KR20230104186A - 키나제 억제제의 약제학적 조성물 - Google Patents

키나제 억제제의 약제학적 조성물 Download PDF

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이스와디 리에잔토
트쭈-위안 천
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엑셀리시스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 c-Met 억제제, 화합물 1 의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물을 이용하여 단백질 키나제의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애, 또는 증후군을 치료하는 방법 및 제약학적 조성물을 만들기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

키나제 억제제의 약제학적 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 일련 번호 63/110,124에 대한 우선권을 주장하며, 그의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 화합물 1의 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 1의 결정질 염 형태의 약제학적 제형에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 약제학적 조성물로서 화합물 1에 의해 단백질 키나제의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애, 또는 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
인간 Axl은 Mer을 포함하는 수용체 티로신 키나제의 Tyro3, Axl 및 Mer(TAM) 서브패밀리에 속한다. TAM 키나제는 2개의 면역글로불린 유사 도메인과 2개의 피브로넥틴 유형 III 도메인으로 구성된 세포외 리간드 결합 도메인을 특징으로 한다. Axl은 다수의 종양 세포 유형에서 과발현되며 초기에는 만성 골수성 백혈병 환자로부터 복제되었다. 과발현되면 Axl은 형질전환 가능성을 나타낸다. Axl 신호전달은 증식 및 항-아폽토시스 신호전달 경로의 활성화를 통해 종양 성장을 유발하는 것으로 여겨진다. Axl은 폐암, 골수성 백혈병, 자궁암, 난소암, 신경교종, 흑색종, 갑상선암, 신세포 암종, 골육종, 위암, 전립선암 및 유방암과 같은 암과 관련이 있다. Axl의 과-발현은 상기 표시된 암 환자에서의 나쁜 예후를 유발한다.
Axl과 마찬가지로 Mer의 활성화는 종양 성장 및 활성화를 유발하는 하류 신호 전달 경로를 전달한다. Mer은 가용성 단백질 Gas-6과 같은 리간드에 결합한다. Mer에 대한 Gas-6의 결합은 그 세포내 도메인 상에 Mer의 자가인산화를 유도하여 하류 신호전달 활성화를 초래한다. 암 세포에서 Mer의 과-발현은 유인 수용체로서 가용성 Mer 세포외 도메인 단백질의 생성에 의해, 전이를 증가시킨다. 종양 세포는 가용성 형태의 세포외 Mer 수용체를 분비하여, 가용성 Gas-6 리간드의 내피 세포에서 Mer을 활성화하는 능력을 감소시켜 암 진행을 초래한다.
따라서, 선택된 암의 치료를 위해 Axl 및 Mer과 같은 TAM 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 구조를 갖는, 화합물 1인, N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서 화합물 1은 결정질 고체이다:
Figure pct00001
화합물 1
본 명세서에 개시된 제형은 놀랍게도 다른 형태와 비교하여 개선된 제조가능성 및 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 1은 WO 2019/148044에 개시되어 있으며, 그 내용은 전체로 본 명세서에 참조로 포함된다. 화합물 1의 다양한 결정질 고체 형태 및 결정질 염이 WO 2020/123800에 개시되어 있으며, 그의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 양태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물이다. 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
b. 하나 이상의 희석제;
c. 하나 이상의 결합제;
d. 하나 이상의 붕해제;
e. 하나 이상의 활택제;
f. 하나 이상의 윤활제; 및 선택적으로
g. 필름 코팅.
화합물 1은 유리 염기 결정질 고체 또는 결정질 약제학적으로 허용가능한 염으로서 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, "화합물 1"은 달리 표시되지 않는 한 이러한 결정질 유리 염기 형태뿐만 아니라 결정질 염 형태를 포함한다.
이러한 양태의 일 실시형태에서, 화합물 1은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 K, 형태 O, 또는 형태 Q를 특징으로 하는 결정질 고체 형태이다.
이들 양태의 다른 실시형태에서, 화합물 1은 화합물 1의 결정질 HCl 염이다.
이들 양태의 다른 실시형태에서, 화합물 1은 화합물 1의 결정질 푸마르산 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물이다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 화합물 1의 결정질 인산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애, 또는 증후군을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 단백질 키나제를 본 명세서에 기재된 결정질 형태 또는 결정질 염 형태로서의 화합물 1의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 1의 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의, 약어 및 두문자어
분석 기법
Figure pct00002
실험 기술
Figure pct00003
기타
Figure pct00004
용매
Figure pct00005
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 95th Ed에서 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry," 2nd Ed ., Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006 및 "March's Advanced Organic Chemistry," 7th Ed., Ed.: Smith, MB and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2013에 기술되고, 전체 내용이 참조로 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은, 숫자 값 또는 범위를 나타낼 때 값 또는 범위의 가변성 정도, 예를 들어 명시된 값 또는 명시된 범위의 한계의 10% 이내, 5% 이내, 4% 이내, 3% 이내, 2% 이내, 1% 이내 또는 0.5% 이내를 허용한다. 명시된 값은 조성물 또는 투여량 형태의 성분의 양 또는 중량%일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "낮은/제한된/상당한 흡습성"은 특정 RH 범위에 걸쳐 < 0.5/< 2.0/≥ 2.0 중량%의 수분 흡수를 나타내는 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "화학양론적 수화물"은 확장된 RH 범위에 걸쳐 정의된 수분 함량을 갖는 결정질 물질을 지칭한다. 일반적인 화학양론적 수화물은 반수화물, 일수화물, 세스키수화물, 이수화물 등이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "가변 수화물"은 확장된 RH 범위에 걸쳐 가변 수분 함량을 갖지만 상 변화는 없는 결정질 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "형태"로 지정된 화학 용어는 단일상으로 구성된 화합물 또는 이의 염을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "낮은/제한된/중간/양호한/높은 용해도"는 < 1/1 - 20/20 - 100/100 - 200/> 200mg/mL의 용해도를 갖는 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "무질서한 결정질"은 (기기의 피크 폭에 비해) 넓은 피크 및/또는 피크에 비해 강한 확산 산란을 갖는 XRPD 패턴을 생성하는 물질을 지칭한다. 무질서한 물질은:
1) 미정질;
2) 큰 결함 밀도를 갖는 결정질,
3) 결정상과 X선 비정질 상의 혼합물, 또는
4) 상기의 조합일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "불충분한 신호"는 샘플의 분광학적 분석이 예상되는 배경 잡음 이상의 불충분한 신호를 갖는 스펙트럼 또는 패턴 (출력)을 생성함을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "단일 결정질 상"은 단일 단위 셀로 인덱싱되는 브래그 피크로 인해 단결질 형태의 증거를 함유하는 것으로 판단되는 XRPD 패턴을 지칭한다. 인덱싱은 회절 패턴의 각 피크에 밀러 (Miller) 인덱싱 라벨을 할당하는 과정이다. 또한, 결정 단위 셀의 크기와 형상은 인덱싱 과정에서 결정된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "슬러리"는 용해되지 않은 고체가 존재하도록 주위 조건에서 주어진 용매에 충분한 고체를 첨가함에 의해 제조된 현탁액을 지칭한다. 전형적인 슬러리는 연장된 기간 동안 주어진 온도에서 밀봉된 바이알에서 "슬러리화"라고 또한 지칭되는 행위인, (전형적으로 교반 또는 진동에 의한) 교반을 포함한다. 전형적으로, 고체는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 주어진 일정 기간 후에 회수된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "X선 비정질" 또는 "비정질"은 확산 산란이 존재하지만, XRPD 패턴에서 브래그 (Bragg)피크에 대한 증거가 없는 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "결정질"은, 예를 들어, 단단한 긴 범위 순서를 갖는 고정된 기하학적 패턴 또는 격자로 배열된 결정의 특징인 원자, 이온 또는 분자의 주기적이고 반복적인 3-차원 내부 배열을 갖는 고체 상태에서의 화합물을 지칭한다. 용어 결정질은 반드시 화합물이 결정으로 존재한다는 것을 의미하지는 않지만, 이 결정-유사 내부 구조의 배열을 가지고 있다는 것을 의미한다. 결정질인 화합물은 날카로운 피크 (기기 피크 폭과 유사) 및 그 피크에 비해 약한 확산 산란을 갖는 XRPD 패턴을 생성한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 결정질"은 단단한 긴 범위 순서를 갖는 고정된 기하학적 패턴 또는 격자로 주로 배열된 고체 물질을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 결정질 물질은 약 85% 초과의 결정도 (예를 들어, 약 90% 초과의 결정도, 약 95% 초과의 결정도, 또는 약 99% 초과의 결정도, 또는 약 100의 결정도)를 갖는다. 용어 '실질적으로 결정질'은 이전 단락에서 정의된 서술어 '결정질'을 포함한다는 것이 또한 지적된다.
본 발명의 목적을 대해 "환자"는 인간 및 임의의 다른 동물, 특히 포유동물 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 이 방법은 인간 요법 및 수의학 적용 둘 모두에 적용 가능하다. 바람직한 실시형태에서, 환자는 포유동물이고, 가장 바람직한 실시형태에서 환자는 인간이다. 바람직한 포유동물의 예는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 및 영장류를 포함한다.
"키나제-의존성 질환 또는 상태"는 하나 이상의 키나제의 활성에 의존하는 병리학적 상태를 지칭한다. 키나제는 증식, 접착, 이동, 분화 및 침입을 포함하는 다양한 세포 활동의 신호 전달 경로에 직접 또는 간접적으로 참여한다. 키나제 활동과 관련된 질환은 고형 종양 성장을 지원하는 병리학적 혈관신생이고, 안구 질환 (당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성 등) 및 염증화 (건선, 류마티스 관절염 등)와 같은 과도한 국소 혈관화가 관련된 기타 질환과 연관된, 종양 성장을 포함한다.
"치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때, 질환의 증상을 완화시키는, 본 발명의 결정질 형태 또는 결정질 염 형태의 양이다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 결정질 또는 결정질 염 형태의 양은 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료되는 환자의 연령, 등에 따라 달라질 것이다. 치료적으로 유효한 양은 당업계의 통상인에 의해 그 자신의 지식과 본 개시내용을 고려하여 일상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 어구 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익 위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제나 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 복용량을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로-혀용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 부형제는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리도 바람직하지 못하지 않고 인간의 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용되는 부형제를 포함한다. 일 실시형태에서, 각각의 성분은 본 명세서에 정의된 바와 같이 "약제학적으로 허용가능"하다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of　'Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al, Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Pref or mulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009를 참조하라.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "강도"는 약제학적 조성물의 단위 투여량 형태에서, 유리 염기 당량으로서, 화합물 1의 중량을 지칭한다. 예를 들어, 22.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염을 포함하는 정제는 22.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트가 20mg의 화합물 1 유리 염기와 동등하기 때문에 20mg 투여량 강도의 정제이다. 유사하게, 44.40mg의 화합물 1 헤미푸마레이트를 포함하는 정제는 40mg 강도의 정제이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "동시에"는 함께를 의미한다. 예를 들어, 단일 환자에 대한 2 가지 치료 섭생이 동시에 수행되는 경우, 이들 요법은 함께 수행되고 있는 것이다. 각 요법이 상이한 투약 일정 및/또는 상이한 전달 방식을 요구할 수 있기 때문에, 함께 발생하는 2개의 치료 섭생이 반드시 2개의 약물의 실질적인 전달이 동시에 일어나는 것을 의미하는 것은 아니라는 것이 이해될 것이다.
"암"은 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 조절되지 않는 세포 성장; 특히, 세포-증식성 질환 상태를 특징으로 하는 포유동물의 임의의 생리학적 상태를 지칭한다: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 두경부: 두경부의 편평 세포 암종, 후두암 및 하인두암, 비강 및 부비동암, 비인두암, 침샘암, 구강암 및 인두암; 폐: 기관지암종 (편평세포암, 미분화 소세포암, 미분화 대세포암, 선암종, 비-소세포 폐암), 폐포 (기관지) 암종, 폐포 육종, 폐포 연부육종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 결장: 결장직장암, 선암종, 위장 기질 종양, 림프종, 카르시노이드, 터콧 증후군 (Turcot Syndrome); 위장관: 위암, 위식도 접합 선암, 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 포도당종, 가스트린종, 카르시노이드종양, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 유방: 전이성 유방암, 상피내관 암종, 침윤성 관상 암종, 관상 암종, 수질 암종, 점액성 암종, 소엽 상피내 암종, 삼중 음성 유방암; 비뇨생식기: 신장 (선암종, 윌름종양 (Wilm's tumor) [신모세포종], 림프종, 백혈병, 신장 세포 암종, 전이성 신장 세포 암종), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종, 요로상피세포 암종), 전립선 (선암종, 육종, 거세 저항성 전립선암, 골전이, 거세 저항성 전립선암과 관련된 골전이), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종), 투명 세포 암종, 유두상 암종, 음경 암, 음경 편평 세포 암종; 간: 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골 육종, 유잉육종, 악성 림프종 (세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대 세포 종양; 갑상선: 수질 갑상선암, 분화 갑상선암, 유두상 갑상선암, 여포성 갑상선암, 해플 세포암 (hurthle cell cancer)및 역형성 갑상선암; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 배엽종 [송과체종], 다형교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종), NF1, 신경섬유종증, 망상성 신경섬유종; 부인과: 자궁 (자궁내막암), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선 암종, 점액성 낭선암종, 비분류된 암종], 과립막세포종양, 세르톨리-라이디히 세포종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 보트로이드 육종 (태아 횡문근육종), 나팔관 (암종); 혈액학적: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색 종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 , 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종. 따라서, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 용어 "암성 세포"는 상기-확인된 상태 중 어느 하나에 의해 고통받는 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조합은 HIV, 겸상 적혈구 질환, 이식편대 숙주 질환, 급성 이식편대 숙주 질환, 만성 이식편대 숙주 질환, 및 겸상 적혈구 빈혈을 포함한 질환의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 암은 투명 세포 신장세포 암종, 비-투명 세포 암종, 비-투명 세포 신장세포 암종, 침샘암, 음경 편평 세포 암종, 신경내분비 종양, 부신피질 암종 또는 메르켈 세포 암종이다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 차도; 증상의 감소 또는 부상, 병리 또는 상태를 환자가 더 견딜 수 있도록 만드는 것; 퇴화 또는 쇠퇴 속도를 둔화시키는 것; 퇴화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 또는 환자의 신체적 또는 정신적 웰-빙을 개선하는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수를 포함하는, 질환, 병리 또는 상태의 진행, 중증도 및/또는 지속 기간의 성공 또는 완화의 임의의 지표를 지칭한다.
