, CH3), 1.33 (9H, s, (CH3)3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176,9 (s, -OCO-), 157.3 (s, C=N), 154.9 (s, C-4’), 136.5 (s, C-1’), 135.7 (s, C-2), 130.0 (d, C-4), 129.2 (d, C-2’, 6’), 129.0 (d, C-6), 125.9 (s, C-1), 125.1 (d, C-5), 122.9 (d, C-3), 122.5 (d, C-3’, 5’), 39.6 (s, C(CH3)3), 27.4 (q, (CH3)3), 12.8 (q, CH3); ESI-MS: m/z 390.9 ([M+H]+); HRESI-MS: m/z 391.1322 ([M+H]+) (C19H23O5N2Sの計算値, 391.1330)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:10.86 (1H, s, NH), 8.51 (1H, s, OH), 7.73 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.28 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.11 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.8 Hz), 2.05 (3H, s, CH3), 1.33 (9H, s, (CH3)3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176,9 (s, -OCO-), 157.3 (s, C=N), 154.9 (s, C-4’), 136.5 (s, C-1’), 135.7 (s, C-2), 130.0 (d, C-4), 129.2 (d, C-2’, 6’), 129.0 (d, C-6), 125.9 (s, C-1), 125.1 (d, C-5), 122.9 (d, C-3), 122.5 (d, C-3’, 5’), 39.6 (s, C(CH3)3), 27.4 (q, (CH3)3), 12.8 (q, CH3); ESI-MS: m/z 390.9 ([M+H]+); HRESI-MS: m/z 391.1322 ([M+H]+) (C19H23O5N2Sの計算値, 391.1330)。
製造例2
下記式を有する化合物(2)((E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
下記式を有する化合物(2)((E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
A.1−(2−アミノフェニル)プロパン−1−オンの製造:
2−アミノベンゾニトリル(1mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5ml)中で処理、続いて臭化エチルマグネシウム(重量10当量)を0℃、窒素雰囲気下で添加し、4時間反応させ、反応生成物を得た。反応生成物のpHを、1NのHClを用いてpH3〜4の範囲に調節し、続いて酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムを用いて3回分液した。酢酸エチル層を集め、シリカゲルカラム(n―ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製し[1−(2−アミノフェニル)プロパン−1−オン](83.5mg、収率56%)を得た。
2−アミノベンゾニトリル(1mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5ml)中で処理、続いて臭化エチルマグネシウム(重量10当量)を0℃、窒素雰囲気下で添加し、4時間反応させ、反応生成物を得た。反応生成物のpHを、1NのHClを用いてpH3〜4の範囲に調節し、続いて酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムを用いて3回分液した。酢酸エチル層を集め、シリカゲルカラム(n―ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製し[1−(2−アミノフェニル)プロパン−1−オン](83.5mg、収率56%)を得た。
B.4−(N−(2−プロピオニルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートの製造:
4−(N−(2−プロピオニルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートを製造するための手順は、製造例1における手順Aと同様である。2−アミノアセトフェノン(1mmol)に代えて、1−(2−アミノフェニル)プロパン−1−オン(0.5mmol)を用いた点が異なる。4−(N−(2−プロピオニルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートを、シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製した(263mg、収率68%)。
4−(N−(2−プロピオニルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートを製造するための手順は、製造例1における手順Aと同様である。2−アミノアセトフェノン(1mmol)に代えて、1−(2−アミノフェニル)プロパン−1−オン(0.5mmol)を用いた点が異なる。4−(N−(2−プロピオニルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートを、シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製した(263mg、収率68%)。
C.化合物(2)の製造:
化合物(2)の製造のための手順は、製造例1における手順Bと同様である。4−(N−(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(0.2mmol)に代えて、4−(N−(2−プロピルフェニル)スルファモイル)フェニルピパレート(0.5mmol)を用いた点が異なる。シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて、白色粉末(153mg、収率37.8%)の化合物(2)を得た。
化合物(2)の製造のための手順は、製造例1における手順Bと同様である。4−(N−(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(0.2mmol)に代えて、4−(N−(2−プロピルフェニル)スルファモイル)フェニルピパレート(0.5mmol)を用いた点が異なる。シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて、白色粉末(153mg、収率37.8%)の化合物(2)を得た。
構造同定
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:11.04 (1H, s, NH), 8.40 (1H, s, OH), 7.76 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.27 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.10 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.8 Hz), 2.64 (2H, q, J= 7.6 Hz, CH2), 1.32 (9H, s, (CH3)3), 0.99 (3H, t, J=7.6 Hz, CH3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176,4 (s, -OCO-), 161.8 (s, C=N), 154.4 (s, C-4’), 136.3 (s, C-1’), 135.9 (s, C-2), 129.6 (d, C-4), 128.8 (d, C-2’, 6’), 128.3 (d, C-6), 124.4 (s, C-1), 123.6 (d, C-5), 122.0 (d, C-3, 3’, 5’), 39.2 (s, C(CH3)3), 27.0 (q, (CH3)3), 19.5 (t, CH2CH3), 10.8 (q, CH2CH3) ; ESI-MS: m/z 405.2 ([M+H]+), 427.2 ([M+Na]+), 830.8 ([M+M+Na]+); HRESI-MS: m/z 405.1500 ([M+H]+) (C20H25O5N2Sの計算値, 405.1500)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:11.04 (1H, s, NH), 8.40 (1H, s, OH), 