CN102898437A - 一种普拉格雷的酸加成盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种普拉格雷的酸加成盐、其制备方法和用途。所述制备方法为：分别向有机溶剂中加入普拉格雷、羟基取代苯磺酸，搅拌，溶解，得到澄清溶液。在一定温度下反应，浓缩，静置，析出结晶，过滤即可得到普拉格雷的酸加成盐。与普拉格雷相比，本发明提供的普拉格雷的酸加成盐，具有良好稳定性；该制备方法简便易行，可获得高纯度的单晶和和适合药用的晶型，产品质量好，收率高。

Description

一种普拉格雷的酸加成盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有血小板凝集抑制作用的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（即普拉格雷，Prasugrel）的羟基取代苯磺酸盐，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备用于血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物中的用途。
背景技术
近年来，心脑血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康，其中，血栓或栓塞导致的相关疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素。血栓及其并发症的防治已成为世界医学界面临的重要课题。抑制血小板聚集可有效改善和预防血栓导致的心脑血管疾病，因此，抗血小板药物的研究已成为心血管疾病治疗的热点。
目前，具有代表性的血小板抑制剂类抗血栓药物为硫酸氢氯吡格雷（商品名：波立维，Plavix），是一种血小板二磷酸腺苷P2Y12受体阻断(拮抗)剂，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等，是全球销售份额领先的药品之一。
Figure BDA00001909399600011
新一代血小板P2Y12受体阻断剂普拉格雷[Prasugrel，式(1)]，是一种已上市的噻吩并吡啶类药物，其化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。临床研究证明，与氯吡格雷相比，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速，普拉格雷组缺血事件的发生率降低，患者用药后血液中的血栓更少，心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险要低20％。同时，普拉格雷有良好的耐受性及生物利用度，毒性也较低。国内外的研究均表明，普拉格雷比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，其比批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强、起效更快、患者间的个体差异更小。
普拉格雷作为一种强效的腺苷二磷酸（ADP）受体拮抗剂，在水中溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出。在不改变普拉格雷的药理性质前提下，需制备此化合物药学上可接受的盐，以改善其水溶性、稳定性和口服吸收活性。
对此，前人在这方面也做了一定的工作。专利WO0204461及US6693115公开了普拉格雷硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐和马来酸盐，发现盐酸盐和马来酸盐在稳定性和药效方面较普拉格雷游离碱均有所提高。
专利WO2009066326及WO2009062044公开了普拉格雷及其一系列酸加成盐的制备方法。
专利CN101177430A公开了普拉格雷的硫酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的制备方法。
专利CN101456864B公开了普拉格雷硫酸盐的制备方法。
专利CN101255169B公开了甲磺酸、乙酸水杨酸、氢溴酸、氢碘酸盐的制备方法。
除发现普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐外，上述前人的专利大多涉及普拉格雷盐的制备方法，对各种盐的性能如溶解性、稳定性、生物活性等均未给出详细的评测，也没有发现明显的优势。鉴于具有良好药学性质的酸加成盐对药物的临床应用相当重要，因此继续寻找新类型的药学上可接受的普拉格雷酸加成盐十分必要。
发明内容
本发明的目的在于改善普拉格雷的稳定性、安全性及相关药学性质，提供一种新的普拉格雷酸加成盐，即普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐。
本发明的另一目的在于提供一种上述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法。
本发明的又一目的在于提供一种以上述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐为活性成分的药物组合物。
本发明的进一步目的在于提供一种上述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐在制备用于血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物中的用途。
本发明的进一步目的在于提供一种上述普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸的新的晶型，即晶型A。
本发明的目的通过下述方案实现：
本发明提供一种普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，具有下述式（2）结构：
Figure BDA00001909399600031
其中，R1、R2、R3、R4和R5可为H或OH，且至少有一个为OH；或者其异构体、水合物或溶剂合物。
优选地，式（2）中R1、R3和R4可为H或OH，且至少有一个为OH，R2和R5为H；或者R1、R2和R3可为H或OH，且至少有一个为OH，R4和R5为H。
上述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐优选为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,5-二羟基苯磺酸盐；
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶对羟基苯磺酸盐；
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,3-二羟基苯磺酸盐；或者
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,4-二羟基苯磺酸盐。
本发明所述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，包括下述步骤：