용어 "향상시키는"은 투여 또는 접촉 전의 단백질 또는 세포와 비교하여 본 명세서에 기재된 조합물 투여 또는 접촉 후 단백질 또는 세포의 기능 또는 활성의 증가 또는 개선을 지칭한다.
용어 "투여하는"은 경구, 점막, 국소, 좌제, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병소내, 척수강내, 비강내 또는 피하 투여와 같은 경로에 의해 본 명세서에 기재된 조합물 또는 조성물을 대상체에게 전달하는 행위를 지칭한다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 동맥-내, 피내, 피하, 복강내, 심실내, 및 두개내 투여를 포함한다. 투여는 일반적으로 질환, 장애, 상태 또는 그 증상의 개시 후에 발생하지만, 특정한 경우에는, 질환, 장애, 또는 상태, 또는 그 증상의 개시 전에 (예를 들어, 그러한 투여 질환, 장애 또는 상태에 걸리기 쉬운 환자에 투여) 발생할 수 있다.
용어 "병용 투여"는 2개 이상의 제제 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 조합 및 본 명세서에 기재된 항-암제와 같은 다른 활성제)의 투여를 지칭한다. 병용 투여 시기는 부분적으로는 투여되는 조합 및 조성물에 따라 달라지며, 하나 이상의 추가요법, 예를 들어 화학 요법, 호르몬 요법, 방사선 요법, 또는 면역 요법과 같은 암 치료요법의 투여와 동시에, 직전에, 또는 직후에 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 병용 투여될 수 있다. 병용 투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합하여 (하나 이상의 화합물 또는 제제) 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 제제는 또한 바람직한 경우, (예를 들어, 대사 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 암 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 제제와 함께, 서로 조합하여 사용될 수 있다.
용어 "항-암제"는 평범한 일반적인 의미에 따라 사용되며 항-종양 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 조성물을 지칭한다. 실시형태에서, 항-암제는 화학요법제이다. 실시형태에서, 항-암제는 암을 치료하는 방법에서 유용성을 갖는 본 명세서에서 정의된 제제이다. 실시형태에서, 항암제는 암 치료를 위해, FDA 또는 미국 이외의 다른 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 제제이다.
"화학요법적" 또는 "화학요법제"라는 용어는 평범한 일반적인 의미에 따라 사용되며, 항종양 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학 조성물 또는 화합물을 지칭한다. "화학요법"은 본 명세서에 개시된 화학요법제 도는 항-암제의 투여를 포함하는 치료요법 또는 섭생을 지칭한다.
일반적으로, 본 출원에 사용되는 명명법은 순수 및 응용 화학 국제 연합 (IUPAC)에서 채택한 명명 규칙을 기반으로 한다. 본 명세서에 표시된 화학 구조는 CHEMDRAW®를 사용하여 준비되었다. 본 명세서의 구조에서 탄소, 산소, 또는 질소 원자 상에 나타나는 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
실시형태
약제학적 조성물
본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1;
b. 하나 이상의 희석제;
c. 하나 이상의 결합제;
d. 하나 이상의 붕해제;
e. 하나 이상의 활택제;
f. 하나 이상의 윤활제; 및 선택적으로
g. 필름 코팅.
화합물 1은 하기 구조를 가지고,
Figure pct00006
화합물 1
또한 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카르복스아미드, 또는 N'-(4-플루오로페닐)-N-[4-[7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카르복사미드로도 알려져있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 화합물 1은 화합물 1의 결정질 유리 염기 고체 형태뿐만 아니라 화합물 1의 결정질 염 형태, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제 및 코팅의 예는 숙련된 의사가 용이하게 입수할 수 있는 참고문헌, 예를 들어 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Ed. R. Rowe, P. Sheskey, 및 S. Owen, Eds., 2012, Pharmaceutical Press, London England; 및 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed . P. Gerbino, Ed., Lipincott Willoiams & Wilkins, Phildelphia, PA에 참조로 더욱 상세히 기재되어 있다.
희석제는 당업자에게 공지된 임의의 희석제일 수 있다. 일 실시형태에서, 희석제는 무기 희석제, 다당류, 단당류 또는 이당류 또는 당 알코올이다. 다른 실시형태에서, 희석제는 유당, 미결정 셀룰로오스, 전분, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
결합제는 당업자에게 공지된 임의의 결합제일 수 있다. 적합한 결합제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 코포비돈, 폴리비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 (PVP/VA) 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 결합제는 PVP이다. 다른 실시형태에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스이다.
붕해제는 당업자에게 공지된 임의의 붕해제일 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
활택제는 당업자에게 공지된 임의의 활택제일 수 있다. 적합한 활택제는 전분, 옥수수 전분, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 활택제는 이산화규소이다. 다른 실시형태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
윤활제는 당업자에게 공지된 임의의 윤활제일 수 있다. 다른 실시형태에서, 윤활제는 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘이다.
이들 및 다른 실시 형태에서, 필름 코팅은 당업자에게 공지된 임의의 필름 코팅일 수 있다. 이러한 코팅은 구성성분으로서 함유하는 코팅과 같이, 널리 상업적으로 입수가능하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "필름 코팅" 및 "필름-코팅된"은 정제로 압축되는 압축된 정제, 비드, 과립, 또는 활성 성분 입자에 전형적으로 적용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물에 관한 것이다. 선택된 코팅은 활성 성분과 상호작용성이어야 한다는 것이 이해된다. 또한 당업자는 코팅을 구성하는 부형제, 이의 유형 및/또는 이의 두께를 선택함으로써 위에서 분해를 달성하기 위해 코팅을 어떻게 조작하는지 알 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 필름-코팅에 적합한 중합체는 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 단독 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아크릴 수지, 및 폴리비닐피롤리돈과의 조합 및 젤라틴 또는 Dri-Klear® (Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ) 또는 Opadry® (Colorcon, West Point Pa.)와 같은 다른 상업용 필름-코팅 제제와 같이, 약 1.2 내지 약 5의 pH에서 가용성이다.
다른 실시형태에서, 필름 코팅은 수-용성, 필름-형성 수지, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜 (또는 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 기타 적절한 가소제)을 함유하고 선택적으로 이산화티타늄 (또는 기타 착색제 또는 불투명화제)을 함유하는 수성 필름 코팅용으로 설계된 상업용 필름 코팅 제품으로 구성된다. 이러한 제품은 상품명 Opadry® II Blue (Colorcon, West Point, Pa.)로 상업적으로 입수 가능하다.
코팅에 적합한 블렌드는 0 내지 약 20% w/w 이산화티타늄 또는 착색제, 약 5 내지 약 95% w/w 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 0 내지 약 25% w/w 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 코팅은 코팅의 총 중량과 관련하여, 10.5%의 비수분 첨가제를 포함하며, 그 중 7.5%는 Opadry®이다.
코팅은 상기 정의된 바와 같은 향미제, 맛-차폐제 및 타액 분비제를, 예를 들어 코팅을 위한 총 블렌드의 중량을 기준으로 0.1 내지 1.0% (w/w), 바람직하게는 0.1 내지 0.4%와 같은 소량으로, 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 향미제 및/또는 맛-차폐제는 상기 정의된 바와 같은 제제의 군으로부터 선택될 수 있다.
정제 상에 침착된 코팅의 양은 전형적으로 약 1.0% 내지 약 6.0% 중량 증가, 바람직하게는 2.0% 내지 5.0% 중량 증가의 범위이며, 이는 비코팅 정제 중량 대비 코팅시 정제의 중량 증가를 의미한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
b. 무기 희석제, 다당류, 단당류 또는 이당류, 당 알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 희석제;
c. 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 코포비돈, 폴리비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 (PVP/VA) 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결합제;
d. 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제;
e. 하나 이상의 활택제;
f. 하나 이상의 윤활제; 및 선택적으로
g. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
b. 무기 희석제, 다당류, 단당류 또는 이당류 및 당 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 희석제;
c. 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 코포비돈, 폴리비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 (PVP/VA) 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결합제;
d. 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 전분 글리콜산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제;
e. 하나 이상의 활택제;
f. 하나 이상의 윤활제; 및 선택적으로
g. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 이하를 포함한다.
a. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
b. 무기 희석제, 다당류, 단당류 또는 이당류 및 당 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 희석제;
c. 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 (PVP/VA) 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결합제;
d. 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 전분 글리콜산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제;
e. 이산화규소;
f. 하나 이상의 윤활제; 및 선택적으로
g. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
b. 무기 희석제, 다당류, 단당류 또는 이당류 및 당 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 희석제;
c. 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 (PVP/VA) 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결합제;
d. 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 전분 글리콜산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제;
e. 이산화규소;
f. 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
g. 필름 코팅.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 정제, 또는 캐플릿과 같은 단위 용량 형태로 압축되거나, 또는 단위 용량 형태, 예를 들어 캡슐에 첨가될 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 분말 또는 현탁액으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 분말을 포함하는 본 개시내용의 약제학적 제형은, 예를 들어, 대상체에게 투여하기 위해 사과 소스 또는 다른 식품 품목과 같은 반-고체 담체 위에 뿌리거나 또는 혼합될 수 있다. 분말은, 또한, 현탁액을 형성하기 위해, 예를 들어, 물 중 약 2% w/V 히드록시프로필 셀룰로오즈 및 약 0.1% w/V 폴리소르베이트 80 또는 물 중 약 0.2% 히드록시프로필셀룰로오즈, 및 0.1% Tween 80의 용액과 같이, 대상체에게 투여하기에 적합한 액체 담체에 첨가될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 5mg 내지 약 200mg (유리 염기 등가물), 약 10mg 내지 약 150mg (유리 염기 등가물), 약 15mg 내지 약 120mg(유리 염기 등가물), 또는 약 20mg 내지 약 100mg (유리 염기 등가물)로 함유하는 정제를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 5mg 내지 약 200mg (유리 염기 등가물), 약 10mg 내지 약 150mg (유리 염기 등가물), 약 15mg 내지 약 120mg (유리 염기 등가물), 또는 약 20mg 내지 약 100mg (유리 염기 등가물)로 함유하는 캡슐을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는 화합물 1 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 예를 들어, 약 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg 또는 100mg (유리 염기 등가물)로 함유하는 정제를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg 또는 200mg (유리 염기 등가물)로 함유하는 정제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는, 예를 들어 약 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg 또는 100mg 강도의 캡슐을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg 또는 200mg (유리 염기 등가물)로 함유하는 캡슐을 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 예를 들어 약 20mg, 40mg, 60mg, 80mg 또는 100mg 강도로 포함하는 정제이다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 예를 들어 약 20mg, 40mg, 60mg, 80mg, 100mg 또는 120mg 강도로 포함하는 정제이다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 예를 들어 약 20mg, 40mg, 60mg, 80mg 또는 100mg 강도로 포함하는 캡슐이다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 예를 들어 약 20mg, 40mg, 60mg, 80mg, 100mg 또는 120mg 강도로 포함하는 캡슐이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물을 정제로 제형화하기 위한 적합한 기술은 당업계에 잘 알려져 있으며, 활성 성분 및 안정화 중합체를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 정제 부형제와 혼합하는 것, 예를 들어 혼합물을 정제화 프레스로 정제 내로 압축하는 것을 포함할 수 있다. 사용되는 정제화 부형제의 양 및 성질은 크기, 경도, 마손도 등과 같은 정제의 원하는 특성에 기초하여 용이하게 선택될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물을 포함하는 정제는, 또한 예를 들어 Colorcon (West Point Pa)에서 입수할 수 있는 Opadry® 코팅과 같은 필름 코팅, 또는 위 및/또는 상부 소장을 통과할 때까지 정제의 용해를 방지하도록 설계된 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 적합한 정제 코팅 및 이를 적용하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 캡슐로 제형화하기 위한 적합한 기술은 또한 당업계에 잘 알려져 있으며, 활성 성분 및 안정화 중합체를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캡슐 부형제와 혼합하고 혼합물을 캡슐에 채우는 것을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 제형 (추가 부형제 포함 또는 미포함)은 경질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐에 충전될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 임의의 적절한 크기, 예를 들어 '0', '0EL', '3', '4' 등의 크기일 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 20mg의 화합물 1의 투여량 강도를 갖는 개시내용의 캡슐은 크기 4의 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있으며, 여기서 표적 캡슐 충전 중량은 100mg을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 100mg의 활성 성분의 투여량 강도를 갖는 본 개시내용의 캡슐은 크기 0el의 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있으며, 여기서 표적 캡슐 충전 중량은 400mg을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물의 일 실시형태에서, 화합물 1은 적어도 약 1 중량% 내지 약 99 중량% (w/w)로 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 1은 적어도 약 10 중량% 내지 약 90 중량% (w/w)로 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 1은 적어도 약 20 중량% 내지 약 70 중량% (w/w)로 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 1은 적어도 약 10 중량% 내지 약 50 중량% (w/w)로 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 1은 적어도 약 20 중량% 내지 약 40 중량% (w/w)로 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 1은 적어도 약 25 중량% 내지 약 35 중량% (w/w)로 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 1은 약제학적 조성물에 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 중량/중량(w/w)로 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 미리 결정된 시간 동안 미리 결정된 조건에 적용될 때 안정하다. 예를 들어, 본 개시내용의 약제학적 제형은 예를 들어 열린 또는 닫힌 용기에서 정의된 또는 미리 결정된 기간 동안 다양한 미리 결정된 온도 및 상대 습도에서 저장될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 적어도 약 0.5, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 48, 50, 51, 52, 53, 55 또는 60시간; 1주, 2주, 3주 또는 4주; 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 12개월의 기간 동안, 약 섭씨 5, 25, 30, 37, 40 또는 45도 및 약 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상대습도에서 저장될 때 안정하다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 적어도 약 20시간의 기간 동안 약 30℃ 및 약 90% 상대 습도; 적어도 약 1주, 2주 또는 3주 동안 약 40℃ 및 약 60% 상대 습도; 적어도 약 1주, 2주 또는 3주의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도; 적어도 약 1주, 2주 또는 3주의 기간 동안 약 40℃ 및 75% 상대 습도; 적어도 약 한달의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도; 적어도 약 한달의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75%의 상대 습도; 적어도 약 3개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 75% 상대 습도; 또는 적어도 약 3개월의 기간 동안 임의의 상대 습도에서 5℃에서 열린 또는 닫힌 용기에서 저장될 시 안정하다. 일부 실시형태에서, "열린 용기에 저장"은 용기가 주어진 기간 동안, 예를 들어 최대 4주 동안, 1일 2회 열렸지만, 그렇지 않을 경우 닫혀 있었음을 의미한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 열린 또는 닫힌 용기에서 적어도 약 20시간의 기간 동안 약 30℃ 및 약 90% 상대 습도; 적어도 약 1주, 2주 또는 3주의 기간 동안 약 40℃ 및 약 60% 상대 습도; 적어도 약 1주, 2주 또는 3주의 기간 동안 약 4℃ 및 약 75% 상대 습도; 적어도 약 한달의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도; 적어도 한달의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75%의 상대 습도; 적어도 약 3개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 75% 상대 습도; 또는 적어도 약 3개월의 기간 동안 임의의 상대 습도에서 5℃에서 저장시 안정하다.
