TW202227061A

TW202227061A - 激酶抑制劑之醫藥組合物

Info

Publication number: TW202227061A
Application number: TW110141305A
Authority: TW
Inventors: 伊斯瓦迪列詹托; 姿菀陳
Original assignee: 美商艾克塞里克斯公司
Priority date: 2020-11-05
Filing date: 2021-11-05
Publication date: 2022-07-16
Also published as: JP2023548855A; KR20230104186A; MX2023005273A; CA3196001A1; AU2021374669A9; EP4240333A1; CL2023001268A1; CN116406261A; AU2021374669A1; WO2022098828A1; PE20240223A1; IL302485A; US20230398108A1; CO2023005942A2; CR20230223A

Abstract

本發明係關於c-Met抑制劑化合物1之醫藥組合物。本發明亦係關於使用該醫藥組合物治療至少部分地因調節蛋白激酶之活體內活性而介導之疾病、病症或症候群之方法，以及製備該等醫藥組合物之方法。

Description

激酶抑制劑之醫藥組合物

本發明係關於化合物1之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。本發明亦係關於化合物1之結晶鹽形式之醫藥調配物。本發明進一步係關於藉由呈醫藥組合物之化合物1治療至少部分地因調節蛋白激酶之活體內活性而介導之疾病、病症或症候群之方法。

人類Axl屬於受體酪胺酸激酶中包括Mer之Tyro3、Axl及Mer (TAM)亞家族。TAM激酶之特徵在於由兩個免疫球蛋白樣結構域及兩個III型纖連蛋白結構域組成之細胞外配位體結合結構域。Axl在多種腫瘤細胞類型中過表現，且最初選殖自患有慢性骨髓性白血病之患者。在過表現時，Axl展現出轉型潛能。據信，Axl信號傳導經由使增殖性及抗凋亡性信號傳導路徑活化而引起腫瘤生長。Axl與諸如以下等癌症相關：肺癌、骨髓樣白血病、子宮癌、卵巢癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌、腎細胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌及乳癌。Axl之過表現導致患有所指示癌症之患者的預後不良。

Mer (如Axl)之活化產生引起腫瘤生長及活化之下游信號傳導路徑。Mer結合諸如可溶性蛋白質Gas-6等配位體。Gas-6與Mer結合誘導Mer在其細胞內結構域上自磷酸化，此導致下游信號活化。Mer在癌細胞中之過表現導致轉移增加，最可能係因生成可溶性Mer細胞外結構域蛋白質作為誘餌受體所致。腫瘤細胞分泌可溶性形式之細胞外Mer受體，該受體降低可溶性Gas-6配位體活化內皮細胞上之Mer之能力，從而導致癌症進展。

因此，需要抑制TAM受體酪胺酸激酶(諸如Axl及Mer)之化合物以供治療所選癌症。

本發明提供化合物1 N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基)氧基)苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，該化合物具有如下結構：

. 化合物1 其中化合物1為結晶固體。令人驚訝地，發現本文所揭示之調配物與其他形式相比具有改良之可製造性及性質。

化合物1揭示於WO 2019/148044中，其內容係以全文引用的方式併入本文中。化合物1之各種結晶固體形式及結晶鹽揭示於WO 2020/123800中，其全部內容係以引用的方式併入本文中。

在一態樣中，醫藥組合物為適於經口投與之醫藥組合物。醫藥組合物包含： a. 化合物1或其醫藥學上可接受之鹽； b. 一或多種稀釋劑； c. 一或多種黏合劑； d. 一或多種崩解劑； e. 一或多種助流劑； f. 一或多種潤滑劑；及視情況 g. 膜包衣。

化合物1可以游離鹼結晶固體形式或以結晶之醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥組合物中。為避免疑義，除非另有指示，否則「化合物1」包括該等結晶游離鹼形式以及結晶鹽形式。

在該等態樣之一個實施例中，化合物1為表徵為形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式K、形式O或形式Q之結晶固體形式。

在該等態樣之另一實施例中，化合物1為化合物1之結晶鹽酸鹽。

在該等態樣之另一實施例中，化合物1為化合物1或其水合物或溶劑合物之結晶富馬酸鹽。

在另一實施例中，化合物1為化合物1或其水合物或溶劑合物之結晶磷酸鹽。

在另一態樣中，本發明係關於治療至少部分地因調節蛋白激酶之活體內活性而介導之疾病、病症或症候群之方法，其包括向有需要之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於抑制蛋白激酶之方法，該方法包括使該蛋白激酶與如本文所闡述之呈結晶形式或結晶鹽形式之化合物1之醫藥組合物接觸。

在另一態樣中，本發明係關於製備化合物1之醫藥組合物之製程。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張美國臨時申請案第63/110,124號之優先權，其全部內容係以引用的方式併入本文中。 定義、縮寫詞及縮略詞 分析技術

縮寫詞 / 縮略詞	全稱 / 描述
DSC	示差掃描量熱法
DVS	動態(水)蒸氣吸附
HSM	高溫載台顯微術
NMR	核磁共振光譜法
OM	光學顯微術
PLM	偏光顯微術
TGA	熱重分析術或熱重分析
XRPD	X射線粉末繞射

實驗技術

縮寫詞 / 縮略詞	全稱 / 描述
CC	急速冷卻
CP	急速沈澱
FC	快速冷卻
FE	快速蒸發
RC	反應結晶
SC	緩慢冷卻
SE	緩慢蒸發
VD	蒸氣擴散
VS	蒸氣壓

其他

縮寫詞 / 縮略詞	全稱 / 描述
~	約或大約
API	活性醫藥成分
B/E	雙折射及消光
Endo/endo	吸熱(endotherm或endothermic)
eq	當量
Exo/exo	放熱(exotherm或exothermic)
FB	游離鹼
FF	游離形式
frz	冷凍器
LIMS	實驗室資訊管理系統
Max/max	最大值(maximum或maxima)
Obs	觀察結果
PO	較佳定向
ppt	沈澱(precipitate或precipitation)
ref	冰箱
RH	相對濕度
RT	室溫
Soln/soln	溶液
vac	真空
wt%	重量百分比

溶劑

縮寫詞 / 縮略詞	全稱 / 描述
ACN	乙腈
AcOH	乙酸
DCM	二氯甲烷
DMSO	二甲亞碸
EtOAc	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
HFIPA	六氟異丙醇
IPA	異丙醇、2-丙醇
MEK	甲基乙基酮
MeOH	甲醇
MTBE	甲基-第三丁基醚
TFE	2,2,2-三氟乙醇
THF	四氫呋喃

如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。

出於本發明之目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第95版)來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」，第2版，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第7版，編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2013中，其全部內容係以引用的方式併入本文中。

如本文所用，在提及數值或範圍時，術語「約」容許該值或範圍內一定程度之變化，例如，在規定值或規定範圍限值之10%內、5%內、4%內、3%內、2%內、1%內或0.5%內。規定值可為組合物或劑型之劑量、量或成分之重量百分比。

如本文所用，術語「低/有限/顯著吸濕性」係指在指定RH範圍內展現＜ 0.5/＜ 2.0/≥ 2.0 wt%水攝取之材料。

如本文所用，術語「化學計量水合物」係指在擴展之RH範圍內具有確定水含量之結晶材料。典型化學計量水合物為半水合物、一水合物、倍半水合物、二水合物等。

如本文所用，術語「可變水合物」係指在擴展之RH範圍內具有可變水含量而沒有相變之結晶材料。

如本文所用，命名為「形式」之化學術語係指由單相組成之化合物或其鹽。

如本文所用，術語「低/有限/中等/良好/高溶解度」係指溶解度＜ 1/1 - 20/20 - 100/100 - 200/＞ 200 mg/mL之材料。

如本文所用，術語「無序結晶」係指產生具有寬峰(相對於儀器峰寬)及/或強漫散射(相對於峰)之XRPD圖案之材料。無序材料可為： 1) 微晶， 2) 缺陷密度大之結晶， 3) 結晶及X射線非晶形相之混合物，或 4) 以上之組合。