1）分别向有机溶剂中加入普拉格雷、羟基取代苯磺酸，搅拌，溶解，在一定温度下反应，得到澄清溶液；
2）浓缩上述反应液，静置，冷却，抽滤，得到普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐。
本发明的反应过程如下所示：
步骤1）中，所述的反应温度为0-100℃，优选为30-60℃，最优选为30℃。
步骤1）中，所述的有机溶剂只要能溶解反应物且不阻碍反应进行即可，可以为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一种或一种以上，优选为丙酮。所述的普拉格雷与有机溶剂的摩尔比为1:25-100。
步骤1）中，所述的普拉格雷与羟基取代苯磺酸的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.2。
步骤1）中，所述的羟基取代苯磺酸优选为2,5-二羟基苯磺酸、2,4-二羟基苯磺酸、2,3-二羟基苯磺酸、或者对羟基苯磺酸。
步骤2）中，通常浓缩上述反应液至1/2体积，静置；冷却至0-25℃，优选20℃。
所述普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的晶体，其单晶X-衍射图见图1、图2、图3；其粉末X-衍射图的反射角2θ在约为8.27、9.41、16.12、18.63、19.75、24.36°处有特征吸收峰，允许误差为±0.2。更具体地，其粉末X-衍射图的反射角2θ在7.88±0.2、8.27±0.2、9.41±0.2、14.12±0.2、16.12±0.2、18.64±0.2、19.43±0.2、19.75±0.2、23.72±0.2、24.16±0.2、24.36±0.2、25.54±0.2、25.82±0.2°处有特征吸收峰，其粉末X-衍射图见图4。
鉴于普拉格雷的酸加成盐的分子内具有不对称碳原子，存在R构型和S构型的立体异构体，它们各自独立或以任意比例混合的化合物都包含在本发明中。这样的立体异构体可以用具有光学活性的化合物为原料合成，或者可以将合成的2-乙酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的酸加成盐根据需要用常规的拆分方法进行立体异构体的拆分。
本发明的式（2）化合物可经口或不经口给药。经口服给药时，可采用常规的制剂技术，将该化学物与常规的药学上可接受的载体混合制成常规的固体制剂，如颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂或糖浆剂等；非经口服给药时，可采用常规的制剂技术将其制成注射液、输液剂或栓剂等。所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的作为活性成分的上述式（2）化合物，即2-乙酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的羟基取代苯磺酸盐，或者所述的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,5-二羟基苯磺酸盐晶体，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。该药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
这些制剂可以通过已知方法用下述添加剂进行制造：赋形剂（如：乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素衍生物；阿拉伯树胶；右旋糖酐；普鲁兰等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等的无机赋形剂）、润滑剂（如：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；乙二醇；反丁烯二酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物）、粘合剂（如：羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋开剂同样的化合物）、崩解剂（如：低取代羟丙基纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学改性的淀粉或纤维素类；上述的淀粉衍生物）、乳化剂（如：膨润土、V字胶等胶态粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸等非离子表面活性剂），稳定剂（如：羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵、苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；以及山梨酸）、矫味剂（如：通常使用的甜味料、酸味料、香料）、稀释剂等。
本发明的式（2）化合物、所述的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,5-二羟基苯磺酸盐晶体，或者上述药物组合物可用于制备具有抑制血小板凝集作用的药物，预防或治疗血栓或栓塞引起的疾病。
本发明式（2）化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病和严重程度等变化而采取不同的用量。
需要指出的是，本发明所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，即2-乙酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的羟基取代苯磺酸盐，也可采用“羟基取代苯磺酸普拉格雷”的称谓。具体地，“普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐”也可采用“2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷”的称谓。
有时，本发明所述2-乙酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的羟基取代苯磺酸盐放置在空气中或通过再结晶，将会吸收水分形成水合物，因此含有水分的酸加成盐也包含在本发明中。
有时，本发明所述2-乙酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的羟基取代苯磺酸盐在有机溶剂中结晶或在有机溶剂中放置过程中，将会形成溶剂合物，因此相应的溶剂合物也包含在本发明中。
本发明具有如下优点和效果：
本发明提供的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，具有良好的稳定性和安全性。
本发明制备方法简便易行，可获得高纯度的单晶，产品质量好，收率高。所得2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷的单晶X-衍射图谱见图1、图2、图3和附表1，粉末衍射图见图4。
对于普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐，本发明提供了适合药用的晶型A。
