ES2534772T3 - Sal de colina y trometamina de licofelona - Google Patents

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Abstract

Sal de colina del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético de fórmula I**Fórmula**

Description

E09744401
10-04-2015
DESCRIPCIÓN
Sal de colina y trometamina de licofelona
5 La presente invención se refiere a sales de adición de base de Licofelona, a un procedimiento para su preparación, una preparación farmacéutica que contiene tales sales y su uso.
La Licofelona es una designación INN de un prometedor inhibidor de ciclooxigenasa y 5-lipoxigenasa el cual es adecuado para el tratamiento de enfermedades reumatoides y para el tratamiento preventivo de trastornos inducidos
10 por alergia, respecto a lo cual véase, por ejemplo, Drugs of the Future 1995, 20 (10):1007-1009. Además, la Licofelona tiene propiedades condroprotectoras (WO-A 03/020267), gastroprotectoras (WO-A 03/097041) y antineoplásicas (WO-A 08/012110).
Ninguna de las referencias describe una sal de Licofelona. Se menciona simplemente que los compuestos de pirrol 15 en forma de anillo representados por la fórmula general
imagen1
pueden formar sales de adición de base, por ejemplo, sales con bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio o de potasio o con bases orgánicas tales como mono-, di-o trietanolamina y similares.
20 La solubilidad de Licofelona y, por lo tanto, su biodisponibilidad es más bien baja. Además, la Licofelona experimenta degradación cuando se almacena a temperaturas elevadas durante varias semanas.
La presente invención se basa en el objetivo de proporcionar una forma adicional de Licofelona la cual sea mejorada 25 en relación con su solubilidad. Un objetivo adicional es proporcionar una forma de Licofelona la cual también esté mejorada en relación a la estabilidad.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que estos objetivos se consiguen por la sal de colina de Licofelona.
30 Por lo tanto, la presente invención se refiere a sales de colina y de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético de fórmula I
imagen2
35 Breve descripción de las figuras
Se muestra lo siguiente:
La figura 1 es el difractograma de rayos X en polvo de (A) la sal de colina preparada en el ejemplo 1A y (B) la 40 sal de colina preparada en el ejemplo 1B;
La figura 2 es el espectro IR de la sal de colina preparada en el ejemplo 1B;
y 45
La figura 5 es la suma de impurezas conocidas y desconocidas de Licofelona, sal de colina de Licofelona (preparada en el ejemplo 1B) y sal de trometamina de Licofelona (preparada en el ejemplo 2) después de almacenamiento a temperaturas elevadas durante (A) 4 semanas y (B) 8 semanas.
50 Las sales de colina de la invención se pueden caracterizar por su diagrama de difracción de rayos X (difractograma en polvo). De acuerdo con una realización, la invención se refiere a dos formas cristalinas a) y b) de la sal de colina cuyos diagramas de difracción de rayos X tienen los siguientes valores característicos 2θ (± 0,2) determinados con
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un difractómetro de rayos X en polvo Bruker-AXS D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemania), utilizando radiación CuKα1 monocromática y un detector Vantac (valores en º 2θ (± 0,2):
a) 8,7, 12,3, 13,8, 14,2, 14,5, 15,5, 18,6, 21,5; o
b) 9,0, 9,4, 12,5, 15,4, 16,2, 17,1, 20,0, 20,3, 21,6.
De acuerdo con una realización particular, la invención se refiere a una sal de colina que tiene el diagrama de difracción de rayos X que se muestra en la figura 1A o la figura 1B.
Las sales de colina de la invención también se pueden caracterizar por su espectro IR. De acuerdo con una realización, la invención se refiere a una sal de colina que tiene un pico en el espectro IR a 1580 ± 0,5 y un pico a 1358 ± 0,5 cm-1. De acuerdo con una realización particular, la invención se refiere a una sal de colina que tiene el espectro IR que se muestra en la figura 2.
Las sales de colina se pueden producir al disolver Licofelona en etanolamina a 50 ºC agregando una solución de colina en metanol a la Licofelona disuelta mientras se calienta a 65 ºC, evaporando una parte del solvente mientras se permite que la mezcla se enfríe, agregando dietiléter y recuperando el precipitado.