如本文所用，術語「信號不足」意指樣品之光譜分析所產生之光譜或圖案(輸出)中高於預期背景雜訊之信號不足。

如本文所用，術語「單晶相」係指經判斷含有單一結晶形式之證據(此乃因布拉格峰(Bragg peak)以單一單位晶胞為索引)之XRPD圖案。索引係為繞射圖案中之每一峰分配米勒指數(Miller index)標籤之過程。此外，晶體單位晶胞之大小及形狀係在索引過程期間確定。

如本文所用，術語「漿液」係指藉由在環境條件下向給定溶劑中添加足夠的固體使得存在未溶解之固體而製備之懸浮液。典型漿液包括在給定溫度下於密封小瓶中攪動(通常藉由攪拌或振盪)延長時期，該行為亦稱為「製漿」。通常，在給定時期後，使用本文所闡述之方法回收固體。

如本文所用，術語「X射線非晶形」或「非晶形」係指存在漫散射，但XRPD圖案中無證據表明存在布拉格峰之材料。

如本文所用，術語「結晶」係指固態化合物，其具有作為晶體特徵之原子、離子或分子之週期性及重複性三維內部排列，例如，以具有剛性長程有序之固定幾何圖案或晶格排列。術語結晶不一定意味著化合物以晶體形式存在，而是其具有此晶體樣內部結構排列。結晶化合物產生具有尖峰(類似於儀器峰寬)及弱漫散射(相對於峰)之XRPD圖案。

如本文所用，術語「實質上結晶」係指主要以具有剛性長程有序之固定幾何圖案或晶格排列之固體材料。舉例而言，實質上結晶之材料具有超過約85%之結晶度(例如，超過約90%之結晶度、超過約95%之結晶度或超過約99%之結晶度或約100%結晶度)。亦應注意，術語『實質上結晶』包括描述語『結晶』，其定義於前一段落中。

出於本發明之目的，「患者」包括人類及任何其他動物、特定而言哺乳動物，及其他生物體。因此，該等方法適用於人類療法及獸醫學應用二者。在較佳實施例中，患者為哺乳動物，且在最佳實施例中，患者為人類。較佳哺乳動物之實例包括小鼠、大鼠、其他齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬及靈長類動物。

「激酶依賴性疾病或疾患」係指依賴於一或多種激酶之活性之病理狀況。激酶直接或間接地參與多種細胞活動之信號轉導路徑，包括增殖、黏附、遷移、分化及侵襲。與激酶活性相關之疾病包括腫瘤生長、支持實體腫瘤生長且與涉及過度局部血管形成之其他疾病(諸如眼部疾病(糖尿病性視網膜病變、年齡相關性黃斑退化及諸如此類))相關之病理性新血管形成及發炎(牛皮癬、類風濕性關節炎及諸如此類)。

「治療有效量」係在投與給患者時改善疾病症狀之本發明之結晶形式或結晶鹽形式之量。構成「治療有效量」之本發明之結晶形式或結晶鹽形式之量將端視於化合物、疾病狀態及其嚴重程度、欲治療患者之年齡及諸如此類而變化。治療有效量可由熟習此項技術者根據其自身知識及本揭示案常規地確定。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症且與合理益處風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所用，片語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑通常安全、無毒且既不在生物學上亦不在其他方面不合意，且包括對於獸醫學用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。在一個實施例中，每一組分為如本文所定義之「醫藥學上可接受」的。例如，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005；Handbook of ^'Pharmaceutical Excipients，第6版，Rowe等人編輯，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版，Ash及Ash編輯，Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版，Gibson編輯，CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。

如本文所用，術語「強度」係指在醫藥組合物之單位劑型中，作為游離鹼當量之化合物1之重量。舉例而言，包含22.20 mg化合物1半富馬酸鹽之錠劑係20 mg劑量強度之錠劑，此乃因22.20 mg化合物1半富馬酸鹽相當於20 mg化合物1游離鹼。類似地，包含44.40 mg化合物1半富馬酸鹽之錠劑係40 mg強度之錠劑。

如本文所用，術語「並行」意指同時。舉例而言，若針對單一患者之兩種治療方案並行進行，則其係同時進行。應理解，兩種治療方案同時發生並不一定意味著兩種藥物之實際遞送同時發生，此乃因每一方案可能需要不同的投藥時間表及/或不同的遞送模式。

「癌症」係指哺乳動物中特徵在於細胞生長失調之任何生理學病狀；特定而言細胞增殖性疾病狀態，包括(但不限於)：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤； 頭部及頸部：頭頸部鱗狀細胞癌、喉及下咽癌、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、唾液腺癌、口腔及口咽癌；肺：支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、非小細胞肺癌)、肺泡(細支氣管)癌、泡狀肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤； 結腸：結腸直腸癌、腺癌、胃腸道間質瘤、淋巴瘤、類癌、透克氏症候群(Turcot Syndrome)； 胃腸道：胃癌、胃食管接合部腺癌、食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)； 乳房：轉移性乳癌、導管原位癌、侵襲性導管癌、管狀癌、髓質癌、黏液癌、小葉原位癌、三陰性乳癌； 泌尿生殖道：腎臟(腺癌、維爾姆斯氏瘤(Wilm's tumor) [腎母細胞瘤]、淋巴瘤、白血病、腎細胞癌、轉移性腎細胞癌)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移形細胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、前列腺(腺癌、肉瘤、去勢抵抗性前列腺癌、骨轉移、與去勢抵抗性前列腺癌相關之骨轉移)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)、透明細胞癌、乳頭狀癌、陰莖癌、陰莖鱗狀細胞癌；肝臟：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤； 甲狀腺：甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌、許特耳氏細胞癌(hurthle cell cancer)及甲狀腺未分化癌； 神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊髓膜(腦脊髓膜瘤、腦脊髓膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦(星細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、NF1、神經纖維瘤病、叢狀神經纖維瘤；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌]、粒層-卵泡膜細胞腫瘤、賽特利-萊迪希氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌)； 血液學：血液(骨髓樣白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、骨髓纖維化、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及 腎上腺：神經母細胞瘤。因此，如本文所提供之術語「癌細胞」包括受以上所鑑別疾患中之任一者困擾之細胞。在一些實施例中，如本文所揭示之化合物或組合可用於治療疾病，包括HIV、鐮狀細胞疾病、移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病及鐮狀細胞貧血症。在一些實施例中，癌症為透明細胞腎細胞癌、非透明細胞癌、非透明細胞腎細胞癌、唾液腺癌、陰莖鱗狀細胞癌、神經內分泌腫瘤、腎上腺皮質癌或默克細胞癌(merkel cell carcinoma)。

術語「治療(treating或treatment)」係指疾病、病況或疾患之進展、嚴重程度及/或持續時間之任何成功或改善之跡象，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；減少症狀或使患者更能耐受損傷、病況或疾患；減緩退化或衰退之速率；使退化終點較少地減弱；或改良患者之身體或心理健康。

術語「增強」係指在投與本文所闡述之組合或與該組合接觸後，蛋白質或細胞之功能或活性與該蛋白質或細胞在該投與或接觸之前相比增加或改良。

術語「投與」係指藉由諸如以下等途徑將本文所闡述之組合或組合物遞送至個體之行為：經口、經黏膜、局部、栓劑、靜脈內、非經腸、腹膜內、肌內、病灶內、鞘內、鼻內或皮下投與。非經腸投與包括靜脈內、肌內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內投與。投與通常在疾病、病症或疾患或其症狀發作之後進行，但在某些情況下，可在疾病、病症或疾患或其症狀發作之前進行(例如，向易患此一疾病、病症或疾患之患者投與)。

