JPH0320253A

JPH0320253A - ピバル酸　ｐ―置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH0320253A
Application number: JP1148479A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiro Imaki; 今木　勝広; Yoshinobu Arai; 義信新井; Tadao Okegawa; 桶川　忠夫
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-06-13
Filing date: 1989-06-13
Publication date: 1991-01-29
Also published as: JPH0581586B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野］本発明は、エラスターゼ阻害作用を有する下記一般式（
Ｉ）で示されるピバル酸ｐ一置換フエニルエステル誘導
体に関する。

［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。１［発明の背ｉｌｌ好中球から放出されるライソゾーム氷解酵素群は、微生
物あるいは炎症等による組織の損傷に対する生体防御反
応に重要な働きをしている。ライソゾーム酵素群の中で
、アズール顆粒に局在する中性セリンプロテインナーゼ
に属するエラスターゼおよσカテプシンＧは主に結合組
織分解の役割をしている。特に、エラスターゼは肺組織
等の弾性維持のため直接機能しているエラスチンの架橋
構造や蛋白の疎水性部位を切断して弾性結合織を分解す
る［Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，　４０，３６６（１９
６９）］　。ざらにエラスターゼはエラスチンのみなら
ず、コラーゲン線雑の架橋領域をも選択的に分解する［
Ｊ．８ｉｏｃｈｅｍ．，　８４，５５９（１９７８）］
他、プロテオグリカン等の組織構造蛋白にも作用する［
Ｊ．ＣＩｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．　，　５７，　６１５（
１９７６）　］など結合組織代謝において中心的な役割
を演じている。

生体において、エラスターゼはセリン酵素に共通の阻害
因子、α１−プロテインナーゼインヒビター（α１−Ｐ
Ｉ）によって不活性化されるが、醇素一阻害因子系のバ
ランスに乱れが生じたとき、組織破壊性の症状が出現す
る［Ｓｃｈｗｅｉｚ．Ｈｅｄ．Ｗｓｈｒ．　，旦４８９
５（１９８４）　］。

正常組織におけるエラスチンの代謝回転は非常に遅イ［
　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．　１２０．　９２（１
９７８）　］が、帥気ｉ！　［Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ
ｉｒ．Ｄｉｓ．，　１１０　２５４（１９７４）　］を
はじめ、アテローム性動脈硬化［　Ｌａｂ．　Ｉｎｖｅ
ｓｔ．　，　２２，２２８　（１９７０）］あるいはリ
ウマチ性関節炎［ｉｎＮｅｕｔｒａｌ　　ｐｒｏｔｅａ
ｓｅｓ　　ｏｆ　Ｈｔｌｌｌａｎ　　ＰＯｌｖ１１１０
ｒ　−ｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ　　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ
，υｒｂａｎ　ａｎｄ　Ｓｃｈｗａｒｚｅｎ　−ｂｅｒ
ｇ，　Ｂａ　ｌ　ｔ　ｉｍｏｒｅ−Ｍｕｎｉｃｈ（１９
７Ｂ）　，　３９０頁１等の種々の病的条件下ではエラ
スチン分解の異常六進がみられ、■ラスターゼと疾患と
の関連が注目ざれている［感染・炎症・免疫，　１３．
１３（１９８３）　］。

［従来の技術］以上のような背景のもとに、最近エラスターゼ阻害剤の
研究開発がさかんに行なわれており、種々のエラスター
ゼ阻害物質が提案され、特許出願されている。

特に最近では、例えば、米国特許４６８３２４１号明細
書には、一般式［式中、＞（ａはカルボニル基、メチレン基、酸素原子
、アゾ基、スルフオニル基、 −Ｃ日（ＯＨ）− リＲａおよびＲ１ａは炭素数２〜６のアルキル基およびア
シルアミノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、
アルケニル基およびカルボキシアルキル基、炭素数３〜
６のシクロアルキル基または炭素数１〜１０のアルコキ
シ力ルポニルアルキル基を表わし、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、水酸基、ハロゲン原子、ビラニ
ルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、アルケニル基
、ヒドロキシアルキル基およびホルミルアルキル基また
は炭素数１〜６のカルボキシルアルキル基を表わす。］で示される化合物が開示ざれている。

［発明の目的］本発明者らは、これらの従来の化合物とは全く異なった
化学構造を有するエラスターゼ阻害作用を有する化合物
を見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で
示される化合物が目的を達或することを見い出し、本発
明を完成した。

［従来の技術との比較］従来の技術で述べた米国特許４６８３２４１　＠明細書
中には、エラスターゼ阻害剤としてある種のビバル酸の
ペンゾイルフエニルエステルおよびベンゼンスルホニル
フエニルエステルが開示されているが、本発明のスルフ
７モイルフェニルエステル及びカルバモイルフェニルエ
ステルは、これらの化合物からは容易に類推できない構
造を有し、さらにエラスターゼ阻害作用を有することも
予想ざれなかったことである。

【発明の開示］すなわち、本発明は一般式［式中、Ｙはスルホニル（−３０２−）基または０ｌ１カルボニル（−Ｃ−）基を表わし、１（１）Ｒ　　およびＲ２は、同じかまたは異なっていで
もよく、（１）水素原子、（２》炭素数１〜１６のアルキル基または（３）式−ｘ
−＠−　＜　Ｒ’　）。