动物实验发现，本发明提供的普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐，即2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,5-二羟基苯磺酸盐具有比已上市的盐酸普拉格雷更高的最大耐受剂量(MTD)。
附图说明
图1、普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的单晶衍射图谱[Oxford CCD X射线单晶衍射仪(Xcalibur E)，μ(Mo Kα)=0.271mm-1]——分子结构图
图2、普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的单晶衍射图谱——含氢键的分子结构图
图3、普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的单晶衍射图谱——晶胞内分子堆积图
图4、普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐晶型A的粉末衍射图谱（X’Pert PROMPD X射线衍射仪；Cu/K-alpha1辐射源，
Figure BDA00001909399600061
图5、普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐晶型A的粉末衍射图表（续1）
图6、普拉格雷2，5-二羟基苯磺酸盐晶型A的粉末衍射图表(续2)
附表1：2，5-二羟基苯磺酸普拉格雷的晶体数据和结构参数
Figure BDA00001909399600071
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（17.2g,0.046mol）、2,5-二羟基苯磺酸（10.5g,0.055mol）加入装有丙酮（170ml）的反应瓶中，控温在30℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至0℃，析出单晶，为普拉格雷的2,5-二羟基苯磺酸盐，即2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷，重量：22.2g，收率：85.6%。该产物所对应的晶型命名为晶型A。
以下为普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的表征数据：
m.p.175.3-176.5℃。
IR(KBr)v:3303(O-H),3185,3021(C=C-H),2929(C-H),1751(O-C=O),1700(C=O),1209,1076(SO3-NH+),1193(C-F).
ESI-MS(positive)：m/z=374,[M+H]+;m/z=396,[M+Na]+.
ESI-MS(negtive)：m/z=189,[M-H]-.
1H NMR(DMSO-d6,δ/ppm)：0.898-0.955(m,2H,CH2),1.046-1.105(m,2H,CH2),1.923(s,1H,CH),2.287(s,3H,CH3),3.030-4.292(m,6H,CH2),6.087(s,1H,CH),6.552-6.627(m,3H,Ar-H),6.870-6.877(d,1H,S-C=CH),7.401-7.527(m,3H,Ar-H),7.656-7.671(m,1H,Ar-H).
普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的单晶X-衍射图谱见图1、图2、图3和附表1，粉末衍射图谱见图4。
以上数据证实所得产物为普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐。
实施例2：普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（17.2g,0.046mol）、2,5-二羟基苯磺酸（10.5g,0.055mol）加入装有丙酮（300ml）的反应瓶中，控温在10℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至10℃，析出结晶，为普拉格雷的2,5-二羟基苯磺酸盐，重量：21.0g，收率：81.1%。
产物的表征结果同实施例1。
实施例3：普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（17.2g,0.046mol）、2,5-二羟基苯磺酸（10.5g,0.055mol）加入装有丙酮（100ml）的反应瓶中，加热至56℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至25℃，析出结晶，为普拉格雷的2,5-二羟基苯磺酸盐，重量：21.8g，收率：83.9%。
产物的表征结果同实施例1。
实施例4：普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（10.3g,0.028mol）、2,5-二羟基苯磺酸（10.5g,0.055mol）加入装有丙酮（100ml）的反应瓶中，控温在30℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至0℃，析出结晶，为普拉格雷的2,5-二羟基苯磺酸盐，重量：11.9g，收率：75.4%。
产物的表征结果同实施例1。
实施例5：普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（17.2g,0.046mol）、2,5-二羟基苯磺酸（10.5g,0.055mol）加入装有四氢呋喃（170ml）的反应瓶中，控温在30℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至10℃，析出结晶，为普拉格雷的2,5-二羟基苯磺酸盐，重量：20.7g，收率：79.8%。
产物的表征结果同实施例1。
实施例6：普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（17.2g,0.046mol）、2,5-二羟基苯磺酸（10.5g,0.055mol）加入装有乙酸乙酯（300ml）的反应瓶中，控温在30℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至25℃，析出结晶，为普拉格雷的2,5-二羟基苯磺酸盐，重量：21.0g，收率：81.0%。
产物的表征结果同实施例1。
实施例7：普拉格雷对羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（17.2g,0.046mol）、对羟基苯磺酸（9.6g,0.055mol）加入装有丙酮（170ml）的反应瓶中，控温在30℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至0℃，析出结晶，为普拉格雷对羟基苯磺酸盐，即对羟基苯磺酸普拉格雷，重量：22.7g，收率：90.2%。m.p.175-176℃。
ESI-MS(positive)：m/z=374,[M+H]+;m/z=396,[M+Na]+ .