다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장시 안정하다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에서 저장시 총 불순물이 0.1% 미만으로 안정하다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 6개월 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에서 저장시 총 불순물이 0.5% 미만으로 안정하다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 12개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에서 저장시 총 불순물이 0.5% 미만으로 안정하다.
다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장시 안정하다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 제약학적 조성물은 적어도 1개월, 2개월 또는 3개월의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에서 저장시 총 불순물이 0.1%로 안정하다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 6개월의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에서 저장시 총 불순물이 0.5% 미만으로 안정하다.
본 개시내용의 약제학적 조성물의 안정성은 또한 다른 물리적 특성을 테스트함으로써, 예를 들어 미리 정해진 시간 동안 온도 및 상대 습도의 미리 정해진 조건을 대상체에게 적용한 후, 미리 정해진 시간의 끝에 제약학적 조성물의 용해를 테스트함으로써 측정될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 용해 프로파일을 측정하기 위한 적합한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 용해 프로파일을 측정하기 위한 예시적인 방법은, 예를 들어 모의 위액에서, 바스켓 (basket) 용해 테스트 또는 패들 (paddle) 용해 테스트이다.
일 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장한 후 5분에 25%, 30%, 40% 또는 50% 초과의 용해를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 7개월, 또는 12개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장한 후 5분에 50% 초과의 용해를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장한 후 10분에 70% 초과의 용해를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장한 후 45분에 90% 초과의 용해를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장한 후 75분에 95% 초과의 용해를 나타낸다.
다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장한 후 5분에 25%, 30%, 40%, 또는 50% 초과의 용해를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월의 동안의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장한 후 10분에 40%, 50%, 60% 또는 70% 초과의 용해를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개, 또는 6개월의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장한 후 45분에 70%, 80%, 또는 90% 초과의 용해를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 열린 또는 닫힌 용기에 저장한 후 75분에 90% 또는 95% 초과의 용해를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 향낭, 분말, 현탁액, 좌제 등과 같은 것을 포함한다. 본 개시내용의 이러한 투여량 형태에서, 투여량 형태를 포함하는 활성 성분의 양은, 임의의 적합한 양, 예를 들어 단위 투여량 형태당 약 0.5mg, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 96mg, 97mg, 98mg, 99mg 또는 100mg일 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 투여량 형태는 투여량 형태당 약 25mg, 50mg, 75mg, 80mg 또는 100mg의 활성 성분, 예를 들어 화합물 1을 포함한다.
화합물 1 및 다른 약제학적 조성물 성분에 대한 예시적인 양 또는 범위가 제공되지만, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 바람직한 약리학적 및 안정성 특성을 얻기 위한 목적에 적합한 이들 구성요소의 임의의 양을 포함할 수 있다. 이들 다른 약제학적으로 허용가능한 성분에 더하여, 예를 들어 보조제, 항산화제, 완충제, 착색제, 압축 보조제, 유화제, 연화제, 캡슐화 물질, 충전제, 향미제, 과립화제, 금속 킬레이트제, 삼투-조절제, pH 조절제, 방부제, 가용화제, 흡착제, 안정제, 감미제, 계면활성제, 현탁제, 증점제 또는 점도 조절제 등이 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 정제 약제학적 조성물이다.
추가 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1;
b. 미결정 셀룰로오스;
c. 유당;
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 이산화규소; 및
g. 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1;
b. 미결정 셀룰로오스
c. 무수 유당
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨
f. 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
화합물 1의 정제 약제학적 조성물은 투여량 형태에 존재하는 각 성분의 중량% ("중량 기준")로 설명될 수 있으며, 여기서 중량%의 합은 100%를 초과하지 않는다.
따라서, 일 실시형태에서 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 약 25 중량%의 유당;
d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량% 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 약 25 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량% 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1;
b. 약 37 중량% 내지 약 43 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 18 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 6 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 5 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 약 0.4 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량% 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1;
b. 약 37 중량% 내지 약 43 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 18 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 4 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 5 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 약 0.4 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 1.5 중량% 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
따라서, 다른 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 약 25 중량%의 유당;
d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 2 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 이산화규소; 및
g. 약 1 내지 약 5 중량%의 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
따라서, 다른 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 약 25 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 2 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 1 내지 약 5 중량%의 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 40 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 16 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 3 내지 약 7 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량% 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 40 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 16 내지 약 22 량%의 무수 유당;
d. 약 3 내지 약 7 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스;
e. 약 3 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 1.5 내지 약 3.5중량% 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
또 다른 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 약 10 내지 약 150mg 화합물 1 (유리 염기 등가물) 및 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 활택제, 하나 이상의 윤활제, 및 선택적으로 필름 코팅으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 약 10 내지 약 100mg 화합물 1 및 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 활택제, 하나 이상의 윤활제, 및 선택적으로 필름 코팅으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 약 10 내지 약 90mg 화합물 1; 미결정 셀룰로오스; 유당; 히드록시프로필셀룰로오스; 크로스카르멜로스 나트륨; 이산화규소; 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로 필름 코팅을 포함한다.
다른 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 약 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg, 또는 150mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물); 미결정 셀룰로오스; 유당; 히드록시프로필 셀룰로오스; 크로스카르멜로스 나트륨; 이산화규소; 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로 필름 코팅을 포함한다.
다른 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 약 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 또는 100mg의 화합물 1; 미결정 셀룰로오스; 유당; 히드록시프로필 셀룰로오스; 크로스카르멜로스 나트륨; 이산화규소; 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로 필름 코팅을 포함한다.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 15-150mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
b. 미결정 셀룰로오스;
c. 유당;
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 이산화규소; 및
g. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 15-150mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
b. 미결정 셀룰로오스;
c. 무수 유당;
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 15-100mg의 화합물 1;
b. 미결정 셀룰로오스;
c. 유당;
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 이산화규소; 및
g. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 15-100mg의 화합물 1;
b. 미결정 셀룰로오스;
c. 무수 유당;
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20mg의 화합물 1;
b. 미결정 셀룰로오스;
c. 무수 유당;
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 40mg의 화합물 1;
b. 미결정 셀룰로오스;
c. 무수 유당;
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 60mg의 화합물 1;
b. 미결정 셀룰로오스;
c. 무수 유당;
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 80mg의 화합물 1;
b. 미결정 셀룰로오스;
c. 무수 유당;
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 100mg의 화합물 1;
b. 미결정 셀룰로오스;
c. 무수 유당;
d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
i. 약 120mg의 화합물 1;
j. 미결정 셀룰로오스;
k. 무수 유당;
l. 히드록시프로필 셀룰로오스;
m. 크로스카르멜로스 나트륨;
n. 콜로이드성 이산화규소; 및
o. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
p. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 18 내지 23mg의 화합물 1;
b. 약 30 내지 35mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 18mg 무수 유당;
d. 약 1.5 내지 4.5mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4 내지 6mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 0.7mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 2 내지 6mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20mg의 화합물 1;
b. 약 30 내지 35mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 18mg 무수 유당;
d. 약 1.5 내지 4.5mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4 내지 6mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 0.7mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 2 내지 6mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 35 내지 45mg의 화합물 1;
b. 약 60 내지 70mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 30 내지 40mg 유당;
d. 약 2 내지 10mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 8 내지 12mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 0.6mg 이산화규소; 및
g. 약 1 내지 1.5mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 4 내지 12mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 40mg의 화합물 1;
b. 약 60 내지 70mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 30 내지 40mg 유당;
d. 약 2 내지 10mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 8 내지 12mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 0.6mg 이산화규소; 및
g. 약 1 내지 1.5mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 4 내지 12mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 55 내지 65mg의 화합물 1;
b. 약 90 내지 110mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 40 내지 60mg 무수 유당;
d. 약 4 내지 14mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 12 내지 20mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.3 내지 1mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 1.5 내지 2.5mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 6 내지 18mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 60mg의 화합물 1;
b. 약 90 내지 110mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 40 내지 60mg 무수 유당;
d. 약 4 내지 14mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 12 내지 20mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.3 내지 1mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 1.5 내지 2.5mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 6 내지 18mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 70 내지 90mg의 화합물 1;
b. 약 120 내지 150mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 60 내지 80mg 무수 유당;
d. 약 6 내지 18mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 15 내지 25mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.4 내지 1.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 2 내지 3mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 8 내지 26mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 80mg의 화합물 1;
b. 약 120 내지 150mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 60 내지 80mg 무수 유당;
d. 약 6 내지 18mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 15 내지 25mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.4 내지 1.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 2 내지 3mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 8 내지 26mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 18 내지 23mg의 화합물 1;
b. 약 30 내지 40mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 20mg 무수 유당;
d. 약 3 내지 7mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 7mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 2 내지 4mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 2 내지 5mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20mg의 화합물 1;
b. 약 30 내지 40mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 20mg 무수 유당 ;
d. 약 3 내지 7mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 7mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 2 내지 4mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 2 내지 5mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 35 내지 45mg의 화합물 1;
b. 약 50 내지 70mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 25 내지 35mg 무수 유당 ;
d. 약 6 내지 10mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 6 내지 10mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 0.6mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 4 내지 8mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 4 내지 10mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 40mg의 화합물 1;
b. 약 50 내지 70mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 25 내지 35mg 무수 유당 ;
d. 약 6 내지 10mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 6 내지 10mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 0.6mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 4 내지 8mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 4 내지 10mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 55 내지 65mg의 화합물 1;
b. 약 80 내지 120mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 40 내지 70mg 무수 유당;
d. 약 12 내지 15mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 12 내지 15mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.5 내지 0.8mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 6 내지 12mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 6 내지 12mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 60mg의 화합물 1;
b. 약 80 내지 120mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 40 내지 70mg 무수 유당;
d. 약 12 내지 15mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 12 내지 15mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.5 내지 0.8mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 6 내지 12mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 6 내지 12mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 70 내지 90mg의 화합물 1;
b. 약 120 내지 150mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 60 내지 80mg 무수 유당 ;
d. 약 12 내지 30mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 12 내지 30mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.5 내지 1.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 8 내지 16mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 8 내지 14mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 80mg의 화합물 1;
b. 약 120 내지 150mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 60 내지 80mg 무수 유당;
d. 약 12 내지 30mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 12 내지 30mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.5 내지 1.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 8 내지 16mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 8 내지 14mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 100mg의 화합물 1;
b. 약 140 내지 160mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 70 내지 90mg 무수 유당;
d. 약 15 내지 25mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 20 내지 30mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.8 내지 2.0mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 9 내지 18mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 10 내지 30mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 120mg의 화합물 1;
b. 약 165 내지 195mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 80 내지 100mg 무수 유당;
d. 약 20 내지 30mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 25 내지 35mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 1.0 내지 2.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 10 내지 20mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 15 내지 35mg의 필름 코팅.