7.76 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.27 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.10 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.8 Hz), 2.64 (2H, q, J= 7.6 Hz, CH2), 1.32 (9H, s, (CH3)3), 0.99 (3H, t, J=7.6 Hz, CH3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176,4 (s, -OCO-), 161.8 (s, C=N), 154.4 (s, C-4’), 136.3 (s, C-1’), 135.9 (s, C-2), 129.6 (d, C-4), 128.8 (d, C-2’, 6’), 128.3 (d, C-6), 124.4 (s, C-1), 123.6 (d, C-5), 122.0 (d, C-3, 3’, 5’), 39.2 (s, C(CH3)3), 27.0 (q, (CH3)3), 19.5 (t, CH2CH3), 10.8 (q, CH2CH3) ; ESI-MS: m/z 405.2 ([M+H]+), 427.2 ([M+Na]+), 830.8 ([M+M+Na]+); HRESI-MS: m/z 405.1500 ([M+H]+) (C20H25O5N2Sの計算値, 405.1500)。
製造例3
下記式を有する化合物(3)((E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)ブチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
下記式を有する化合物(3)((E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)ブチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
A.1−(2−アミノフェニル)ブタン−1−オンの製造
1−(2−アミノフェニル)ブタン−1−オンの製造方法は、製造例2における手順Aと同様である。臭化エチルマグネシウムに代えて、プロピルマグネシウムクロリドを用いた点で異なる。1−(2−アミノフェニル)ブタン−1−オンを、シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製した(91mg、収率56%)。
1−(2−アミノフェニル)ブタン−1−オンの製造方法は、製造例2における手順Aと同様である。臭化エチルマグネシウムに代えて、プロピルマグネシウムクロリドを用いた点で異なる。1−(2−アミノフェニル)ブタン−1−オンを、シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製した(91mg、収率56%)。
B.4−(N−(2−ブチリルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートの製造
4−(N−(2−ブチリルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートの製造方法は、製造例1における手順Aに類似する。2−アミノアセトフェノン(1mmol)に代えて1−(2−アミノフェニル)ブタン−1−オン(0.5mmol)を用いた点で相違する。4−(N−(2−ブチリルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートをシリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=5:1)を用いて精製した(293mg、収率73%)。
4−(N−(2−ブチリルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートの製造方法は、製造例1における手順Aに類似する。2−アミノアセトフェノン(1mmol)に代えて1−(2−アミノフェニル)ブタン−1−オン(0.5mmol)を用いた点で相違する。4−(N−(2−ブチリルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートをシリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=5:1)を用いて精製した(293mg、収率73%)。
C.化合物(3)の製造
化合物(3)の製造方法は製造例1における手順Bと同様である。4−(N−(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(0.2mmol)に代えて、4−(N−(2−ブチリルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(0.5mmol)を用いた点が異なる。化合物(3)をシリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=5:1)を用いて精製し、白色粉末(292mg、収率70%)の化合物(3)を得た。
化合物(3)の製造方法は製造例1における手順Bと同様である。4−(N−(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(0.2mmol)に代えて、4−(N−(2−ブチリルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(0.5mmol)を用いた点が異なる。化合物(3)をシリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=5:1)を用いて精製し、白色粉末(292mg、収率70%)の化合物(3)を得た。
構造同定
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.07 (1H, s, NH), 7.77 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.27 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.10 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.8 Hz), 2.61 (2H, t, J= 7.6 Hz, CH2), 1.35 (2H, sext., J= 7.6 Hz, CH2), 1.32 (9H, s, (CH3)3), 0.89 (3H, t, J=7.6 Hz, CH3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176,3 (s, -OCO-), 160.8 (s, C=N), 154.4 (s, C-4’), 136.4 (s, C-1’), 136.0 (s, C-2), 129.6 (d, C-4), 128.7 (d, C-2’, 6’), 128.4 (d, C-6), 124.3 (s, C-1), 123.7 (d, C-5), 122.0 (d, C-3’, 5’), 121.8 (d, C-3), 39.2 (s, C(CH3)3), 27.9 (t, CH2CH2CH3), 27.0 (q, (CH3)3), 19.9 (t, CH2CH2CH3), 14.2 (q, CH2CH2CH3) ; ESI-MS: m/z 419.2 ([M+H]+), 441.2 ([M+Na]+); HRESI-MS: m/z 419.1635 ([M+H]+) (C21H27O5N2Sの計算値, 419.1643)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.07 (1H, s, NH), 7.77 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.27 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.10 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.8 Hz), 2.61 (2H, t, J= 7.6 Hz, CH2), 1.35 (2H, sext., J= 7.6 Hz, CH2), 1.32 (9H, s, (CH3)3), 0.89 (3H, t, J=7.6 Hz, CH3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176,3 (s, -OCO-), 160.8 (s, C=N), 154.4 (s, C-4’), 136.4 (s, C-1’), 136.0 (s, C-2), 129.6 (d, C-4), 128.7 (d, C-2’, 6’), 128.4 (d, C-6), 124.3 (s, C-1), 123.7 (d, C-5), 122.0 (d, C-3’, 5’), 121.8 (d, C-3), 39.2 (s, C(CH3)3), 27.9 (t, CH2CH2CH3), 27.0 (q, (CH3)3), 19.9 (t, CH2CH2CH3), 14.2 (q, CH2CH2CH3) ; ESI-MS: m/z 419.2 ([M+H]+), 441.2 ([M+Na]+); HRESI-MS: m/z 419.1635 ([M+H]+) (C21H27O5N2Sの計算値, 419.1643)。
