JPH06179645A - ピバル酸 ｐ−置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤 - Google Patents
ピバル酸 ｐ−置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤Info
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- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
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Landscapes
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）のピバル酸ｐ−置換フェニルエステ
ル誘導体及びその塩（式中、Ｙはスルホニル、カルボニ
ル；Ｒ3 はＨ、ＯＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキ
シ、アシルオキシ；ｍは１〜４；Ｒ1 ，Ｒ2 はＨ、アル
キル、式（II）の基、Ｎと共に表わす置換されていても
よいＮ含有複素環；Ｘは単結合、スルホニル、置換され
ていてもよいアルキレン、式（II）中のＡ環は炭素環又
は複素環）。 【化１】 【効果】 エラスターゼ阻害作用を有し、哺乳動物にお
けるエラスターゼによるエラスチン分解、コラーゲン線
維の分解、プロテオグリカン分解の異常亢進に起因する
疾患の治療・予防に有用。
ル誘導体及びその塩（式中、Ｙはスルホニル、カルボニ
ル；Ｒ3 はＨ、ＯＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキ
シ、アシルオキシ；ｍは１〜４；Ｒ1 ，Ｒ2 はＨ、アル
キル、式（II）の基、Ｎと共に表わす置換されていても
よいＮ含有複素環；Ｘは単結合、スルホニル、置換され
ていてもよいアルキレン、式（II）中のＡ環は炭素環又
は複素環）。 【化１】 【効果】 エラスターゼ阻害作用を有し、哺乳動物にお
けるエラスターゼによるエラスチン分解、コラーゲン線
維の分解、プロテオグリカン分解の異常亢進に起因する
疾患の治療・予防に有用。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エラスターゼ阻害作用
を有する下記一般式（Ｉ）で示されるピバル酸ｐ−置換
フェニルエステル誘導体に関する。
を有する下記一般式（Ｉ）で示されるピバル酸ｐ−置換
フェニルエステル誘導体に関する。
【０００２】
【化１８】 ［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。］
【０００３】
【発明の背景】好中球から放出されるライソゾーム水解
酵素群は、微生物あるいは炎症等による組織の損傷に対
する生体防御反応に重要な働きをしている。ライソゾー
ム酵素群の中で、アズール顆粒に局在する中性セリンプ
ロテインナーゼに属するエラスターゼおよびカテプシン
Ｇは主に結合組織分解の役割をしている。特に、エラス
ターゼは肺組織等の弾性維持のため直接機能しているエ
ラスチンの架橋構造や蛋白の疎水性部位を切断して弾性
結合織を分解する［J. Cell. Biol., 40, 366 (196
9)］。さらにエラスターゼはエラスチンのみならず、コ
ラーゲン線維の架橋領域をも選択的に分解する［J. Bio
chem., 84, 559 (1978) ］他、プロテオグリカン等の組
織構造蛋白にも作用する［J. Clin. Invest.,57, 615
(1976) ］など結合組織代謝において中心的な役割を演
じている。
酵素群は、微生物あるいは炎症等による組織の損傷に対
する生体防御反応に重要な働きをしている。ライソゾー
ム酵素群の中で、アズール顆粒に局在する中性セリンプ
ロテインナーゼに属するエラスターゼおよびカテプシン
Ｇは主に結合組織分解の役割をしている。特に、エラス
ターゼは肺組織等の弾性維持のため直接機能しているエ
ラスチンの架橋構造や蛋白の疎水性部位を切断して弾性
結合織を分解する［J. Cell. Biol., 40, 366 (196
9)］。さらにエラスターゼはエラスチンのみならず、コ
ラーゲン線維の架橋領域をも選択的に分解する［J. Bio
chem., 84, 559 (1978) ］他、プロテオグリカン等の組
織構造蛋白にも作用する［J. Clin. Invest.,57, 615
(1976) ］など結合組織代謝において中心的な役割を演
じている。
【０００４】生体において、エラスターゼはセリン酵素
に共通の阻害因子、α1 −プロテインナーゼインヒビタ
ー（α1 −ＰＩ）によって不活性化されるが、酵素−阻
害因子系のバランスに乱れが生じたとき、組織破壊性の
症状が出現する［Schweiz. Med. Wshr.,114, 895 (198
4) ］。正常組織におけるエラスチンの代謝回転は非常
に遅い［ Endocrinology, 120,92 (1978)］が、肺気腫
［Am. Rev. Respir. Dis., 110, 254 (1974)］をはじ
め、アテロ−ム性動脈硬化［Lab. Invest., 22, 228 (1
970)］あるいはリウマチ性関節炎［in Neutral Proteas
es of Human Polymorphonuclear Leukocytes, Urban an
d Schwarzenberg, Baltimore-Munich (1978), 390 頁］
等の種々の病的条件下ではエラスチン分解の異常亢進が
みられ、エラスターゼと疾患との関連が注目されている
［感染・炎症・免疫，13, 13 (1983) ］。
に共通の阻害因子、α1 −プロテインナーゼインヒビタ
ー（α1 −ＰＩ）によって不活性化されるが、酵素−阻
害因子系のバランスに乱れが生じたとき、組織破壊性の
症状が出現する［Schweiz. Med. Wshr.,114, 895 (198
4) ］。正常組織におけるエラスチンの代謝回転は非常
に遅い［ Endocrinology, 120,92 (1978)］が、肺気腫
［Am. Rev. Respir. Dis., 110, 254 (1974)］をはじ
め、アテロ−ム性動脈硬化［Lab. Invest., 22, 228 (1
970)］あるいはリウマチ性関節炎［in Neutral Proteas
es of Human Polymorphonuclear Leukocytes, Urban an
d Schwarzenberg, Baltimore-Munich (1978), 390 頁］
等の種々の病的条件下ではエラスチン分解の異常亢進が
みられ、エラスターゼと疾患との関連が注目されている
［感染・炎症・免疫，13, 13 (1983) ］。
【０００５】
【従来の技術】以上のような背景のもとに、最近エラス
ターゼ阻害剤の研究開発がさかんに行なわれており、種
々のエラスターゼ阻害物質が提案され、特許出願されて
いる。特に最近では、例えば、米国特許 4683241号明細
書には、一般式
ターゼ阻害剤の研究開発がさかんに行なわれており、種
々のエラスターゼ阻害物質が提案され、特許出願されて
いる。特に最近では、例えば、米国特許 4683241号明細
書には、一般式
【０００６】
【化１９】 ［式中、Ｘa はカルボニル基、メチレン基、酸素原子、
アゾ基、スルフォニル基、−ＣＨ（ＯＨ）−、
アゾ基、スルフォニル基、−ＣＨ（ＯＨ）−、
【０００７】
【化２０】
【０００８】またはベンゼン環と一緒になって
【化２１】 を表わし、
【０００９】Ｒa およびＲ1aは炭素数２〜６のアルキル
基およびアシルアミノアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、アルケニル基およびカルボキシアルキル基、
炭素数３〜６のシクロアルキル基または炭素数１〜１０
のアルコキシカルボニルアルキル基を表わし、Ｒ2aおよ
びＲ3aは、水酸基、ハロゲン原子、ピラニルオキシ基、
炭素数１〜４のアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ
アルキル基およびホルミルアルキル基または炭素数１〜
６のカルボキシルアルキル基を表わす。］で示される化
合物が開示されている。
基およびアシルアミノアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、アルケニル基およびカルボキシアルキル基、
炭素数３〜６のシクロアルキル基または炭素数１〜１０
のアルコキシカルボニルアルキル基を表わし、Ｒ2aおよ
びＲ3aは、水酸基、ハロゲン原子、ピラニルオキシ基、
炭素数１〜４のアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ
アルキル基およびホルミルアルキル基または炭素数１〜
６のカルボキシルアルキル基を表わす。］で示される化
合物が開示されている。
【００１０】
【発明の目的】本発明者らは、これらの従来の化合物と
は全く異なった化学構造を有するエラスタ−ゼ阻害作用
を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、一
般式（Ｉ）で示される化合物が目的を達成することを見
出し、本発明を完成した。
は全く異なった化学構造を有するエラスタ−ゼ阻害作用
を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、一
般式（Ｉ）で示される化合物が目的を達成することを見
出し、本発明を完成した。
【００１１】
【従来の技術との比較】従来の技術で述べた米国特許 4
683241号明細書中には、エラスタ−ゼ阻害剤としてある
種のピバル酸のベンゾイルフェニルエステルおよびベン
ゼンスルホニルフェニルエステルが開示されているが、
本発明のスルファモイルフェニルエステルおよびカルバ
モイルフェニルエステルは、これらの化合物からは容易
に類推できない構造を有し、さらにエラスタ−ゼ阻害作
用を有することも予想されなかったことである。
683241号明細書中には、エラスタ−ゼ阻害剤としてある
種のピバル酸のベンゾイルフェニルエステルおよびベン
ゼンスルホニルフェニルエステルが開示されているが、
本発明のスルファモイルフェニルエステルおよびカルバ
モイルフェニルエステルは、これらの化合物からは容易
に類推できない構造を有し、さらにエラスタ−ゼ阻害作
用を有することも予想されなかったことである。
【００１２】
【発明の開示】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【００１３】
【化２２】
【００１４】［式中、Ｙはスルホニル（−ＳＯ2 −）基
または
または
【化２３】
【００１５】(i) Ｒ1 およびＲ2 は、同じかまたは異な
っていてもよく、(1)水素原子、(2)炭素数１〜１６のア
ルキル基または(3)式
っていてもよく、(1)水素原子、(2)炭素数１〜１６のア
ルキル基または(3)式
【００１６】
【化２４】 （式中、Ｘは単結合、スルホニル（−ＳＯ2 −）基、炭
素数１〜４のアルキレン基または−ＣＯＯＨ基または
素数１〜４のアルキレン基または−ＣＯＯＨ基または
【００１７】
【化２５】 で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレン基を
表わし、
表わし、
【００１８】
【化２６】 は炭素環または複素環を表わし、
【００１９】ｎは１から５の整数を表わし、Ｒ4 は同じ
かまたは異なっていてもよく、 a. 水素原子または炭素数１〜８のアルキル基、 b. 炭素数１〜１４のアルコキシ基、 c. 炭素数１〜６のアルキルチオ基、 d. 水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメ
チル基、 e. 式 −ＮＲ41Ｒ42 （式中、Ｒ41およびＲ42は同じかまたは異なっていても
よく、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。）で示される基、 f. テトラゾール基、