《式中、Ｘは単結合、スルホニル（−ＳＯ２　−）基、
炭素数１〜４のアルキレン基または−ＣＯＯＨＩまたは
ペンジノレオキシ力ルボニノレ（−Ｃｏｏ／′＠　）基
で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレン基を
表わし、Ｈλトは炭素環または複素環を表わし、ｎは１
から５の整数を表わし、Ｒ４は同じかまたは異なっていてもよく、■　水素原子
または炭素数１〜８のアルキル基、■　炭素数１〜１４
のアルコキシ基、 ■　炭素数１〜６のアルキルチオ基、 ■　水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリ八口メ
チル基、 ■式−ＮＲ４１Ｒ４２（式中、Ｒ　およびＲ４２は同じかまたは異なって４１いてもよく、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
を表わす。｝で示される基、 ■　テトラゾール基、 ■　スルホン酸（−３０３　８）基またはヒドロキシメ
チノレ（−Ｃ口２０Ｈ）基、 ■式一ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（式中、Ｒ　およびＲ４２は前記と同じ意味を表ね４１す。）で示される基、４１ ■式一Ｚ　−ＣＯＯＲ４３（式中、ｚ４１は単結合、炭素数１〜４のアルキレン基
または炭素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｒ４３
は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル
基を表わす。〉で示される基、■式一ＣＯＮＲ４１Ｒ４
２４１（式中、Ｒ　およびＲ４２は前記と同じ意味を表わす。

）で示される基、０式一〇〇〇一２４２−ＣＯＯＲ４３（式中、ｚ４２は炭素数１〜４の７ルキレン基を表わし
、Ｒ４３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または
ベンジル基を表わす。〉で示される基、０式−Ｃｏｏ−
Ｚ４２−ＣＯＮＲ”Ｒ’２（式中、すべての記号は前記
と同じ意味を表わす。）で示される基、０式一〇〇〇−Ｒ４５（式中、Ｒ４５は炭素数１〜８のアルキル基またはｐ−
グアニジノフエニル基を表わす．）で示される基、Ｏ式一〇〇−Ｒ４６（式中、Ｒ４６は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。

）で示される基、 ■式一〇−２４３−ＧＯＯＲ４５’ （式中、ｚ４３は炭素数１〜６の７ルキレン基を表わし
、Ｒ４５０は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基また
はｐ−グアニジノフエニル基を表わす。）で示される基
、ｌわし、Ｒ４７は単結合または炭素数１〜４のアルキル基
を表わし、Ｒ４８は水素原子または炭素数１〜４のアル
キル基を表わし、Ｒ４９は水酸基、炭素数１〜４のアル
コキシ基、アミン基、１個ないしは２個の炭素数１〜４
のアルキル基で置換されたアミノ基、カルバモイノレメ
トキシ基またはカノレバモイルの窒素原子に１個ないし
は２個の炭素数１〜４のアルキル基が置換されているカ
ルバモイルメの炭素原子を含む複素環を表わし、Ｒ４７
およびＲ４９は前記と同じ意味を表わす。）で示される基。）を表わすか、（ｉｉ）Ｒ　　およびＲ２はそれらが結合している窒素
１原子と一緒になって、−ＣＯＯＨで置換されている少な
くとも１個の窒素原子を含む複素環かまたは無置換の少
なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表わし、Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基または（６）炭素数２〜５の７シルオキシ基を表わし、ｍは１
から４の整数を表わす。］で示される化合物、またはそれらの非毒性塩または酸付
加塩またはそれらの製造方法、またはそれらを有効或分
として含有するエラスターゼ阻害剤に関づる。

特許請求の範囲を含む本明細書において、単に“アルキ
ル基″“アルキレン基”“アルケニレン基゛′、゛アル
コキシ基″および“アシルオキシ基″と表示ざれる場合
、それらは直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルキレン
基、アルケニレン基、アルコキシ基およびアシルオキシ
基を意味するものとする。

一般式（Ｉ）中、Ｙが表わすスルホニルおよびカルボニ
ル基はいずれも好ましい。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ３が表わす炭素数１〜６のアルキル
基としては、メチル、エチル、プロビル、ブチル、ペン
チルおよびヘキシル基およびこれらの異性体が挙げられ
、いずれも好ましい。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ３およびＲ４が表わす八〇ゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｒ３が表わす炭素数１〜４のアルコキ
シ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび
プチルオキシ基およびこれらの異性体が挙げられ、いず
れも好ましい。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ３が表わす炭素数２〜５のアシルオ
キシ基としては、アセトキシ、プロピルＡキシ、ブチル
オキシ、ヘプチルオキシ基およびこれらの異性体が挙げ
られ、いずれも好ましい。

一般１（１）中、Ｒ１およびＲ２が表わす炭素数１〜１
６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロビル、
プチル、ベンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシルおよびヘキサデシル基および
これらの異性体が挙げられ、いずれも好ましい。