術語「共投與」係指投與兩種或更多種劑(例如，本文所闡述之組合及另一活性劑，諸如本文所闡述之抗癌劑)。共投與之時間部分地取決於所投與之組合及組合物，且可包括同時、在一或多種額外療法(例如癌症療法，諸如化學療法、激素療法、放射療法或免疫療法)即將投與之前或緊接其投與之後投與。本發明之化合物可單獨投與或可共投與給患者。共投與意欲包括個別地或以組合方式(一種以上化合物或劑)同時或依序投與化合物。因此，在期望時，亦可使製劑與其他活性物質組合(例如，以降低代謝性降解)。本文所闡述之化合物可彼此組合使用、與已知可用於治療癌症之其他活性劑組合使用。

術語「抗癌劑」係根據其普通常見含義使用，且係指具有抗贅瘤性質或抑制細胞生長或增殖之能力之組合物。在實施例中，抗癌劑為化學治療劑。在實施例中，抗癌劑為本文所鑑別之可用於治療癌症之方法中之劑。在實施例中，抗癌劑為經FDA或除美國以外之國家的類似管理機構批准用於治療癌症之劑。

術語「化學治療劑(chemotherapeutic或chemotherapeutic agent)」係根據其普通常見含義使用，且係指具有抗贅瘤性質或抑制細胞生長或增殖之能力之化學組合物或化合物。「化學療法」係指包括投與本文所闡述之化學治療劑或抗癌劑之療法或方案。

一般而言，本申請案中所用之命名法係基於國際純化學與應用化學聯合會(IUPAC)所採用之命名慣例。本文所示之化學結構係使用CHEMDRAW®來產生。在本文結構中之碳、氧或氮原子上出現的任何空缺化合價(open valency)指示存在氫原子。 實施例 醫藥組合物

本揭示案係關於適於經口投與之醫藥組合物，其包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。

在一態樣中，醫藥組合物包含： a. 化合物1； b. 一或多種稀釋劑； c. 一或多種黏合劑； d. 一或多種崩解劑； e. 一或多種助流劑； f. 一或多種潤滑劑；及視情況 g. 膜包衣。

化合物1具有如下結構

，化合物1 且亦稱為1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺或N'-(4-氟苯基)-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺。如本文所用，化合物1包括化合物1之結晶游離鹼固體形式以及化合物1或其鹽、溶劑合物或水合物之結晶鹽形式。

醫藥學上可接受之稀釋劑、黏合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑及包衣之實例更詳細地闡述於熟習此項技術者可容易獲得之參考文獻中，例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第7版，R. Rowe、P. Sheskey及S. Owen編輯，2012, Pharmaceutical Press, London England.；及Remington, The Science and Practice of Pharmacy，第21版，P. Gerbino編輯，Lipincott Willoiams & Wilkins, Phildelphia, PA。

稀釋劑可為熟習此項技術者已知之任何稀釋劑。在一個實施例中，稀釋劑為無機稀釋劑、多糖、單糖或二糖或糖醇。在另一實施例中，稀釋劑包含乳糖、微晶纖維素、澱粉、玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉或其混合物。

黏合劑可為熟習此項技術者已知之任何黏合劑。適宜黏合劑包含羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或其混合物。在另一實施例中，黏合劑為PVP。在另一實施例中，黏合劑為羥丙基纖維素。

崩解劑可為熟習此項技術者已知之任何崩解劑。適宜崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、低取代之羥丙基纖維素、羥乙酸澱粉鈉或其混合物。

助流劑可為熟習此項技術者已知之任何助流劑。適宜助流劑包括澱粉、玉米澱粉、二氧化矽、膠體二氧化矽或其混合物。在另一實施例中，助流劑為二氧化矽。在另一實施例中，助流劑為膠體二氧化矽。

潤滑劑可為熟習此項技術者已知之任何潤滑劑。在另一實施例中，潤滑劑為硬脂酸或硬脂酸鎂。

在該等及其他實施例中，膜包衣可為熟習此項技術者已知之任何膜包衣。此等包衣可廣泛地商業獲得，諸如含有作為成分之包衣

如本文所用之術語「膜包衣」及「經膜包衣」係指醫藥學上可接受之賦形劑之混合物，其通常應用於活性成分之壓製錠劑、壓製成錠劑之珠粒、顆粒或粒子。應理解，所選包衣必須與活性劑相容。應進一步理解，熟習此項技術者將知曉如何藉由選擇構成包衣之賦形劑、其類型及/或其厚度來操縱包衣以達成在胃中崩解。

適用於本發明之膜包衣之聚合物在約1.2至約5之pH下可溶，諸如單獨及/或與以下組合之羥丙基甲基纖維素(HPMC)：羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸系樹脂以及聚乙烯吡咯啶酮及明膠或其他市售膜包衣製劑，諸如Dri-Klear® (Crompton & Knowles Corp., Mahwah, N.J.)或Opadry® (Colorcon, West Point Pa.)。

在另一實施例中，膜包衣包含經設計用於水性膜包衣之商業膜包衣產品，該產品含有水溶性成膜樹脂、羥丙基甲基纖維素及聚乙二醇(或其他適宜塑化劑，諸如丙二醇或甘油)且視情況含有二氧化鈦(或其他著色劑或失透劑)。此一產品可以商標名Opadry® II藍(Colorcon, West Point, Pa.)商業獲得。

適用於包衣之摻合物可包含0% w/w至約20% w/w之二氧化鈦或著色劑、約5% w/w至約95% w/w之羥丙基甲基纖維素及0% w/w至約25% w/w之聚乙二醇。在一個實施例中，相對於包衣之總重量，包衣包含10.5%之非水添加劑，其中7.5%為Opadry®。

包衣可進一步包含少量之如上文所定義之矯味劑、遮味劑及流涎劑，諸如基於用於包衣之總摻合物之重量為0.1%至1.0% (w/w)、較佳為0.1%至0.4%。較佳之矯味劑及/或遮味劑可選自如上文所定義之劑之群。

沈積在錠劑上之包衣之量通常在約1.0%至約6.0%增重、較佳2.0%至5.0%增重範圍內，此意指相對於未包衣錠劑之重量，錠劑在包衣後之增重。

在一個實施例中，醫藥組合物包含： a. 化合物1或其醫藥學上可接受之鹽； b. 一或多種選自由以下組成之群之稀釋劑：無機稀釋劑、多糖、單糖或二糖、糖醇及其混合物； c. 一或多種選自由以下組成之群之黏合劑：羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素及其混合物； d. 一或多種選自由以下組成之群之崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、低取代之羥丙基纖維素、澱粉、羥乙酸澱粉鈉及其混合物； e. 一或多種助流劑； f. 一或多種潤滑劑；及視情況 g. 膜包衣。

在一個實施例中，醫藥組合物包含： a. 化合物1或其醫藥學上可接受之鹽； b. 一或多種選自由以下組成之群之稀釋劑：無機稀釋劑、多糖、單糖或二糖及糖醇； c. 一或多種選自由以下組成之群之黏合劑：羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及乙基纖維素； d. 一或多種選自由以下組成之群之崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、低取代之羥丙基纖維素及羥乙酸澱粉鈉； e. 一或多種助流劑； f. 一或多種潤滑劑；及視情況 g. 膜包衣。

在一個實施例中，醫藥組合物包含： a. 化合物1或其醫藥學上可接受之鹽； b. 一或多種選自由以下組成之群之稀釋劑：無機稀釋劑、多糖、單糖或二糖及糖醇； c. 一或多種選自由以下組成之群之黏合劑：羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及乙基纖維素； d. 一或多種選自由以下組成之群之崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、低取代之羥丙基纖維素及羥乙酸澱粉鈉； e. 二氧化矽； f. 一或多種潤滑劑；及視情況 g. 膜包衣。

在一個實施例中，醫藥組合物包含： a. 化合物1或其醫藥學上可接受之鹽； b. 一或多種選自由以下組成之群之稀釋劑：無機稀釋劑、多糖、單糖或二糖及糖醇； c. 一或多種選自由以下組成之群之黏合劑：羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及乙基纖維素； d. 一或多種選自由以下組成之群之崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、低取代之羥丙基纖維素及羥乙酸澱粉鈉； e. 二氧化矽； f. 硬脂酸或硬脂酸鎂；及視情況 g. 膜包衣。