화합물 결정질 고체 형태
본 명세서에 제공된 바와 같이, 화합물 1은 결정질 (유리 염기) 고체 형태 또는 결정질 염으로서 본 개시내용의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
따라서, 일 실시형태에서 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 결정질 고체 또는 결정질 염으로서 약 20 중량% 내지 약 40중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 약 25 중량%의 유당;
d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량%의 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
다른 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 HCl 염, 화합물 1 푸마르산 염, 및 화합물 1 인산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 고체 또는 결정질 염으로서 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 약 25 중량%의 유당;
d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량%의 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 HCl 염, 화합물 1 푸마르산 염, 및 화합물 1 인산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 고체 또는 결정질 염으로서 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 약 25 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량%의 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 HCl 염, 화합물 1 푸마르산 염, 및 화합물 1 인산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 고체 또는 결정질 염으로서 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1;
b. 약 37 중량% 내지 약 43 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 18 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 6 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 5 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 약 0.4 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량%의 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 HCl 염, 화합물 1 푸마르산 염, 및 화합물 1 인산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 고체 또는 결정질 염으로서 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1;
b. 약 37 중량% 내지 약 43 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 18 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 4 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 5 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 약 0.4 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 1.5 중량%의 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
따라서, 다른 실시형태에서 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 HCl 염, 화합물 1 푸마르산 염, 및 화합물 1 인산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 고체 또는 결정질 염으로서 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 약 25 중량%의 유당;
d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 2 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 이산화규소; 및
g. 약 1 내지 약 5 중량%의 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
따라서, 다른 실시형태에서 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 HCl 염, 화합물 1 푸마르산 염, 및 화합물 1 인산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 고체 또는 결정질 염으로서 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 약 25 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 2 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 1 내지 약 5 중량%의 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 HCl 염, 화합물 1 푸마르산 염, 및 화합물 1 인산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 고체 또는 결정질 염으로서 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 40 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 16 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 3 내지 약 7 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량%의 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 화합물 1 HCl 염, 화합물 1 푸마르산 염, 및 화합물 1 인산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 고체 또는 결정질 염으로서 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1;
b. 약 35 중량% 내지 약 40 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 16 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 3 내지 약 7 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 1.5 내지 약 3.5 중량%의 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 결정질 (유리 염기) 고체로서 화합물 1을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 고체 형태는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M, 형태 N, 형태 O, 형태 P, 또는 형태 Q를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 고체 형태는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 K, 형태 O, 또는 형태 Q를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 고체 형태는 형태 I, 형태 J, 형태 L, 형태 M, 형태 N, 또는 형태 P를 특징으로 한다. 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M, 형태 N, 형태 O, 형태 P, 또는 형태 Q를 특징으로 하는 화합물 1의 형태는 WO 2020/123800에 개시되어 있으며, 그 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 A를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 B를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 C를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 D를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 E를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 F를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 G를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 H를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 I를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 J를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 K를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 L을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 M을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 N을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 O를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 P를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 고체는 화합물 1 형태 Q를 특징으로 한다.
화합물 1 결정질 염 형태
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 화합물 1을 결정질 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물로서 포함한다.
일 실시형태에서, 결정질 염은 화합물 1 HCl 형태 A, 화합물 1 HCl 형태 B, 화합물 1 HCl 형태 C, 또는 화합물 1 HCl 형태 D를 특징으로 한다. 화합물 1 HCl 형태 A, 화합물 1 HCl 형태 B, 화합물 1 HCl 형태 C, 또는 화합물 1 HCl 형태 D를 특징으로 하는 결정질 염은 WO 2020/123800에 개시되어 있으며, 그 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 실시형태에서, 결정질 염은 화합물 1 HCl 형태 A를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 염은 화합물 1 HCl 형태 B를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 염은 화합물 1 HCl 형태 C를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 염은 화합물 1 HCl 형태 D를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 화합물 1의 결정질 푸마르산 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 푸마르산 염은 화합물 1 푸마레이트 형태 A 또는 화합물 1 헤미푸마레이트 형태 B를 특징으로 한다. 화합물 1 푸마레이트 형태 A 또는 화합물 1 헤미푸마레이트 형태 B를 특징으로 하는 화합물 1의 결정질 푸마르산 염은 WO 2020/123800에 개시되어 있으며, 그 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 실시형태에서, 결정질 염은 화합물 1 푸마레이트 형태 A를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 결정질 푸마르산 염은 화합물 1 헤미푸마레이트 형태 B를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 결정질 인산 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 인산 염은 화합물 1 인산염 형태 A를 특징으로 한다. 화합물 1 인산염 형태 A를 특징으로 하는 화합물 1의 결정질 인산 염은 WO 2020/123800에 개시되어 있으며, 그 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1 헤미푸마레이트 염;
b. 약 37 중량% 내지 약 43 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 18 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 6 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 5 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 약 0.4 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량% 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1 헤미푸마레이트 염;
b. 약 37 중량% 내지 약 43 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 18 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 4 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 5 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 약 0.4 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 1.5 중량% 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 37 중량% 내지 약 43 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 18 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 2 내지 약 6 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 5 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.2 내지 약 0.4 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량% 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 27.75 중량%의 화합물 1 헤미푸마레이트 염;
b. 약 41.47 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 20.73 중량%의 무수 유당;
d. 약 3 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 6 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.3 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.75 중량% 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 27.75 중량%의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 41.47 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 20.73 중량%의 무수 유당;
d. 약 3 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 6 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.3 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.75 중량% 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20 내지 25mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염;
b. 약 30 내지 35mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 18mg 무수 유당;
d. 약 1.5 내지 4.5mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4 내지 6mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 0.7mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 2 내지 6mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20 내지 25mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 30 내지 35mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 18mg 무수 유당 ;
d. 약 1.5 내지 4.5mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4 내지 6mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 0.7mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 2 내지 6mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 22.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 30 내지 35mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 18mg 무수 유당 ;
d. 약 1.5 내지 4.5mg 히드록시프로 필셀룰로오스;
e. 약 4 내지 6mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 0.7mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 2 내지 6mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 22.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 33.17mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 16.59mg 무수 유당;
d. 약 2.4mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4.8mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.24mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.6mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
h. 약 3.2mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1 헤미푸마레이트 염;
b. 약 35 중량% 내지 약 40 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 16 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 3 내지 약 7 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량% 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1 헤미푸마레이트 염;
b. 약 35 중량% 내지 약 40 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 16 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 3 내지 약 7 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 1.5 내지 약 3.5 중량% 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 35 중량% 내지 약 40 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 16 내지 약 22 중량%의 무수 유당;
d. 약 3 내지 약 7 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 약 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨
f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 0.5 내지 약 3.5 중량% 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 27.75 중량%의 화합물 1 헤미푸마레이트 염;
b. 약 38.63 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 19.32 중량%의 무수 유당;
d. 약 5 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 6 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨
f. 약 0.3 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 3 중량% 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 27.75 중량%의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 38.63 중량%의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 19.32 중량%의 무수 유당;
d. 약 5 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 6 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨
f. 약 0.3 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 3 중량% 스테아르산; 및 선택적으로
h. 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20 내지 25mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염;
b. 약 30 내지 40mg의 미결정 셀룰로오스 ;
c. 약 15 내지 20mg 무수 유당;
d. 약 3 내지 7mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 7mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 2 내지 4mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 2 내지 5mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 20 내지 25mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 30 내지 40mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 15 내지 20mg 무수 유당;
d. 약 3 내지 7mg의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 7mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 2 내지 4mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 2 내지 5mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 22.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 30 내지 40mg의 미결정 셀룰로오스 ;
c. 약 15 내지 20mg 무수 유당;
d. 약 3 내지 7mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 3 내지 7mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.1 내지 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 2 내지 4mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 2 내지 5mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 22.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 30.9mg의 미결정 셀룰로오스 ;
c. 약 15.46mg 무수 유당;
d. 약 4mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 4.8mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.24mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 2.4mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 3.2mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 83 내지 93mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염;
b. 약 120 내지 150mg의 미결정 셀룰로오스 ;
c. 약 60 내지 80mg 무수 유당 ;
d. 약 12 내지 30mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 12 내지 30mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.5 내지 1.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 8 내지 16mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 8 내지 14mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 83 내지 93mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 120 내지 150mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 60 내지 80mg 무수 유당;
d. 약 12 내지 30mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 12 내지 30mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.5 내지 1.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 8 내지 16mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 8 내지 14mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 88.78mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 120 내지 150mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 60 내지 80mg 무수 유당;
d. 약 12 내지 30mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 12 내지 30mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.5 내지 1.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 8 내지 16mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 8 내지 14mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 88.78mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 123.62mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 61.82mg 무수 유당;
d. 약 16mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 19.2mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.96mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 9.6mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 12.8mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 100 내지 120mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 140 내지 160mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 70 내지 90mg 무수 유당;
d. 약 15 내지 25mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 20 내지 30mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.8 내지 2.0mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 9 내지 18mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 10 내지 30mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 111mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 140 내지 160mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 70 내지 90mg 무수 유당;
d. 약 15 내지 25mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 20 내지 30mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 0.8 내지 2.0mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 9 내지 18mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 10 내지 30mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 111mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 154.52mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 77.28mg 무수 유당;
d. 약 20mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 24mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 1.2mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 12mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 16mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 130 내지 140mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 165 내지 195mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 80 내지 100mg 무수 유당;
d. 약 20 내지 30mg의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 25 내지 35mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 1.0 내지 2.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 10 내지 20mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 15 내지 35mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 132mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 165 내지 195mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 80 내지 100mg 무수 유당;
d. 약 20 내지 30mg의 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 25 내지 35mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 1.0 내지 2. 5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 10 내지 20mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 15 내지 35mg의 필름 코팅.
일 실시형태에서, 정제 약제학적 조성물은 이하를 포함한다:
a. 약 132mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B;
b. 약 185.42mg의 미결정 셀룰로오스;
c. 약 92.74mg 무수 유당;
d. 약 24mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
e. 약 28.8mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
f. 약 1.44mg 콜로이드성 이산화규소; 및
g. 약 14.4mg 스테아르산; 및 선택적으로
h. 약 19.2mg의 필름 코팅.
치료 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1의 결정질 형태 또는 결정질 염 형태의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
이러한 양태의 일 실시형태에서, 단백질 키나제의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 증후군은 암이다.
일 실시형태에서, 암은 심장암, 두경부암, 폐암, 결장암, 위장관암, 유방암, 비뇨생식기암, 간암, 골암, 갑상선암, 신경계암, 부인과암, 혈액암, 피부암, 부신암으로부터 선택된다.
추가 실시형태에서, 심장암은 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 두경부암은 두경부의 편평 세포 암종, 후두암 및 하인두암, 비강 및 부비동암, 비인두암, 침샘암, 구강암 및 구강인두암으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 폐암은 편평 세포암, 미분화 소세포암, 미분화 대세포암, 선암종 및 비-소세포 폐암으로부터 선택되는 기관지암종; 폐포 (기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 및 중피종으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 결장암은 결장직장암, 선암종, 위장 기질 종양, 림프종, 카르시노이드 및 터콧 증후군으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 위장관암은 위암, 위식도 접합부 선암, 식도 편평 세포 암종, 식도 선암종, 식도 평활근육종, 식도 림프종, 위 암종, 위 림프종, 위 평활근육종, 췌관 선암종, 췌장 인슐린종, 췌장 포도당종, 췌장 가스트린종, 췌장 카르시노이드 종양, 비포마, 소장 선암종, 소장 림프종, 소장 카르시노이드 종양, 소장 카포시 육종, 소장 평활근종, 소장 혈관종, 소장 지방종, 소장 신경섬유종, 소장 섬유종, 대장 선암종, 대장 관상 선종, 대장 융모 선종, 대장 과오종, 및 대장 평활근종으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 유방암은 전이성 유방암, 상피내관 암종, 침윤성 관 암종, 관상 암종, 수질 암종, 점액성 암종, 소엽 상피내 암종 및 삼중 음성 유방암으로부터 선택되고;
또 다른 추가 실시형태에서, 비뇨생식기암은 신장 선암종, 신장 신모세포종, 신장 림프종, 신장 세포 암종, 방광 또는 요도의 편평 세포 암종, 방광 또는 요도의 이행 세포 암종, 방광 또는 요도의 선암종, 방광 또는 요도의 요로상피암종, 전립선 선암종, 전립선 육종, 거세 저항성 전립선암, 정상피종, 고환 기형종, 배아 암종, 고환 기형암종, 고환 융모막암종, 고환 육종, 고환 간질세포 암종, 고환 섬유종, 고환 섬유선종, 고환 선종양 종양, 고환 지방종, 투명 세포 암종, 및 유두상 암종으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 간암은 간세포 암종, 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 골암은 골형성 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉육종, 악성 림프종, 세망 세포 육종, 다발성 골수종, 악성 거대세포종, 골연골종, 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대 세포 종양으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 갑상선암은 수질 갑상선암, 분화 갑상선암, 유두상 갑상선암, 여포성 갑상선암, 해플 세포암 및 역형성 갑상선암으로부터 선택되고;
또 다른 추가 실시형태에서, 신경계 암은 두개골의 골종, 두개골의 혈관종, 두개골의 육아종, 두개골의 황색종, 두개골의 변형골염, 수막종, 수막육종, 수막의 신경교종증, 뇌 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌 뇌실막종, 배엽종 [송과체종], 다형교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 뇌종양, 척수 신경섬유종, 수막종, 및 뇌 육종으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 부인과 암은 자궁내막암, 자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증, 장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종 및 비분류된 난소 암종으로부터 선택된 난소 암종, 과립막 세포종양, 세르톨리-라이디히 세포종, 미분화세포종, 및 악성 기형종; 외음부의 편평 세포 암종, 외음부의 상피내 암종, 외음부의 선암종, 외음부의 섬유육종, 외음부의 흑색종, 질 투명 세포 암종, 질 편평 세포 암종, 태아 횡문근 육종 및 나팔관 암종으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 혈액암은 골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병 및 비호지킨 림프종 [악성 림프종]으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 피부암은 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부 섬유종, 켈로이드 및 건선으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시형태에서, 부신암은 신경모세포종이다.
또 다른 추가 실시형태에서, 암은 진행성 투명 세포 신장세포 암종, 호르몬 수용체 양성 유방암 또는 거세 저항성 전립선암이다.
또 다른 추가 실시형태에서, 암은 진행성 투명 세포 신장세포 암종이다.
또 다른 추가 실시형태에서, 암은 호르몬 수용체 양성 유방암이다.
또 다른 추가 실시형태에서, 암은 거세 저항성 전립선암이다.
다른 실시형태에서, 암은 비-투명 세포 신장세포 암종이다.
다른 실시형태에서, 암은 투명 세포 신장세포 암종이다.