一般式（Ｉ）中、ＸおよびＺ４１が表わす炭素数１〜４
のアルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメ
チレンおよびテトラメブレン基およびこれらの異性体が
挙げられ、いずれも好ましい．一般式（Ｉ＞中、■が表
わす炭素環とは、一部または全部が飽和していてもよい
単環もしくは二環の炭素数１２以下の芳香族環をいう。

これらの環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、
インデン、アズレン環およびこれらの一部または全部が
飽和している環が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｇ声表わす複素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環もしくは二環の炭素および
異項原子数１２以下の複素環をいう。これらの環のうち
へテロ原子が１個または２個であるものが好ましい。

これらの環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ピラン、ビリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、イソインドール、ペンゾフラン、ペ
ンゾチオフエン、インドリジン、クロメン、キノリン、
イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、キ
ナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プ
テリジン環およびこれらの一部または全部が飽和してい
る環が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｒ４が表わす炭素数１〜８のアルキル
基としては、メチル、エチル、プロビル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基およびこれ
らの異性体が挙げられ、いずれも好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ４が表わす炭素数１〜１４のアルコ
キシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、・デシルオキシ
、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキ
シ、テトラデシルオキシ基およびこれらの異性体が挙げ
られ、いずれも好ましく、メトキシ、ベンチルオキシ、
デシルオキシ基およびこれらの異性体が特に好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ４が表わす炭素数１〜６のアルキル
チ７１１としてはメブルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチＡ基および
これらの異性体が挙げられ、いずれも好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ４としては、ハロゲン、トリ八口メ
チル、ニトロ、ヒドロキシ、テトラゾール、スルホン酸
およびヒドロキシメチルも好ましい。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４６
が表わす炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル、
エチル、プロビルおよびブチル基およびこれらの異性体
が挙げられ、いずれも好ましい。

一般式（Ｉ）中、ｚ　４１が表わす炭素数２〜４のアル
ケニレン基としては、ビニレン、プロベニレンおよびプ
テニレン基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも
好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ４５が表わす炭素数１〜８のアルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロビル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基およびこ
れらの異性体が挙げられ、いずれも好ましい。

一般式（Ｉ）中、ｚ４３が表わす炭素数１〜６のアルキ
レン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレ、テ
トラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン基
およびこれら異性体が挙げられ、いずれも好ましい。

基であってもよく、これらの残基には、カルボキシ基が
エステルに変換されたものも含まれる。好ましくは、中
性または酸性のアミノ酸の残基が挙げられる。

具体的に例示すると、グリシン、アラニン、パリン、フ
エニルアラニン、リジン、メチオニン酸の残基およびこ
れらのエステル（好ましくは炭素数１〜４のアルキルエ
ステルおよび炭素数１〜４のアルキル基で置換されたカ
ルバモイルメチルエステル）が挙げられる。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ　およびＲ２がそれらが結１合している窒素原子と一緒になって表わす、−ＣＯＯＨ
基で置換されているか、あるいは無置換である、窒素原
子を少なくとも１個含む複素環とは、一部または全部が
飽和していてもよい単環もしくは二環の炭素および異項
原子数１２以下の複素環をいう。

これらの環のうち、ヘテロ原子が１個または２個である
ものが好ましい。

これらの環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ビリダジン、ピリミジン、ビラ
ジン、インドール、イソインドール、ペンゾフラン、ペ
ンゾチオフエン、インドリジン、クロメン、キノリン、
イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、キ
ナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フラタジン、プ
テリジン環およびこれらの一部または全部が飽和してい
る環が挙げられる。

一般式（Ｉ＞で示される化合物の酸付加塩は、非毒性か
つ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩の如き無機酸塩、または酢酸塩
、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トｌレサエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩
、グルコン酸塩の如き有機酸塩が挙げられる。

一般式（Ｉ＞で示される本発明化合物は、公知の方法で
塩に変換ざれる。塩は非毒性でかつ水溶性であるものが
好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム
、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許
容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリ
エチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロ
ベンチルアミン、ペンジルアミン、フエネチルアミン、
ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン
、アルギニン、Ｎ−メチルーＤ−グルカミン等〉の塩等
が挙げられる。

［本発明化合物の製造方法］本発明に従えば、一般式（Ｉ＞で示される本発明化合物
は、以下に示す工程のいずれかを用いて製造することが
できる。

各式中、１１　　　　　２１　　　　　　　　１Ｒ　およびＲ　
は、それぞれＲ　およびＲ２と同じ意味を表わすが、少
なくとも一方の基が、ペンジルオキシ力ルボニル基を含
有する基を表わし、１２　　　　　２２　　　　　　　
　１Ｒ　およびＲ　は、それぞれＲ　およびＲ２と同じ
意味を表わすが、少なくとも一方の基が、カルボキシル
基を含有する基を表わし、１３１Ｒ　は、水素原子を除くＲ　またはＲ２で示される基を
表わし、Ｒ１４は、炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｘは、
ハロゲン原子を表わし、Ｒ３１は、アシルＡキシ基を表わす。