製造例4
下記式を有する化合物(4)((E)−4−(N−((1−(ヒドロキシイミノ)メチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
下記式を有する化合物(4)((E)−4−(N−((1−(ヒドロキシイミノ)メチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
A.4−(N−(2−ホルミルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートの製造方法は、製造例1における手順Aと同様である。2−アミノアセトフェノンに代えて、2−アミノベンズアルデヒドを用いた点が相違する。4−(N−(2−ホルミルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレートを、シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=5:1)を用いて精製した(230mg、収率64%)。
B.化合物(4)の製造
化合物(4)の製造方法は、製造例1における手順Bと同様である。4−(N−(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(0.2mmol)に代えて、4−(N−(2−ホルミルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(0.5mmol)を用いた点が相違する。化合物(4)を、シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=5:1)を用いて精製し、白色粉末(214mg、収率57%)の化合物(4)を得た。
化合物(4)の製造方法は、製造例1における手順Bと同様である。4−(N−(2−アセチルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(0.2mmol)に代えて、4−(N−(2−ホルミルフェニル)スルファモイル)フェニルピバレート(0.5mmol)を用いた点が相違する。化合物(4)を、シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=5:1)を用いて精製し、白色粉末(214mg、収率57%)の化合物(4)を得た。
構造同定
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:10.52 (1H, s, NH), 8.05 (1H, s, H), 7.87 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.64 (1H, br. dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.26 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.05 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 1.33 (9H, s, (CH3)3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176,4 (s, -OCO-), 154.6 (s, C=N), 152.1 (s, C-4’), 136.3 (s, C-1’, 2), 132.1 (d, C-4), 130.5 (d, C-6), 128.9 (d, C-2’, 6’), 123.7 (d, C-5), 122.2 (d, C-3’, 5’), 119.5 (s, C-1), 119.1 (d, C-3), 39.2 (s, C(CH3)3), 27.0 (q, (CH3)3); ESI-MS: 399.1 ([M+Na]+); HRESI-MS: m/z 399.0985 ([M+Na]+) (C18H20N2O5SNaの計算値, 399.0983)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:10.52 (1H, s, NH), 8.05 (1H, s, H), 7.87 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.64 (1H, br. dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.26 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J= 1.2, 8.0 Hz), 7.05 (1H, td, J= 1.2, 8.0 Hz), 1.33 (9H, s, (CH3)3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176,4 (s, -OCO-), 154.6 (s, C=N), 152.1 (s, C-4’), 136.3 (s, C-1’, 2), 132.1 (d, C-4), 130.5 (d, C-6), 128.9 (d, C-2’, 6’), 123.7 (d, C-5), 122.2 (d, C-3’, 5’), 119.5 (s, C-1), 119.1 (d, C-3), 39.2 (s, C(CH3)3), 27.0 (q, (CH3)3); ESI-MS: 399.1 ([M+Na]+); HRESI-MS: m/z 399.0985 ([M+Na]+) (C18H20N2O5SNaの計算値, 399.0983)。
製造例5
下記式を有する化合物(5)((E)−4−(N−(2−(1−(メトキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)及び化合物(6)((Z)−4−(N−(2−(1−(メトキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
下記式を有する化合物(5)((E)−4−(N−(2−(1−(メトキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)及び化合物(6)((Z)−4−(N−(2−(1−(メトキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
A.1−(2−アミノフェニル)エタノンO−メチルオキシムの製造:
2−アミノアセトフェノン(1mmol)を、エタノール(10ml)中に加え、続いてメトキシルアミン塩酸塩(2.5当量)を添加し、混合物を得た。その混合物を80℃で12時間、還流下で加熱し、続いて真空濃縮によりエタノールを除去した。次に、反応生成物を水及びジクロロメタン(DCM)を用いて3回分液した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、続いて濾過し、次いで真空濃縮により溶媒を除去し、1−(2−アミノフェニル)エタノンO−メチルオキシム(154mg、収率94%)を得た。
2−アミノアセトフェノン(1mmol)を、エタノール(10ml)中に加え、続いてメトキシルアミン塩酸塩(2.5当量)を添加し、混合物を得た。その混合物を80℃で12時間、還流下で加熱し、続いて真空濃縮によりエタノールを除去した。次に、反応生成物を水及びジクロロメタン(DCM)を用いて3回分液した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、続いて濾過し、次いで真空濃縮により溶媒を除去し、1−(2−アミノフェニル)エタノンO−メチルオキシム(154mg、収率94%)を得た。
B.化合物(5)及び(6)の製造
化合物(5)及び(6)の製造方法は、製造例1における手順Aに類似する。2−アミノアセトフェノン(1mmol)に代えて、1−(アミノフェニル)エタノンO−メチルオキシム(0.5mmol)を用いた点が相違する。化合物(5)及び(6)を、シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製し、白色粉末(242mg、収率60%)の化合物(5)及び白色粉末(10mg、収率2.5%)の化合物(6)を得た。
化合物(5)及び(6)の製造方法は、製造例1における手順Aに類似する。2−アミノアセトフェノン(1mmol)に代えて、1−(アミノフェニル)エタノンO−メチルオキシム(0.5mmol)を用いた点が相違する。化合物(5)及び(6)を、シリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=4:1)を用いて精製し、白色粉末(242mg、収率60%)の化合物(5)及び白色粉末(10mg、収率2.5%)の化合物(6)を得た。
構造同定