ESI-MS(negtive)：m/z=173,[M-H]-.
1H NMR(D2O,δ/ppm)：0.9353-1.0125(m,2H,CH2)，1.1008-1.1915(m,2H,CH2),1.9024(s,1H,CH),2.2826(s,3H,CH3),3.0794(s,2H,CH2),3.5165(s,2H,CH2),4.0251-4.0620(d,1H,CH),4.1837-4.2208(d,1H,CH),6.0070(s,1H,CH),6.5138(s,1H,S-C=CH),6.7730-6.7938(d,2H,Ar-H),7.4148-7.5320(m,5H,Ar-H),7.6896-7.7053(d,1H,Ar-H).
以上数据证实所得产物为普拉格雷对羟基苯磺酸盐。
实施例8：普拉格雷对羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（17.2g,0.046mol）、对羟基苯磺酸（9.6g,0.055mol）加入装有丙酮（200ml）的反应瓶中，控温在10℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至10℃，析出结晶，为普拉格雷的对羟基苯磺酸盐，重量：21.4g，收率：85.2%。
产物的表征结果同实施例7。
实施例9：普拉格雷对羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（17.2g,0.046mol）、对羟基苯磺酸（9.6g,0.055mol）加入装有丙酮（100ml）的反应瓶中，加热至56℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至25℃，析出结晶，为普拉格雷的对羟基苯磺酸盐，重量：22.2g，收率：88.2%。
产物的表征结果同实施例7。
实施例10：普拉格雷对羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（10.5g,0.028mol）、对羟基苯磺酸（9.6g,0.055mol）加入装有丙酮（100ml）的反应瓶中，控温在30℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至0℃，析出结晶，为普拉格雷的对羟基苯磺酸盐，重量：12.3g，收率：80.2%。
产物的表征结果同实施例7。
实施例11：普拉格雷对羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（17.2g,0.046mol）、对羟基苯磺酸（9.6g,0.055mol）加入装有四氢呋喃（100ml）的反应瓶中，控温在30℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至10℃，析出结晶，为普拉格雷的对羟基苯磺酸盐，重量：21.0g，收率：83.2%。
产物的表征结果同实施例7。
实施例12：普拉格雷对羟基苯磺酸盐的合成
分别将普拉格雷（17.2g,0.046mol）、对羟基苯磺酸（9.6g,0.055mol）加入装有四氢呋喃（150ml）的反应瓶中，控温在30℃，搅拌使其溶解，得到澄清溶液。浓缩反应液至1/2体积，静置，冷却至25℃，析出结晶，为普拉格雷的对羟基苯磺酸盐，重量：21.7g，收率：86.2%。
产物的表征结果同实施例7。
测试例1：普拉格雷游离碱、普拉格雷盐酸盐与普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐的稳定性比较研究
取普拉格雷游离碱、盐酸盐与2,5-二羟基苯磺酸盐分别在高温、高湿、强光条件下进行加速破坏试验，10天后进行液相检测，结果如下：
表1.普拉格雷游离碱、普拉格雷盐酸盐及普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐稳定性研究
Figure BDA00001909399600111
注：将0天含量设定为100%。
由表1可见，普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐在高温，高湿与强光条件下稳定性都优于游离碱。普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐在高湿条件下稳定性明显高于盐酸盐，在高温与强光条件下稳定性略高于盐酸盐。因此，普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐具有更好的稳定性。
试验例1：化合物对ADP诱导的大鼠血小板聚集抑制试验
SPF级SD大鼠，体重200～240g、雌雄各半。由四川省医学科学院实验动物研究所提供。
对照品：盐酸普拉格雷，分子量409.9，纯度：99.3%；
供试品：普拉格雷2,5-二羟基苯磺酸盐（晶型A），分子量563.6，纯度：99.8%；
大鼠购进后驯化饲养5天，取健康动物按性别与体重分层随机分为13组，每组动物12只，雌雄各半。分别为：
空白对照组（按10ml/kg口服给予氯化钠注射液）；