■程１はエステル化反応であり、第三級アミンの存在下
、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチル
、ベンゼン、ヘキサン、ジエチルエーテル〉中、室温に
おいて相当するヒバロイルハロゲン化物と反応させるこ
とによって行なわれる。かかる脱ハロゲン化水素剤とし
ては第三級有機アミン、所望によっては金属重炭酸塩等
の無機塩基を使用することができる。第三級有機アミン
としては脂肪族または芳香族または複素環式アミン、例
えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルア
ニリン、ビリジン等が使用される。なかでもピリジンは
反応或分の溶媒としても作用するので特に好ましい。

■程２はアミド化反応であり、一般式（１＞で示ざれる
化合物を、不活性有機溶媒（例えば塩化メチレン）中、
有機又は無機塩基（例えばトリエヂルアミンのような三
級アミン）の存在下、−２０℃〜０℃（好ましくは水冷
下）の湿度で、相当するアミンと反応させることにより
行なわれる。

■程３は脱ベンジル化反応であり、水素ガス雰囲気下、
触媒として、例えばパラジウムー炭素を用いて、不活性
有機溶媒（例えば、酢酸、ＴＶ−ＩＦ）混合液中、Ｏ℃
〜４０℃の温度（好ましくは室温）で行なわれる。

工稈４はＮ−アルキル化反応であり、適当な不活性有機
溶媒（例えばベンゼン、テトラヒド口フラン、ジメチル
ホルムアミド）中、適当な塩基（例えば水素化ナトリウ
ム》の存在下、ハロゲン化アルキルと室温から還流温度
で行なわれる。

工程５は脱アシル化反応であり、例えばメタノール中、
触媒（例えば、トリエチルアミン）の存在下室温で行な
われる。

前記工程で用いた一般式（Ｉ［）および（ＩＩ）で示さ
れる化合物は公知の反応の組合わせ、例えば以下の反応
工程式Ａに従って製造することができる。

式中、Ｇはメトキシ基またはアセトキシ基を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。

反応工程弐　Ａ（ＩＩ＆）（１１））ち（３）　一０）を除いた他の基を表わす。

ｋ皇王程蓋一旦（Ｒ２４）ｐ（ト）（Ｒ２４）ｐ ■ ０■ 【効果］本発明の一般式（Ｉ＞で示されるピバル酸ｐ−置換フェ
ニルエステル誘導体、その非毒性塩およ上記反応工程式
中のすべての反応は、“いずれも公知の方法により行な
われる。

本明細書中の各反応において反応生戒物は通常の精製手
段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シルカゲ
ルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマト
グラフィ、薄層クロマトグラフィ、あるいはカラムクロ
マトグラフィまたは洗浄、再結晶等の方法により精製す
ることができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし
、いくつかの反応修了後行なってもよい。

［出発物質］本発明の製造方法で用いた式（ＩＶ）、（Ｖ）および（
Ｖｌ）で示される出発物質は、すべてそれ自身公知の化
合物であるか、あるいは公知の方法により容易に製造す
ることができる。

例，ｔば、式（ｌｖ）のＲ１、Ｒ２が、前記式（　Ｉ　
＞中のＲ１、Ｒ２の（３）　一＠の基を表わす場合には
、以下の反応工程式Ｂにより合或することができる。

式中、ｐとｒの和は１〜５の整数を表わし、ｒはＯをと
らない。Ｒ２４はＲ４で表わされる基のうびその酸付加
塩はエラスターゼ阻害作用を有するので、噛乳動物、特
にヒトにおけるエラスターゼによるエラスチン分解、コ
ラーゲン線雑の分解および／またはプロテオグリカン分
解の異常六進に起因する疾患の治療およσ／または予防
に有用である。そのような疾患としては、紬気腫、アテ
ローム性動脈硬化およびリウマチ性関節炎等が挙げられ
る。

本発明の化合物のエラスターゼ阻害作用は以下に述べる
スクリーニング系により確認ざれた。

エラスターゼに対する阻　作用（１〉実験方法ヒト好中球エラスターゼを用いて、Ｂｉｅｔｈらの方法
［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｈｅｄ．，　７５，３５０（１９７
４）］を基本とじだわずかな変法によって行なった。す
なわち、好中球エラスターゼに比較的特異性の高い合成
基質［サクシニルーアラニループロリルーアラニルーｐ
−ニトロアニリド（Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−
ｐＮ＾、ペプチド研究所製造〉］を用いた吸光度法であ
る。

１　ｍＨ　　Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−へ１ａ−ｐＮＡ
　　（Ｎ−メブルピリドンで１００ｍＨに溶解し、その
１００分の１量を反応混液に加えた）、０．１Ｍトリス
ー塩酸緩衡液（ｐ口８．０〉、０．２Ｍ塩化ナトリウム
水溶液、種々の検体液及び酵素液からなる反応混液ＩＩ
ｒ１！を３７℃で３０分間インキユベートした。反応液
に５０％酢［１００μ１を加えて反応を停止した後、遊
離したｐ−ニトロアニリドを４　０　５　ｎｌｌの吸光
度で測定し、次式によって阻害率を求めた。

阻害率（％）＝［１−（検体値一ブランク値〉／（コン
トロール値−ブランク値〉］Ｘ１００（２〉結果結果を表■に示す。

［毒性］実験結果より、本発明化合物はエラスターゼ阻害作用を
有１ることがＬＪされた。さらに、本発明化合物の毒性
は十分に低いものであり、医薬品として十分安全に使用
できることが確認された。