在某些實施例中，可將本揭示案之醫藥組合物壓實成單位劑量形式，諸如錠劑或膠囊型錠劑，或添加至單位劑量形式中，例如膠囊。在另一實施例中，本揭示案之醫藥組合物可調配為粉末或懸浮液以供投與。包含粉末之本揭示案之醫藥調配物可(例如)撒在半固體載劑(諸如蘋果醬)或另一食物類上或與其混合，以供投與給個體。粉末亦可(例如)添加至適於投與給個體之液體載劑中，諸如約2% w/V羥丙基纖維素及約0.1% w/V聚山梨醇酯80於水中或約0.2%羥丙基纖維素及0.1% Tween 80於水中之溶液，以形成懸浮液。

在一個實施例中，本揭示案之劑型包含錠劑，其含有約5 mg至約200 mg (游離鹼當量)、約10 mg至約150 mg (游離鹼當量)、約15 mg至約120 mg (游離鹼當量)或約20 mg至約100 mg (游離鹼當量)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，本揭示案之劑型包含膠囊，其含有約5 mg至約200 mg (游離鹼當量)、約10 mg至約150 mg (游離鹼當量)、約15 mg至約120 mg (游離鹼當量)或約20 mg至約100 mg (游離鹼當量)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，本揭示案之劑型包含錠劑，其含有例如約(游離鹼當量) 5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本揭示案之劑型包含錠劑，其含有約(游離鹼當量) 5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg或200 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本揭示案之劑型包含膠囊，例如約5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg強度。在一個實施例中，本揭示案之劑型包含膠囊，其含有約(游離鹼當量) 5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg或200 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本揭示案之劑型為錠劑，其包含例如約20 mg、40 mg、60 mg、80 mg或100 mg強度之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本揭示案之劑型為錠劑，其包含例如約20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mg或120 mg強度之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本揭示案之劑型為膠囊，其包含例如約20 mg、40 mg、60 mg、80 mg或100 mg強度之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本揭示案之劑型為膠囊，其包含例如約20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mg或120 mg強度之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

將本揭示案之醫藥組合物調配成錠劑之適宜技術為此項技術中所熟知，且可包含將活性成分及穩定聚合物與一或多種醫藥學上可接受之製錠賦形劑混合且例如利用壓錠機將混合物壓製成錠劑。基於期望錠劑特徵(諸如大小、硬度、脆度及諸如此類)可容易地選擇所用製錠賦形劑之量及性質。包含本揭示案之醫藥組合物之錠劑亦可例如經膜包衣(諸如可自Colorcon (West Point Pa)獲得之Opadry®包衣)或經設計用以防止錠劑溶出直至穿過胃及/或上段腸之腸溶包衣進行包衣。適宜錠劑包衣及施加該等錠劑包衣之方法為此項技術中所熟知。

將本揭示案之醫藥組合物調配成膠囊之適宜技術亦為此項技術中所熟知，且可包含將活性成分及穩定聚合物與一或多種醫藥學上可接受之膠囊賦形劑混合且將混合物填充至膠囊中。在一個實施例中，可將本揭示案之醫藥調配物(含有或不含額外賦形劑)填充至膠囊中，諸如硬質明膠膠囊。硬質明膠膠囊可為任何適當大小，例如`0`號、`0EL`號、`3`號、`4`號及諸如此類。舉例而言，在一個實施例中，可將劑量強度為20 mg化合物1之本揭示案之膠囊填充至4號硬質明膠膠囊中，其中目標膠囊填充重量可佔100 mg。在另一實施例中，可將劑量強度為100 mg活性成分之本揭示案之膠囊填充至0el號硬質明膠膠囊中，其中目標膠囊填充重量可佔400 mg。

在醫藥組合物之一個實施例中，化合物1可以至少約1重量%至約99重量% (w/w)存在。在另一實施例中，化合物1可以至少約10重量%至約90重量% (w/w)存在。在另一實施例中，化合物1可以至少約20重量%至約70重量% (w/w)存在。在另一實施例中，化合物1可以至少約10重量%至約50重量% (w/w)存在。在另一實施例中，化合物1可以至少約20重量%至約40重量% (w/w)存在。在另一實施例中，化合物1可以至少約25重量%至約35重量% (w/w)存在。在另一實施例中，化合物1可以至少約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或100%重量/重量(w/w)存在於醫藥組合物中。

在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物在經受預定條件達預定時間時係穩定的。舉例而言，本揭示案之醫藥調配物可在各種預定溫度及相對濕度下儲存界定或預定時期，例如於敞口或封閉容器中。在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物在約5、25、30、37、40或45攝氏度及約0%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%相對濕度下儲存至少約0.5、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、20、25、30、35、40、45、48、50、51、52、53、55或60小時；1週、2週、3週或4週；1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或12個月之時期後係穩定的。

在某些實施例中，本揭示案之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在以下條件下儲存時係穩定的：約30攝氏度及約90%相對濕度下儲存至少約20小時之時期；約40攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少約一週、兩週或三週之時期；約40攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少約一週、兩週或三週之時期；約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少約一個月之時期；約40攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少一個月之時期；約25攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少約3個月之時期；或5攝氏度在任何相對濕度下儲存至少約三個月之時期。在一些實施例中，「儲存在敞口容器中」意味著該容器在給定時期(例如長達四週)內每天打開兩次，但在其他時間保持封閉。

在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在以下條件下儲存時係穩定的：約30攝氏度及約90%相對濕度下儲存至少約20小時之時期；約40攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少約一週、兩週或三週之時期；約4攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少約一週、兩週或三週之時期；約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少約一個月之時期；約40攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少一個月之時期；約25攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少約3個月之時期；或5攝氏度在任何相對濕度下儲存至少約三個月之時期。

在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月之時期後係穩定的。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少1個月、2個月或3個月後係穩定的，其中總雜質少於0.1%。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少6個月後係穩定的，其中總雜質少於0.5%。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少12個月後係穩定的，其中總雜質少於0.5%。

在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約40攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月之時期後係穩定的。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約40攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少1個月、2個月或3個月後係穩定的，其中總雜質少於0.1%。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約40攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少6個月後係穩定的，其中總雜質少於0.5%。

本揭示案之醫藥組合物之穩定性亦可藉由測試其他物理特徵來量測，例如藉由測試醫藥組合物在已經受預定條件(例如溫度及相對濕度)達預定時期後在預定時期結束時之溶出。適用於量測本發明醫藥組合物之溶出曲線之方法為此項技術中所已知。用於量測本發明醫藥組合物之溶出曲線之例示性方法為籃式溶出測試或槳式溶出測試，例如在模擬胃液中。

在一個實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少約0個月、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月之時期後，在5分鐘時展現大於25%、30%、40%或50%之溶出。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少約1個月、2個月、3個月、6個月、7個月或12個月之時期後，在5分鐘時展現大於50%之溶出。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少約0個月、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月之時期後，在10分鐘時展現大於70%之溶出。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少約0個月、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月之時期後，在45分鐘時展現大於90%之溶出。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約25攝氏度及約60%相對濕度下儲存至少約0個月、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月之時期後，在75分鐘時展現大於95%之溶出。

在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約40攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少約0個月、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月之時期後，在5分鐘時展現大於25%、30%、40%或50%之溶出。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約40攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少約0個月、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月之時期後，在10分鐘時展現大於40%、50%、60%或70%之溶出。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約40攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少約0個月、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月之時期後，在45分鐘時展現大於70%、80%或90%之溶出。在另一實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在敞口或封閉容器中在約40攝氏度及約75%相對濕度下儲存至少約0個月、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月之時期後，在75分鐘時展現大於90%或95%之溶出。

在某些實施例中，本揭示案之醫藥組合物包含諸如錠劑、膠囊、小藥囊、粉末、懸浮液、栓劑及諸如此類。在本揭示案之此等劑型中，構成劑型之活性成分之量可為任何適宜量，例如每單位劑型約0.5 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg或100 mg。在某些實施例中，本揭示案之劑型在每劑型中包含約25 mg、50 mg、75 mg、80 mg或100 mg之活性成分，例如化合物1。