かまたは異なっていてもよく、 a. 水素原子または炭素数１〜８のアルキル基、 b. 炭素数１〜１４のアルコキシ基、 c. 炭素数１〜６のアルキルチオ基、 d. 水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメ
チル基、 e. 式 −ＮＲ41Ｒ42 （式中、Ｒ41およびＲ42は同じかまたは異なっていても
よく、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。）で示される基、 f. テトラゾール基、
【００２０】g. スルホン酸（−ＳＯ3 Ｈ）基またはヒ
ドロキシメチル（−ＣＨ2 ＯＨ）基、 h. 式 −ＳＯ2 ＮＲ41Ｒ42 （式中、Ｒ41およびＲ42は前記と同じ意味を表わす。）
で示される基、 i. 式 −Ｚ41−ＣＯＯＲ43 （式中、Ｚ41は単結合、炭素数１〜４のアルキレン基ま
たは炭素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｒ43は水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を
表わす。）で示される基、 j. 式 −ＣＯＮＲ41Ｒ42 （式中、Ｒ41およびＲ42は前記と同じ意味を表わす。）
で示される基、 k. 式 −ＣＯＯ−Ｚ42−ＣＯＯＲ43 （式中、Ｚ42は炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、
Ｒ43は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベン
ジル基を表わす。）で示される基、
ドロキシメチル（−ＣＨ2 ＯＨ）基、 h. 式 −ＳＯ2 ＮＲ41Ｒ42 （式中、Ｒ41およびＲ42は前記と同じ意味を表わす。）
で示される基、 i. 式 −Ｚ41−ＣＯＯＲ43 （式中、Ｚ41は単結合、炭素数１〜４のアルキレン基ま
たは炭素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｒ43は水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を
表わす。）で示される基、 j. 式 −ＣＯＮＲ41Ｒ42 （式中、Ｒ41およびＲ42は前記と同じ意味を表わす。）
で示される基、 k. 式 −ＣＯＯ−Ｚ42−ＣＯＯＲ43 （式中、Ｚ42は炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、
Ｒ43は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベン
ジル基を表わす。）で示される基、
【００２１】l. 式 −ＣＯＯ−Ｚ42−ＣＯＮＲ41Ｒ42 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される基、 m. 式 −ＯＣＯ−Ｒ45 （式中、Ｒ45は炭素数１〜８のアルキル基またはｐ−グ
アニジノフェニル基を表わす。）で示される基、 n. 式 −ＣＯ−Ｒ46 （式中、Ｒ46は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）
で示される基、 o. 式 −Ｏ−Ｚ43−ＣＯＯＲ450 （式中、Ｚ43は炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、
Ｒ450 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基またはｐ
−グアニジノフェニル基を表わす。）で示される基、 p. 式
示される基、 m. 式 −ＯＣＯ−Ｒ45 （式中、Ｒ45は炭素数１〜８のアルキル基またはｐ−グ
アニジノフェニル基を表わす。）で示される基、 n. 式 −ＣＯ−Ｒ46 （式中、Ｒ46は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）
で示される基、 o. 式 −Ｏ−Ｚ43−ＣＯＯＲ450 （式中、Ｚ43は炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、
Ｒ450 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基またはｐ
−グアニジノフェニル基を表わす。）で示される基、 p. 式
【００２２】
【化２７】
【００２３】（式中、
【化２８】
【００２４】はアミノ酸残基を表わし、Ｒ47は単結合ま
たは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ48は水素原
子または炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ49は水
酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基、１個な
いしは２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されたア
ミノ基、カルバモイルメトキシ基またはカルバモイルの
窒素原子に１個ないしは２個の炭素数１〜４のアルキル
基が置換されているカルバモイルメトキシ基、または式
中、
たは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ48は水素原
子または炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ49は水
酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基、１個な
いしは２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されたア
ミノ基、カルバモイルメトキシ基またはカルバモイルの
窒素原子に１個ないしは２個の炭素数１〜４のアルキル
基が置換されているカルバモイルメトキシ基、または式
中、
【００２５】
【化２９】
【００２６】は３〜６個の炭素原子を含む複素環を表わ
し、Ｒ47およびＲ49は前記と同じ意味を表わす。）で示
される基。）を表わすか、 (ii)Ｒ1 およびＲ2 はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって、−ＣＯＯＨで置換されている少なくとも
１個の窒素原子を含む複素環かまたは無置換の少なくと
も１個の窒素原子を含む複素環を表わし、Ｒ3 は、(1)
水素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)炭素数１〜６のアルキ
ル基、(4)ハロゲン原子、(5)炭素数１〜４のアルコキシ
基または(6)炭素数２〜５のアシルオキシ基を表わし、
ｍは１から４の整数を表わす。］で示される化合物（た
だし、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）ス
ルホニルアミノベンゾイル］グリシンは除く。）、また
はそれらの非毒性塩または酸付加塩またはそれらの製造
方法、またはそれらを有効成分として含有するエラスタ
ーゼ阻害剤に関する。
し、Ｒ47およびＲ49は前記と同じ意味を表わす。）で示
される基。）を表わすか、 (ii)Ｒ1 およびＲ2 はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって、−ＣＯＯＨで置換されている少なくとも
１個の窒素原子を含む複素環かまたは無置換の少なくと
も１個の窒素原子を含む複素環を表わし、Ｒ3 は、(1)
水素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)炭素数１〜６のアルキ
ル基、(4)ハロゲン原子、(5)炭素数１〜４のアルコキシ
基または(6)炭素数２〜５のアシルオキシ基を表わし、
ｍは１から４の整数を表わす。］で示される化合物（た
だし、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）ス
ルホニルアミノベンゾイル］グリシンは除く。）、また
はそれらの非毒性塩または酸付加塩またはそれらの製造
方法、またはそれらを有効成分として含有するエラスタ
ーゼ阻害剤に関する。
【００２７】特許請求の範囲を含む本明細書において、
単に“アルキル基”、“アルキレン基”、“アルケニレ
ン基”、“アルコキシ基”および“アシルオキシ基”と
表示される場合、それらは直鎖または分枝鎖のアルキル
基、アルキレン基、アルケニレン基、アルコキシ基およ
びアシルオキシ基を意味するものとする。一般式（Ｉ）
中、Ｙが表わすスルホニルおよびカルボニル基はいずれ
も好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ3 が表わす炭素数１〜
６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチルおよびヘキシル基およびこれらの異性
体が挙げられ、いずれも好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ
3 およびＲ4 が表わすハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられ
る。
単に“アルキル基”、“アルキレン基”、“アルケニレ
ン基”、“アルコキシ基”および“アシルオキシ基”と
表示される場合、それらは直鎖または分枝鎖のアルキル
基、アルキレン基、アルケニレン基、アルコキシ基およ
びアシルオキシ基を意味するものとする。一般式（Ｉ）
中、Ｙが表わすスルホニルおよびカルボニル基はいずれ
も好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ3 が表わす炭素数１〜
６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチルおよびヘキシル基およびこれらの異性
体が挙げられ、いずれも好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ
3 およびＲ4 が表わすハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられ
る。
【００２８】一般式（Ｉ）中、Ｒ3 が表わす炭素数１〜
４のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシおよびブチルオキシ基およびこれらの異性体が挙
げられ、いずれも好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ3 が表
わす炭素数２〜５のアシルオキシ基としては、アセトキ
シ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ヘプチルオキシ基
およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも好ましい。
４のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシおよびブチルオキシ基およびこれらの異性体が挙
げられ、いずれも好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ3 が表
わす炭素数２〜５のアシルオキシ基としては、アセトキ
シ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ヘプチルオキシ基
およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも好ましい。
【００２９】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2 が表わす
炭素数１〜１６のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルおよびヘ
キサデシル基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれ
も好ましい。一般式（Ｉ）中、ＸおよびＺ41が表わす炭
素数１〜４のアルキレン基としては、メチレン、エチレ
ン、トリメチレンおよびテトラメチレン基およびこれら
の異性体が挙げられ、いずれも好ましい。一般式（Ｉ）
中、
炭素数１〜１６のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルおよびヘ
キサデシル基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれ
も好ましい。一般式（Ｉ）中、ＸおよびＺ41が表わす炭
素数１〜４のアルキレン基としては、メチレン、エチレ
ン、トリメチレンおよびテトラメチレン基およびこれら
の異性体が挙げられ、いずれも好ましい。一般式（Ｉ）
中、
【００３０】
【化３０】
【００３１】が表わす炭素環とは、一部または全部が飽
和していてもよい単環もしくは二環の炭素数１２以下の
芳香族環をいう。これらの環としては、例えば、ベンゼ
ン、ナフタレン、インデン、アズレン環およびこれらの
一部または全部が飽和している環が挙げられる。一般式
（Ｉ）中、
和していてもよい単環もしくは二環の炭素数１２以下の
芳香族環をいう。これらの環としては、例えば、ベンゼ
ン、ナフタレン、インデン、アズレン環およびこれらの
一部または全部が飽和している環が挙げられる。一般式
（Ｉ）中、
【００３２】
【化３１】
【００３３】が表わす複素環とは、一部または全部が飽
和していてもよい単環もしくは二環の炭素および異項原
子数１２以下の複素環をいう。これらの環のうちヘテロ
原子が１個または２個であるものが好ましい。これらの
環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロ−ル、
オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチ
アゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、ピラ
ン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イ
ンドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオ
フェン、インドリジン、クロメン、キノリン、イソキノ
リン、キノリジン、プリン、インダゾール、キナゾリ
ン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジ
ン環およびこれらの一部または全部が飽和している環が
挙げられる。
和していてもよい単環もしくは二環の炭素および異項原
子数１２以下の複素環をいう。これらの環のうちヘテロ
原子が１個または２個であるものが好ましい。これらの
環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロ−ル、
オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチ
アゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、ピラ
ン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イ
ンドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオ
フェン、インドリジン、クロメン、キノリン、イソキノ
リン、キノリジン、プリン、インダゾール、キナゾリ
ン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジ
ン環およびこれらの一部または全部が飽和している環が
挙げられる。
【００３４】一般式（Ｉ）中、Ｒ4 が表わす炭素数１〜
８のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル
基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも好まし
い。一般式（Ｉ）中、Ｒ4 が表わす炭素数１〜１４のア
ルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプ
チルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオ
キシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシル
オキシ、テトラデシルオキシ基およびこれらの異性体が
挙げられ、いずれも好ましく、メトキシ、ペンチルオキ
シ、デシルオキシ基およびこれらの異性体が特に好まし
い。
８のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル
基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも好まし
い。一般式（Ｉ）中、Ｒ4 が表わす炭素数１〜１４のア
ルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプ
チルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオ
キシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシル
オキシ、テトラデシルオキシ基およびこれらの異性体が
挙げられ、いずれも好ましく、メトキシ、ペンチルオキ
シ、デシルオキシ基およびこれらの異性体が特に好まし
い。
【００３５】一般式（Ｉ）中、Ｒ4 が表わす炭素数１〜
６のアルキルチオ基としてはメチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチ
オ基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも好まし
い。一般式（Ｉ）中、Ｒ4 としては、ハロゲン、トリハ
ロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、テトラゾール、スルホ
ン酸およびヒドロキシメチルも好ましい。一般式（Ｉ）
中、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43およびＲ46が表わす炭素数１〜４
のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピルおよ
びブチル基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも
好ましい。
６のアルキルチオ基としてはメチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチ
オ基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも好まし
い。一般式（Ｉ）中、Ｒ4 としては、ハロゲン、トリハ
ロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、テトラゾール、スルホ
ン酸およびヒドロキシメチルも好ましい。一般式（Ｉ）
中、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43およびＲ46が表わす炭素数１〜４
のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピルおよ
びブチル基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも
好ましい。
【００３６】一般式（Ｉ）中、Ｚ41が表わす炭素数２〜
４のアルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン
およびブテニレン基およびこれらの異性体が挙げられ、
いずれも好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ45が表わす炭素
数１〜８のアルキル基としては、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオ
クチル基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも好
ましい。一般式（Ｉ）中、Ｚ43が表わす炭素数１〜６の
アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチ
レ、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチ
レン基およびこれら異性体が挙げられ、いずれも好まし
い。一般式（Ｉ）中、式
４のアルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン
およびブテニレン基およびこれらの異性体が挙げられ、
いずれも好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ45が表わす炭素
数１〜８のアルキル基としては、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオ
クチル基およびこれらの異性体が挙げられ、いずれも好
ましい。一般式（Ｉ）中、Ｚ43が表わす炭素数１〜６の
アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチ
レ、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチ
レン基およびこれら異性体が挙げられ、いずれも好まし
い。一般式（Ｉ）中、式
【００３７】
【化３２】
【００３８】が表わすアミノ酸残基は、いずれのアミノ
酸の残基であってもよく、これらの残基には、カルボキ
シ基がエステルに変換されたものも含まれる。好ましく
は、中性または酸性のアミノ酸の残基が挙げられる。具
体的に例示すると、グリシン、アラニン、バリン、フェ
ニルアラニン、リジン、メチオニン酸の残基およびこれ
らのエステル（好ましくは炭素数１〜４のアルキルエス
テルおよび炭素数１〜４のアルキル基で置換されたカル
バモイルメチルエステル）が挙げられる。
酸の残基であってもよく、これらの残基には、カルボキ
シ基がエステルに変換されたものも含まれる。好ましく
は、中性または酸性のアミノ酸の残基が挙げられる。具
体的に例示すると、グリシン、アラニン、バリン、フェ
ニルアラニン、リジン、メチオニン酸の残基およびこれ
らのエステル（好ましくは炭素数１〜４のアルキルエス
テルおよび炭素数１〜４のアルキル基で置換されたカル
バモイルメチルエステル）が挙げられる。
【００３９】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2 がそれら
が結合している窒素原子と一緒になって表わす、−ＣＯ
ＯＨ基で置換されているか、あるいは無置換である、窒
素原子を少なくとも１個含む複素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環もしくは二環の炭素および
異項原子数１２以下の複素環をいう。これらの環のう
ち、ヘテロ原子が１個または２個であるものが好まし
い。
が結合している窒素原子と一緒になって表わす、−ＣＯ
ＯＨ基で置換されているか、あるいは無置換である、窒
素原子を少なくとも１個含む複素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環もしくは二環の炭素および
異項原子数１２以下の複素環をいう。これらの環のう
ち、ヘテロ原子が１個または２個であるものが好まし
い。
【００４０】これらの環としては、例えば、フラン、チ
オフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラ
ゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピ
リミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、ベ
ンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリジン、クロメ
ン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、イ
ンダゾール、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、
フラタジン、プテリジン環およびこれらの一部または全
部が飽和している環が挙げられる。一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物の酸付加塩は、非毒性かつ水溶性であること
が好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝
酸塩の如き無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコ
ン酸塩の如き有機酸塩が挙げられる。
オフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラ
ゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピ
リミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、ベ
ンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリジン、クロメ
ン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、イ
ンダゾール、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、
フラタジン、プテリジン環およびこれらの一部または全
部が飽和している環が挙げられる。一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物の酸付加塩は、非毒性かつ水溶性であること
が好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝
酸塩の如き無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコ
ン酸塩の如き有機酸塩が挙げられる。
【００４１】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で塩に変換される。塩は非毒性でかつ水溶性
であるものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金
属（ナトリウム、カリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩等が挙げられる。
公知の方法で塩に変換される。塩は非毒性でかつ水溶性
であるものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金
属（ナトリウム、カリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩等が挙げられる。
【００４２】
【本発明化合物の製造方法】本発明に従えば、一般式
（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下に示す工程のい
ずれかを用いて製造することができる。各式中、Ｒ11お
よびＲ21は、それぞれＲ1 およびＲ2 と同じ意味を表わ
すが、少なくとも一方の基が、ベンジルオキシカルボニ
ル基を含有する基を表わし、Ｒ12およびＲ22は、それぞ
れＲ1 およびＲ2 と同じ意味を表わすが、少なくとも一
方の基が、カルボキシル基を含有する基を表わし、Ｒ13
は、水素原子を除くＲ1 またはＲ2 で示される基を表わ
し、Ｒ14は、炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｘ
は、ハロゲン原子を表わし、Ｒ31は、アシルオキシ基を
表わす。
（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下に示す工程のい
ずれかを用いて製造することができる。各式中、Ｒ11お
よびＲ21は、それぞれＲ1 およびＲ2 と同じ意味を表わ
すが、少なくとも一方の基が、ベンジルオキシカルボニ
ル基を含有する基を表わし、Ｒ12およびＲ22は、それぞ
れＲ1 およびＲ2 と同じ意味を表わすが、少なくとも一
方の基が、カルボキシル基を含有する基を表わし、Ｒ13
は、水素原子を除くＲ1 またはＲ2 で示される基を表わ
し、Ｒ14は、炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｘ
は、ハロゲン原子を表わし、Ｒ31は、アシルオキシ基を
表わす。
【００４３】
【化３３】
【００４４】
【化３４】
【００４５】工程１はエステル化反応であり、第三級ア
ミンの存在下、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、ベンゼン、ヘキサン、ジエチルエ−テ
ル）中、室温において相当するヒパロイルハロゲン化物
と反応させることによって行なわれる。かかる脱ハロゲ
ン化水素剤としては第三級有機アミン、所望によっては
金属重炭酸塩等の無機塩基を使用することができる。第
三級有機アミンとしては脂肪族または芳香族または複素
環式アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ピリジン等が使用される。なか
でもピリジンは反応成分の溶媒としても作用するので特
に好ましい。
ミンの存在下、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、ベンゼン、ヘキサン、ジエチルエ−テ
ル）中、室温において相当するヒパロイルハロゲン化物
と反応させることによって行なわれる。かかる脱ハロゲ
ン化水素剤としては第三級有機アミン、所望によっては
金属重炭酸塩等の無機塩基を使用することができる。第
三級有機アミンとしては脂肪族または芳香族または複素
環式アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ピリジン等が使用される。なか
でもピリジンは反応成分の溶媒としても作用するので特
に好ましい。
【００４６】工程２はアミド化反応であり、一般式(II
I) で示される化合物を、不活性有機溶媒（例えば塩化
メチレン）中あるいは非存在下、有機又は無機塩基（例
えばトリエチルアミンのような三級アミン）の存在下、
−２０℃〜０℃（好ましくは氷冷下）の温度で、相当す
るアミンと反応させることにより行なわれる。工程３は
脱ベンジル化反応であり、水素ガス雰囲気下、触媒とし
て、例えばパラジウム−炭素を用いて、不活性有機溶媒
（例えば、酢酸、ＴＨＦ）混合液中、０℃〜４０℃の温
度（好ましくは室温）で行なわれる。
I) で示される化合物を、不活性有機溶媒（例えば塩化
メチレン）中あるいは非存在下、有機又は無機塩基（例
えばトリエチルアミンのような三級アミン）の存在下、
−２０℃〜０℃（好ましくは氷冷下）の温度で、相当す
るアミンと反応させることにより行なわれる。工程３は
脱ベンジル化反応であり、水素ガス雰囲気下、触媒とし
て、例えばパラジウム−炭素を用いて、不活性有機溶媒
（例えば、酢酸、ＴＨＦ）混合液中、０℃〜４０℃の温
度（好ましくは室温）で行なわれる。
【００４７】工程４はＮ−アルキル化反応であり、適当
な不活性有機溶媒（例えばベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド）中、適当な塩基（例えば水
素化ナトリウム）の存在下、ハロゲン化アルキルと室温
から還流温度で行なわれる。工程５は脱アシル化反応で
あり、例えばメタノール中、触媒（例えば、トリエチル
アミン）の存在下室温で行なわれる。前記工程で用いた
一般式（II）および(III) で示される化合物は公知の反
応の組合わせ、例えば以下の反応工程式Ａに従って製造
することができる。式中、Ｇはメトキシ基またはアセト
キシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。
な不活性有機溶媒（例えばベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド）中、適当な塩基（例えば水
素化ナトリウム）の存在下、ハロゲン化アルキルと室温
から還流温度で行なわれる。工程５は脱アシル化反応で
あり、例えばメタノール中、触媒（例えば、トリエチル
アミン）の存在下室温で行なわれる。前記工程で用いた
一般式（II）および(III) で示される化合物は公知の反
応の組合わせ、例えば以下の反応工程式Ａに従って製造
することができる。式中、Ｇはメトキシ基またはアセト
キシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。
【００４８】
【化３５】
【００４９】上記反応工程式中のすべての反応は、いず
れも公知の方法により行なわれる。本明細書中の各反応
において反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下ま
たは減圧下における蒸留、シルカゲルまたはケイ酸マグ
ネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロ
マトグラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィまたは
洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精
製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応修
了後行なってもよい。
れも公知の方法により行なわれる。本明細書中の各反応
において反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下ま
たは減圧下における蒸留、シルカゲルまたはケイ酸マグ
ネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロ
マトグラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィまたは
洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精
製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応修
了後行なってもよい。
【００５０】
【出発物質】本発明の製造方法で用いた一般式（IV）、
（Ｖ）および(VII) で示される出発物質は、すべてそれ
自身公知の化合物であるか、あるいは公知の方法により
容易に製造することができる。例えば、一般式（IV）の
Ｒ1 、Ｒ2 が、前記一般式（Ｉ）中のＲ1 、Ｒ2 の (3)
−p.の基を表わす一般式（XI）で示される化合物は、一
般式（VIII）で示される化合物から、以下の反応工程式
Ｂにより合成することができる。式中、ｐとｒの和は１
〜５の整数を表わし、ｒは０をとらない。Ｒ24はＲ4 で
表わされる基のうちp.を除いた他の基を表わす。
（Ｖ）および(VII) で示される出発物質は、すべてそれ
自身公知の化合物であるか、あるいは公知の方法により
容易に製造することができる。例えば、一般式（IV）の
Ｒ1 、Ｒ2 が、前記一般式（Ｉ）中のＲ1 、Ｒ2 の (3)
−p.の基を表わす一般式（XI）で示される化合物は、一
般式（VIII）で示される化合物から、以下の反応工程式
Ｂにより合成することができる。式中、ｐとｒの和は１
〜５の整数を表わし、ｒは０をとらない。Ｒ24はＲ4 で
表わされる基のうちp.を除いた他の基を表わす。
【００５１】
【化３６】
【００５２】
【効果】本発明の一般式（Ｉ）で示されるピバル酸ｐ−
置換フェニルエステル誘導体、その非毒性塩およびその
酸付加塩はエラスターゼ阻害作用を有するので、哺乳動