［適応症］従って、本発明化合物は噛乳動物、特にヒトにおけるエ
ラスターゼによるエラスチン等の蛋白の分解の異常六進
に起因する疾患の治療および／または予防に有用である
ことが確認された。

［投与量］一般式（１）で示ざれる本発明化合物、およびその酸付
加塩を上記の目的で用いるには、通常全身的あるいは局
所的に、経口または非経口で投与される。投与績は年令
、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により
異なるが、通常成人ひとり当り、１回に５０ｑ〜５００
＃Ｆの範囲で１日１回から数回経口投与ざれるか、ある
いは成人ひとり当り、１囲に１０ｑ〜２００■の範囲で
１日１回から数回非経口投与《好ましくは静脈内投与）
される。もちろん前記したように投与母は種々の条件で
変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプ口ビルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合ざれる。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのようなｉ１１涜剤、繊維素
グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースの
ような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸の
ような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸
剤は必要により白糖、ビラチン、ヒドロキシプ口ピルセ
ルロース、ヒドロキシブ口ビルメチルセルロースフタレ
ートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイルムで被膜
してもよいし、また２以上の層で被膜してもよい。

さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも
包含される。

経口投与のための液体粗或物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組或物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衡剤、例えば塩化ナトリウム
、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有してもよ
い。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２８６
８６９１号及び同第３０９５３５５　＠明細真に詳しく
記戟されている。

本発明による非経口投与のための注剣剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば、往剣用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。

このような組成物は、ざらに訪腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン！ｍ）のような
補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留
フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照躬によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組或物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注耐用溶液に溶解して
使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組或物としては、ひとつま
たはそれ以一ヒの活性物質を含み、それ自体公知の方法
により処方ざれる外用液剤、軟コウのような塗布剤、直
腸内投与のための坐薬および膣内投与のためのべツサリ
ー等が含まれる。

［参考例および実施例］以下、参考例および実施例により本発明を詳述寸るが、
本発明は、これらに限定されるものではない。

なお参考例および実施例中のｒＴＬｃＪ、ｒＮＭＲＪお
よびｒｌＲＪは、おのおの「薄層クロマトグラフイ」、
「核磁気共鳴スペクトル」および「赤外吸光スペクトル
」を表わづ。

クロマトグラフイによる分離の箇所に記戟されているカ
ツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または、展開溶媒を
示し、割合は体積比を表わす。特別の記載がない場合に
は、ＩＲはＫＢｒ法で測定し、ＮＭＲは重クロロホルム
（ＣＤＣｊ！　３　）中で測定している。

髪亙璽一旦１−（Ｎ−メチルーＮ−フエニル）スルファモイル−４
−メトキシベンゼンｐ−メトキシベンゼンスルホニル　クロライド（９６５
Ｉｔｇ＞を、メチルアニリン（５００ａｙ＞のトリエチ
ルアミン（２ｄ〉と塩化メチレン（１０ｄ）混合溶液に
水冷下で溶解し、３０分間攪拌した。

反応溶液を、ざらに室温で一晩攪拌した。反応終了後、
エーテルで抽出した。ＩＮ−ＨＣρ、水および飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
、標題化合物を得た。

皇立廻−２ｐ−　［Ｎ−メチル−Ｎ−　（ｐ−プロモフェニル）ス
ルファモイル］フェノール参考例１で得られた化合物の塩化メチレン（１０ｄ＞溶
液に、水冷下で三臭化硼酸（　２．２ｍ）を加え、室温
で２時間攪拌した。

反応液を−２０℃〜−３０℃に冷却した後、水を加え、
酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、シルカゲル力ラムク
口マトグラフイ（塩化メチレン：酢酸エチル−１０：１
）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（９００１
ｒ１ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ．２０（塩化メチレン：酢酸エチル＝３０　：　１　）。

参考例　３ｐ−　［Ｎ−　（ｐ−トリノレ〉カノレバモイノレ］フ
ェノール参考例１と同様にして得られた［ｐ−７セトキシーＮ−
（ｐ−トリル）］ベンズアミド（３００ｍｇ＞のメタノ
ール溶液（５０Ｉｄ）に炭酸カリウム（５００ａｙ）を
加え、一晩攪拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮し、
酢酸エチルで抽出レた。抽出液をＩＮ一塩酸、水および
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃
縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：１）。

大豊凶−ユピバルＭ　　ｐ−［Ｎ−（ｐ−プロモフエニル）一Ｎ−
メチルスルフ７モイル］フエニルエステルピバ口イルク
ロライド（　０．５ｄ）を、参考例２または参考例３で
得られた化合物のトリエチルアミン（　１．５ｄ）一塩
化メチレン（５ｄ）混合溶液に水冷下で加え、１０分間
放置した後、室温にて１時間攪拌した。

反応溶液をエーテルで抽出し、水、ＩＮ−ＨＣｊ！　、
水、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した
。