표지된 화합물 및 검정 방법
또 다른 양태는 인간을 포함하는 조직 샘플에서 TAM 키나제를 국소화 및 정량화하고 표지된 화합물의 결합 억제에 의해 TAM 키나제 리간드를 확인하기 위한, 영상화 기술뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 둘 모두의 검정에서 유용한 본 발명의 표지된 결정질 형태 또는 결정질 염 형태 (방사선-표지, 형광-표지 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유하는 TAM 키나제 검정을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 동위원소-표지된 결정질 형태 또는 결정 염 형태를 추가로 포함한다. "동위원소적" 또는 "방사선-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 자연적으로 발생되는) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 본 발명의 결정질 형태 또는 결정질 염 형태이다. 본 발명의 결정질 형태 또는 결정질 염 형태로 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 2H (중수소에 대해 D로도 표기됨), 3H (삼중수소에 대해 T로도 표기됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 즉석 방사성-표지 화합물에 혼입된 방사성 핵종은 해당 방사성-표지 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 메탈로프로테아제 표지 및 경쟁 검정의 경우 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 포함하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-이미징 적용의 경우 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 수소가 탄소 원자에 결합된 수소와 같은 중수소에 의해 대체되는 본 명세서에 기재된 결정질 형태 또는 결정질 염 형태. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타내며, 따라서 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성 핵종을 혼입시킨 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시형태에서, 방사성 핵종은 3H, 14 C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 방사성-동위원소를 본 발명의 결정 형태 또는 결정 염 형태로 혼입시키는 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 방사성-동위원소를 유기 화합물에 혼입시키는 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업자는 본 발명의 화합물에 적용 가능한 방법을 쉽게 인식할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 확인/평가하기 위한 스크리닝 검정에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새롭게 합성되거나 또는 확인된 화합물 (즉, 테스트 화합물)은 표지의 추적을 통해, TAM 키나제와 접촉시 농도 변화를 모니터링함으로써 TAM에 결합하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, (표지된) 테스트 화합물은 TAM 키나제에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물 (즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, TAM 키나제에 대한 결합에 대해 표준 화합물과 경쟁하는 테스트 화합물의 능력은 그의 결합 친화성과 직접적으로 관련이 있다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 검정에서는 표준 화합물이 표지되고 테스트 화합물이 표지되지 않는다. 따라서, 표준 화합물과 테스트 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위해 표지된 표준 화합물의 농도를 모니터링하고, 따라서 시험 화합물의 상대적인 결합 친화성이 확인된다.
실시예
일반 실험 기법
수성 슬러리 실험: 1mg/mL 미만의 수성 용해도를 갖는 것으로 결정된 화합물 1의 염을 주위 온도에서 20 mL의 물에서 1일 동안 슬러리화하였다. 그후 진공 여과에 의해 고체를 수집하고 XRPD로 분석했다.
충돌 냉각 (CC): 화합물 1 및 다양한 반대이온의 농축 용액을 교반하면서 상승된 온도에서 MeOH에서 제조했다. 고온 용액을 함유하는 마개를 닫은 바이알을 냉동고 (~-20℃)로 옮기고 빠르게 냉각시켰다. 형성된 고체를 수집했다. 고체가 존재하지 않는 경우 추가 결정화 기술을 이용했다.
충돌 침전 (CP): 화합물 1 및 공형성제의 투명 용액을 RT에서 다양한 용매에서 준비했다. 고체가 용액에서 석출될 때가지 부드럽게 저으면서 다양한 항-용매의 분취량을 부드럽게 교반시키면서 용액에 천천히 첨가했다. 혼합물은 소정의 시간 동안 교반시켰다. 형성된 고체는 양압 여과에 의해 수집했다.
빠른 냉각 (FC): 화합물 1 및 다양한 반대이온의 농축 용액을 교반하면서 상승된 온도에서 아세톤 또는 MeOH에서 제조했다. 고온 용액을 함유하는 마개를 닫은 바이알을 주위 온도에서 벤치 탑으로 옮겼다. 형성된 고체를 수집했다. 고체가 존재하지 않는 경우 추가 결정화 기술을 이용했다.
빠른 증발 (FE): 화합물 1과 공형성제의 투명한 용액을 다양한 용매에서 제조했다. 바이알은 마개를 덮지 않은 채로 두고 용매를 주위 조건에서 증발시켰다.
상호전환 슬러리: 화합물 1 형태 A의 슬러리는 주위 온도 조건에서 주어진 용매 시스템에 충분한 고체를 첨가하여 제조하여 용해되지 않은 고체가 존재하도록 하였다. 그후 혼합물을 포화를 보장하기 위해 연장된 기간의 시간 동안 교반했다. 그후 관심 형태의 고체를 용해되지 않은 고체가 존재하도록 포화 용액의 분취량 (0.2-μm 나일론 필터를 통해 여과됨)에 첨가했다. 이어서 혼합물을 주위 온도에서 연장된 기간 동안 교반하고, 고체를 분리했다.
분리 기술: 일반적으로, 고체 분리 이전에 주위 온도에 대한 평형화를 최소화하기 위해 각각의 온도 제어 장치에서 비-주변 샘플을 제거한 후 신속히 수행했다.
액상층 따라내기 (decanting): 용액-기반 결정화 기술에서 분리된 일부 고체는 현탁액을 (필요한 경우) 원심분리하고 액상층을 버리고, 습한 고체를 남겨 수집했다. 고체는 본 명세서에서 "분석된 습윤"으로 명시되지 않는 한, 간단히 건조 (예를 들어, 공기 건조 또는 질소 하에 건조)시켰다.
양압 여과: 주사기와 Swinnex 필터 홀더 어셈블리를 통해 슬러리를 압착하여 0.2-μm 나일론 또는 PTFE 필터 상에 고체를 수집했다. 일반적으로, 고체는 필터 위에 20-mL 공기 주사기를 불어서 간단히 건조시켰다. 본 명세서에서 "분석된 습윤"으로 지정된 경우, 고체는 모액과 함께 습윤 상태로 남겨뒀다. 일부 샘플은 분석 전에 부드러운 질소 가스 흐름 하에서 추가로 간단히 건조시켰다.
진공 여과: 고체를 진공 여과에 의해 종이 또는 나일론 필터 상에 수집하고 바이알로 옮기기 전에 간단히 감압 하에 필터 상에서 공기 건조시켰다.
반응 결정화 (RC): 화합물 1과 다양한 공형성제의 혼합물을 상승된 온도의 아세톤 슬러리에서 조합하여 공형성제의 몰농도가 API보다 2배 더 크게 하였다. 용액을 주어진 기간 동안 교반했다. 투명한 용액이 관찰될 때 추가 결정화 기술을 이용했다.
안정성 테스트: 다양한 화합물 1 염을 안정성 테스트 챔버 (예를 들어, 포화 염화나트륨 용액과 함께 60% 또는 75% 상대 습도 (RH)) 내의 열린 바이알에 두었다. RH 챔버를 일정 기간 동안 오븐 (예를 들어, 25℃ 또는 40℃)에 두었다. 샘플을 기간 종료 시 PLM 및 XRPD로 분석했다.
용해 테스트: 화합물 1의 다양한 약제학적 조성물에서 화합물 1의 용해 방출을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPCL)에 의해 측정했다. 화합물 1의 약제학적 조성물 또는 정제를 37.0 ± 0.5℃ 의 온도에서 0.01N HCl 중 0.375% Triton X-100의 용해 매질에 위치시켰다. 샘플 용액을 HPLC 분석을 위해 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 10, 180 및 210분 시점에서 회수했다.
느린 냉각 (SC): 화합물 1 및 다양한 공형성제의 농축 용액을 다양한 용매에서 상승된 온도에서 교반하면서 제조했다. 바이알을 가열된 샘플 블록에 마개를 덮고 핫 플레이트를 꺼서 바이알을 가열된 바이알 블록에서 주위 온도로 서서히 냉각되도록했다. 상온으로 냉각된 투명한 용액은 냉장고 (5~7℃) 및/또는 냉동고 (~ -20℃)에서 추가로 냉각시켰다. 고체가 존재하지 않는 경우 추가 결정화 기술을 이용했다.
느린 증발: 용액을 다양한 용매에서 교반하면서 준비하고, 전형적으로 0.2-μm 나일론 또는 PTFE 필터를 통해 여과시켰다. 각 용액은 달리 명시되지 않는 한 주위 조건에서 덮개가 있는 바이알 (예: 느슨하게 뚜껑을 덮거나 또는 구멍이 뚫린 알루미늄 호일로 덮음)에서 증발되도록 하였다. 용액은 부분 증발 (소량의 용매가 남아 있는 고체 존재)로 지정되지 않는 한 용액을 증발되도록 두었고, 이 경우 고체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 분리했다.
용해도 추정: 육안 관찰로 판단할 때 완전한 용해가 달성될 때까지 명시된 온도에서 교반 (전형적으로 초음파 처리)하면서 측정된 양의 화합물 1에 다양한 용매의 분취량을 첨가했다. 첫 번째 분취량을 추가한 후 용해가 발생한 경우, 값은 ">"로 보고된다. 용해가 발생하지 않은 경우, 값은 "<"로 보고된다.
수성 용해도 추정: 물 분취량을 초음파 처리와 함께 측정된 양의 다양한 화합물 1 염에 첨가했다.
슬러리 실험: 화합물 1 및 다양한 공형성제의 포화 용액을 다양한 용매 및 용매 혼합물에서 제조했다. 혼합물을 명시된 기간 동안 주위 온도 및 상승된 온도에서 교반했다. 언급된 기술에 의해 고체를 수집하고 적절한 경우 추가 결정화 기술을 적용했다.
진공 오븐 탈용매화: 다양한 분석 방법에 의해 용매화물로 결정된 화합물 1의 염은 탈용매화를 겪었다. 샘플을 주어진 기간 동안 상승된 온도에서 주위 내지 80℃ 범위의 온도에서 진공 오븐에 두었다. 탈용매화 성공의 결정을 위해 샘플을 XRPD 및/또는 TGA에 의해 분석했다.
증기 확산: 농축 용액을 다양한 용매에서 제조하고, 전형적으로, 0.2-μm 나일론 또는 PTFE 필터를 통해 여과했다. 여과된 용액을 작은 바이알에 분주한 후 역-용매를 함유하는 더 큰 바이알 안에 두었다. 작은 바이알은 뚜껑을 닫지 않은 채로 두고 더 큰 바이알은 뚜껑을 닫아 증기 확산이 일어나도록 했다. 존재하는 임이의 고체를 본 명세서에 기재된 바와 같이 분리했다.
증기 스트레스 (stressing): 선택된 고체를 작은 바이알로 옮긴 후, 용매를 함유하는 더 큰 바이알 내에 두었다. 작은 바이알은 뚜껑을 닫지 않은 채로 두고 더 큰 바이알은 뚜껑을 닫아 명시된 온도에서 증기 응력이 일어나도록 했다.
공형성제는 화합물 1과 관련하여 본 명세서에 개시된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염기 및/또는 약제학적으로 허용가능한 산을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 예시적인 공형성제는 푸마르산, HCl, 및 인산을 포함한다.
기기 기법
시차 주사 열량측정 (DSC): Mettler-Toledo DSC3+ 시차주사열량계를 사용하여 DSC를 수행했다. 온도 보정은 아다만탄, 페닐 살리실레이트, 인듐, 주석, 및 아연을 사용하여 수행했다. 샘플을 완전 밀폐된되거나 열린 알루미늄 DSC 팬에 두고 중량을 정확하게 기록했다. 샘플 팬으로 구성된 계량된 알루미늄 팬을 셀의 기준면에 배치했다. 샘플은 10℃/분의 램프 속도로 -30 내지 250℃에서 분석했다. 온도기록도는 기준 온도 (x축)에 의해 표시되지만, 결과는 샘플 온도에 따라 보고된다.
동적 증기 수착 (DVS)
a. VTI: VTI SGA-100 증기 수차 분석기 상에 자동 증기 수착 (VS) 데이터를 수집했다. NaCl 및 PVP는 보정 표준으로 이용했다. 샘플은 분석 전에 건조시켰다. 수착 및 탈착 데이터는 질소 퍼지 하에서 10% RH 증분에서 5% 내지 95% RH 범위에 걸쳐 수집했다. 분석에 사용된 평형 기준은 3시간의 최대 평형 시간으로 5분 안에 0.0100% 미만의 중량 변화였다. 데이터는 샘플의 초기 수분 함량에 대해 교정되지 않았다.
b. 고유: 자동 증기 수착 (VS) 데이터는 표면 측정 시스템 DVS Intrinsic 기기 상에 수집했다. 분석 전에 샘플을 건조하지 않았다. 수착 및 탈착 데이터는 질소 퍼지 하에서 10% RH 증분에서 5% 내지 95% RH 범위에 걸쳐 수집했다. 분석에 사용된 평형 기준은 3시간의 최대 평형 시간으로 5분 안에 0.0100% 미만의 중량 변화였다. 데이터는 샘플의 초기 수분 함량에 대해 교정되지 않았다.
핫 스테이지 현미경검사 (HSM): 핫 스테이지 현미경검사는 SPOT Insight™ 컬러 디지털 카메라가 구비된 Leica DM LP 현미경 상에 장착된 Linkam 핫 스테이지 (FTIR 600)를 사용하여 수행했다. 온도 보정은 USP 융점 표준을 사용하여 수행했다. 샘플을 커버 유리 상에 놓고, 두 번째 커버 유리를 샘플의 상단 위에 놓았다. 스테이지가 가열됨에 따라 각 샘플은 교차 편광판과 1차 적색 보상기가 있는 20x 대물렌즈를 사용하여 시각적으로 관찰했다. 이미지는 SPOT 소프트웨어 (v.4.5.9)를 사용하여 캡쳐했다.
광학 현미경검사: 샘플은 교차 편광기가 있는 Motic 또는 Wolfe 광학 현미경 또는 교차 편광기가 있는 1차 적색 보상기가 있는 Leica 입체현미경 하에서 관찰했다.
pKa 및 logP 측정: pKa 및 logP 결정은 영국 동부 서섹스에 소재한 Pion Inc. /Sirius Analytical Instruments Ltd.에 의해 수행되었다.