物、特にヒトにおけるエラスターゼによるエラスチン分
解、コラーゲン線維の分解および／またはプロテオグリ
カン分解の異常亢進に起因する疾患の治療および／また
は予防に有用である。そのような疾患としては、肺気
腫、アテローム性動脈硬化およびリウマチ性関節炎等が
挙げられる。本発明の化合物のエラスターゼ阻害作用は
以下に述べるスクリーニング系により確認された。
置換フェニルエステル誘導体、その非毒性塩およびその
酸付加塩はエラスターゼ阻害作用を有するので、哺乳動
物、特にヒトにおけるエラスターゼによるエラスチン分
解、コラーゲン線維の分解および／またはプロテオグリ
カン分解の異常亢進に起因する疾患の治療および／また
は予防に有用である。そのような疾患としては、肺気
腫、アテローム性動脈硬化およびリウマチ性関節炎等が
挙げられる。本発明の化合物のエラスターゼ阻害作用は
以下に述べるスクリーニング系により確認された。
【００５３】エラスタ−ゼに対する阻害作用 （１）実験方法 ヒト好中球エラスタ−ゼを用いて、Bieth らの方法［Bi
ochem. Med., 75, 350(1974)］を基本としたわずかな変
法によって行なった。すなわち、好中球エラスターゼに
比較的特異性の高い合成基質［サクシニル−アラニル−
プロリル−アラニル−ｐ−ニトロアニリド（Suc-Ala-Pr
o-Ala-pNA 、ペプチド研究所製造）］を用いた吸光度法
である。
ochem. Med., 75, 350(1974)］を基本としたわずかな変
法によって行なった。すなわち、好中球エラスターゼに
比較的特異性の高い合成基質［サクシニル−アラニル−
プロリル−アラニル−ｐ−ニトロアニリド（Suc-Ala-Pr
o-Ala-pNA 、ペプチド研究所製造）］を用いた吸光度法
である。
【００５４】１mM Suc-Ala-Pro-Ala-pNA（Ｎ−メチルピ
リドンで１００mMに溶解し、その１００分の１量を反応
混液に加えた）、 0.1Ｍトリス−塩酸緩衡液（ｐＨ 8.
0）、0.2Ｍ塩化ナトリウム水溶液、種々の検体液及び酵
素液からなる反応混液１mlを３７℃で３０分間インキュ
ベートした。反応液に５０％酢酸１００μｌを加えて反
応を停止した後、遊離したｐ−ニトロアニリドを４０５
nmの吸光度で測定し、次式によって阻害率を求めた。 阻害率（％）＝［１−（検体値−ブランク値）／（コン
トロ−ル値−ブランク値）］×１００
リドンで１００mMに溶解し、その１００分の１量を反応
混液に加えた）、 0.1Ｍトリス−塩酸緩衡液（ｐＨ 8.
0）、0.2Ｍ塩化ナトリウム水溶液、種々の検体液及び酵
素液からなる反応混液１mlを３７℃で３０分間インキュ
ベートした。反応液に５０％酢酸１００μｌを加えて反
応を停止した後、遊離したｐ−ニトロアニリドを４０５
nmの吸光度で測定し、次式によって阻害率を求めた。 阻害率（％）＝［１−（検体値−ブランク値）／（コン
トロ−ル値−ブランク値）］×１００
【００５５】（２）結果 結果を表Ｉに示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
【毒性】実験結果より、本発明化合物はエラスターゼ阻
害作用を有することが確認された。さらに、本発明化合
物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として十分安
全に使用できることが確認された。 ［適応症］従って、本発明化合物は哺乳動物、特にヒト
におけるエラスターゼによるエラスチン等の蛋白の分解
の異常亢進に起因する疾患の治療および／または予防に
有用であることが確認された。
害作用を有することが確認された。さらに、本発明化合
物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として十分安
全に使用できることが確認された。 ［適応症］従って、本発明化合物は哺乳動物、特にヒト
におけるエラスターゼによるエラスチン等の蛋白の分解
の異常亢進に起因する疾患の治療および／または予防に
有用であることが確認された。
【００６１】［投与量］一般式（Ｉ）で示される本発明
化合物、およびその酸付加塩を上記の目的で用いるに
は、通常全身的あるいは局所的に、経口または非経口で
投与される。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当
り、１回に５０mg〜５００mgの範囲で１日１回から数回
経口投与されるか、あるいは成人ひとり当り、１回に１
０mg〜２００mgの範囲で１日１回から数回非経口投与
（好ましくは静脈内投与）される。もちろん前記したよ
うに投与量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲
より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて
必要な場合もある。
化合物、およびその酸付加塩を上記の目的で用いるに
は、通常全身的あるいは局所的に、経口または非経口で
投与される。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当
り、１回に５０mg〜５００mgの範囲で１日１回から数回
経口投与されるか、あるいは成人ひとり当り、１回に１
０mg〜２００mgの範囲で１日１回から数回非経口投与
（好ましくは静脈内投与）される。もちろん前記したよ
うに投与量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲
より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて
必要な場合もある。
【００６２】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラ
クトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパ
ラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜しても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラ
クトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパ
ラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜しても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
【００６３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衡剤、例えば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有しても
よい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2868
691 号及び同第3095355 号明細書に詳しく記載されてい
る。
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衡剤、例えば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有しても
よい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2868
691 号及び同第3095355 号明細書に詳しく記載されてい
る。
【００６４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては例え
ば、注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトー
ス）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶液に溶解して使用することもできる。非経口投与のた
めのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される
外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸内投与のための
坐薬および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては例え
ば、注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトー
ス）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶液に溶解して使用することもできる。非経口投与のた
めのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される
外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸内投与のための
坐薬および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００６５】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
り本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定される
ものではない。なお参考例および実施例中の「ＴＬ
Ｃ」、「ＮＭＲ」および「ＩＲ」は、おのおの「薄層ク
ロマトグラフィ」、「核磁気共鳴スペクトル」および
「赤外吸光スペクトル」を表わす。クロマトグラフィに
よる分離の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は、使
用した溶出溶媒または、展開溶媒を示し、割合は体積比
を表わす。特別の記載がない場合には、ＩＲはＫＢｒ法
で測定し、ＮＭＲは重クロロホルム（ＣＤＣｌ3 ）中で
測定している。
り本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定される
ものではない。なお参考例および実施例中の「ＴＬ
Ｃ」、「ＮＭＲ」および「ＩＲ」は、おのおの「薄層ク
ロマトグラフィ」、「核磁気共鳴スペクトル」および
「赤外吸光スペクトル」を表わす。クロマトグラフィに
よる分離の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は、使
用した溶出溶媒または、展開溶媒を示し、割合は体積比
を表わす。特別の記載がない場合には、ＩＲはＫＢｒ法
で測定し、ＮＭＲは重クロロホルム（ＣＤＣｌ3 ）中で
測定している。
【００６６】参考例 １ １−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）スルファモイル−４
−メトキシベンゼン
−メトキシベンゼン
【化３７】
【００６７】ｐ−メトキシベンゼンスルホニル クロラ
イド（９６５mg）を、メチルアニリン（５００mg）のト
リエチルアミン（２ml）と塩化メチレン（１０ml）混合
溶液に氷冷下で溶解し、３０分間撹拌した。反応溶液
を、さらに室温で一晩撹拌した。反応終了後、エーテル
で抽出した。１Ｎ−ＨＣｌ、水および飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化
合物を得た。
イド（９６５mg）を、メチルアニリン（５００mg）のト
リエチルアミン（２ml）と塩化メチレン（１０ml）混合
溶液に氷冷下で溶解し、３０分間撹拌した。反応溶液
を、さらに室温で一晩撹拌した。反応終了後、エーテル
で抽出した。１Ｎ−ＨＣｌ、水および飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化
合物を得た。
【００６８】参考例 ２ ｐ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−ブロモフェニル）スルフ
ァモイル］フェノール
ァモイル］フェノール
【化３８】
【００６９】参考例１で得られた化合物の塩化メチレン
（１０ml）溶液に、氷冷下で三臭化硼酸（ 2.2ml）を加