儘管已給出化合物1及其他醫藥組合物成分之例示性量或範圍，但本揭示案之醫藥組合物可包含任何量之適於獲得如本文所闡述之合意藥理學及穩定性性質之目的之該等組分。除該等組分以外，亦可向醫藥組合物中添加其他醫藥學上可接受之成分，例如佐劑、抗氧化劑、緩衝劑、著色劑、壓縮助劑、乳化劑、軟化劑、囊封材料、填充劑、矯味劑、造粒劑、金屬螯合劑、滲透壓調控劑、pH調整劑、防腐劑、增溶劑、吸附劑、穩定劑、甜味劑、表面活性劑、懸浮劑、增稠劑或黏度調控劑。

在一個實施例中，醫藥組合物為適於經口投與之錠劑醫藥組合物。

在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 化合物1； b. 微晶纖維素； c. 乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 二氧化矽；及 g. 硬脂酸或硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 化合物1； b. 微晶纖維素 c. 無水乳糖 d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉 f. 膠體二氧化矽；及 g. 硬脂酸或硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

化合物1之錠劑醫藥組合物可依據劑型中所存在之每一成分之重量百分比(「以重量計」)來描述，其中重量百分比之和不超過100%。

因此，在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20重量%至約40重量%之化合物1； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約4重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20重量%至約40重量%之化合物1； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約4重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之化合物1； b. 約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c. 約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約6重量%之羥丙基纖維素； e. 約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2重量%至約0.4重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之化合物1； b. 約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c. 約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約4重量%之羥丙基纖維素； e. 約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2重量%至約0.4重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約1.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

因此，在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20重量%至約40重量%之化合物1； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約2重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之二氧化矽；及 g. 約1重量%至約5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

因此，在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20重量%至約40重量%之化合物1； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約2重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約1重量%至約5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之化合物1； b. 約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c. 約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e. 約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之化合物1； b. 約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c. 約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e. 約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約1.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含約10 mg至約150 mg化合物1 (游離鹼當量)及醫藥學上可接受之選自由一或多種稀釋劑、一或多種黏合劑、一或多種崩解劑、一或多種助流劑、一或多種潤滑劑組成之群之賦形劑，以及視情況膜包衣。

在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含約10 mg至約100 mg化合物1及醫藥學上可接受之選自由一或多種稀釋劑、一或多種黏合劑、一或多種崩解劑、一或多種助流劑、一或多種潤滑劑組成之群之賦形劑，以及視情況膜包衣。

在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含約10 mg至約90 mg化合物1；微晶纖維素；乳糖；羥丙基纖維素；交聯羧甲基纖維素鈉；二氧化矽；及硬脂酸或硬脂酸鎂；及視情況膜包衣。

在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含約5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg或150 mg化合物1 (游離鹼當量)；微晶纖維素；乳糖；羥丙基纖維素；交聯羧甲基纖維素鈉；二氧化矽；及硬脂酸或硬脂酸鎂；及視情況膜包衣。

在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含約5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg化合物1；微晶纖維素；乳糖；羥丙基纖維素；交聯羧甲基纖維素鈉；二氧化矽；及硬脂酸或硬脂酸鎂；及視情況膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 15-150 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 微晶纖維素； c. 乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 二氧化矽；及 g. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 15-150 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 微晶纖維素； c. 無水乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 膠體二氧化矽；及 g. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 15-100 mg化合物1； b. 微晶纖維素； c. 乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 二氧化矽；及 g. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 15-100 mg化合物1； b. 微晶纖維素； c. 無水乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 膠體二氧化矽；及 g. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20 mg化合物1； b. 微晶纖維素； c. 無水乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 膠體二氧化矽；及 g. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約40 mg化合物1； b. 微晶纖維素； c. 無水乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 膠體二氧化矽；及 g. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約60 mg化合物1； b. 微晶纖維素； c. 無水乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 膠體二氧化矽；及 g. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約80 mg化合物1； b. 微晶纖維素； c. 無水乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 膠體二氧化矽；及 g. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約100 mg化合物1； b. 微晶纖維素； c. 無水乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 膠體二氧化矽；及 g. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： i. 約120 mg化合物1； j. 微晶纖維素； k. 無水乳糖； l. 羥丙基纖維素； m. 交聯羧甲基纖維素鈉； n. 膠體二氧化矽；及 o. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 p. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約18 mg至23 mg化合物1； b. 約30 mg至35 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至18 mg無水乳糖； d. 約1.5 mg至4.5 mg羥丙基纖維素； e. 約4 mg至6 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約0.5 mg至0.7 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約2 mg至6 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20 mg化合物1； b. 約30 mg至35 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至18 mg無水乳糖； d. 約1.5 mg至4.5 mg羥丙基纖維素； e. 約4 mg至6 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約0.5 mg至0.7 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約2 mg至6 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約35 mg至45 mg化合物1； b. 約60 mg至70 mg微晶纖維素； c. 約30 mg至40 mg乳糖； d. 約2 mg至10 mg羥丙基纖維素； e. 約8 mg至12 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2 mg至0.6 mg二氧化矽；及 g. 約1 mg至1.5 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約4 mg至12 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約40 mg化合物1； b. 約60 mg至70 mg微晶纖維素； c. 約30 mg至40 mg乳糖； d. 約2 mg至10 mg羥丙基纖維素； e. 約8 mg至12 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2 mg至0.6 mg二氧化矽；及 g. 約1 mg至1.5 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約4 mg至12 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約55 mg至65 mg化合物1； b. 約90 mg至110 mg微晶纖維素； c. 約40 mg至60 mg無水乳糖； d. 約4 mg至14 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至20 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.3 mg至1 mg膠體二氧化矽；及 g. 約1.5 mg至2.5 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約6 mg至18 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約60 mg化合物1； b. 約90 mg至110 mg微晶纖維素； c. 約40 mg至60 mg無水乳糖； d. 約4 mg至14 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至20 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.3 mg至1 mg膠體二氧化矽；及 g. 約1.5 mg至2.5 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約6 mg至18 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約70 mg至90 mg化合物1； b. 約120 mg至150 mg微晶纖維素； c. 約60 mg至80 mg無水乳糖； d. 約6 mg至18 mg羥丙基纖維素； e. 約15 mg至25 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.4 mg至1.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約2 mg至3 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約8 mg至26 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約80 mg化合物1； b. 約120 mg至150 mg微晶纖維素； c. 約60 mg至80 mg無水乳糖； d. 約6 mg至18 mg羥丙基纖維素； e. 約15 mg至25 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.4 mg至1.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約2 mg至3 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約8 mg至26 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約18 mg至23 mg化合物1； b. 約30 mg至40 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至20 mg無水乳糖； d. 約3 mg至7 mg羥丙基纖維素； e. 約3 mg至7 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約2 mg至4 mg硬脂酸；及視情況 h. 約2 mg至5 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20 mg化合物1； b. 約30 mg至40 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至20 mg無水乳糖； d. 約3 mg至7 mg羥丙基纖維素； e. 約3 mg至7 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約2 mg至4 mg硬脂酸；及視情況 h. 約2 mg至5 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約35 mg至45 mg化合物1； b. 約50 mg至70 mg微晶纖維素； c. 約25 mg至35 mg無水乳糖； d. 約6 mg至10 mg羥丙基纖維素； e. 約6 mg至10 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2 mg至0.6 mg膠體二氧化矽；及 g. 約4 mg至8 mg硬脂酸；及視情況 h. 約4 mg至10 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約40 mg化合物1； b. 約50 mg至70 mg微晶纖維素； c. 約25 mg至35 mg無水乳糖； d. 約6 mg至10 mg羥丙基纖維素； e. 約6 mg至10 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2 mg至0.6 mg膠體二氧化矽；及 g. 約4 mg至8 mg硬脂酸；及視情況 h. 約4 mg至10 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約55 mg至65 mg化合物1； b. 約80 mg至120 mg微晶纖維素； c. 約40 mg至70 mg無水乳糖； d. 約12 mg至15 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至15 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.5 mg至0.8 mg膠體二氧化矽；及 g. 約6 mg至12 mg硬脂酸；及視情況 h. 約6 mg至12 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約60 mg化合物1； b. 約80 mg至120 mg微晶纖維素； c. 約40 mg至70 mg無水乳糖； d. 約12 mg至15 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至15 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.5 mg至0.8 mg膠體二氧化矽；及 g. 約6 mg至12 mg硬脂酸；及視情況 h. 約6 mg至12 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約70 mg至90 mg化合物1； b. 約120 mg至150 mg微晶纖維素； c. 約60 mg至80 mg無水乳糖； d. 約12 mg至30 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.5 mg至1.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約8 mg至16 mg硬脂酸；及視情況 h. 約8 mg至14 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約80 mg化合物1； b. 約120 mg至150 mg微晶纖維素； c. 約60 mg至80 mg無水乳糖； d. 約12 mg至30 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.5 mg至1.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約8 mg至16 mg硬脂酸；及視情況 h. 約8 mg至14 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約100 mg化合物1； b. 約140 mg至160 mg微晶纖維素； c. 約70 mg至90 mg無水乳糖； d. 約15 mg至25 mg羥丙基纖維素； e. 約20 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.8 mg至2.0 mg膠體二氧化矽；及 g. 約9 mg至18 mg硬脂酸；及視情況 h. 約10 mg至30 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約120 mg化合物1； b. 約165 mg至195 mg微晶纖維素； c. 約80 mg至100 mg無水乳糖； d. 約20 mg至30 mg羥丙基纖維素； e. 約25 mg至35 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約1.0 mg至2.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約10 mg至20 mg硬脂酸；及視情況 h. 約15 mg至35 mg膜包衣。 化合物結晶固體形式