化合物(5):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:10.77 (1H, s, NH), 7.69 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7.65 (1H, br. dd, J= 1.2, 8.4 Hz), 7.30 (1H, br. td, J= 1.2, 8.4 Hz), 7.27 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.11 (1H, td, J= 1.2, 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.06 (3H, s, OCH3), 2.02 (3H, s, CH3), 1.33 (9H, s, (CH3)3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176.2 (s, -OCO-), 156.1 (s, C=N), 154.4 (s, C-4’), 136.4 (s, C-1’), 135.4 (s, C-2), 129.7 (d, C-6), 128.7 (d, C-2’, 6’), 128.5 (d, C-4), 125.0 (s, C-1), 124.5 (d, C-5), 122.3 (d, C-3’, 5’), 121.9 (d, C-3), 62.6 (q, OCH3), 39.2 (s, C(CH3)3), 27.0 (q, (CH3)3), 13.2 (q, CH3); ESI-MS: 403.4 ([M-H]-); HRESI-MS: m/z 403.1322 ([M-H]-) (C20H23O5N2Sの計算値, 403.1331)。
化合物(5):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:10.77 (1H, s, NH), 7.69 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7.65 (1H, br. dd, J= 1.2, 8.4 Hz), 7.30 (1H, br. td, J= 1.2, 8.4 Hz), 7.27 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.11 (1H, td, J= 1.2, 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.06 (3H, s, OCH3), 2.02 (3H, s, CH3), 1.33 (9H, s, (CH3)3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176.2 (s, -OCO-), 156.1 (s, C=N), 154.4 (s, C-4’), 136.4 (s, C-1’), 135.4 (s, C-2), 129.7 (d, C-6), 128.7 (d, C-2’, 6’), 128.5 (d, C-4), 125.0 (s, C-1), 124.5 (d, C-5), 122.3 (d, C-3’, 5’), 121.9 (d, C-3), 62.6 (q, OCH3), 39.2 (s, C(CH3)3), 27.0 (q, (CH3)3), 13.2 (q, CH3); ESI-MS: 403.4 ([M-H]-); HRESI-MS: m/z 403.1322 ([M-H]-) (C20H23O5N2Sの計算値, 403.1331)。
化合物(6):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.66 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.64 (1H, br. dd, J= 1.2, 7.6 Hz), 7.40 (1H, td, J= 1.2, 7.6 Hz), 7.23 (1H, td, J= 1.2, 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J= 1.2, 7.6 Hz), 3.91 (3H, s, OCH3), 1.57 (3H, s, CH3), 1.36 (9H, s, (CH3)3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176.3 (s, -OCO-), 154.6 (s, C=N), 153.6 (s, C-4’), 136.7 (s, C-1’), 132.7 (s, C-2), 130.3 (d, C-1), 130.1 (s, C-6), 128.8 (d, C-2’, 6’), 127.3 (d, C-4), 126.5 (d, C-3), 126.3 (d, C-3), 122.3 (d, C-3’, 5’), 62.1 (q, OCH3), 39.2 (s, C(CH3)3), 27.0 (q, (CH3)3), 21.3 (q, CH3); ESI-MS: 427.1 ([M+Na]+); HRESI-MS: m/z 427.1298 ([M+Na]+) (C18H20N2O5SNaの計算値, 427.1294)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.66 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.64 (1H, br. dd, J= 1.2, 7.6 Hz), 7.40 (1H, td, J= 1.2, 7.6 Hz), 7.23 (1H, td, J= 1.2, 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J= 1.2, 7.6 Hz), 3.91 (3H, s, OCH3), 1.57 (3H, s, CH3), 1.36 (9H, s, (CH3)3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176.3 (s, -OCO-), 154.6 (s, C=N), 153.6 (s, C-4’), 136.7 (s, C-1’), 132.7 (s, C-2), 130.3 (d, C-1), 130.1 (s, C-6), 128.8 (d, C-2’, 6’), 127.3 (d, C-4), 126.5 (d, C-3), 126.3 (d, C-3), 122.3 (d, C-3’, 5’), 62.1 (q, OCH3), 39.2 (s, C(CH3)3), 27.0 (q, (CH3)3), 21.3 (q, CH3); ESI-MS: 427.1 ([M+Na]+); HRESI-MS: m/z 427.1298 ([M+Na]+) (C18H20N2O5SNaの計算値, 427.1294)。
製造例6
下記式を有する化合物(7)((E)−4−(N−(2−(1−(3−ヒドロキシプロポキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
下記式を有する化合物(7)((E)−4−(N−(2−(1−(3−ヒドロキシプロポキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート)の製造:
A.(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノンオキシムの製造
2−アミノアセトフェノン(1.5mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.75当量)を、エタノール(5ml)中に加え、混合物を得た。その混合物を、70℃で16時間、還流下で加熱し、続いて真空濃縮によりエタノールを除き、水及び酢酸エチルを用いて3回分液した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、続いて濾過し、次いで真空濃縮により溶媒を除去し、(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノンオキシム(215mg、収率95%)を得た。
2−アミノアセトフェノン(1.5mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.75当量)を、エタノール(5ml)中に加え、混合物を得た。その混合物を、70℃で16時間、還流下で加熱し、続いて真空濃縮によりエタノールを除き、水及び酢酸エチルを用いて3回分液した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、続いて濾過し、次いで真空濃縮により溶媒を除去し、(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノンオキシム(215mg、収率95%)を得た。
B.(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノン0−3−ヒドロキシプロピルオキシムの製造