え、室温で２時間撹拌した。反応液を−２０℃〜−３０
℃に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水
および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、シルカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチ
レン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、次の物性値を
有する標題化合物（９００mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （塩化メチレン：酢酸エチル＝３
０：１）。
（１０ml）溶液に、氷冷下で三臭化硼酸（ 2.2ml）を加
え、室温で２時間撹拌した。反応液を−２０℃〜−３０
℃に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水
および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、シルカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチ
レン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、次の物性値を
有する標題化合物（９００mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （塩化メチレン：酢酸エチル＝３
０：１）。
【００７０】参考例 ３ ｐ−［Ｎ−（ｐ−トリル）カルバモイル］フェノール
【化３９】
【００７１】参考例１と同様にして得られた［ｐ−アセ
トキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）］ベンズアミド（３００m
g）のメタノール溶液（５０ml）に炭酸カリウム（５０
０mg）を加え、一晩撹拌した。得られた反応溶液を減圧
濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ−塩酸、
水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （塩化メチレン：酢酸エチル＝１
０：１）。
トキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）］ベンズアミド（３００m
g）のメタノール溶液（５０ml）に炭酸カリウム（５０
０mg）を加え、一晩撹拌した。得られた反応溶液を減圧
濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ−塩酸、
水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （塩化メチレン：酢酸エチル＝１
０：１）。
【００７２】実施例 １ ピバル酸 ｐ−［Ｎ−（ｐ−ブロモフェニル）−Ｎ−メ
チルスルファモイル］フェニルエステル
チルスルファモイル］フェニルエステル
【化４０】
【００７３】ピバロイルクロライド（ 0.5ml）を、参考
例２または参考例３で得られた化合物のトリエチルアミ
ン（ 1.5ml）−塩化メチレン（５ml）混合溶液に氷冷下
で加え、１０分間放置した後、室温にて１時間撹拌し
た。反応溶液をエーテルで抽出し、水、１Ｎ−ＨＣｌ、
水、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行ない、次の物性
値を有する標題化合物（５１０mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81 （塩化メチレン：酢酸エチル＝３
０：１）； ＩＲ：1750,1590,1460,1400,1350cm-1。 以下、相当する出発原料を用いて、参考例１→参考例２
（または参考例３）→実施例１と同様に操作して、次表
IIおよびIII に示す目的化合物を得た。
例２または参考例３で得られた化合物のトリエチルアミ
ン（ 1.5ml）−塩化メチレン（５ml）混合溶液に氷冷下
で加え、１０分間放置した後、室温にて１時間撹拌し
た。反応溶液をエーテルで抽出し、水、１Ｎ−ＨＣｌ、
水、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行ない、次の物性
値を有する標題化合物（５１０mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81 （塩化メチレン：酢酸エチル＝３
０：１）； ＩＲ：1750,1590,1460,1400,1350cm-1。 以下、相当する出発原料を用いて、参考例１→参考例２
（または参考例３）→実施例１と同様に操作して、次表
IIおよびIII に示す目的化合物を得た。
【００７４】
【表５】
【００７５】
【表６】
【００７６】
【表７】
【００７７】
【表８】
【００７８】参考例 ４ ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム
【化４１】
【００７９】ピバロイルクロライド（ 2.4ｇ）を、ｐ−
ヒドロキシベンゼンスルホン酸（1.74ｇ）の４Ｎ−Ｎａ
ＯＨ（ 7.5ml）とＴＨＦ（５ml）混合溶液に溶かし、氷
冷下で１０分撹拌した後、さらに室温で１時間反応させ
た。反応溶液を減圧濃縮し、結晶をろ別した。得られた
結晶を少量の氷水で２回洗浄し、乾燥し、以下の物性値
を有する標題化合物（1.26ｇ）得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 （酢酸エチル：酢酸：水＝６：２：
１）。
ヒドロキシベンゼンスルホン酸（1.74ｇ）の４Ｎ−Ｎａ
ＯＨ（ 7.5ml）とＴＨＦ（５ml）混合溶液に溶かし、氷
冷下で１０分撹拌した後、さらに室温で１時間反応させ
た。反応溶液を減圧濃縮し、結晶をろ別した。得られた
結晶を少量の氷水で２回洗浄し、乾燥し、以下の物性値
を有する標題化合物（1.26ｇ）得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 （酢酸エチル：酢酸：水＝６：２：
１）。
【００８０】参考例 ５ ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルクロライド
【化４２】
【００８１】チオニルクロライド（ 2.1ml）を、参考例
４で得られた化合物（ 2.8ｇ）のＤＭＦ溶液（３３ml）
に加え、氷冷下で３０分間、さらに室温で３０分間撹拌
した。反応溶液をエーテル−ヘキサン（１：１）で抽出
し、氷水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した
後、以下の物性値を有する標題化合物（2.49ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。
４で得られた化合物（ 2.8ｇ）のＤＭＦ溶液（３３ml）
に加え、氷冷下で３０分間、さらに室温で３０分間撹拌
した。反応溶液をエーテル−ヘキサン（１：１）で抽出
し、氷水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した
後、以下の物性値を有する標題化合物（2.49ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。
【００８２】実施例 ２ ピバル酸 ｐ−［Ｎ−（（トランス−ｐ−カルボキシシ
クロヘキシル）メチル）スルファモイル］フェニルエス
テル
クロヘキシル）メチル）スルファモイル］フェニルエス
テル
【化４３】
【００８３】参考例５で得られたスルホニルクロライド
を用いて、参考例１と同じ操作を行ない、以下の物性値
を有する標題化合物（１１０mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：５：１）； ＮＭＲ： 7.9(2H,d), 7.25(2H,d), 4.4(1H,m), 2.8(2H,
m), 2.4 〜 1.0(9H,m), 1.35(9H,s)。 以下、参考例５で得られたスルホニルクロライドと相当
するアミンを用いて、実施例２と同様に操作して、次表
IVおよびＶに示す目的化合物を得た。
を用いて、参考例１と同じ操作を行ない、以下の物性値
を有する標題化合物（１１０mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：５：１）； ＮＭＲ： 7.9(2H,d), 7.25(2H,d), 4.4(1H,m), 2.8(2H,
m), 2.4 〜 1.0(9H,m), 1.35(9H,s)。 以下、参考例５で得られたスルホニルクロライドと相当
するアミンを用いて、実施例２と同様に操作して、次表
IVおよびＶに示す目的化合物を得た。
【００８４】
【表９】
【００８５】
【表１０】
【００８６】
【表１１】
【００８７】
【表１２】
【００８８】
【表１３】
【００８９】
【表１４】
【００９０】
【表１５】
【００９１】
【表１６】
【００９２】
【表１７】
【００９３】
【表１８】
【００９４】
【表１９】
【００９５】
【表２０】
【００９６】
【表２１】
【００９７】
【表２２】
【００９８】
【表２３】
【００９９】
【表２４】
【０１００】
【表２５】
【０１０１】
【表２６】
【０１０２】
【表２７】
【０１０３】
【表２８】
【０１０４】
【表２９】
【０１０５】
【表３０】
【０１０６】
【表３１】
【０１０７】
【表３２】
【０１０８】
【表３３】
【０１０９】
【表３４】
【０１１０】
【表３５】
【０１１１】
【表３６】
【０１１２】
【表３７】
【０１１３】
【表３８】
【０１１４】
【表３９】
【０１１５】
【表４０】
【０１１６】
【表４１】
【０１１７】実施例 ３ ピバル酸 ｐ−［Ｎ−（ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイ
ルオキシ）フェニル）スルファモイル］フェニルエステ
ル
ルオキシ）フェニル）スルファモイル］フェニルエステ
ル
【化４４】
【０１１８】実施例２(7) で得られた本発明化合物（５
００mg）のピリジン溶液（５ml）に、氷冷下、ｐ−グア
ニジノベンゾイルクロライドの塩酸塩（８００mg）を加
え、２時間撹拌した。反応後、エーテルを加え、上澄を
とり除いた後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、オイル
状の炭酸塩を得た。さらに炭酸水素ナトリウムを取り除
いた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：酢酸：水＝４００：１００：３０）を行ない下記の
物性値を有する標題化合物（５３２mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：
１）； ＩＲ：ν 3600〜2300, 1750〜1700, 1680, 1500, 140
0。
００mg）のピリジン溶液（５ml）に、氷冷下、ｐ−グア
ニジノベンゾイルクロライドの塩酸塩（８００mg）を加
え、２時間撹拌した。反応後、エーテルを加え、上澄を
とり除いた後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、オイル
状の炭酸塩を得た。さらに炭酸水素ナトリウムを取り除
いた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：酢酸：水＝４００：１００：３０）を行ない下記の
物性値を有する標題化合物（５３２mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：
１）； ＩＲ：ν 3600〜2300, 1750〜1700, 1680, 1500, 140
0。
【０１１９】実施例 ４ ピバル酸 ｐ−［Ｎ−（ｐ−ベンジルオキシカルボニル
フェニル）スルファモイル］フェニルエステル
フェニル）スルファモイル］フェニルエステル
【化４５】