De manera alternativa se pueden producir sales de colina al disolver Licofelona en etanol anhidro a 75 ºC, agregando una solución de colina en agua a la Licofelona disuelta mientras se mantiene la temperatura a 75 ºC, agitando hasta reflujo, permitiendo que la mezcla se enfríe a 35 ºC, agregando una primera porción de dietiléter en 15 minutos mientras se mantiene la temperatura a 35 ºC, agregar una segunda porción de dietiléter en 30 minutos mientras se mantiene la temperatura a 35 ºC, enfriando la suspensión durante 2 h a 23 ºC, agitando a esta temperatura durante aproximadamente 15 h, enfriando adicionalmente la suspensión en 2 h a -13 ºC, agitando a esta temperatura durante aproximadamente 2 h y recuperando el precipitado.
Las sales de colina de la invención muestran una solubilidad mejorada cuando se comparan con el ácido libre y también con las sales de trometamina. Las sales de colina de Licofelona son más estables que el ácido libre cuando se almacenan a temperaturas moderadamente elevadas durante varias semanas.
Las sales de Licofelona de la invención han demostrado ser potentes inhibidores de ciclooxigenasa y/o lipooxigenasa. Es notable para un efecto analgésico fuerte y para un efecto inhibidor similar sobre las enzimas ciclooxigenasa (CO) y lipoxigenasa (LO) (CI50 de LO/CI50 de CO ~ 1). Por lo tanto, se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos asociados con un cambio en el metabolismo de ácido araquidónico. Debe hacerse mención particular a las enfermedades reumatoides y la prevención de trastornos inducidos por alergia. Las sales de Licofelona de la invención, por lo tanto, representan un agente eficaz antiinflamatorio, analgésico, antipirético y antialérgico y tienen actividad antibroncoconstrictora y adicionalmente se pueden utilizar en la profilaxis de trombosis y en la profilaxis de choque anafiláctico y septicémico y para el tratamiento de trastornos dermatológicos tales como psoriasis, urticaria, exantemas agudos y crónicos de origen alérgico y no alérgico. Además, se puede utilizar para el tratamiento de hipercolesterolemia.
Las sales de Licofelona de la invención se pueden administrar ya sea como un ingrediente activo terapéutico único o como una mezcla con otros ingredientes activos terapéuticos. Se pueden administrar tal cual, pero generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica, es decir, como una mezcla del ingrediente activo con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, especialmente portadores, diluyentes y/o aditivos. El compuesto o la composición se pueden administrar, por ejemplo, por vía enteral, por ejemplo oral o rectalmente o parenteralmente, por ejemplo por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular pero preferiblemente se administra en formas de dosificación oral.
La naturaleza de la composición farmacéutica y del portador farmacéutico del diluyente depende del modo de administración deseado. Las composiciones orales pueden estar en forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas y pueden comprender excipientes convencionales tales como aglutinantes (por ejemplo jarabe, goma acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona), materiales de relleno (por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de silicio), desintegrantes (por ejemplo almidón) o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los productos líquidos orales pueden estar en forma de suspensiones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires o aspersiones, etc., o pueden estar en forma de polvos secos para reconstitución con agua u otro portador adecuado. Tales productos líquidos pueden comprender aditivos convencionales, por ejemplo agentes que mejoran la suspensión, saborizantes, diluyentes o emulsificantes. Las soluciones o suspensiones con portadores farmacéuticos convencionales se pueden utilizar para administración parenteral.
Las sales de Licofelona de la presente invención son particularmente adecuadas para preparar soluciones de Licofelona para administración parenteral. Por ejemplo, las sales se pueden proporcionar como un polvo el cual se disuelve en un solvente adecuado antes de su administración. Los solventes adecuados son bien conocidos en el ámbito e incluyen, por ejemplo, solución salina 0,9 % con etanol 10 %. De manera adicional, la solución puede contener agentes auxiliares adicionales tales como aquellos usados habitualmente para formulaciones parenterales,
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por ejemplo, alcoholes de azúcares y similares.
El tratamiento con Licofelona se lleva a cabo al administrar una cantidad eficaz de Licofelona, habitualmente formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica al individuo que va a ser tratado, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Que el tratamiento esté indicado y la forma en la cual se lleve a cabo, dependen del caso individual y se somete al criterio del médico (diagnóstico) el cual toma en consideración los signos, síntomas y/o disfunciones presentes así como el riesgo de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares y factores adicionales.
El tratamiento habitualmente se lleva a cabo por una administración única o administración diaria múltiple opcionalmente junto, o de manera alternativa con otros ingredientes activos o productos que contienen ingredientes activos de manera que se suministra una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg y en particular de 10 mg a aproximadamente 1000 mg al individuo que va a ser tratado.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.