如本文所提供，化合物1可以結晶(游離鹼)固體形式或結晶鹽形式存在於本揭示案之醫藥組合物中。

因此，在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20重量%至約40重量%之呈結晶固體或呈結晶鹽之化合物1； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約4重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20重量%至約40重量%之呈結晶固體或呈結晶鹽之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1鹽酸鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約4重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20重量%至約40重量%之呈結晶固體或呈結晶鹽之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1鹽酸鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約4重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之呈結晶固體或呈結晶鹽之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1鹽酸鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b. 約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c. 約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約6重量%之羥丙基纖維素； e. 約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2重量%至約0.4重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之呈結晶固體或呈結晶鹽之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1鹽酸鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b. 約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c. 約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約4重量%之羥丙基纖維素； e. 約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2重量%至約0.4重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約1.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

因此，在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20重量%至約40重量%之呈結晶固體或呈結晶鹽之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1鹽酸鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約2重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之二氧化矽；及 g. 約1重量%至約5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

因此，在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20重量%至約40重量%之呈結晶固體或呈結晶鹽之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1鹽酸鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約2重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約1重量%至約5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之呈結晶固體或呈結晶鹽之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1鹽酸鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b. 約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c. 約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e. 約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之呈結晶固體或呈結晶鹽之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1鹽酸鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b. 約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c. 約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e. 約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約1.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，本揭示案之醫藥組合物包含呈結晶(游離鹼)固體之化合物1。

在一個實施例中，化合物1之結晶固體形式表徵為形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P或形式Q。在另一實施例中，化合物1之結晶固體形式表徵為形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式K、形式O或形式Q。在另一實施例中，化合物1之結晶固體形式表徵為形式I、形式J、形式L、形式M、形式N或形式P。表徵為形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P或形式Q之化合物1之結晶固體形式揭示於WO 2020/123800中，其內容出於所有目的係以全文引用的方式併入本文中。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式A。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式B。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式C。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式D。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式E。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式F。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式G。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式H。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式I。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式J。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式K。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式L。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式M。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式N。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式O。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式P。

在一個實施例中，結晶固體表徵為化合物1形式Q。 化合物 1 結晶鹽形式

在另一實施例中，本揭示案之醫藥組合物包含呈結晶鹽之化合物1或其水合物或溶劑合物。

在一個實施例中，結晶鹽表徵為化合物1鹽酸鹽形式A、化合物1鹽酸鹽形式B、化合物1鹽酸鹽形式C或化合物1鹽酸鹽形式D。表徵為化合物1鹽酸鹽形式A、化合物1鹽酸鹽形式B、化合物1鹽酸鹽形式C或化合物1鹽酸鹽形式D之結晶鹽形式揭示於WO 2020/123800中，其內容出於所有目的係以全文引用的方式併入本文中。

在一個實施例中，結晶鹽表徵為化合物1鹽酸鹽形式A。

在一個實施例中，結晶鹽表徵為化合物1鹽酸鹽形式B。

在一個實施例中，結晶鹽表徵為化合物1鹽酸鹽形式C。

在一個實施例中，結晶鹽表徵為化合物1鹽酸鹽形式D。

在一個實施例中，如本文所揭示之醫藥組合物包含化合物1之結晶富馬酸鹽或其水合物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之結晶富馬酸鹽表徵為化合物1富馬酸鹽形式A或化合物1半富馬酸鹽形式B。表徵為化合物1富馬酸鹽形式A或化合物1半富馬酸鹽形式B之化合物1之結晶富馬酸鹽揭示於WO 2020/123800中，其內容出於所有目的係以全文引用的方式併入本文中。