(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノンオキシム(0.2mmol)を、無水アセトニトリル(MeCN)(10ml)中に添加し、続いてK2CO3(1.1当量)及び3−クロロプロパン−1−オール(5当量)を添加し、混合物を得た。その混合物を、還流下で36時間、加熱し、そしてシリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=2:1)を用いて精製し、(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノン0−3−ヒドロキシプロピルオキシム(168mg、収率81%)を得た。
(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノンオキシム(0.2mmol)を、無水アセトニトリル(MeCN)(10ml)中に添加し、続いてK2CO3(1.1当量)及び3−クロロプロパン−1−オール(5当量)を添加し、混合物を得た。その混合物を、還流下で36時間、加熱し、そしてシリカゲルカラム(n−ヘキサン/アセトン=2:1)を用いて精製し、(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノン0−3−ヒドロキシプロピルオキシム(168mg、収率81%)を得た。
C.化合物(7)の製造
(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノン0−3−ヒドロキシプロピルオキシム(0.2mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(5ml)中に添加し、続いてピリジン(10当量)及び4−(クロロスルフォニルフェニルピバレート(2当量)を添加し、混合物を得た。その混合物を、還流下で16時間加熱し、そしてシリカゲルカラム(n―ヘキサン/アセトン=6:1)を用いて精製し、白色粉末(43mg、収率49%)の化合物(7)を得た。
(E)−1−(2−アミノフェニル)エタノン0−3−ヒドロキシプロピルオキシム(0.2mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(5ml)中に添加し、続いてピリジン(10当量)及び4−(クロロスルフォニルフェニルピバレート(2当量)を添加し、混合物を得た。その混合物を、還流下で16時間加熱し、そしてシリカゲルカラム(n―ヘキサン/アセトン=6:1)を用いて精製し、白色粉末(43mg、収率49%)の化合物(7)を得た。
構造同定
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:10.82 (1H, s, NH), 7.71 (2H, br. dd, J=8.8 Hz, H-3’, 5’), 7.63 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz, H-3), 7.33 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz, H-6), 7.28 (1H, td, J=1.2, 8.0 Hz, H-5), 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz, H-2’, 6’), 7.10 (1H, td, J=1.2, 8.0 Hz, H-4), 4.39 (2H, t, J=6.4 Hz, =NOCH2-), 3.82 (2H, t, J=6.0 Hz, -CH2OH), 3.82 (2H, t, J=6.0 Hz, -CH2OH), 2.06 (2H, m, CH2), 2.06 (3H, s, CH3), 1.33 (9H, s, (CH3)3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176,3 (s, -OCO-), 156.2 (s, C=N), 154.4 (s, C-4’), 136.4 (s, C-2), 135.4 (s, C-1’), 129.7 (d, C-4), 128.6 (d, C-6), 128.6 (d, C-2’, 6’), 124.8 (d, C-5), 124.4 (s, C-1), 122.0 (d, C-3’, 5’), 121.7 (d, C-3), 72.1 (t, =NOCH2-), 59.8 (-CH2OH), 39.2 (s, C(CH3)3), 32.2 (t, CH2), 27.0 (q, (CH3)3), 13.3 (q, CH3) ; ESI-MS: 449.2 ([M+H]+), 471.2 ([M+Na]+); HRESI-MS: m/z 449.1761 ([M+H]+) (C22H29N2O6Sの計算値, 449.1741)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:10.82 (1H, s, NH), 7.71 (2H, br. dd, J=8.8 Hz, H-3’, 5’), 7.63 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz, H-3), 7.33 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz, H-6), 7.28 (1H, td, J=1.2, 8.0 Hz, H-5), 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz, H-2’, 6’), 7.10 (1H, td, J=1.2, 8.0 Hz, H-4), 4.39 (2H, t, J=6.4 Hz, =NOCH2-), 3.82 (2H, t, J=6.0 Hz, -CH2OH), 3.82 (2H, t, J=6.0 Hz, -CH2OH), 2.06 (2H, m, CH2), 2.06 (3H, s, CH3), 1.33 (9H, s, (CH3)3); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:176,3 (s, -OCO-), 156.2 (s, C=N), 154.4 (s, C-4’), 136.4 (s, C-2), 135.4 (s, C-1’), 129.7 (d, C-4), 128.6 (d, C-6), 128.6 (d, C-2’, 6’), 124.8 (d, C-5), 124.4 (s, C-1), 122.0 (d, C-3’, 5’), 121.7 (d, C-3), 72.1 (t, =NOCH2-), 59.8 (-CH2OH), 39.2 (s, C(CH3)3), 32.2 (t, CH2), 27.0 (q, (CH3)3), 13.3 (q, CH3) ; ESI-MS: 449.2 ([M+H]+), 471.2 ([M+Na]+); HRESI-MS: m/z 449.1761 ([M+H]+) (C22H29N2O6Sの計算値, 449.1741)。
製造例1〜6により製造される化合物(1)〜(7)を、表1に列挙する。
薬理学的実施例
次の分析を行い、化合物(1)〜(7)の生物学的活性を決定した。
次の分析を行い、化合物(1)〜(7)の生物学的活性を決定した。
実験材料
1.Ca2+フリーのハンクス平衡塩溶液(ハンクス液)(Ca2+-free Hank's balanced salt solution):
pH7.1を有するCa2+フリーハンクス液は、表2に示される成分を含む。成分は脱イオン水に溶解された。
1.Ca2+フリーのハンクス平衡塩溶液(ハンクス液)(Ca2+-free Hank's balanced salt solution):
pH7.1を有するCa2+フリーハンクス液は、表2に示される成分を含む。成分は脱イオン水に溶解された。
2.ハンクス平衡塩溶液(HBSS)
pH7.4を有するHBSSは、表3に示される成分を含む。成分は脱イオン水に溶解された。
pH7.4を有するHBSSは、表3に示される成分を含む。成分は脱イオン水に溶解された。
3.ヒト好中球の調製:
長庚(Chang Gung)医療財団治験審査委員会により承認された認定手続きを経て、健常ヒトボランティア(20〜34歳)を募集した。
長庚(Chang Gung)医療財団治験審査委員会により承認された認定手続きを経て、健常ヒトボランティア(20〜34歳)を募集した。
静脈穿刺により健常ヒトボランティアから得られた血液を、650gで10分間遠心分離し、血小板を含む上層を除くことにより白血球に富む下層を得た。3%デキストランT500溶液を、白血球に富む下層と共に1:1の体積比で混合し、室温で静置した。25分間の静置後、好中球を含む透明な上清液を、Ficoll-Pague(登録商標)Plus (14-1440-03, GE Healthcare, Sweden)の遠心分離管にゆっくり移し、400g及び4℃で40分間、密度勾配遠心分離にかけた。このようにして得られた沈殿物を、低張液すなわち0.2%NaClにより処理し、赤血球を溶解し、続いて200g及び4℃で8分間、遠心分離を用いて溶解された赤血球を除き、好中球を得た。トリパンブル−排除法を用いて決定された98%以上の生存細胞を有する精製好中球を、Ca2+フリーハンクス液(pH7.4)に懸濁し、1×107個の細胞/mlの濃度を有する好中球懸濁液を得た。その好中球懸濁液を使用前4℃で貯蔵した。