Los difractogramas de polvo de rayos X se registraron en un difractómetro de rayos X de polvo Bruker-axs D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemania). El sujetador de la muestra se hace girar en un plano paralelo a su superficie a 20 rpm durante la medición. Las condiciones de medición son las siguientes: radiación: fuente de Cu Kα 40 kV/40 mA, ranura de divergencia 0,6 mm, ranura de antidispersión 5,59 mm, ranura detectora 10,28 mm, ángulo de inicio 2o, ángulo final 55º, etapa 0,016º, 29. Los datos sin tratar se evalúan utilizando el programa EVA (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemania).
Los espectros IR se registraron en un equipo Thermo Nicolet's Avatar 330 FT-IR equipado con una unidad de rendimiento inteligente Diamond ATR para mediciones directas (modo de medición: intervalo 4000,0-500,0 cm-1 , límite de detección (absoluto) 0,075; sensibilidad 50).
Ejemplo 1
A. Preparación de la sal de colina del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético
Se disuelven 0,25 moles (94,97 g) de Licofelona en 1,050 ml de etanol a 50 ºC. Se agregan 74,02 ml de una solución 45 % de alcohol en metanol (que corresponde a 0,2625 moles de colina) y la mezcla se calienta a 65 ºC y se mantiene a esta temperatura durante 30 min. Posteriormente, se retira el baño de aceite y se retiran por evaporación aproximadamente 950 ml de solvente, se agregan 500 ml de dietiléter y se filtra el precipitado blanco, se lava con 200 ml de dietiléter y se seca a 30 ºC al vacío. Rendimiento: 97,9 g (=81 %), pureza química (CLAR): 99,7 % (contenido de agua: 2,2 %)
En la figura 1A se muestra un diagrama de difracción de rayos X de la sal de colina.
B. Preparación de la sal de colina del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético
Se suspende Licofelona (2,45 kg) en etanol (6,6 l). La suspensión se calienta a 75 ºC, se introduce colina acuosa 50 % (1,65 kg) manteniendo la temperatura a 75 ºC y la línea se enjuaga con 3,2 1 de etanol. La solución resultante se agita a reflujo (77 ºC) durante 30 min, se filtra en un filtro de cartucho de 0,3 pm y el filtro se enjuaga con etanol tibio (2,5 l). La solución se enfría a 35 ºC y se agrega dietiléter (19,3 1) en 15 min manteniendo la temperatura a 35 ºC. Se agrega dietiléter (30,9 l) en 30 min manteniendo la temperatura a 35 ºC. La suspensión se enfría durante 2 h a 23 ºC, se agita a esta temperatura durante aproximadamente 15 h, se enfría adicionalmente a -13 ºC en 1 h y se agita a esta temperatura durante 2 h. El producto se centrifuga y la torta se lava con dietiléter frío (7,7 I). La torta fría se seca a aproximadamente 30 ºC durante 72 h. Rendimiento: 2,7 kg (=87 %), pureza química (CLAP): 99,84 % (contenido de agua: 3,5 %)
El diagrama de difracción de rayos X y el espectro IR de la sal de colina se muestran en la figura 1B y 2, respectivamente.
Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)
Preparación de la sal de trometamina del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético
Se suspende Licofelona (2,25 kg) en etanol (59,2 l). La suspensión se calienta a 47 ºC hasta disolución. Se introduce trometamol (0,79 kg) manteniendo la temperatura a 47 ºC y la suspensión resultante se agita a 47 ºC durante 1 h. Se agrega diisopropiléter (14,8 l) durante 15 min manteniendo la temperatura a 47 ºC. La suspensión se enfría durante 3 h a 27 ºC, se agita a esta temperatura durante aproximadamente 1 h, se enfría adicionalmente a -13 ºC en 1 h y se agita a esta temperatura durante 2 h. El producto se centrifuga y la torta se lava con diisopropiléter (7,1 l) frío. La torta fría se seca a aproximadamente 80 ºC durante 15 h. Rendimiento: 2,73 kg (= 92 %), pureza química (CLAP): > 99,9 % (contenido de agua: 0,1 %)
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Ejemplo 3
Composición farmacéutica que comprende la sal de colina del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1Hpirrolizin-5-ilacético
5 Se preparan de una manera convencional comprimidos que contienen los siguientes ingredientes. 127,2 mg de sal de colina de Licofelona (que corresponde a 100 mg de ácido libre de Licofelona) 20 mg de carboximetilcelulosa de sodio 90 mg de celulosa microcristalina
10 116 mg de Sepistab 16 mg de Kollidon 5 mg de talco 3 mg de estearato de magnesio.