용액 양성자 핵 자기 공명 분광법 ( 1 HNMR): 용액 1H NMR 스펙트럼은 일리노이주 샴페인 소재의 Spectral Data Services에서 획득했다. 샘플은 DMSO-d6 에 대략 5-10mg의 샘플을 용해하여 준비했다. 데이터 회득 매개변수는 이 보고서의 데이터 섹션에 있는 각 스펙트럼의 첫 페이지에 표시된다.
열중량 분석 (TGA): 열중량 분석은 Mettler Toledo TGA/DSC3+ 분석기를 사용하여 수행했다. 온도 보정은 페닐 살리실레이트, 인듐, 주석, 및 아연을 사용하여 수행했다. 샘플을 알루미늄 팬에 두었다. 열린 팬을 TG 용광로 안으로 넣었다. 용광로를 질소 하에서 가열했다. 각 샘플은 2, 5 또는 10℃/분의 램프 속도에서 주위 온도에서 350℃까지 가열했다. 온도기록도는 기준 온도(x축)에 의해 표시되지만, 결과는 샘플 온도에 따라 보고된다.
X선 분말 회절(XRPD)
a. 반사: XRPD 패턴은 실온 (298 Kelvin)에서 긴, 미세-초점 소스와 니켈 필터를 사용하여 생성된 CuKα 방사선의 입사 빔을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집했다. 회절계는 대칭 Bragg-Brentano 형상을 사용하여 구성했다. 분석 이전에, 실리콘 시편 (NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST 인증 위치와 일치하는지 확인했다. 샘플의 시편은 웰에 포장했다. 산란 방지 슬릿 (SS)을 사용하여 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화했다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 (Soller) 슬릿을 사용하여 축방향 발산으로 인한 확장을 최소화했다. 회절 패턴은 샘플에서 240mm 위치된 스캐닝 위치-감지 검출기 (X'Celerator)와 데이터 수집기 소프트웨어 v.2.2b를 사용하여 수집했다. 각 패턴에 대한 데이터 획득 매개변수는 발산 슬릿 (DS) 및 입사-빔 SS를 포함하는 이 보고서의 데이터 섹션에 이미지 상부에 표시된다.
b. 투과: XRPD 패턴은 실온 (298 켈빈)에서 Optix 긴 미세-초점 소스를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집했다. 타원형 등급의 다층 거울을 사용하여 Cu Kα X-선을 시편을 통과하여 검출기 상으로 초점을 맞췄다. 분석에 앞서, 실리콘 시편 (NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST 인증 위치와 일치하는지 확인했다. 샘플 시편을 3-μm 두께의 필름 사이에 끼우고 투과 기하학으로 분석하였디. 빔 스톱, 짧은 산란 방지 확장, 산란방지 나이프 에지를 사용하여 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화했다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축방향 발산으로 인한 확장을 최소화했다. 회절 패턴은 샘플에서 240mm 위치된 스캐닝 위치-감지 검출기 (X'Celerator)와 데이터 수집기 소프트웨어 v.2.2b를 사용하여 수집했다. 각 패턴에 대한 데이터 획득 매개변수는 발산 슬릿 (DS) 및 입사-빔 SS를 포함하는 이 보고서의 데이터 섹션에 이미지 상부에 표시된다.
XRPD 인덱싱
인덱싱 및 구조 개선은 전산 연구이다. 주어진 인덱싱된 XRPD 패턴에 대해 참조된 도면 내에서, 막대로 표시된, 허용된 피크 위치와 관찰된 피크 사이의 일치는 일관된 단위 셀 결정을 나타낸다. 패턴의 성공적인 인덱싱은 달리 언급되지 않는 한 샘플이 주로 단결 결정질 상으로 구성되어 있음을 나타낸다. 할당된 흡광 기호, 단위 셀 매개변수, 및 파생된 수량과 일치하는 공간 그룹이 표로 작성된다.
화합물 제조 예
제조예 1: 화합물 1의 합성
단계 1: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-히드록시페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (4):
Figure pct00007
디메틸 아세트아미드 (DMA) (60mL) 중 화합물 2 (10g, 44.80mmol, 1 당량) 및 화합물 3 (5.87g, 53.8mmol, 1.2 당량)의 용액에 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 염산염 (EDCI)(10.31g, 53.8mmol, 1.2 당량)을 첨가했다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 20℃에서 격렬하게 교반했다. 혼합물을 수성(aq) 포화 NaHCO3 (400mL)에 붓고 EtOAc (4 x 100mL)로 추출했다. 합한 유기상을 수성 포화 NaCl (100mL)로 세척하고, 무수 (anhyd) Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 화합물 4 (21g, 미정제) (순도 50%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (t, 2H) 6.68 (d, 2H), 1.42 (s, 4H); C17H15FN2O3 대한 MS (EI), 실측치 314.9 (MH+).
단계 2: 메틸 4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)카르바모일]시클로프로판-카르보닐]아미노]페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (6):
Figure pct00008
화합물 4 (5.99g, 9.5 mmol, 1.2 당량), 화합물 5 (2g, 8.0 mmol, 1.0 당량), Pd(OAc)2 (89mg, 397.4μmol, 0.05 당량), rac-2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (TrixiePhos, 316.71mg, 794.7μmol, 0.1 당량) 및 아니솔 (50 mL) 중 K3PO4 (2.53 g, 11.9 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 110℃에서 2시간 (h) 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 석유 에테르:EtOAc 내지 20:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제했다. 화합물 6을 얻었다 (2.6g, 61.8% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H); C29H24FN3O6에 대한 MS (EI), 실측치 530.0 (MH+).
단계 3: 4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)카르바모일]시클로프로판-카르보닐]아미노]페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산 (7)
Figure pct00009
테트라히드로푸란 (THF) (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 화합물 6 (1.8g, 3. 4mmol, 1 당량)의 용액에 2M 수성 NaOH (7mL, 4.1 당량)를 첨가했다. 혼합물을 6-13℃에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물의 pH를 1M 수성 HCl로 대략 8로 조정하고 농축하여 용매를 제거했다. 물 (50mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1M 수성 HCl로 대략 6으로 조정했다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (2 x 10mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 화합물 7을 얻었다 (1.7g, 97.0% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (dd, 2H) 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.45 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.47 (s, 4H); C28H22FN3O6 에 대한 MS (EI), 실측치 516.1 (MH+).
단계 4: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-메톡시-6- (메틸카르바모일)퀴놀린-4-일]옥시페닐]시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (1)
Figure pct00010
DMF (10mL) 중 화합물 7 (300mg, 582.0μmol, 1 당량), HATU (332mg, 873.2μmol, 1.5 당량), 및 DIEA (301mg, 2.3mmol, 406μL, 4 당량)의 용액을 6-10℃에서 1시간 동안 교반했다. 메탄아민 하이드로클로라이드 (79mg, 1.2 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 6-10℃에서 17시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 생성된 여액을 분취 HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150mm * 25mm * 5μm, 구배: 10mM 수성 NH4HCO3 중 아세토니트릴 33-63%, 유속: 25mL/분)로 정제했다. 화합물 1을 얻었다 (105.4mg, 수율 34.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42-8.33 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 (d, 3H) 1.47 (s, 4H); C29H25FN4O5에 대한 MS(EI); 실측치 529.1 (MH+).
실시예 1: 화합물 1 푸마레이트 형태 A의 제조
아세톤 중 푸마르산(1 당량)을 화합물 1 (1 당량)의 유리 염기에 첨가하고 생성된 붉은색 슬러리를 약 50℃에서 4일 동안 교반했다. 그후 슬러리를 SC에서 RT로 추가 1일 동안 교반하여 분홍색 슬러리를 제공했다. 그 다음 고체를 양압 여과에 의해 제거하여 푸마레이트 A형 및 유리 염기 A형의 혼합물을 제공했다.
실시예 2: 화합물 1 헤미푸마레이트 형태 B의 제조
아세톤 중 푸마르산 (2 당량)을 화합물 1 (1 당량)의 유리 염기에 첨가하고 생성된 붉은색 슬러리를 약 50℃에서 6일 동안 교반하여 생성된 회백색 슬러리를 제공했다. 그후 고체를 고온 용액의 양압 여과에 의해 제거하여 헤미푸마레이트 B형을 제공했다.
실시예 3: 화합물 1 HCl 형태 A의 제조
1 당량의 HCl을 THF 중 화합물 1의 유리 염기에 첨가하고 생성된 어두운 붉은색 슬러리를 RT에서 3일 동안 교반하여 생성된 진한 회백색 슬러리를 제공했다. 그후 고체를 양압 여과에 의해 제거하여 HCl 형태 A를 제공했다.
실시예 4: 화합물 1 HCl 형태 B의 제조
1 당량의 HCl을 클로로포름 중 화합물 1의 유리 염기에 첨가하고 생성된 붉은색 슬러리를 약 50℃에서 3일 동안 교반하여 옅은 분홍색 슬러리를 제공했다. 그후 고체를 양압 여과에 의해 제거하여 HCl 형태 B를 제공했다.
실시예 5: 화합물 1 HCl 형태 C의 제조
1 당량의 HCl을 약 60℃의 온도에서 메탄올 중 화합물 1의 유리 염기에 첨가하여 황색 슬러리를 생성했다. 그후 용액은 CC에서 약 -20℃까지 되었고 약 2일 동안 차갑게 유지시켜 투명한 주황색 용액을 제공했다. 부분적 FE는 투명한 적색 용액을 제공한 후, 4 부피의 역-용매 MTBE를 첨가하고 용액을 RT에서 1일 동안 교반하여 양압 여과에 의해 분리된 회백색 고체 화합물 1 HCl 형태 C를 제공했다.
실시예 6: 화합물 1 HCl 형태 D의 제조
2 당량 HCl을 화합물 1의 유리 염기에 약 50℃에서 첨가하고 생성된 분홍색 슬러리를 50℃에서 5일 동안 교반했다. 고체 화합물 1 HCl 형태 D를 양압 여과에 의해 분리했다.
실시예 7: 화합물 1 형태 A의 제조
화합물 1 형태 A는 화합물 1의 유리 염기의 가장 열역학적으로 안정한 결정 형태일 가능성이 높다. 따라서, 다중 절차가 이 형태의 형성을 야기한다. 화합물 1 형태 A를 얻기 위해 일부 가능한 절차 목록은 표 1에 나열되어 있다. 표 1의 이 목록은 배타적인 것을 의미하지 않으며, 실제로 이 형태를 생성하는 더 많은 절차가 있을 가능성이 높다.
표 1: 화합물 1 형태 A를 생성하기 위한 선택된 절차
Figure pct00011
실시예 8: 화합물 1 형태 B의 제조
화합물 1을 AcOH에 용해시키고, 역-용매로서 디에틸 에테르와 함께 VD에 의해 결정화시켰다.
실시예 9: 화합물 1 형태 C의 제조
화합물 1을 HFIPA에 용해시키고, 역-용매로서 MTBE와 함께 CP에 의해 결정화시켰다.
실시예 10: 화합물 1 형태 D의 제조
화합물 1을 메탄올에 용해시키고, CC에 의해 결정화시켰다. 그후 혼합물을 2-8℃에서 슬러리화하여 형태 D를 제공했다.
실시예 11: 화합물 1 형태 E의 제조
방법 A: 화합물 1을 THF에 용해시키고 CC에 의해 결정화시켰다.
방법 B: 화합물 1을 90:10 THF:물에 용해시키고 CP에 의해 침전시켰다.
실시예 12: 화합물 1 형태 F의 제조
방법 A: 화합물 1을 클로로포름에 용해시키고 SE에 의해 결정화시켰다.
방법 B: 화합물 1을 클로로포름에 슬러리화했다.
실시예 13: 화합물 1 형태 G의 제조
화합물 1을 클로로포름에 용해시키고, 혼합물을 냉동고에 두어 결정화시켰다.
실시예 14: 화합물 1 형태 H의 제조
형태 H는 DCM을 갖는 비정질 화합물 1과 VS에 의해 얻었다.
실시예 15: 화합물 1 형태 K의 제조
화합물 1 형태 K는 클로로포름 용매화물인 형태 F 또는 형태 G의 탈용매화에 의해 제조했다.
실시예 16: 화합물 1 형태 O의 제조
화합물 1 형태 O는 TFE-함유 용매 시스템에서 다양한 반대이온으로 염 시도 동안 발견되었으며, TFE 용매화물일 가능성이 높다.
실시예 17: 화합물 1 인산염 형태 A의 제조
1 몰 당량의 인산을 클로로포름 중 화합물 1의 슬러리에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 약 ~50℃에서 3일 동안 슬러리화했다. 생성물을 양압 여과에 의해 분리했다.
실시예 18: 화합물 1 형태 I의 제조
90:10 THF/물 혼합물 중 화합물 1을 헵탄으로 충돌 침전시킨 후 동결 온도에서 7일 동안 교반했다.
실시예 19: 화합물 1 형태 J의 제조
화합물 1을 14일 동안 아세톤에서 슬러리화했다.
실시예 20: 화합물 1 형태 L의 제조
화합물 1을 14일 동안 클로로포름에서 슬러리화했다.
실시예 21: 화합물 1 형태 M의 제조
진공 오븐에서 ~77℃에서 1일 동안 화합물 1 형태 E의 탈수.
실시예 22: 화합물 1 형태 N의 제조
화합물 1을 TFE/MTBE의 70:30 혼합물에서 7일 동안 실온에서 슬러리화했다.
제조예 2: 화합물 1 헤미푸마레이트의 합성
Figure pct00012
4-클로로-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드의 합성
Figure pct00013
THF (20mL) 중 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 5 (2g, 8mmol)의 현탁액에 EtOH 중 메틸 아민 (33% w/w, 8M, 20mL, 160mmol) 및 H2O (10mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반했다. 혼합물은 약 10분 내에 투명한 용액으로 변했고, 반응 동안 투명한 용액으로 남아 있었다. LCMS 및 HPLC에 의해 입증된 바와 같이 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 교반을 계속했다. 3시간 정도 소요됐다. 그후 혼합물을 농축하고 잔류물을 20mL의 물에 슬러리화하고, 여과했다. 일부 EtOAc를 사용하여 물질을 플라스크에서 필터 깔때기로 옮겼다. 생성물을 건조시켜 4-클로로-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드를 백색 고체로서 얻었다 (수율 1.8g, 90%, HPLC 순도> 97%).