盐酸普拉格雷0.03、0.1、0.3、1、3、10mg/kg共6个剂量组；
2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷0.042、0.14、0.42、1.4、4.2、13.7mg/kg共6个剂量组。
动物分组后，按照对应组别连续灌胃给药5日，每日1次，末次给药2h后，大鼠腹腔注射水合氯醛麻醉，固定，腹主动脉取血，将3.8%枸橼酸钠与血液按照1:9体积比抗凝。900rpm离心15min取富血小板血浆（PRP）；3500rpm离心15min取贫血小板血浆（PPP）。用同一动物的PPP调节该动物的PRP至血小板数为3.0×1011/L左右。分离获得的血小板需在3h内完成实验测定。
取PPP200μl进行仪器调零，再取同一动物富血小板血浆200μl，37℃温育5min后，加入诱导剂ADP溶液20μl，(终浓度为18.18μmol/L)，进样测定血小板聚集率，按照公式计算不同组别药物的聚集抑制率。
血小板聚集抑制率（%）=［1-（给药组血小板聚集率/对照组血小板聚集率）］×100%
数据分析采用spss15.0统计软件，如果数据符合正态分布，采用单因素方差分析，如果数据不符合正态分布，采用非参数秩和检验。
大鼠灌胃给予盐酸普拉格雷及2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷5天后，对ADP诱导血小板聚集的影响见表2。
表2.大鼠口服给药后的血小板聚集抑制作用
Figure BDA00001909399600131
Figure BDA00001909399600132
Figure BDA00001909399600141
与空白对照组比较：■P＜0.05；■■P＜0.01；
表2中的试验结果显示：
（1）2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷连续灌胃给药5天，在0.042～13.7mg/kg剂量范围内，对ADP诱导引起的大鼠血小板聚集均具有明显的抑制作用，作用强度呈剂量相关性。
（2）盐酸普拉格雷连续灌胃给药5天，在0.03～1mg/kg剂量范围内，对ADP诱导引起的大鼠血小板聚集均具有明显的抑制作用，作用强度呈剂量相关性。
（3）2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷与盐酸普拉格雷，在同等摩尔浓度下比较，各剂量组的血小板聚集率无显著差异（P＞0.05）。
（4）通过S型Imax模型拟合计算得到盐酸普拉格雷抑制大鼠血小板聚集的ED50=0.2191mg/kg，95%置信区间为(0.198～0.2402mg/kg)；2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷抑制大鼠血小板聚集的ED50=0.3225mg/kg（摩尔浓度相当于盐酸普拉格雷0.2354mg/kg），95%置信区间为(0.1547～0.4902mg/kg)。2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷ED50置信区间全覆盖盐酸普拉格雷ED50相应范围，说明2种药物ED50（置信区间）无差异，即2种药物对血小板聚集的抑制作用无差异。
综上，2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷与盐酸普拉格雷连续灌胃给予大鼠5天，对ADP诱导的大鼠血小板聚集均具有显著抑制作用，表明两个样品都有抗血小板聚集作用。同等摩尔浓度下比较，两种化合物对血小板聚集的抑制作用无统计学差异，且ED50相当，表明二者药效作用基本一致。
试验例2：化合物对ADP诱导的犬血小板聚集抑制试验
雄性Beagle犬15只，体重8～12kg，由四川省医学科学院实验动物研究所提供。
Beagle犬购进后驯化饲养5天，并进行动物检疫。取健康动物按体重随机分为3组，每组5只，分别为空白对照组、普拉格雷游离碱组、2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷组。
犬喂食标准饲料2.5h和4.5h后，采用戊巴比妥钠溶液30mg/kg静注麻醉，颈静脉采血5.4ml，将3.8%枸橼酸钠与血液按照1:9体积比抗凝。900rpm离心15min取富血小板血浆（PRP）；3500rpm离心15min取贫血小板血浆（PPP）。用同一动物的PPP调节该动物的PRP至血小板数为3.0×1011/L左右。分离获得的血小板需在3h内完成实验测定。
取PPP200μl进行仪器调零，再取同一动物富血小板血浆200μl，37℃温育5min后，加入诱导剂ADP溶液20μl，(终浓度为18.18μmol/L)，进样测定血小板聚集率。
第二天，喂食30分钟后，狗单次口服试验化合物（胶囊）。给药2h及4h后采血，用上述方法测定血小板凝集，按照公式计算药物的聚集抑制率。
血小板聚集抑制率（%）=［1-（给药组血小板聚集率/对照组血小板聚集率）］×100%Beagle
犬口服给药后的血小板聚集抑制作用结果见表3。