酢酸エチルーヘキサンで再結晶を行ない、次の物性値を
有する標題化合物（５１０ＩＩ１ｇ＞を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ．８１〈塩化メブレン：酢酸エチル−３０：１）；Ｉ　Ｒ　：
　１７５０，　１５９０．　１４Ｂ０，　１４００．　
１３５０ｒｍ−’。

以下、相当する出発原料を用いて、参考例１→参考例２
（または参考例３）→実施例１と同様に操作して、次表
■および■に示す目的化合物を得た。

監互旦−１ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホン酸ナトピバ口イ
ルクロライド（２．４ＳＦ）を、フェノーノレ４−スノ
レホン酸（　１．７４　９）の４Ｎ−ＮａＯ口（，７．
５ｍ＞とＴＨＦ　（５ｒＩｄｌ）混合溶液に溶かし、水
冷下で１０分贋拌した後、さらに室温で１時間反応させ
た。

反応溶液を減圧濃縮し、結晶を濾別した。

得られた結晶を少量の氷水で２回洗浄し、乾燥し、以下
の物性値を有する標題化合物（１．２６ｇ＞得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ０．６５（酢酸エチル：酢酸：水−６：２：１）。

髪豊盟一互ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルクロライドチオニルクロライド（　２．１ｍ＞を、参考例４で得ら
れた化合物（２．８ｇ＞のＤＭＦ溶液（３３艷〉に加え
、水冷下で３０分間、さらに室温で３０分間魔拌した。

反応溶液をエーテルーヘキサン（１：１）で抽出し、氷
水で２回洗浄した。

ｉ酸マグネシウムで乾燥した後、以下の物性値を有する
標題化合物（　２．４９　９　＞を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３４（ヘキサン：酢酸エチル−１０：１）。

衷簾亘−２ピバノレ酸　ｐ−　［Ｎ−　（　（トランスーｐ一カル
ポキシシク口ヘキシル）メチル）スルファモイル］フェ
ニルエステル参考例５で得られたスルホニルクロライドを用いて、参
考例１と同じ操作を行ない、以下の物性値を有する標題
化合物（１１０１１ｇ＞を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ０．３２（クロロホルム：メタノール：酢酸 −１００：５：１）：ＮＭＲ：　　７．９（２Ｈ，ｄ｝．　　７．２５（２Ｈ
，ｄ），　４．４（ＩＨ，ｍ），２．８（２Ｎ，ｎ），
　　２．４〜１．０（９Ｎ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ
）。

以下、参考例５で得られたスルホニルクロライドと相当
するアミンを用いて、実施例２と同様に操作して、次表
ＩＶおよびＶに示す目的化合物を得た。

丈思坦一旦ピバルＭ　　ｐ−［Ｎ−（ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾ
イルオキシ）フエニル〉スルファモイル］フエニルエス
テル実施例２（７）で得られた本発明化合物（５００ｍｇ）
のピリジン溶液（５ｄ）に、水冷下、ｐ−グアニジノベ
ンゾイルクロライドの塩ＩＪ！！＜８００■》を加え、
２時間攪拌した。

反応後、エーテルを加え、上澄をとり除いた後、飽和炭
酸水素ナトリウムを加え、オイル状の炭酸塩を得た。

さらに炭酸水素ナトリウムを取り除いた後、シリカゲル
力ラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：酢酸：水＝４０
０：１００：３０）を行ない下記の物性値を有する標題
化合物（５３２ＪＩ９）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ０．８０（酢酸エチル：酢酸：水−３：１：１）：ＩＲ：ν　３
６００〜２３００．　　１７５０〜１７００．　　１６
８０，１５００，１４００　，衷簾透一Ａピバノレｍ　　ｐ−［Ｎ−（ｐ−ペンジルオキシ力ルポ
ニルフエニル）スルファモイル］フェニルエステル相当するスルホニルクロライド体を出発物質として参考
例１→実施例１の操作を行ない、標題化合物（２１０ｓ
ｙ：実施例１（５）テ得６ｔｔｒ．：化合物）を得た。

以下、相当するアミンおよびピバロイルクロライドを用
いて実施例４と同様に操作して次表Ｖｌに示す本発明化
合物を得た。

衷癒明一互ピバルｉ！　　ｐ−［Ｎ−（ｐ−カルポキシフエニル）
スルファモイル］フエニルエステル物を得た。

水素ガス雰囲気中、実施例４で得られたベンジル体（１
９０ＩＩＩｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ　（３０ＩｙＪ＞、酢
酸（１０ｄ）およびＴ口Ｆ　（４ｄ）を室温で３時間攪
拌した。

反応溶液を濾過し、トルエン−ＴＨＦ混液で共沸濃縮し
た後、酢酸エチルーヘキサン混液で再結晶を行ない、以
下の物性値を有する標題化合物＜１４３ｑ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ．５Ｂ（酢酸エチル：ヘキサン−１：１）：ＩＲ：ν　２１００〜２４００，　１７５０．　１Ｂ８
０，　１６００，　１３４０，１２９０．１２Ｇ０，１
１６０，１１１０　ａｓ−’。