4-(4-아미노페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드의 합성
Figure pct00014
온도계, 질소 유입구 및 자기 교반기가 장착된 5L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드 (3; 300g; 1 당량), 4-아미노페놀 (195.9g; 1.5 당량) 및 DMA (1500mL)를 충전했다. 생성된 용액을 실온에서 교반하고, 무수 THF (313mL)에 용해된 나트륨 t-펜타옥사이드의 용액 (184.52g; 1.4 당량)을 5분에 걸쳐 교반하면서 첨가했다. 그후, 반응 혼합물을 75-80℃로 가열하고 추가 2-6시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (3L)을 충전하고, 적어도 추가 1시간 동안 교반했다. 생성물을 여과하고 600mL의 1:1 DMA/물로 2회 세척한 다음, 1200mL 물로 1회 세척했다. 생성물을 결정화 접시로 옮기고 최소 18시간 동안 40-45℃의 진공 오븐에서 건조시켜 밝은 갈색 광택의 고체 (370-377g; 96-97%)를 얻었다.
1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00015
온도계, 질소 유입구 및 자기 교반기가 장착된 250mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-((4-플루오로페닐)카바모일)사이클로프로판-1-카복실산 (2, 19.11g; 1.3 당량), 75mL 무수 THF, 및 0.25mL DMF (촉매)를 충전했다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하고, 5-10℃로 냉각시킨 다음, 옥살릴 클로라이드 (7.13mL; 1.28 당량)로 충전했다. 생성된 혼합물을 10-15℃에서 2-3시간 동안 숙성시키고 IPC (공정 제어에서)로 반응 완료를 확인했다. 반응 완료 시, 생성된 생성물 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드의 대체 합성
온도계, 질소 유입구 및 자기 교반기가 장착된 250 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-((4-플루오로페닐)카바모일)사이클로프로판-1-카복실산 (2, 19.11g; 1.3 당량), 75mL 무수 THF, 및 0.25mL DMF (촉매)를 충전했다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하고, 5-15℃로 냉각시킨 다음, 옥살릴 클로라이드 (7.13mL; 1.28 당량)로 채웠다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음 2-4시간 동안 교반했다. 생성된 생성물 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (1)의 합성
Figure pct00016
온도계, 질소 유입구, 및 자기 교반기가 장착된 500mL, 3목 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-아미노페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (9, 21.3g; 1.0 당량), 210mL 무수 THF, 탄산 칼륨 (27.32g; 3 당량) 및 물 100mL로 구성된 용액을 충전했다. 첨가된 수성 K2CO3 용액을 추가의 6.4mL 물로 앞으로 헹궜다. 격렬하게 교반하면서, 이전 실시예로부터의 화합물 10을 함유하는 반응 혼합물을 내부 온도를 20 내지 25℃ 사이로 유지하면서 30분 이상의 기간에 걸쳐 본 반응 혼합물로 옮겼다. 이동 장비를 무수 THF 32mL로 헹궜다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5-1시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 35-40℃로 가온하고 상을 분리시켰다. 하부 수성층을 버리고 상부 유기상을 55-60℃로 가온한 후 연마 여과하고 21mL의 THF로 헹궜다. 여과된 유기상을 온도계, 질소 유입구 및 기계적 교반기가 장착된 1L, 3구 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 55-60℃에서 물을 채웠다. 생성된 용액에 화합물 1을 시딩하고 생성된 시드 층에 50-55℃의 온도를 유지하면서 4-4.5시간에 걸쳐 물을 역용매로 첨가했다. 생성된 슬러리를 20-25℃로 냉각시키고 2시간 이상 동안 숙성시켰다. 그후 생성물을 여과하고, 물/THF로 세척하고 건조시켰다.
N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드(1)의 대체 합성
온도계, 질소 유입구, 및 자기 교반기가 장착된 500mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-아미노페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드 (9, 21.3 g; 1.0 당량), 210mL 무수 THF, 탄산칼륨(27.32g; 3 당량) 및 물 100mL로 구성된 용액을 충전했다. 첨가된 수성 K2CO3 용액을 추가의 6.4mL 물로 앞으로 헹궜다. 격렬하게 교반하면서, 이전 실시예로부터의 화합물 10을 함유하는 반응 혼합물을 내부 온도를 27℃ 미만으로 유지하면서 0.5 내지 1시간에 걸쳐 본 반응 혼합물로 옮겼다. 이동 장비를 무수 THF 32mL로 헹궜다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5-1시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 35-40℃로 가온하고 상을 분리시켰다. 하부 수성층을 버리고 상부 유기상을 45-50℃로 가온한 다음 여과지를 통해 여과하고 21mL의 THF로 헹궜다. 여과된 유기상을 온도계, 질소 유입구 및 기계적 교반기가 장착된 1L 3구 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 최소 1시간에 걸쳐 694mL의 여과된 물로 채웠다. 생성된 혼합물을 20-25℃에서 최소 12시간 동안 교반한 다음, 생성물을 여과하고 2:1 물:THF 혼합물 42mL로 2회 헹궜다. 그후 생성물을 실온의 여과지 또는 40-45℃의 진공 오븐에서 건조하여 흰색에서 베이지색 고체 (31.36g, 90%)를 얻었다.
N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-드디카르6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드·1/2 푸마르산 (1·헤미푸마레이트) - 방법 1
Figure pct00017
온도계, 질소 유입구, 및 자기 교반기가 장착된 2000mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 푸마르산 (80g; 0.82 당량)과 에탄올 중 물 20%의 용액 1.2L를 충전했다. 혼합물을 45-50℃로 가열하고 모든 고체가 용해될 때까지 교반했다. 온도계, 질소 유입구, 및 기계적 교반기가 장착된 별도의 3L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (1, 500g; 1.0 당량)를 채웠다. 푸마르산 용액을 40-45℃에서 여과지를 통해 정화하고 40-45℃에서 화합물 1이 있는 플라스크로 옮겼다. 2000mL 의 플라스트 바닥 주변을 45-50℃에서 300mL의 에탄올 중 20% 물 용액으로 앞으로 휑궜다. 생성된 혼합물을 환류 가열 (75-80℃)하고 4-6시간 동안 교반했다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 여과하고 필터 케이크를 에탄올 중 물의 20% 용액 300mL로 2회 세척했다. 이어서 생성물을 실온의 여과지 또는 40-45℃의 진공 오븐에서 건조하여 흰색 내지 베이지색 고체 (472-474g, 97%)를 얻었다.
N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-( 메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드·1/2 푸마르산(1·헤미푸마레이트) - 방법 2
Figure pct00018
푸마르산(2.68g, 1 당량) 및 EtOH/아세톤, 1:1 (48mL)을 2조각 EasyMax (EM) 반응 용기에 첨가하고, 50℃의 반응 온도로 가열하여 모든 물질을 용해시켰다. 인접한 EM 포트에서 화합물 1 (12.0g, 1 당량)을 함유하는 1-조각 EM 용기를 50℃의 재킷 온도로 설정하였다. 푸마르산 용액을 화합물 1을 함유하는 용기로 옮겼다. 시드를 충전하고 (2% 시드, 0.244g), 용기를 가열하여 환류시켰다 (-65℃). 1시간 후, 0.5mL의 슬러리를 여과하고, EtOH (6 x 1.5mL)로 세척하고 HPLC로 분석하여 푸마르산 함량을 결정했다 (결과는 약 10%이어야 함). 그후 슬러리를 1시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고 추가 1시간 동안 교반했다. 이어서 고체를 여과하고, 1:1 EtOH/아세톤 (2 x 3V)으로 세척하고, 진공 하에 25℃에서 주말 동안 건조시켰다. 1H NMR 700 MHz (DMSO-d6) δ 1.473 (s, 4H), δ 4.009 (s, 3H), δ 2.839 (d, 3H, 3J1H-1H = 4.7 Hz), δ 2.840 (d, 3H, 3J1H-1H = 4.7 Hz), δ 6.450 (d, 1H, 3J1H-1H = 5.2 Hz), δ 6.632 (s, 2H), δ 6.635 (s, 2H), δ 7.137 (m, 2H), δ 7.244 (d, 2H, 3J1H-1H = 8.6 Hz), δ 7.494 (s, 1H), δ 7.642 (m, 2H), δ 7.776 (d, 2H, 3J1H-1H = 8.6 Hz), δ 8.361 (q, 1H, 3J1H-1H = 4.7 Hz), δ 8.618 (s, 1H), 8.615 (s, 1H), δ 8.638 (d, 1H, 3J1H-1H = 5.2 Hz), δ 10.070 (s, 1H), δ 10.216 (s, 1H), δ 13.164 (s, 1H). 19F NMR 700 MHz (DMSO-d6; 참조: -63.72 ppm에서 트리플루오로톨루엔) δ -121.460. 13C NMR 700 MHz (DMSO-d6) δ 15.46, δ 26.47, δ 31.60, δ 56.15, δ 102.91, δ 107.83, δ 114.55, δ 115.05 (d, 2J19F-13C = 22.2 Hz), δ 121.15, δ 122.23, δ 122.43 (d, 3J19F-13C = 7.6 Hz), δ 124.35, δ 125.24, δ 134.03, δ 135.22 (d, 4J19F-13C = 2.4 Hz), δ 136.73, δ 149.08, δ 151.46, δ 153.18, δ 157.94, δ 158.30 (d, 1J19F-13C = 240.2 Hz), δ 161.76, δ 164.89, δ 168.16, 그리고 δ 168.16. 15N NMR 700 MHz (DMSO-d6) δ 106.25 (15N), δ 127.79 (15N), δ 128.86 (15N), δ 166.04, δ 289.56 (15N).
약제학적 조성물의 예
화합물 1은 20mg 강도의 고체 경구 정제 투여량 형태로 설계하였다. 초기 정제는 25% 약물 부하 제형 (유리염기 등가물)을 함유하였다. 각 정제는 약물 성분 과 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 스테아르산 마그네슘의 과립 혼합물로 구성되었다. 이 정제 제형을 화합물 1 약제학적 조성물 A로 지정하였다. 화합물 1 약제학적 조성물 A 정제를 Opadry® II Blue (85F105057)(Colorcon, West Point, PA) 필름 코팅 시스템으로 코팅하였다. 약제학적 조성물 A에서 부형제 및 이들의 기능 목록은 다음 표에 제시되어 있다.
표 2: 화합물 1 약제학적 조성물 A
Figure pct00019
화합물 1 약제학적 조성물 A 정제 (20mg)의 제조는 부형제 덩어리 제거 (delumping), 이어서 고-전단 과립화, 습식 과립의 덩어리 제거, 유동층 건조, 건식 분쇄, 추가-과립 블렌딩, 윤활 블렌딩, 정제화, 필름 코팅, 및 포장을 포함한다.
따라서, 미결정 셀룰로오스 PH102, 무수 유당 60M, 히드록시프로필셀룰로오스 EXF, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 20메쉬 스크린에 통과시켰다. 화합물 1을 첨가하고, 혼합물을 고전단 과립화 보울에 넣고 고전단 정제수로 과립화하였다. 그후 습식 과립을 Comil에 통과시키거나 손으로 스크리닝하였다. 그후 습식 과립을 유동층 건조기를 사용하여 건조시킨 다음 Comil을 통과시켰다. 그후 분쇄된 과립을 덩어리진 콜로이드성 이산화규소 및 크로스카르멜로스 나트륨과 함께 블렌더에 넣고 혼합물을 블렌딩하였다. 30 메쉬 스크린을 통과한 스테아르산 마그네슘 (소-이외의)을 블렌딩을 계속하면서 이 혼합물에 첨가했다. 그후 윤활된 블렌드를 계장 회전 정제 프레스를 사용하여 압축했다. 이어서 Opadry® II Blue를 정제수에 첨가하여 코팅 현탁액을 제조하여 분산액을 제공했다. 분산액을 천공된 팬 코터에 로딩된 코어 정제 상에 천천히 분무했다. 코팅된 정제는 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 아동 보호용 (child resistant) HDPE 병에 포장했다.
화합물 1 약제학적 조성물 B는 동일한 약물 부하로 개선된 제조 방법 및 증가된 제조 효율을 제공했다. 화합물 1 약제학적 조성물 A의 제조 방법은 결함이 있는 정제를 초래할 수 있는 접착 문제 때문에 기계 세척을 위해 자주 중단해야 했다. 화합물 1 약제학적 조성물 B는 빈번한 중지 및 세척의 필요성을 제거했다. 윤활제를 스테아르산 마그네슘에서 스테아르산으로 변경하고 결합제 농도를, 예를 들어 제형에서 3% 히드록시프로필 셀룰로오스에서 5% 히드록시프로필 셀룰로오스로 증가시켜 점착 문제를 회피했다. 따라서, 화합물 1 약제학적 조성물 B는 연속적으로 생산할 수 있어 효율성을 높이고 스케일-업 수요를 충족할 수 있다.
각각의 화합물 1 약제학적 조성물 B 정제는 약물 성분과 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산의 과립화된 블렌드로 구성되었다. 정제를 Opadry® II Blue(85F105057) 필름 코팅 시스템으로 코팅했다.
약제학적 조성물 B의 80mg 용량 강도 정제를 제조하여 더 적은 수의 정제로 더 높은 용량을 투여할 수 있도록 했다; 약제학적 조성물 B의 100mg 및 120mg 용량 강도 정제도 제조했다. 약제학적 조성물 B 정제의 강도는 일반적인 블렌드로부터 제조하고 필름 코팅했다. 정제의 용량 강도는 형태에 따라 구별하였고, 20mg 정제 및 80mg 정제는 각각 원형 및 타원형이었다. 약제학적 조성물 B에서의 부형제 및 이들의 기능 목록은 다음 표에 제시되어 있다.