表中“普拉格雷游离碱”表示2-乙酰氧基-5-（α-环丙基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，“2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷”表示实施例1的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,5-二羟基苯磺酸盐。
表3.Beagle犬口服给药后的血小板聚集抑制作用
Figure BDA00001909399600152
注：*按普拉格雷游离碱计，#与普拉格雷游离碱组相比p<0.05。
由表3可见，当犬单次口服给予等摩尔剂量0.3mg/kg时，2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷及普拉格雷游离碱对于ADP诱导的血小板聚集均具有抑制作用。
经统计分析，2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷的抑制血小板聚集活性明显优于普拉格雷游离碱（p<0.05），提示口服给药后吸收更好，从而发挥较强药效作用。
试验例3：普拉格雷游离碱及2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷对实验大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用
雄性SPF级SD大鼠，体重300～350g。由四川省医学科学院实验动物研究所提供。
大鼠购进后驯化饲养5天，取健康动物200只，按体重随机分为四组，每组50只，对照组（生理盐水）、普拉格雷游离碱组、2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷组。
动物分别单次口服灌胃给予各组药物，给药剂量均为3mg/kg，（按普拉格雷游离碱计）。灌胃给药后60min，用乌拉坦腹腔注射麻醉后，分离左颈外静脉和右颈总动脉，取三段聚乙烯管组成的套管，其中间一段一根5cm长的称重丝线，将丝线固定的一端套管插入右颈总动脉，手术完成后立即开放血流。15min后中断血流，迅速取出丝线称重。总重量减去丝线重量即为血栓湿重。按以下公式计算血栓形成抑制率。
血栓形成抑制率=（对照组血栓重—试验组血栓重）/对照组血栓重×100%
测定完血栓湿重后处死大鼠，解剖，借助放大镜观察胃粘膜充血、水肿、出血情况，有胃粘膜充血、水肿、出血现象的大鼠，记录相应的实验组胃粘膜出血例。
普拉格雷游离碱及2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷对大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用结果见表4。
表4.普拉格雷游离碱及2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷对大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用n=50）
Figure BDA00001909399600162
注：*首日负荷剂量为9mg/kg；#与对照组比较，P<0.01。
由表4可见，当大鼠单次口服给予等摩尔剂量3mg/kg时，2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷及普拉格雷游离碱均能抑制血栓形成，其中2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷组血栓重量明显低于对照组，和对照组比较均有非常显著差异P<0.01；其对血栓的抑制率亦稍高于普拉格雷组（无统计学差异）。另外，在增强药效作用的同时，2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷组的出血率与普拉格雷游离碱组相比略有降低，说明其在抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成的同时并不会显著增加出血风险。
试验例4：大鼠口服给予盐酸普拉格雷及2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷急性毒性试验
SPF级SD大鼠，雌雄各半，体重140～160g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供。
大鼠购进后驯化饲养5天，取健康动物120只，按体重随机分为12组，每组10只，雌雄各半。分别为盐酸普拉格雷1.40～1.90g/kg共6组、2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷2.75～3.30g/kg共6组。各组动物禁食不禁水16h，单次灌胃给予药物，给药体积为25ml/kg。
受试品配制：按所需要的浓度称取样品，用3%DMSO+5%无水乙醇溶解后再使用1%CMC-Na溶液定容后备用。
剂量设计及依据：为评价盐酸普拉格雷与普拉格雷衍生盐的安全性差异，按照等摩尔的剂量分别给予大鼠。参照盐酸普拉格雷安全性文献及预实验结果，给药剂量在2000mg/kg上下浮动，并据此计算出最大耐受剂量（MTD）。