以下、相当するベンジル体を用いて、実施例５と同様の
操作を行ない、次表■に示す本発明化合犬簾班一旦ビバル酸　ｐ−　［　（Ｎ−メチルーＮ−フェニル〉ス
ルファモイル］フエニルエステルＩ　Ｒ　：　ｖ　　１７５０，　１５９０，　１４９０
，　１４５０，　１３４０ｃＩＲ−’。

以下、相当するピバル酸誘導体を用いて、実施例６と同
様に操作して次表■に示す本発明化合物を｛ｑた。

実施例１（１）で得た本発明化合物（３００ＩＲｇ＞の
ＴＨＦ溶液（８ＩＩｄｌ）をアルゴン雰囲気中、水冷下
、水素化ナトリウム（３７ＩｆＦＩ）に加え、２時間攬
拌した。

反応溶液にヨウ化メチル（６６μｐ〉およびヘキサメチ
ルホスホルアミド（ＨＭＰＡ＞（１ｍ＞を加え、３０分
間攪拌した。

エーテルで抽出した後、水および飽和食塩水で順次洗浄
した。

ざらに、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、以
下の物性値を有する標題化合物（１８０Ｉ！１ｆＩ）を
得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ０．６１（塩化メチレン：酢酸エチル−３０：１）：犬簾思一ｌピバルｉｌｔ３−ヒドロキシ−４−（　（Ｎ−メチルー
Ｎ−フェニル）スルファモイル］フエニルエステル実施例２　（１１２）で得た本発明化合物（８３ＩｙＪ
＞、メタノール（５ｍ＞およびトリエチルアミン（　０
．：Ｗ！）を室温で３時間攪拌した。

エーテルで抽出し、１Ｎ＠酸、水、飽和食塩水で順次洗
浄した。

硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、以下の物性
値を有する標題化合物（６８１Ｉ１ｇ＞を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ０．３４（塩化メチレン：酢酸エチル＝３０：１）：ＮＭＲ　（
ＣＤＣＩ！　３）：δ７．０〜７．４（６Ｈ，ｎ），６
．６５（ＩＨ，ｄ）．６．１（ＩＨ，２ｄ）．３．５（
３Ｈ，Ｓ）．　１．３（９Ｈ，Ｓ）。

［製剤実施例］以下の各成分を常法により混合した後、打錠して一錠中
に５０＃２ｆｆの活性或分を有する錠剤１００錠を得た
。

’　Ｎ−　［ｏ−　（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン〉
スルホニルアミノベンゾイル］グリシン・・・・・・・
・・５ｇ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）０．２ｇ