4.実験動物:
雄C57BL/6マウス(生後6〜8週、体重20〜25g)をBioLasco Taiwan Co., Ltdから購入した。すべてのマウスは以下の条件の空調付室内:12時間の照明及び12時間の暗闇の明暗サイクル、21−24℃、40−70%の相対湿度、及び75〜100%での換気率で飼育された。さらに食物及び水は実験動物のすべてに自由裁量で(ad libitum)与えられた。実験動物を含むすべての実験手順は、長庚大学の実験動物センターにより承認され、実験動物の管理と使用のためのNIH(国立衛生研究所)ガイドに従って実験された。
雄C57BL/6マウス(生後6〜8週、体重20〜25g)をBioLasco Taiwan Co., Ltdから購入した。すべてのマウスは以下の条件の空調付室内:12時間の照明及び12時間の暗闇の明暗サイクル、21−24℃、40−70%の相対湿度、及び75〜100%での換気率で飼育された。さらに食物及び水は実験動物のすべてに自由裁量で(ad libitum)与えられた。実験動物を含むすべての実験手順は、長庚大学の実験動物センターにより承認され、実験動物の管理と使用のためのNIH(国立衛生研究所)ガイドに従って実験された。
一般的な実験操作
統計学的分析:
次の各薬理学的実験を3回反復した。実験データは「平均±平均標準誤差(SEM)」により示される。すべてのデータは、スチューデントのt−検定又は分散の一方向分析(一方向ANOVA)、続くテューキー検定(turkey's test)により分析され、各薬理学的実験におけるグループ間の差異が評価された。分析結果がp<0.05を示す場合、統計的に有意である。
統計学的分析:
次の各薬理学的実験を3回反復した。実験データは「平均±平均標準誤差(SEM)」により示される。すべてのデータは、スチューデントのt−検定又は分散の一方向分析(一方向ANOVA)、続くテューキー検定(turkey's test)により分析され、各薬理学的実験におけるグループ間の差異が評価された。分析結果がp<0.05を示す場合、統計的に有意である。
薬理試験1:抗炎症活性に対する化合物(1)〜(7)の効果
A.エラスターゼ活性阻害に対する化合物(1)〜(7)の効果:
各化合物(1)〜(7)を、50μlの緩衝液A(20 mM のトリス−HCl (pH 7.4)、0.1% NaN3 及び 5 mMの CaCl2を含む)中に添加し、各化合物(1)〜(7)について0.02、0.2、2又は20μMの濃度を有する化合物溶液を得、続いてそれらの化合物溶液50μlを96ウェルプレートに添加した。同じ体積の緩衝液A及びシベレスタット(化合物(1)〜(7)と同じ溶媒条件及び濃度下で)をそれぞれ対照群及び陽性対照群として使用した。96ウェルプレートの各ウェルに、さらに25μlのヒト好中球エラスターゼ(Enzo、200nM、20 mM のトリス−HCl (pH 7.4)及び 0.1% NaN3を含む緩衝液B)及び25μlのMeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニトロアニリド(500 μM、緩衝液B中で調製)を添加し、続いてインキュベーター(30℃)において30分間反応させた。ELISAリーダー(ThermoLabsystem, USA)を用いて405nmでの光吸収の変化を検出した(OD405)。
A.エラスターゼ活性阻害に対する化合物(1)〜(7)の効果:
各化合物(1)〜(7)を、50μlの緩衝液A(20 mM のトリス−HCl (pH 7.4)、0.1% NaN3 及び 5 mMの CaCl2を含む)中に添加し、各化合物(1)〜(7)について0.02、0.2、2又は20μMの濃度を有する化合物溶液を得、続いてそれらの化合物溶液50μlを96ウェルプレートに添加した。同じ体積の緩衝液A及びシベレスタット(化合物(1)〜(7)と同じ溶媒条件及び濃度下で)をそれぞれ対照群及び陽性対照群として使用した。96ウェルプレートの各ウェルに、さらに25μlのヒト好中球エラスターゼ(Enzo、200nM、20 mM のトリス−HCl (pH 7.4)及び 0.1% NaN3を含む緩衝液B)及び25μlのMeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニトロアニリド(500 μM、緩衝液B中で調製)を添加し、続いてインキュベーター(30℃)において30分間反応させた。ELISAリーダー(ThermoLabsystem, USA)を用いて405nmでの光吸収の変化を検出した(OD405)。
IC50値、即ち対照群に対してOD405での吸光度の50%を低めるオキシム系化合物の濃度を示す値を記録した。結果は表4に示される。
表4は、化合物(1)〜(7)がヒト好中球エラスターゼの活性を効果的に阻害することができたことを示す。特に化合物(1)はシベレスタットよりも良好な阻害効果を有する。
B.ヒト好中球エラスターゼ(NE)放出に対する化合物1〜6の効果:
各化合物(1)〜(6)を100%DMSOに溶解し、各化合物(1)〜(6)について、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3又は10mMの濃度を有するストック化合物溶液を得た。「実験材料」セクション下「3.ヒト好中球の調製」において得られた750μlの好中球懸濁液を、200μMのMeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilide (454454, Calbiochem Limited,750μlの HBSSに溶解され、ヒト好中球のための基質として機能する)と共に、1:1の体積比で添加し(最終的に体積1.5mlとする)、37℃で2分間撹拌し、続いて前述の化合物溶液1.5μlを添加し、37℃で2分間反応させた。対照群においては、化合物溶液に代えて100%DMSOを用いた。さらに、陽性対照群として、化合物溶液に代えてシベレスタット(DMSOにおいて0.01、0.03、0.1、0.3、1、3又は10mMの濃度を有する)を用いた。反応混合物をサイトカラシンB(CB、0.5mg/ml)1.5μlと共に添加し、3分間インキュベートし、続いてホルミル−L−メチオニル−L−ロイシル−L−フェニルアラニン(FMLP、100μM) 1.5μlを添加し、10分間反応させ好中球を活性化した。405nmでの最終混合物についての吸光度の変化を、分光光度計(U-3010, Hitachi)を用いて測定した。IC50値、即ち対照群と比較して最終混合物の吸光度を50%低める化合物の濃度を示す値を記録した。結果は表5に示される。
各化合物(1)〜(6)を100%DMSOに溶解し、各化合物(1)〜(6)について、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3又は10mMの濃度を有するストック化合物溶液を得た。「実験材料」セクション下「3.ヒト好中球の調製」において得られた750μlの好中球懸濁液を、200μMのMeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilide (454454, Calbiochem Limited,750μlの HBSSに溶解され、ヒト好中球のための基質として機能する)と共に、1:1の体積比で添加し(最終的に体積1.5mlとする)、37℃で2分間撹拌し、続いて前述の化合物溶液1.5μlを添加し、37℃で2分間反応させた。対照群においては、化合物溶液に代えて100%DMSOを用いた。さらに、陽性対照群として、化合物溶液に代えてシベレスタット(DMSOにおいて0.01、0.03、0.1、0.3、1、3又は10mMの濃度を有する)を用いた。反応混合物をサイトカラシンB(CB、0.5mg/ml)1.5μlと共に添加し、3分間インキュベートし、続いてホルミル−L−メチオニル−L−ロイシル−L−フェニルアラニン(FMLP、100μM) 1.5μlを添加し、10分間反応させ好中球を活性化した。405nmでの最終混合物についての吸光度の変化を、分光光度計(U-3010, Hitachi)を用いて測定した。IC50値、即ち対照群と比較して最終混合物の吸光度を50%低める化合物の濃度を示す値を記録した。結果は表5に示される。
表5の結果から、化合物(1)〜(6)がヒト好中球エラスターゼの放出を効果的に阻害できたことが見出される。特に、化合物(1)は、シベレスタットよりも良好な効果を有する。
前述の結果によれば、化合物(1)〜(7)は、ヒト好中球エラスターゼの活性を阻害することができ、且つその放出を制御することができたため、式(I)のオキシム系化合物は抗炎症活性を示すことが予測される。
薬理試験2:プロテイナーゼ3活性の阻害に対する化合物(1)の効果