观察方法：给药后，详细观察给药后0～24h内动物的活动情况，以后每日观察1次，连续观察7天，记录临床症状、死亡数及死亡时间，结果见表5。
表5.大鼠单次给予受试物后至观察期结束动物存活情况
Figure BDA00001909399600171
由表5可见，2,5-二羟基苯磺酸普拉格雷及盐酸普拉格雷不同剂量单次灌胃给予大鼠后，低剂量各组均未见明显不良反应；当剂量接近MTD时，动物出现少动、竖毛、流涎、俯卧、侧卧等临床症状，部分动物于给药后8～12h内死亡，死亡及濒死动物大体解剖后未见各脏器明显病变。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，具有下述结构式：
Figure 944958DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1、R2、R3、R4和R5为H或OH，且至少有一个为OH。
2.根据权利要求1所述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，其特征在于，其中R1、R3和R4为H或OH，且至少有一个为OH，R2和R5为H；或者R1、R2和R3为H或OH，且至少有一个为OH，R4和R5为H。
3.根据权利要求2所述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，其特征在于，所述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,5-二羟基苯磺酸盐；或者2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶对羟基苯磺酸盐。
4.权利要求1-3中任一项所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：1）分别向有机溶剂中加入普拉格雷、羟基取代苯磺酸，搅拌，溶解，在一定温度下反应，得到澄清溶液；2）浓缩上述反应液，静置，冷却，抽滤，得到普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐。
5.根据权利要求4所述的普拉格雷羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述的反应温度为0-100℃，优选为30℃。
6.根据权利要求4所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一种或一种以上，优选为丙酮。
7.根据权利要求4所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述的普拉格雷与羟基取代苯磺酸的摩尔比为1:1-2。
8.根据权利要求7所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述的普拉格雷与羟基取代苯磺酸的摩尔比为1:1.2。
9.根据权利要求4所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述的羟基取代苯磺酸为2,5-二羟基苯磺酸或对羟基苯磺酸。
10.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,5-二羟基苯磺酸盐晶体，其特征在于，其粉末X-衍射图的反射角2θ在8.27±0.2、9.41±0.2、16.12±0.2、18.63±0.2、19.75±0.2、24.36±0.2o处有特征吸收峰。
11.权利要求10所述的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,5-二羟基苯磺酸盐晶体，其特征在于，其粉末X-衍射图的反射角2θ在7.88±0.2、8.27±0.2、9.41±0.2、14.12±0.2、16.12±0.2、18.64±0.2、19.43±0.2、19.75±0.2、23.72±0.2、24.16±0.2、24.36±0.2、25.54±0.2、25.82±0.2o处有特征吸收峰。
12.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐或者权利要求10或11所述的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,5-二羟基苯磺酸盐晶体，以及一种或多种药学上可接受的载体。
13.权利要求1-3中任一项所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，或者权利要求10或11所述的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶2,5-二羟基苯磺酸盐晶体，或者权利要求12所述的药物组合物在制备用于预防或治疗血栓形成或栓塞引起的疾病的药物中的用途。
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