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙはスルホニル（−ＳＯ＿２−）基またはカル
ボニル（▲数式、化学式、表等があります▼）基を表わ
し、（ｉ）Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
てもよく、（１）水素原子、（２）炭素数１〜１６のアルキル基または（３）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは単結合、スルホニル（−ＳＯ＿２−）基、
炭素数１〜４のアルキレン基または−ＣＯＯＨ基または
ベンジルオキシカルボニル（▲数式、化学式、表等があ
ります▼）基で置換されていてもよい炭素数１〜４のア
ルキレン基を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼は炭素環または複素
環を表わし、ｎは１から５の整数を表わし、Ｒ＾４は同じかまたは異なっていてもよく、（１）水素原子または炭素数１〜８のアルキル基、（２）炭素数１〜１４のアルコキシ基、（３）炭素数１〜６のアルキルチオ基、（４）水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロ
メチル基、（５）式−ＮＲ＾４＾１Ｒ＾４＾２（式中、Ｒ＾４＾１およびＲ＾４＾２は同じかまたは異
なっていてもよく、水素原子または炭素数１〜４のアル
キル基を表わす。）で示される基、（６）テトラゾール基、（７）スルホン酸（−ＳＯ＿３Ｈ）基またはヒドロキシ
メチル（−ＣＨ＿２ＯＨ）基、（８）式−ＳＯ＿２ＮＲ＾４＾１Ｒ＾４＾２（式中、Ｒ
＾４＾１およびＲ＾４＾２は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、（９）式−Ｚ＾４＾１−ＣＯＯＲ＾４＾３（式中、Ｚ＾４＾１は単結合、炭素数１〜４のアルキレ
ン基または炭素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｒ
＾４＾３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または
ベンジル基を表わす。）で示される基、（１０）式−ＣＯＮＲ＾４＾１Ｒ＾４＾２（式中、Ｒ＾４＾１およびＲ＾４＾２は前記と同じ意味
を表わす。）で示される基、（１１）式−ＣＯＯ−Ｚ＾４＾２−ＣＯＯＲ＾４＾３（
式中、Ｚ＾４＾２は炭素数１〜４のアルキレン基を表わ
し、Ｒ＾４＾３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
またはベンジル基を表わす。）で示される基、（１２）式−ＣＯＯ−Ｚ＾４＾２−ＣＯＮＲ＾４＾１Ｒ
＾４＾２（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される基、（１３）式−ＯＣＯ−Ｒ＾４＾５（式中、Ｒ＾４＾５は炭素数１〜８のアルキル基または
ｐ−グアニジノフエニル基を表わす。）で示される基、（１４）式−ＣＯ−Ｒ＾４＾６（式中、Ｒ＾４＾６は炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。）で示される基、（１５）式−Ｏ−Ｚ＾４＾３−ＣＯＯＲ＾４＾５＾０（
式中、Ｚ＾４＾３は炭素数１〜６のアルキレン基を表わ
し、Ｒ＾４＾５＾０は水素原子、炭素数１〜８のアルキ
ル基またはｐ−グアニジノフエニル基を表わす。）で示
される基、（１６）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、▲数式、化学式、表等があります▼はアミノ酸
残基を表わし、Ｒ＾４＾７は単結合または炭素数１〜４のアル
キル基を表わし、Ｒ＾４＾８は水素原子または炭素数１
〜４のアルキル基を表わし、Ｒ＾４＾９は水酸基、炭素
数１〜４のアルコキシ基、アミノ基、１個ないしは２個
の炭素数１〜４のアルキル基で置換されたアミノ基、カ
ルバモイルメトキシ基またはカルバモイルの窒素原子に
１個ないしは２個の炭素数１〜４のアルキル基が置換さ
れているカルバモイルメトキシ基、または式中、▲数式
、化学式、表等があります▼は３〜６個の炭素原子を含
む複素環を表わし、Ｒ＾４＾７およびＲ＾４＾９は前記
と同じ意味を表わす。）で示される基。）を表わすか、（ｉｉ）Ｒ＾１およびＲ＾２はそれらが結合している窒
素原子と一緒になって、−ＣＯＯＨで置換されている少
なくとも１個の窒素原子を含む複素環かまたは無置換の
少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表わし、Ｒ＾３は、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基、（３）炭素数１〜６のアルキル基、（４）ハロゲン原子、（５）炭素数１〜４のアルコキシ基または（６）炭素数２〜５のアシルオキシ基を表わし、ｍは１
から４の整数を表わす。］で示される化合物、またはそれらの非毒性塩または酸付
加塩。２）Ｙがスルホニル基（−ＳＯ＿２−）を表わす請求項
第１項記載の化合物。３）（Ａ）が炭素環を表わす請求項第１項記載の化合物
。４）（Ａ）がフェニル基を表わす請求項第１項記載の化
合物。５）Ｒ＾４のひとつがアミノ酸残基を表わす請求項第１
項記載の化合物。６）Ｒ＾４の表わすアミノ酸残基がグリシン残基である
請求項第１項記載の化合物。７）Ｒ＾４の表わすアミノ酸残基がアラニン残基である
請求項第１項記載の化合物。８）化合物が、Ｎ−［ｍ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイル
オキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシ
ン、Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ン）スルホニルアミノ−５−ペンチルオキシベンゾイル
］グリシン、Ｎ−［５−デシルオキシ−２−（３−メチル−４−ピバ
ロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］
グリシン、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニ
ルアミノベンゾイル］グリシン、Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ン）スルホニルアミノ−５−メチルベンゾイル］グリシ
ン、Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニ
ルアミノ−５−クロロベンゾイル］グリシン、Ｎ−［５−メチルチオ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベ
ンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ン）スルホニルアミノ−４−トリフルオロメチルベンゾ
イル］グリシン、Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニ
ルアミノ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］グリシ
ン、Ｎ−［５−デシルオキシ−２−（ｐ−ピバロイルオキシ
ベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ン）スルホニルアミノ−５−メチルチオベンゾイル］グ
リシン、Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニ
ルアミノ−５−プロピルチオベンゾイル］グリシン、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニ
ルアミノベンゾイル］−２Ｒ−フェニルグリシン、Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ン）スルホニルアミノベンゾイル］−２Ｒ−フェニルグ
リシン、Ｎ−［５−メチル−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼ
ンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニル
アミノ）ベンゾイルグリシン］メチルエステルまたはＮ−［５−ペンチルオキシ−２−（ｐ−ピバロイルオキ
シベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシンである請求項第６項記載の化合物。９）化合物が、Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−ｄｌ−アラニン、Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−β−アラニン、Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−ｌ−アラニン、Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイル
オキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−ｌ−
アラニンまたはＮ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイル
オキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−β−
アラニンである請求項第７項記載の化合物。１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、すべての記号は請求項第１項記載と同じ意味を
表わす。］で示される化合物をエステル化反応に付すか、あるいは
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で示される化合物をアミド化反応に付すか、あるいは一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）［式中、Ｒ＾１＾１およびＲ＾２＾１は、それぞれＲ＾
１およびＲ＾２と同じ意味を表わすが、少なくとも一方
の基が、ベンジルオキシカルボニル基を含有する基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。］で示される化合物を脱ベンジル化反応に付すか、あるい
は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）［式中、Ｒ＾１＾３は水素原子を除くＲ＾１またはＲ＾
２で示される基を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。］で示される化合物をＮ−アルキル化反応に付すか、ある
いは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ）［式中、Ｒ＾３＾１はアシルオキシ基を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。］で示される化合物を脱アシル化反応に付すことを特徴と
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で示されるピバル酸ｐ−置換フェニルエステル誘導体の
製造方法。１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、すべての記号は請求項第１項記載と同じ意味を
表わす。］で示されるピバル酸ｐ−置換フェニルエステル誘導体、
それらの非毒性塩または酸付加塩を有効成分として含有
するエラスターゼ阻害剤。