在一個實施例中，結晶鹽表徵為化合物1富馬酸鹽形式A。

在一個實施例中，結晶富馬酸鹽表徵為化合物1半富馬酸鹽形式B。

在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物1之結晶磷酸鹽或其水合物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之結晶磷酸鹽表徵為化合物1磷酸鹽形式A。表徵為化合物1磷酸鹽形式A之化合物1之結晶磷酸鹽揭示於WO 2020/123800中，其內容出於所有目的係以全文引用的方式併入本文中。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之化合物1半富馬酸鹽； b. 約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c. 約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約6重量%之羥丙基纖維素； e. 約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2重量%至約0.4重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之化合物1半富馬酸鹽； b. 約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c. 約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約4重量%之羥丙基纖維素； e. 約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2重量%至約0.4重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約1.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c. 約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約2重量%至約6重量%之羥丙基纖維素； e. 約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2重量%至約0.4重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約27.75重量%之化合物1半富馬酸鹽； b. 約41.47重量%之微晶纖維素； c. 約20.73重量%之無水乳糖； d. 約3重量%之羥丙基纖維素； e. 約6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.3重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.75重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約27.75重量%之化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約41.47重量%之微晶纖維素； c. 約20.73重量%之無水乳糖； d. 約3重量%之羥丙基纖維素； e. 約6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.3重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.75重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20 mg至25 mg化合物1半富馬酸鹽； b. 約30 mg至35 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至18 mg無水乳糖； d. 約1.5 mg至4.5 mg羥丙基纖維素； e. 約4 mg至6 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約0.5 mg至0.7 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約2 mg至6 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20 mg至25 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約30 mg至35 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至18 mg無水乳糖； d. 約1.5 mg至4.5 mg羥丙基纖維素； e. 約4 mg至6 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約0.5 mg至0.7 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約2 mg至6 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約22.20 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約30 mg至35 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至18 mg無水乳糖； d. 約1.5 mg至4.5 mg羥丙基纖維素； e. 約4 mg至6 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約0.5 mg至0.7 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約2 mg至6 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約22.20 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約33.17 mg微晶纖維素； c. 約16.59 mg無水乳糖； d. 約2.4 mg羥丙基纖維素； e. 約4.8 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.24 mg膠體二氧化矽；及 g. 約0.6 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約3.2 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之化合物1半富馬酸鹽； b. 約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c. 約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e. 約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之化合物1半富馬酸鹽； b. 約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c. 約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e. 約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約1.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約25重量%至約35重量%之化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c. 約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d. 約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e. 約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約27.75重量%之化合物1半富馬酸鹽； b. 約38.63重量%之微晶纖維素； c. 約19.32重量%之無水乳糖； d. 約5重量%之羥丙基纖維素； e. 約6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f. 約0.3重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約3重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約27.75重量%之化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約38.63重量%之微晶纖維素； c. 約19.32重量%之無水乳糖； d. 約5重量%之羥丙基纖維素； e. 約6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f. 約0.3重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約3重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20 mg至25 mg化合物1半富馬酸鹽； b. 約30 mg至40 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至20 mg無水乳糖； d. 約3 mg至7 mg羥丙基纖維素； e. 約3 mg至7 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約2 mg至4 mg硬脂酸；及視情況 h. 約2 mg至5 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約20 mg至25 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約30 mg至40 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至20 mg無水乳糖； d. 約3 mg至7 mg羥丙基纖維素； e. 約3 mg至7 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約2 mg至4 mg硬脂酸；及視情況 h. 約2 mg至5 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約22.20 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約30 mg至40 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至20 mg無水乳糖； d. 約3 mg至7 mg羥丙基纖維素； e. 約3 mg至7 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約2 mg至4 mg硬脂酸；及視情況 h. 約2 mg至5 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約22.20 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約30.9 mg微晶纖維素； c. 約15.46 mg無水乳糖； d. 約4 mg羥丙基纖維素； e. 約4.8 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.24 mg膠體二氧化矽；及 g. 約2.4 mg硬脂酸；及視情況 h. 約3.2 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約83 mg至93 mg化合物1半富馬酸鹽； b. 約120 mg至150 mg微晶纖維素； c. 約60 mg至80 mg無水乳糖； d. 約12 mg至30 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.5 mg至1.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約8 mg至16 mg硬脂酸；及視情況 h. 約8 mg至14 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約83 mg至93 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約120 mg至150 mg微晶纖維素； c. 約60 mg至80 mg無水乳糖； d. 約12 mg至30 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.5 mg至1.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約8 mg至16 mg硬脂酸；及視情況 h. 約8 mg至14 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約88.78 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約120 mg至150 mg微晶纖維素； c. 約60 mg至80 mg無水乳糖； d. 約12 mg至30 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.5 mg至1.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約8 mg至16 mg硬脂酸；及視情況 h. 約8 mg至14 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約88.78 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約123.62 mg微晶纖維素； c. 約61.82 mg無水乳糖； d. 約16 mg羥丙基纖維素； e. 約19.2 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.96 mg膠體二氧化矽；及 g. 約9.6 mg硬脂酸；及視情況 h. 約12.8 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約100 mg至120 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約140 mg至160 mg微晶纖維素； c. 約70 mg至90 mg無水乳糖； d. 約15 mg至25 mg羥丙基纖維素； e. 約20 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.8 mg至2.0 mg膠體二氧化矽；及 g. 約9 mg至18 mg硬脂酸；及視情況 h. 約10 mg至30 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約111 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約140 mg至160 mg微晶纖維素； c. 約70 mg至90 mg無水乳糖； d. 約15 mg至25 mg羥丙基纖維素； e. 約20 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.8 mg至2.0 mg膠體二氧化矽；及 g. 約9 mg至18 mg硬脂酸；及視情況 h. 約10 mg至30 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約111 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約154.52 mg微晶纖維素； c. 約77.28 mg無水乳糖； d. 約20 mg羥丙基纖維素； e. 約24 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約1.2 mg膠體二氧化矽；及 g. 約12 mg硬脂酸；及視情況 h. 約16 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約130 mg至140 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約165 mg至195 mg微晶纖維素； c. 約80 mg至100 mg無水乳糖； d. 約20 mg至30 mg羥丙基纖維素； e. 約25 mg至35 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約1.0 mg至2.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約10 mg至20 mg硬脂酸；及視情況 h. 約15 mg至35 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約132 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約165 mg至195 mg微晶纖維素； c. 約80 mg至100 mg無水乳糖； d. 約20 mg至30 mg羥丙基纖維素； e. 約25 mg至35 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約1.0 mg至2.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約10 mg至20 mg硬脂酸；及視情況 h. 約15 mg至35 mg膜包衣。

在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a. 約132 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b. 約185.42 mg微晶纖維素； c. 約92.74 mg無水乳糖； d. 約24 mg羥丙基纖維素； e. 約28.8 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約1.44 mg膠體二氧化矽；及 g. 約14.4 mg硬脂酸；及視情況 h. 約19.2 mg膜包衣。 治療方法

在另一態樣中，本發明係關於治療至少部分地因調節蛋白激酶之活體內活性而介導之疾病、病症或症候群之方法，其包括向有需要之個體投與如本文所闡述之化合物1之結晶形式或結晶鹽形式之醫藥組合物。

在此態樣之一個實施例中，至少部分地因調節蛋白激酶之活體內活性而介導之疾病、病症或症候群為癌症。

在一個實施例中，癌症選自賁門癌、頭頸癌、肺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌症、婦科癌症、血液癌、皮膚癌及腎上腺癌。

在另一實施例中，賁門癌選自血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤。

在另一實施例中，頭頸癌選自頭頸部鱗狀細胞癌、喉及下咽癌、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、唾液腺癌、口腔及口咽癌。

在另一實施例中，肺癌選自支氣管癌(選自鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌及非小細胞肺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤。

在另一實施例中，結腸癌選自結腸直腸癌、腺癌、胃腸道間質瘤、淋巴瘤、類癌及透克氏症候群。

在另一實施例中，胃腸癌選自胃癌(gastric cancer)、胃食管接合部腺癌、食管鱗狀細胞癌、食管腺癌、食管平滑肌肉瘤、食管淋巴瘤、胃癌(gastric carcinoma)、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、胰管腺癌、胰島素瘤、胰升糖素瘤、胰胃泌素瘤、胰臟類癌瘤、血管活性腸肽瘤、小腸腺癌、小腸淋巴瘤、小腸類癌瘤、小腸卡波西氏肉瘤、小腸平滑肌瘤、小腸血管瘤、小腸脂肪瘤、小腸神經纖維瘤、小腸纖維瘤、大腸腺癌、大腸管狀腺瘤、大腸絨毛狀腺瘤、大腸錯構瘤及大腸平滑肌瘤。

在另一實施例中，乳癌選自轉移性乳癌、導管原位癌、侵襲性導管癌、管狀癌、髓質癌、黏液癌、小葉原位癌及三陰性乳癌；

在另一實施例中，泌尿生殖道癌選自腎腺癌、腎母細胞瘤、腎淋巴瘤、腎細胞癌、膀胱或尿道之鱗狀細胞癌、膀胱或尿道之移形細胞癌、膀胱或尿道之腺癌、膀胱或尿道之尿路上皮癌、前列腺癌、前列腺肉瘤、去勢抵抗性前列腺癌、精原細胞瘤、睪丸畸胎瘤、胚胎性癌、睪丸畸形癌、睪丸絨毛膜癌、睪丸肉瘤、睪丸間質細胞癌、睪丸纖維瘤、睪丸纖維腺瘤、睪丸腺瘤樣腫瘤、睪丸脂肪瘤、透明細胞癌及乳頭狀癌。

在另一實施例中，肝癌選自肝細胞癌、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。

在另一實施例中，骨癌選自骨原性肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤、惡性淋巴瘤、網狀細胞肉瘤、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。

在另一實施例中，甲狀腺癌選自甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌、許特耳氏細胞癌及甲狀腺未分化癌；

在另一實施例中，神經系統癌選自顱骨骨瘤、顱骨血管瘤、顱骨肉芽腫瘤、顱骨黃瘤、顱骨畸形性骨炎、腦脊髓膜瘤、腦脊髓膜肉瘤、腦脊髓膜之神經膠瘤病、腦星細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、腦室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腦瘤、脊髓神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤及腦肉瘤。