【０１２０】相当するスルホニルクロライド体を出発物
質として参考例１→実施例１の操作を行ない、標題化合
物（２１０mg：実施例１(5) で得られた化合物）を得
た。以下、相当するアミンおよびピバロイルクロライド
を用いて実施例４と同様に操作して次表VIに示す本発明
化合物を得た。
質として参考例１→実施例１の操作を行ない、標題化合
物（２１０mg：実施例１(5) で得られた化合物）を得
た。以下、相当するアミンおよびピバロイルクロライド
を用いて実施例４と同様に操作して次表VIに示す本発明
化合物を得た。
【０１２１】
【表４２】
【０１２２】
【表４３】
【０１２３】実施例 ５ ピバル酸 ｐ−［Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）スル
ファモイル］フェニルエステル
ファモイル］フェニルエステル
【化４６】
【０１２４】水素ガス雰囲気中、実施例４で得られたベ
ンジル体（１９０mg）、１０％Ｐｄ−Ｃ（３０mg）、酢
酸（１０ml）およびＴＨＦ（４ml）を室温で３時間撹拌
した。反応溶液をろ過し、トルエン−ＴＨＦ混液で共沸
濃縮した後、酢酸エチル−ヘキサン混液で再結晶を行な
い、以下の物性値を有する標題化合物（１４３mg）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）； ＩＲ：ν 2700〜2400, 1750, 1680, 1600, 1340, 129
0, 1200, 1160, 1110cm-1。 以下、相当するベンジル体を用いて、実施例５と同様の
操作を行ない、次表VII に示す本発明化合物を得た。
ンジル体（１９０mg）、１０％Ｐｄ−Ｃ（３０mg）、酢
酸（１０ml）およびＴＨＦ（４ml）を室温で３時間撹拌
した。反応溶液をろ過し、トルエン−ＴＨＦ混液で共沸
濃縮した後、酢酸エチル−ヘキサン混液で再結晶を行な
い、以下の物性値を有する標題化合物（１４３mg）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）； ＩＲ：ν 2700〜2400, 1750, 1680, 1600, 1340, 129
0, 1200, 1160, 1110cm-1。 以下、相当するベンジル体を用いて、実施例５と同様の
操作を行ない、次表VII に示す本発明化合物を得た。
【０１２５】
【表４４】
【０１２６】
【表４５】
【０１２７】
【表４６】
【０１２８】
【表４７】
【０１２９】
【表４８】
【０１３０】実施例 ６ ピバル酸 ｐ−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）スルフ
ァモイル］フェニルエステル
ァモイル］フェニルエステル
【化４７】
【０１３１】実施例１(1) で得た本発明化合物（３００
mg）のＴＨＦ溶液（８ml）をアルゴン雰囲気中、氷冷
下、水素化ナトリウム（３７mg）に加え、２時間撹拌し
た。反応溶液にヨウ化メチル（６６μｌ）およびヘキサ
メチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）（１ml）を加え、３
０分間撹拌した。エ−テルで抽出した後、水および飽和
食塩水で順次洗浄した。さらに、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物
（１８０mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （塩化メチレン：酢酸エチル＝３
０：１）； ＩＲ：ν 1750,1590,1490,1450,1340cm-1。 以下、相当するピバル酸誘導体を用いて、実施例６と同
様に操作して次表VIIIに示す本発明化合物を得た。
mg）のＴＨＦ溶液（８ml）をアルゴン雰囲気中、氷冷
下、水素化ナトリウム（３７mg）に加え、２時間撹拌し
た。反応溶液にヨウ化メチル（６６μｌ）およびヘキサ
メチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）（１ml）を加え、３
０分間撹拌した。エ−テルで抽出した後、水および飽和
食塩水で順次洗浄した。さらに、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物
（１８０mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （塩化メチレン：酢酸エチル＝３
０：１）； ＩＲ：ν 1750,1590,1490,1450,1340cm-1。 以下、相当するピバル酸誘導体を用いて、実施例６と同
様に操作して次表VIIIに示す本発明化合物を得た。
【０１３２】
【表４９】
【０１３３】実施例 ７ ピバル酸 ３−ヒドロキシ−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェニル）スルファモイル］フェニルエステル
フェニル）スルファモイル］フェニルエステル
【化４８】
【０１３４】実施例２(112) で得た本発明化合物（８３
mg）、メタノール（５ml）およびトリエチルアミン（
0.3ml）を室温で３時間撹拌した。エーテルで抽出し、
１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する
標題化合物（６８mg）を得た。 ＴＬＣ；Ｒｆ 0.34 （塩化メチレン：酢酸エチル＝３
０：１）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ 7.0〜 7.4(6H,m), 6.65(1H,
d), 6.1(1H,2d), 3.5(3H,s), 1.3(9H,s)。
mg）、メタノール（５ml）およびトリエチルアミン（
0.3ml）を室温で３時間撹拌した。エーテルで抽出し、
１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する
標題化合物（６８mg）を得た。 ＴＬＣ；Ｒｆ 0.34 （塩化メチレン：酢酸エチル＝３
０：１）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ 7.0〜 7.4(6H,m), 6.65(1H,
d), 6.1(1H,2d), 3.5(3H,s), 1.3(9H,s)。
【０１３５】
【製剤実施例】以下の各成分を常法により混合した後、
打錠して一錠中に５０mgの活性成分を有する錠剤１００
錠を得た。 ・Ｎ−［５−メチルチオ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルア ミノベンゾイル］グリシン ………５ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） ……… 0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……… 0.1ｇ ・微細晶セルロース ……… 4.7ｇ
打錠して一錠中に５０mgの活性成分を有する錠剤１００
錠を得た。 ・Ｎ−［５−メチルチオ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルア ミノベンゾイル］グリシン ………５ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） ……… 0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……… 0.1ｇ ・微細晶セルロース ……… 4.7ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 9360−4Ｃ 31/445 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 235/46 7106−4Ｈ 235/52 7106−4Ｈ 311/29 7419−4Ｈ 311/42 7419−4Ｈ 311/48 7419−4Ｈ 323/42 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/16 8314−4Ｃ 211/60 9165−4Ｃ 211/62 9165−4Ｃ 213/42 213/76 233/56 233/60 １０４ 295/22 319/20
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｙはスルホニル（−ＳＯ2 −）基または 【化２】 (i) Ｒ1 およびＲ2 は、同じかまたは異なっていてもよ
く、 (1) 水素原子、 (2) カルボン酸で置換されていてもよい炭素数１〜１６
のアルキル基または (3) 式 【化３】 （式中、Ｘは単結合、スルホニル（−ＳＯ2 −）基、炭
素数１〜４のアルキレン基または−ＣＯＯＨ基または 【化４】 で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレン基を
表わし、 【化５】 は炭素環または複素環を表わし、ｎは１から５の整数を
表わし、Ｒ4 は同じかまたは異なっていてもよく、 a. 水素原子または炭素数１〜８のアルキル基、 b. 炭素数１〜１４のアルコキシ基、 c. 炭素数１〜６のアルキルチオ基、 d. 水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメ
チル基、 e. 式 −ＮＲ41Ｒ42 （式中、Ｒ41およびＲ42は同じかまたは異なっていても
よく、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。）で示される基、 f. テトラゾール基、 g. スルホン酸（−ＳＯ3 Ｈ）基またはヒドロキシメチ
ル（−ＣＨ2 ＯＨ）基、 h. 式 −ＳＯ2 ＮＲ41Ｒ42 （式中、Ｒ41およびＲ42は前記と同じ意味を表わす。）
で示される基、 i. 式 −Ｚ41−ＣＯＯＲ43 （式中、Ｚ41は単結合、炭素数１〜４のアルキレン基ま
たは炭素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｒ43は水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を
表わす。）で示される基、 j. 式 −ＣＯＮＲ41Ｒ42 （式中、Ｒ41およびＲ42は前記と同じ意味を表わす。）
で示される基、 k. 式 −ＣＯＯ−Ｚ42−ＣＯＯＲ43 （式中、Ｚ42は炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、
Ｒ43は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベン
ジル基を表わす。）で示される基、 l. 式 −ＣＯＯ−Ｚ42−ＣＯＮＲ41Ｒ42 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される基、 m. 式 −ＯＣＯ−Ｒ45 （式中、Ｒ45は炭素数１〜８のアルキル基またはｐ−グ
アニジノフェニル基を表わす。）で示される基、 n. 式 −ＣＯ−Ｒ46 （式中、Ｒ46は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）
で示される基、 o. 式 −Ｏ−Ｚ43−ＣＯＯＲ450 （式中、Ｚ43は炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、
Ｒ450 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基またはｐ
−グアニジノフェニル基を表わす。）で示される基、 p. 式 【化６】 （式中、 【化７】 はアミノ酸残基を表わし、Ｒ47は単結合または炭素数１
〜４のアルキル基を表わし、Ｒ48は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ49は水酸基、炭素数
１〜４のアルコキシ基、アミノ基、１個ないしは２個の
炭素数１〜４のアルキル基で置換されたアミノ基、カル
バモイルメトキシ基またはカルバモイルの窒素原子に１
個ないしは２個の炭素数１〜４のアルキル基が置換され