化合物(1)を、50μlの緩衝液C[100 mM の4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES、 pH 7.5)、500 mM のNaCl、 10% DMSO及び170 mMの 5,5’− ジチオビス−(2−ニトロ安息香酸) (DTNB)を含む]と共に混合し、0.02、0.2、2又は20μMの濃度を有する化合物溶液を得た。次に、50μlの化合物溶液を96ウェルプレートの各ウェルに添加した。同じ体積を有するジベレスタット(化合物(1)の溶媒条件及び濃度と同じ条件及び濃度下での)を、それぞれ対照群及び陽性対照群として使用した。25μlのプロテイナーゼ3(Merck,200nM、緩衝液C中で調製)を、96ウェルプレートの各ウェルに添加し、続いて25μlのBoc-Ala-Ala-Nve-SBzl(400μM、緩衝液C中で調製)を添加した。96ウェルプレートを30℃で180分間、インキュベーターに配置した。405nmでの吸光度(OD405)の変化を、ELISAリーダーにより測定した。
化合物(1)を、50μlの緩衝液C[100 mM の4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES、 pH 7.5)、500 mM のNaCl、 10% DMSO及び170 mMの 5,5’− ジチオビス−(2−ニトロ安息香酸) (DTNB)を含む]と共に混合し、0.02、0.2、2又は20μMの濃度を有する化合物溶液を得た。次に、50μlの化合物溶液を96ウェルプレートの各ウェルに添加した。同じ体積を有するジベレスタット(化合物(1)の溶媒条件及び濃度と同じ条件及び濃度下での)を、それぞれ対照群及び陽性対照群として使用した。25μlのプロテイナーゼ3(Merck,200nM、緩衝液C中で調製)を、96ウェルプレートの各ウェルに添加し、続いて25μlのBoc-Ala-Ala-Nve-SBzl(400μM、緩衝液C中で調製)を添加した。96ウェルプレートを30℃で180分間、インキュベーターに配置した。405nmでの吸光度(OD405)の変化を、ELISAリーダーにより測定した。
IC50値、即ち、対照群と比較して最終混合物の吸光度を50%低める化合物の濃度を示す値を記録した。結果は表6に示される。
表6の結果から、化合物1がプロテイナーゼ3の活性を効果的に阻害することができ、且つシベレスタットよりも良好な活性を有することが示される。
上記結果によれば、式(I)のオキシム系化合物が好中球エラスターゼ及びプロテイナーゼ3の活性を阻害することができ、それにより抗炎症効果を示し、炎症性障害を治療するために使用可能であることが示される。
薬理試験3:ヒト好中球エラスターゼにより誘発される足の浮腫の治療に対する化合物(1)の効果
炎症性障害の治療に対する化合物(1)のさらなる効果を証明するために、化合物(1)についてさらに動物実験を行った。特にヒト好中球エラスターゼにより誘発されるマウスの足の浮腫の治療に対する化合物(1)の効果を測定した。
炎症性障害の治療に対する化合物(1)のさらなる効果を証明するために、化合物(1)についてさらに動物実験を行った。特にヒト好中球エラスターゼにより誘発されるマウスの足の浮腫の治療に対する化合物(1)の効果を測定した。
雄C57/BL/6マウスを、病理対照群、陽性対照群及び実験群1及び2を含む4種の群(各群n=6)に無作為に分けた。マウスを、腹腔内注射によりペントバルビタール(50mg/kg)で麻酔した。病理対照群及び陽性対照群におけるマウスを、それぞれ25μlの生理食塩水及びシベレスタット(DMSO/生理食塩水(v/v=7:3)中で調製、用量100mg/kg)により腹腔内注射した。実施例群1及び2におけるマウスを、それぞれ25μlの50mg/kg及び100mg/kgの化合物(1)(DMSO/生理食塩水(v/v=7:3)中で調製)により腹腔内注射した。投与後60分、25μlのヒト好中球エラスターゼ(0.0075U、5μg/ml、生理食塩水中で調製)を各マウスの後足中に注射し、足に浮腫を誘発した。
ヒト好中球エラスターゼの注射前、及びヒト好中球エラスターゼの注射後10、20、30、40、50、60、90、120及び240分における各グループからの各マウスの右後足の厚さを、ノギス(SL−A、Insize)を用いて測定した。足の厚さの変化(以降、浮腫度という)を、注射後の足の厚さから注射前の足の厚さを差し引くことにより決定した。
結果:
図1は、ヒト好中球エラスターゼの注射後10、20、30、40、50、60、90、120及び240分で測定される浮腫度を示す。図1に示されるように、実施例群1及び2におけるマウスは、病理対照群における浮腫度に比較して、比較的低い浮腫度を有する。より詳細には、100mg/kgでの化合物(1)は、シベレスタットよりも浮腫度の低減において優れた効果を示す。実験データは、化合物(1)がヒト好中球エラスターゼにより誘発された足の浮腫を効果的に改善することを示す。従って、本発明の式(I)のオキシム系化合物は、ヒト好中球エラスターゼの活性を阻害することにより、インビボで炎症活性を有し、それにより炎症性障害に対する治療効果を達成することができる。
図1は、ヒト好中球エラスターゼの注射後10、20、30、40、50、60、90、120及び240分で測定される浮腫度を示す。図1に示されるように、実施例群1及び2におけるマウスは、病理対照群における浮腫度に比較して、比較的低い浮腫度を有する。より詳細には、100mg/kgでの化合物(1)は、シベレスタットよりも浮腫度の低減において優れた効果を示す。実験データは、化合物(1)がヒト好中球エラスターゼにより誘発された足の浮腫を効果的に改善することを示す。従って、本発明の式(I)のオキシム系化合物は、ヒト好中球エラスターゼの活性を阻害することにより、インビボで炎症活性を有し、それにより炎症性障害に対する治療効果を達成することができる。
薬理試験4:リポ多糖類(LPS)により誘発された急性肺損傷の治療に対する化合物(1)の効果
A.急性肺損傷の誘発
雄C57/BL/6マウスを、病理対照群、陽性対照群、正常対照群及び実施例群を包含する4種の群(各群当たりn=6)にランダムに分けた。マウスを、ペントバルビタール(50mg/kg)腹腔内注射により麻酔した。病理対照群及び正常対照群からのマウスに、50μlの生理食塩水により腹腔内注射した。陽性対照群からのマウスに、シべレスタット[DMSO/生理食塩水(v/v=7:3)中で調製、用量100mg/kg]を腹腔内注射した。実施例群におけるマウスに、化合物(1)[DMSO/生理食塩水(v/v=7:3)中で調製、用量100mg/kg]を腹腔内注射した。
A.急性肺損傷の誘発
雄C57/BL/6マウスを、病理対照群、陽性対照群、正常対照群及び実施例群を包含する4種の群(各群当たりn=6)にランダムに分けた。マウスを、ペントバルビタール(50mg/kg)腹腔内注射により麻酔した。病理対照群及び正常対照群からのマウスに、50μlの生理食塩水により腹腔内注射した。陽性対照群からのマウスに、シべレスタット[DMSO/生理食塩水(v/v=7:3)中で調製、用量100mg/kg]を腹腔内注射した。実施例群におけるマウスに、化合物(1)[DMSO/生理食塩水(v/v=7:3)中で調製、用量100mg/kg]を腹腔内注射した。
注射の60分後、各群からの各マウスを、気管開口し気管に開口部を形成し、PE10カテーテルをその開口部中に挿入した。正常な対照群における各マウスに、PE10カテーテルを通して50μlの生理食塩水を注入した。50μlのLPS(生理食塩水中で調製;800μl/マウス)を、病理対照群、陽性対照群及び実施例群における各マウスにPE10カテーテルを通して投与することにより急性肺損傷を引起した。
PE10カテーテルを通してのLPS又は生理食塩水投与の6時間後、マウスをと殺した。各マウスの胸を開口し、左肺門をクランプすることにより肺の左側を得た。0.5gの取得された左肺組織を、次のMPO活性分析を用いて分析した。左肺組織の残りについて、次の組織病理学検査を行った。
B.ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性の分析
こうして得られた0.5gの左肺組織を、2.5mlの均質化緩衝液(0.5%の臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、0.25%のプロテアーゼ阻害剤(P2714、Sigma)及び50mMのリン酸緩衝液(pH6.0)を含む)に懸濁し、続いて4℃で3回、各時間は30秒間、超音波装置を用いて振盪し、氷で冷却した。次に、懸濁液を12,000rpm、4℃で10分間遠心分離した。上清液を集め、上清液中の総タンパク質濃度(mg/ml)をBio−Radアッセイキットを用いて測定した。
こうして得られた0.5gの左肺組織を、2.5mlの均質化緩衝液(0.5%の臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、0.25%のプロテアーゼ阻害剤(P2714、Sigma)及び50mMのリン酸緩衝液(pH6.0)を含む)に懸濁し、続いて4℃で3回、各時間は30秒間、超音波装置を用いて振盪し、氷で冷却した。次に、懸濁液を12,000rpm、4℃で10分間遠心分離した。上清液を集め、上清液中の総タンパク質濃度(mg/ml)をBio−Radアッセイキットを用いて測定した。