표 3: 화합물 1 약제학적 조성물 B
Figure pct00020
화합물 1 약제학적 조성물 B 정제 (20mg 및 80mg)의 제조는 부형제 덩어리 제거, 이어서 고-전단 과립화, 습식 과립의 덩어리 제거, 유동층 건조, 건식 분쇄, 추가-과립 블렌딩, 윤활 블렌딩, 정제화, 필름 코팅, 및 포장을 포함한다.
따라서, 미결정 셀룰로오스 무수 PH102, 무수 유당, 히드록시프로필셀룰로오스 EXF, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 20메쉬 스크린에 통과시켰다. 결합제 용액은 별도로 히드록시프로필셀룰로오스와 정제수를 첨가하여 준비했다. 화합물 1, 미결정 셀룰로오스 무수 PH102, 무수 유당, 히드록시프로필셀룰로오스 EXF, 및 크로스카르멜로스 나트륨의 스크리닝된 혼합물을 결합제 용액과 함께 고전단 과립 보울에서 고전단 과립화하였다. 생성된 습식 과립을 Comil에 통과시키거나 손으로 스크리닝하고 유동층 건조기를 사용하여 건조하고 Comil에 통과시켰다. 그후 분쇄된 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 크로스카르멜로스 나트륨과 합하고 블렌더에서 혼합했다. 30 메쉬 스크린을 통과한 스테아르산을 블렌더에 넣었다. 그후 윤활된 블렌드를 계장 회전 타블렛 프레스를 사용하여 압축했다. 이어서 Opadry® II Blue를 정제수에 첨가하여 코팅 현탁액을 제조하여 분산액을 제공했다. 분산액을 천공된 팬 코터에 로딩된 코어 정제 상에 천천히 분무했다. 코팅된 정제는 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 아동 저항 HDPE 병에 포장했다.
조사된 화합물 1 정제의 정량적 단위 조성은 다음의 표에서 제시되고, 여기서 화합물 1은 본 명세서에 개시된 형태 A, B, C, D, D, E, F, G, H, K, O, 또는 Q를 포함하는 유리 염기로서 존재한다. 조성물은 또한 HCl 염 형태 A, B, C, 및 D; 푸마르산 형태 A; 헤미푸마레이트 형태 B; 및 인산 형태 A를 포함하는, 본 명세서에 개시된 HCl 염 형태 A, B, C, 및 D를 포함하는 화합물 1의 염 형태를 수용할 수 있다. 사용되는 화합물 1 염의 양은 20mg, 40mg, 60mg, 80mg, 100mg, 또는 120mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물)을 제공하도록 조정된다.
표 4: 화합물 1 약제학적 조성물 A
Figure pct00021
1 20mg의 화합물 1 유리 염기는 22.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
표 5: 화합물 1 정제, 20mg, 40mg, 60mg, 80mg, 100mg 및 120mg의 조성물(약제학적 조성물 A)
Figure pct00022
1 20mg의 화합물 1 유리 염기는 22.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
2 40mg의 화합물 1 유리 염기는 44.40mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
3 60mg의 화합물 1 유리 염기는 66.60mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
4 80mg의 화합물 1 유리 염기는 88.80mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
5 100mg의 화합물 1 유리 염기는 111.00mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
6 120mg의 화합물 1 유리 염기는 132.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
표 6: 화합물 1 정제, 20mg 및 80mg의 조성물 (약제학적 조성물 B))
Figure pct00023
1 20mg의 화합물 1 유리 염기는 22.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
2 80mg의 화합물 1 유리 염기는 88.78mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
표 7: 화합물 1 정제, 20mg, 40mg, 60mg, 80mg, 100mg 및 120mg의 조성물 (약제학적 조성물 B)
Figure pct00024
1 20mg의 화합물 1 유리 염기는 22.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
2 40mg의 화합물 1 유리 염기는 44.40mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
3 60mg의 화합물 1 유리 염기는 66.60mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
4 80mg의 화합물 1 유리 염기는 88.80mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
5 100mg의 화합물 1 유리 염기는 111.00mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
6 120mg의 화합물 1 유리 염기는 132.20mg의 화합물 1 헤미푸마레이트 염과 동일하다.
안정성. 화합물 1 헤미푸마레이트 염 B를 함유하는 약제학적 조성물 B 정제는 안정성 테스트를 거쳤다. 코팅된 정제는 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 아동 보호용 HDPE 병에 포장했다. 코팅된 정제를 25℃ 및 60% 상대 습도 (RH)에서 장기 안정성 테스트 조건에 적용했다. 12개월에 마지막으로 확인했을 때, 정제는 헤미푸마레이트 염 형태 B로서 화합물 1의 0.5% 미만 분해를 나타냈다. 정제는 비-흡습성이었다.
코팅된 정제는 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 아동 보호용 HDPE 병에 포장했다. 코팅된 정제를 40℃ 및 75% 상대 습도 (RH)에서 가속 안정성 테스트 조건에 적용했다. 6개월에 마지막으로 확인했을 때, 정제는 헤미푸마레이트 염 형태 B로서 화합물 1의 0.5% 미만 분해를 나타냈다.
용해. 안정성 테스트로부터의 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 B를 함유하는 약제학적 조성물 B 정제를 용해 테스트했다. 정제는 25℃ 및 60% 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관한 후 5분에 50% 이상, 10분에 70% 이상, 20분에 85% 이상, 45분에 90% 이상의 용해를 나타냈다. 정제는 45℃ 및 75% 상대 습도 (RH)에서 6개월 동안 보관한 후 10분에 60% 이상, 30분에 90% 이상, 45, 60 및 75분에 95% 이상의 용해를 나타냈다.
표 8은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 저장한 후 20mg 강도 정제의 사양을 보여준다.
표 8
Figure pct00025
표 9는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장한 후 20mg 강도 정제의 사양을 보여준다.
표 9
Figure pct00026
다른 실시형태
전술한 개시내용은 명확성과 이해의 목적을 위해 예시와 실시예를 통해 일부 상세하게 설명되었다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시형태 및 기술을 참조하여 설명되었다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 첨부된 청구범위 범주 내에서 변경 및 수정이 시행될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 상세한 설명은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 의도된 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 본 발명의 범주는 상기 상세한 설명을 참조하여 결정되는 것이 아니라, 대신 첨부된 청구범위 및 그 청구범위가 부여하는 등가물의 전체 범위를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (32)

  1. 이하를 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물:
    a. 하기 구조를 갖는 화합물 1:
    Figure pct00027
    Figure pct00028
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    b. 하나 이상의 희석제;
    c. 하나 이상의 결합제;
    d. 하나 이상의 붕해제;
    e. 하나 이상의 활택제;
    f. 하나 이상의 윤활제; 및 선택적으로
    g. 필름 코팅.
  2. 제1항에 있어서, 이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    b. 무기 희석제, 다당류, 단당류 또는 이당류 또는 당 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 희석제;
    c. 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 코포비돈, 폴리비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 (PVP/VA) 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결합제;
    d. 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 전분 글리콜산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제;
    e. 하나 이상의 활택제;
    f. 하나 이상의 윤활제; 및 선택적으로
    g. 필름 코팅.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물이 캡슐 또는 정제인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물이 캡슐인 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물이 정제인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 110mg 또는 120mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물)을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 중량/중량 (w/w)의 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 화합물 1;
    b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
    c. 약 15 내지 약 25 중량%의 유당;
    d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
    e. 약 4 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 이산화규소; 및
    g. 약 0.5 내지 3.5 중량% 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
    h. 필름 코팅.
  9. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 화합물 1;
    b. 약 35 중량% 내지 약 45 중량%의 미결정 셀룰로오스;
    c. 약 15 내지 약 25 중량%의 유당;
    d. 약 2 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스;
    e. 약 2 내지 약 8 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
    g. 약 1 내지 5 중량%의 스테아르산; 및 선택적으로
    h. 필름 코팅.
  10. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 15-150mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
    b. 미결정 셀룰로오스;
    c. 유당;
    d. 히드록시프로필 셀룰로오스;
    e. 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 이산화규소;
    g. 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산; 및 선택적으로
    h. 필름 코팅.
  11. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 20mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
    b. 약 30 내지 약 35mg의 미결정 셀룰로오스;
    c. 약 15 내지 약 18mg 무수 유당;
    d. 약 1.5 내지 약 4.5mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
    e. 약 4 내지 약 6mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 약 0.1 내지 약 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
    g. 약 0.5 내지 약 0.7mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
    h. 약 2 내지 약 6mg의 필름 코팅.
  12. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 80mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
    b. 약 120 내지 약 150mg의 미결정 셀룰로오스;
    c. 약 60 내지 약 80mg 무수 유당;
    d. 약 6 내지 약 18mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
    e. 약 15 내지 약 25mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 약 0.4 내지 약 1.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
    g. 약 2 내지 약 3mg 스테아르산 마그네슘; 및 선택적으로
    h. 약 8 내지 약 26mg의 필름 코팅.
  13. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 20mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
    b. 약 30 내지 약 40mg의 미결정 셀룰로오스;
    c. 약 15 내지 약 20mg 무수 유당;
    d. 약 3 내지 약 7mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
    e. 약 3 내지 약 7mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 약 0.1 내지 약 0.3mg 콜로이드성 이산화규소; 및
    g. 약 2 내지 약 4mg 스테아르산; 및 선택적으로
    h. 약 2 내지 약 5mg의 필름 코팅.
  14. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 40mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
    b. 약 50 내지 약 70mg의 미결정 셀룰로오스;
    c. 약 25 내지 약 35mg 무수 유당;
    d. 약 6 내지 약 10mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
    e. 약 6 내지 약 10mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 약 0.2 내지 약 0.6mg 콜로이드성 이산화규소; 및
    g. 약 4 내지 약 8mg 스테아르산; 및 선택적으로
    h. 약 4 내지 약 10mg의 필름 코팅.
  15. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 60mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
    b. 약 80 내지 약 120mg의 미결정 셀룰로오스;
    c. 약 40 내지 약 70mg 무수 유당;
    d. 약 12 내지 약 15mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
    e. 약 12 내지 약 15mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 약 0.5 내지 약 0.8mg 콜로이드성 이산화규소; 및
    g. 약 6 내지 약 12mg 스테아르산; 및 선택적으로
    h. 약 6 내지 약 12mg의 필름 코팅.
  16. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 80mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
    b. 약 120 내지 약 150mg의 미결정 셀룰로오스;
    c. 약 60 내지 약 80mg 무수 유당;
    d. 약 12 내지 약 30mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
    e. 약 12 내지 약 30mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 약 0.5 내지 약 1.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
    g. 약 8 내지 약 16mg 스테아르산; 및 선택적으로
    h. 약 8 내지 약 14mg의 필름 코팅.
  17. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 100mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
    b. 약 140 내지 약 160mg의 미결정 셀룰로오스;
    c. 약 70 내지 약 90mg 무수 유당;
    d. 약 15 내지 약 25mg 히드록시프로필셀룰로오스;
    e. 약 20 내지 약 30mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 약 0.8 내지 약 2.0mg 콜로이드성 이산화규소; 및
    g. 약 9 내지 약 18mg 스테아르산; 및 선택적으로
    h. 약 10 내지 약 30mg의 필름 코팅.
  18. 제2항에 있어서,
    이하를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 약 120mg의 화합물 1 (유리 염기 등가물);
    b. 약 165 내지 약 195mg의 미결정 셀룰로오스;
    c. 약 80 내지 약 100mg 무수 유당;
    d. 약 20 내지 약 30mg 히드록시프로필 셀룰로오스;
    e. 약 25 내지 약 35mg의 크로스카르멜로스 나트륨;
    f. 약 1.0 내지 약 2.5mg 콜로이드성 이산화규소; 및
    g. 약 10 내지 약 20mg 스테아르산; 및 선택적으로
    h. 약 15 내지 약 35mg의 필름 코팅.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 결정질 (유리염기) 고체 또는 결정질 약제학적으로 허용가능한 염인 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 화합물 1이 형태 A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, O 또는 Q로부터 선택되는 결정질 고체 형태인 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 화합물 1이 화합물 1 HCl 염, 화합물 1 푸마르산 염, 및 화합물 1 인산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 약제학적으로 허용가능한 염인 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 화합물 1 HCl 염이 결정질 염 형태 화합물 1 HCl 염 형태 A, B, C 및 D로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 화합물 1 푸마르산 염이 결정질 염 형태 화합물 1 푸마르산 형태 A 및 화합물 1 헤미푸마르테 형태 B로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 화합물 1 푸마르산 염이 화합물 1 헤미푸마르테 형태 B인 약제학적 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 화합물 1 인산염 형태가 결정질 화합물 1 인산염 형태 A인 약제학적 조성물.
  26. 증식성 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 증식성 질환 또는 장애가 암인 방법.
  28. 제1 내지 3항 및 제5 내지 25항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 정제를 제조하는 방법으로서, 부형제 덩어리-제거 단계; 화합물 1, 부형제 및 물을 포함하는 혼합물을 고-전단 과립화를 통해 과립화하여 습식 과립을 제조하는 단계; 습식 과립의 덩어리-제거 단계; 유동층 건조기를 통해 습식 과립을 건조시켜 건조된 과립을 얻는 단계; 건조된 과립을 분쇄하여 분쇄된 과립을 얻는 단계; 분쇄된 과립을 붕해제 및/또는 활택제와 블렌딩하여 블렌딩된 과립을 얻는 단계; 블렌딩된 과립을 윤활제와 블렌딩하여 블렌딩된 과립을 윤활하여 윤활된 블렌드를 생성하는 단계; 및 윤활된 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 정제를 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 붕해제 및/또는 활택제가 크로스카르멜로스 나트륨 및 콜로이드성 이산화규소인 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 스테아르산 마그네슘인 방법.
  32. 제28 항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 스테아르산인 방법.
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