15 Se preparan de una manera convencional comprimidos que contienen los siguientes ingredientes. 63,6 mg de sal de colina de Licofelona (que corresponde a 50 mg de ácido libre de Licofelona) 8 mg de Kollidon VA 64 120 mg de Pharmaburst 25 mg de Kollidon CL
20 290 mg de manitol 5 mg de estearato de magnesio
Ejemplo 4
25 Solubilidad de la sal de colina del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético y la sal trometaminica del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético en comparación con el ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético.
4.1. Solubilidad en 2-pirrolidona
30 Se suspenden aproximadamente 500 mg de Licofelona (ácido libre) o la sal correspondiente (ejemplos 1A y 2) en 1 ml de 2-pirrolidona y se mezclan durante 30 min. Se mantiene la temperatura a 25 ºC. Después de centrifugación la concentración de Licofelona en el sobrenadante se determina por CLAP con detección UV. Los resultados se resumen en la tabla 1.
35 Tabla 1:
compuesto
solubilidad [mg/ml]
Licofelona (ácido libre)
47
sal de trometamina de Licofelona
66
sal de colina de Licofelona
274
4.2 Solubilidad de fluido intestinal simulado en estado de ayuno (FaSSIF)
40 Se prepara FaSSIF de acuerdo con la literatura (por ejemplo Marques M, Dissolution Technologies, mayo 2004). Se prepara un blanco de FaSSIF al disolver 1,74 g de pellas de NaOH, 19,77 g de Na2HPO4-H2O y 30,93 g de NaCl en 5 l de agua. Se ajusta el valor de pH a 6,5 utilizando NaOH 1 N. Se prepara el FaSSIF listo para usarse al disolver 3,3 g de taurocolato de sodio en 500 ml de FaSSIF blanco. Después, se agregan 11,8 ml de una solución de 100 mg/ml de lecitina en diclorometano y posteriormente el solvente de diclorometano se separa al vacío a 40 ºC.
45 Posteriormente, la solución clara se transfiere a un matraz graduado de 2 1 y se afora a un volumen con FaSSIF blanco.
Se realizan estudios de solubilidad con Licofelona (ácido libre), sal trometamólica de Licofelona (ejemplo 2) y sal de colina de Licofelona (ejemplo 1A). Los artículos de prueba se colocan en un vaso de precipitados, se agregan 50 FaSSIF y un agitador magnético y la mezcla se agita utilizando el agitador magnético. Después de 15 min se extraen las muestras, se filtran y el filtrado transparente se analiza por CLAP para determinar la concentración de Licofelona.
La prueba de disolución se realiza en 100 ml de FaSSIF y 30 ml de FaSSIF. Se selecciona un volumen menor con el fin de simular la relación fisiológica entre el medicamento y el volumen de fluido intestinal.
55
compuesto
solubilidad en 100 ml de FaSSIF solubilidad en 30 ml de FaSSIF
peso* [mg]
concentración [mg/ml] peso* [mg] concentración [mg/ml]
Licofelona (ácido libre
51,4 0,007 50,8 0,007
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sal de trometaminica de Licofelona
49,7 0,165 50,2 0,149
sal de colina de Licofelona
50,6 0,228 50,3 0,222
*: en relación a Licofelona (ácido libre).
Ejemplo 5
Estabilidad de la sal de colina del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético y la sal 5 de trometamina del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético en comparación con el ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético
Las materias sin tratar (a) Licofelona, (b) sal de colina de Licofelona (ejemplo 1A) y (c) sal de trometamina de Licofelona (ejemplo 2) se almacenan en contenedores abiertos a 40, 50, 60 y 70 ºC, así como a 40 ºC con 75 % de
10 humedad relativa. Las muestras se analizan después de periodos de almacenamiento de 4 y 8 semanas. Se aplica un método validado para cuantificación de las cinco impurezas conocidas así como de impurezas desconocidas. Los resultados se muestran en las figuras 5A y 5A.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Sal de colina del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético de fórmula I
  2. 2.
    Composición farmacéutica que comprende la sal de la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    imagen1
    10 3. Uso de la sal de la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad reumatoide.
  3. 4. Sal de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad reumatoide.
    7
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