リン酸緩衝液(50mM)290μl、0−ジアニシジン塩酸塩溶液(20g/l、MPOの基質として)3μl、及びH2O2(20mM)3μlを、96ウェルプレートの各ウェルに添加した。10μlの上清液を各ウェルに添加し、5分間反応を開始した。30%アジ化ナトリウム3μlを用いて反応を停止した。反応混合物についての吸光度(OD460)を、ELISAリーダーを用いて460nmで測定した。吸光度(OD460)を標準曲線に基づいてMPO濃度に転換した。標準曲線はそれぞれOD460を有する5 U/mL、2.5 U/mL、1.25 U/mL、0.625 U/mL、0.3125 U/mL、0.15625 U/mL及び 0.078125 U/mLの濃度で、Sigma、St.Louis,MOから市販されるMPO標準溶液をプロットすることにより得た。活性は以下の等式に基づいて決定された:
MPO活性(U/mg)=MPO濃度(U/ml)/総タンパク質濃度(mg/ml)
MPO活性(U/mg)=MPO濃度(U/ml)/総タンパク質濃度(mg/ml)
C.組織病理学的試験
各グループからのマウスの左肺組織をPBSですすぎ、固定溶液(PBS下で調製された10%パラホルムアルデヒド)を用いて固定し、続いてエタノール脱水処理に付した。次に、脱水された組織をパラフィンに包埋し、スライスすることにより4〜6μmの厚さを有するサンプルを得た。次に、パラフィンを、サンプルから除いた。次に、組織をヘマトキシリン及びエオシンにより染色し、400×倍率で光学顕微鏡(IX81、Olympas)を用いて観察し、その像ををデジタルカメラ(DP72、Olympus)を用いて撮影した。
各グループからのマウスの左肺組織をPBSですすぎ、固定溶液(PBS下で調製された10%パラホルムアルデヒド)を用いて固定し、続いてエタノール脱水処理に付した。次に、脱水された組織をパラフィンに包埋し、スライスすることにより4〜6μmの厚さを有するサンプルを得た。次に、パラフィンを、サンプルから除いた。次に、組織をヘマトキシリン及びエオシンにより染色し、400×倍率で光学顕微鏡(IX81、Olympas)を用いて観察し、その像ををデジタルカメラ(DP72、Olympus)を用いて撮影した。
結果:
A.MPO活性の分析
図2の結果より、正常対照群と比較して、病理対照群におけるMPO活性が高められることが示され、このことはLPSがマウスにおける急性肺損傷の誘発を引き起こしたことを示す。またデータは病理対照群と比較して、実施例群におけるマウスへの化合物(1)の投与がMPO活性を有意に低め、化合物(1)がシベレスタットと同等の効果を有することも示す。
A.MPO活性の分析
図2の結果より、正常対照群と比較して、病理対照群におけるMPO活性が高められることが示され、このことはLPSがマウスにおける急性肺損傷の誘発を引き起こしたことを示す。またデータは病理対照群と比較して、実施例群におけるマウスへの化合物(1)の投与がMPO活性を有意に低め、化合物(1)がシベレスタットと同等の効果を有することも示す。
B.組織病理学的試験
図3は、病理対照群、陽性対照群、正常対照群及び実施例群における肺組織の写真を示す。病理学的対象グループにおいて、肺胞の浮腫、間質性肺浮腫及び白血球浸潤が観察されることが示され、このことはLPSがマウスにおける急性肺損傷の誘発が起こったことを示す。病理学的対照グループと比較して、実験グループの肺組織は、より弱いな肺胞浮腫、間質性肺浮腫及び赤血球浸潤を示す。
図3は、病理対照群、陽性対照群、正常対照群及び実施例群における肺組織の写真を示す。病理学的対象グループにおいて、肺胞の浮腫、間質性肺浮腫及び白血球浸潤が観察されることが示され、このことはLPSがマウスにおける急性肺損傷の誘発が起こったことを示す。病理学的対照グループと比較して、実験グループの肺組織は、より弱いな肺胞浮腫、間質性肺浮腫及び赤血球浸潤を示す。
前述の実験結果より、化合物(I)がLPS誘発性急性肺損傷を効果的に改善できたことが明らかである。
結論として、式(I)のオキシム系化合物は、好中球エラスターゼ及びプロテイナーゼ3に対して優れた阻害活性を有し、且つLPSにより誘発された急性肺損傷及びヒト好中球エラスターゼにより誘発された足の浮腫をインビボで改善する能力を示し、このことは式(I)のオキシム系化合物が好中球エラスターゼ及びプロテイナーゼ3の活性の調節により炎症性障害の治療のための有能な薬物であり得ることを示唆する。
本発明は、最も実用的で好ましい実施形態と考えられるものに関連して記載されたが、本発明は開示される実施形態に制限されることなく、最も広い解釈と同等の構成の思想と範囲内に包含される種々の構成を包含することを意図するものと解する。
Claims (16)
- 下記式(I)
Yは、カルボニル基又はスルホニル基であり;
R1は、H、OH、C1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシル基から成る群から選択され;
R2は、OH、メトキシル基、−OR4OH及び−OR4NH2から成る群から選択され、ここで、R4はC1−C3アルキル基であり;そして
R3は、H又はピバロイルオキシベンゼンスルホニル基である]で表されるオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩。 - Yが、スルホニル基である、請求項1に記載のオキシム系化合物。
- R1が、H及びC1−C4アルキル基から成る群から選択される、請求項1〜2の何れか1項に記載のオキシム系化合物。
- R1が、H、メチル、エチル及びn−プロピルから成る群から選択される、請求項3に記載のオキシム系化合物。
- R2が、OH、メトキシル基及び−OR4OHから成る群から選択される、請求項1〜4の何れか1項に記載のオキシム系化合物。
- R2の−OR4OHが、−OC3H6OHである、請求項5に記載のオキシム系化合物。
- (E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−(1−(ヒドロキシイミノ)ブチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(E)−4−(N−(2−(1−(メトキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
(Z)−4−(N−(2−(1−(メトキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、及び
(E)−4−(N−(2−(1−(3−ヒドロキシプロポキシイミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニルピバレート、
から成る群から選択される、請求項1に記載のオキシム系化合物。 - 請求項1〜7の何れか1項に記載のオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩を含む、好中球エラスターゼ阻害活性を有する医薬組成物。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載のオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩を含む、プロテイナーゼ3阻害活性を有する医薬組成物。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載のオキシム系化合物、又は医薬的に許容されるその塩を含む、炎症性疾患の治療のための医薬組成物。
- 前記炎症性疾患が、肺損傷、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、肺気腫、嚢胞性線維症、局所脳虚血、虚血−再灌流傷害、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、水疱性類天疱瘡、敗血症、及びヴェーゲナー肉芽腫症から成る群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が、肺損傷である、請求項11に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が、急性肺損傷である、請求項12に記載の組成物。
- 請求項1に記載のオキシム系化合物の製造方法であって、
下記式(A):
R1及びR3は、式(I)における定義と同じである]で表される化合物を、
下記式(B):
Yは、式(I)における定義と同じである]で表される化合物及びR2NH2の化合物(R2は、式(I)における定義と同じである)で表される化合物と反応させることを含む、方法。 - (a)下記式(II)
R1及びR3は、式(I)におけるR1及びR3と同じ定義を有する]で表される化合物を得るために、式(A)の化合物を、式(B)の化合物と反応させ;そして
(b)式(I)の化合物を得るために、式(II)の化合物と、R2NH2の化合物とを反応させることにより行われる、請求項14に記載の方法。 - (a)下記式(III ):
R1、R2及びR3は、式(I)におけるR1、R2及びR3と同じ定義を有する]の化合物を形成するために、式(A)の化合物と、R2NH2の化合物とを反応させ;そして
(b)式(I)の化合物を得るために、式(III )の化合物と、式(B)の化合物とを反応させることにより行われる、請求項14に記載の方法。
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