ているカルバモイルメトキシ基、または式中、 【化８】 は３〜６個の炭素原子を含む複素環を表わし、Ｒ47およ
びＲ49は前記と同じ意味を表わす。）で示される基。）
を表わすか、(ii)Ｒ1 およびＲ2 はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、−ＣＯＯＨで置換されてい
る少なくとも１個の窒素原子を含む複素環かまたは無置
換の少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表わし、
Ｒ3 は、 (1)水素原子、 (2)ヒドロキシ基、 (3)炭素数１〜６のアルキル基、 (4)ハロゲン原子、 (5)炭素数１〜４のアルコキシ基または (6)炭素数２〜５のアシルオキシ基を表わし、ｍは１か
ら４の整数を表わす。］で示される化合物（ただし、Ｎ
−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニル
アミノベンゾイル］グリシンは除く。）、またはそれら
の非毒性塩または酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｙがスルホニル基（−ＳＯ2 −）を表わ
す請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 【化９】 が炭素環を表わす請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 【化１０】 がフェニル基を表わす請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 Ｒ4 のひとつがアミノ酸残基を表わす請
求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ4 の表わすアミノ酸残基がグリシン残
基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ4 の表わすアミノ酸残基がアラニン残
基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 化合物が、Ｎ−［ｍ−（３−メチル−４
−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾ
イル］グリシン、Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロ
イルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グ
リシン、Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピ
バロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイ
ル］グリシン、Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイ
ルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−ペンチルオ
キシベンゾイル］グリシン、Ｎ−［５−デシルオキシ−
２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）ス
ルホニルアミノベンゾイル］グリシン、Ｎ−［２−（３
−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニル
アミノ−５−メチルベンゾイル］グリシン、Ｎ−［２−
（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−
５−クロロベンゾイル］グリシン、Ｎ−［５−メチルチ
オ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニル
アミノベンゾイル］グリシン、Ｎ−［２−（３−メチル
−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−
４−トリフルオロメチルベンゾイル］グリシン、Ｎ−
［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルア
ミノ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］グリシン、
Ｎ−［５−デシルオキシ−２−（ｐ−ピバロイルオキシ
ベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、Ｎ
−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼ
ン）スルホニルアミノ−５−メチルチオベンゾイル］グ
リシン、Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）
スルホニルアミノ−５−プロピルチオベンゾイル］グリ
シン、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）ス
ルホニルアミノベンゾイル］−２Ｒ−フェニルグリシ
ン、Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベ
ンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−２Ｒ−フェニ
ルグリシン、Ｎ−［５−メチル−２−（ｐ−ピバロイル
オキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシ
ン、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホ
ニルアミノ）ベンゾイルグリシン］メチルエステルまた
はＮ−［５−ペンチルオキシ−２−（ｐ−ピバロイルオ
キシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン
である請求項６記載の化合物。 - 【請求項９】 化合物が、Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４
−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾ
イル］−ｄｌ−アラニン、Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４
−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾ
イル］−β−アラニン、Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−
ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイ
ル］−ｌ−アラニン、Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メ
チル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミ
ノベンゾイル］−ｌ−アラニンまたはＮ−［５−クロロ
−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）
スルホニルアミノベンゾイル］−β−アラニンである請
求項第７項記載の化合物。 - 【請求項１０】 一般式 【化１１】 ［式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
わす。］で示される化合物をエステル化反応に付すか、
あるいは一般式 【化１２】 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で
示される化合物をアミド化反応に付すか、あるいは一般
式 【化１３】 ［式中、Ｒ11およびＲ21は、それぞれＲ1 およびＲ2 と
同じ意味を表わすが、少なくとも一方の基が、ベンジル
オキシカルボニル基を含有する基を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。］で示される化合物を脱
ベンジル化反応に付すか、あるいは一般式 【化１４】 ［式中、Ｒ13は水素原子を除くＲ1 またはＲ2 で示され
る基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。］で示される化合物をＮ−アルキル化反応に付す
か、あるいは一般式 【化１５】 ［式中、Ｒ31はアシルオキシ基を表わし、その他の記号
は前記と同じ意味を表わす。］で示される化合物を脱ア
シル化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ） 【化１６】 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で
示されるピバル酸ｐ−置換フェニルエステル誘導体（た
だし、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）ス
ルホニルアミノベンゾイル］グリシンは除く。）の製造
方法。 - 【請求項１１】 一般式（Ｉ） 【化１７】 ［式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
わす。］で示されるピバル酸ｐ−置換フェニルエステル
誘導体（ただし、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベ
ンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシンは除
く。）、それらの非毒性塩または酸付加塩を有効成分と
して含有するエラスタ−ゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4241380A JPH0694450B2 (ja) | 1988-06-13 | 1992-08-19 | ピバル酸 ｐ−置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14545088 | 1988-06-13 | ||
| JP63-145450 | 1989-03-06 | ||
| JP5354189 | 1989-03-06 | ||
| JP1-53541 | 1989-03-06 | ||
| JP4241380A JPH0694450B2 (ja) | 1988-06-13 | 1992-08-19 | ピバル酸 ｐ−置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1148479A Division JPH0320253A (ja) | 1988-06-13 | 1989-06-13 | ピバル酸 ｐ―置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06179645A true JPH06179645A (ja) | 1994-06-28 |
| JPH0694450B2 JPH0694450B2 (ja) | 1994-11-24 |
Family
ID=27294985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4241380A Expired - Fee Related JPH0694450B2 (ja) | 1988-06-13 | 1992-08-19 | ピバル酸 ｐ−置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0694450B2 (ja) |
-
1992
- 1992-08-19 JP JP4241380A patent/JPH0694450B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0694450B2 (ja) | 1994-11-24 |
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