在另一實施例中，婦科癌症選自子宮內膜癌、子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良、卵巢癌(選自漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌及未分類卵巢癌)、粒層-卵泡膜細胞腫瘤、賽特利-萊迪希氏細胞腫瘤、惡性胚細胞瘤及惡性畸胎瘤；外陰鱗狀細胞癌、外陰上皮內癌、外陰腺癌、外陰纖維肉瘤、外陰黑色素瘤、陰道透明細胞癌、陰道鱗狀細胞癌、胚胎性橫紋肌肉瘤及輸卵管癌。

在另一實施例中，血液癌選自骨髓樣白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病及非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]。

在另一實施例中，皮膚癌選自惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤及牛皮癬。

在另一實施例中，腎上腺癌為神經母細胞瘤。

在另一實施例中，癌症為晚期透明細胞腎細胞癌、激素受體陽性乳癌或去勢抵抗性前列腺癌。

在另一實施例中，癌症為晚期透明細胞腎細胞癌。

在另一實施例中，癌症為激素受體陽性乳癌。

在另一實施例中，癌症為去勢抵抗性前列腺癌。

在另一實施例中，癌症為非透明細胞腎細胞癌。

在另一實施例中，癌症為透明細胞腎細胞癌。 經標記化合物及分析方法

另一態樣係關於本發明之經標記之結晶形式或結晶鹽形式(經放射性標記、經螢光標記等)，其不僅將可用於成像技術中，且亦可用於活體外及活體內分析中，以用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之TAM激酶，且用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別TAM激酶配位體。因此，本發明包括含有此等經標記化合物之TAM激酶分析。

本發明進一步包括本發明之經同位素標記之結晶形式或結晶鹽形式。「經同位素」或「經放射性標記」之化合物係本發明之結晶形式或結晶鹽形式，其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現(亦即天然)之原子質量或質量數之原子置換或取代。可併入在本發明之結晶形式或結晶鹽形式中之適宜放射性核種包括(但不限於) ²H (氘亦寫作D)、 ³H (氚亦寫作T)、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ¹⁸F、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ⁸²Br、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I及 ¹³¹I。併入在本發明經放射性標記之化合物中之放射性核種將取決於該經放射性標記之化合物之具體應用。舉例而言，對於活體外金屬蛋白酶標記及競爭分析而言，併有 ³H、 ¹⁴C、 ⁸²Br、 ¹²⁵I、 ¹³¹I或 ³⁵S之化合物通常將最有用。對於放射性成像應用而言， ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹²⁵I、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹³¹I、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br或 ⁷⁷Br通常將最有用。在一些實施例中，本文所闡述之結晶形式或結晶鹽形式，其中一或多個氫經氘置換，諸如鍵結至碳原子之氫。此等化合物展現增加之對代謝之抗性，且由此在投與給哺乳動物、特定而言人類時可用於延長任何化合物之半衰期。

應理解，「經放射性標記」或「經標記化合物」係併有至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種選自由以下組成之群： ³H、 ¹⁴C、 ¹²⁵I、 ³⁵S及 ⁸²Br。

本發明可進一步包括將放射性同位素併入至本發明之結晶形式或結晶鹽形式中之合成方法。將放射性同位素併入至有機化合物中之合成方法為此項技術中所熟知，且熟習此項技術者將容易地識別適用於本發明化合物之方法。

本發明之經標記化合物可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。舉例而言，可評估經標記之新合成或鑑別之化合物(亦即測試化合物)結合TAM之能力，其係藉由監測該測試化合物與TAM激酶接觸時之濃度變化(經由追蹤標記)來實施。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)降低已知與TAM激酶結合之另一化合物(亦即標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至TAM激酶之能力直接與其結合親和力相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記，且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度，以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。實例 一般實驗技術

水性漿液實驗：在環境溫度下使經測定水溶解度小於1 mg/mL之化合物1之鹽於20 mL水中製漿1天。接著藉由真空過濾收集固體，且藉由XRPD進行分析。

急速冷卻 (CC)：在升高溫度及攪拌下，於MeOH中製備化合物1及各種相對離子之濃溶液。將含有熱溶液之加蓋小瓶轉移至冷凍器(約-20℃)中且快速冷卻。收集所形成之固體。若不存在固體，則採用額外之結晶技術。

急速沈澱 (CP)：在室溫下於各種溶劑中製備化合物1及共構物之澄清溶液。將各種反溶劑之等分試樣緩慢地添加至溶液中，輕輕攪拌，直至固體自溶液中析出為止。使混合物攪拌指定時期。藉由正壓過濾收集所形成之固體。

快速冷卻 (FC)：在升高溫度及攪拌下，於丙酮或MeOH中製備化合物1及各種相對離子之濃溶液。將含有熱溶液之加蓋小瓶轉移至環境溫度下之台面。收集所形成之固體。若不存在固體，則採用額外之結晶技術。

快速蒸發 (FE)：於各種溶劑中製備化合物1及共構物之澄清溶液。使小瓶不加蓋，且在環境條件下蒸發溶劑。

互變漿液：藉由在環境條件下向給定溶劑系統中添加足夠的固體，使得存在不溶固體來製備化合物1形式A之漿液。接著將混合物攪動延長時期，以確保飽和。接著將所關注形式之固體添加至飽和溶液之等分試樣中(經由0.2-μm耐綸過濾器過濾)，使得存在不溶固體。接著將混合物在環境溫度下攪動延長時期，且分離固體。

分離技術：一般而言，在將非環境樣品自其各別溫度控制裝置中移除後，快速進行分離，以最大程度地減少在分離固體之前至環境溫度之平衡。

傾析液相：藉由使懸浮液離心(若需要)且棄去液相以留下潮濕固體來收集根據基於溶液之結晶技術分離之一些固體。除非在本文中指定為「分析濕氣」，否則使固體短暫乾燥(例如，風乾或在氮氣下乾燥)。

正壓過濾：藉由按壓漿液穿過注射器及Swinnex過濾器保持架總成在0.2-μm耐綸或PTFE過濾器上收集固體。一般而言，藉由在過濾器上吹入20-mL注射器之空氣短暫地乾燥固體。若在本文中指定為「分析濕氣」，則利用母液使固體保持潮濕。在分析之前，一些樣品在溫和氮氣流下另外短暫乾燥。

真空過濾：藉由真空過濾在紙或耐綸過濾器上收集固體，且在減壓下在過濾器上短暫風乾，之後轉移至小瓶中。

反應結晶 (RC)：將化合物1及各種共構物之混合物合併於升高溫度之丙酮漿液中，使得共構物之莫耳濃度為API之2倍。將溶液攪拌給定時期。當觀察到澄清溶液時，採用額外之結晶技術。

穩定性測試：將各種化合物1鹽置於穩定性測試室(例如，60%或75%相對濕度(RH)及飽和氯化鈉溶液)內之敞口小瓶中。將RH室置於烘箱(例如25℃或40℃)中一段時間。在持續時間結束時，藉由PLM及XRPD分析樣品。

溶出測試：藉由高效液相層析(HPCL)測定化合物1在化合物1之各種醫藥組合物中之溶出釋放。在37.0 ± 0.5℃之溫度下，將化合物1之醫藥組合物或錠劑置入0.375% Triton X-100於0.01 N HCl中之溶出介質中。在5、10、20、30、45、60、90、120、10、180及210分鐘時間點抽取樣品溶液以進行HPLC分析。

緩慢冷卻 (SC)：在升高溫度及攪拌下，於多種溶劑中製備化合物1及各種共構物之濃溶液。將加熱之樣品區塊中之小瓶加蓋且關閉熱板，使小瓶在加熱之小瓶區塊中逐漸冷卻至環境溫度。使澄清溶液在冷卻至環境溫度時於冰箱(5℃至7℃)及/或冷凍器(約-20℃)中進一步冷卻。若不存在固體，則採用額外之結晶技術。

緩慢蒸發：於各種溶劑中製備溶液並攪動，且通常經由0.2-μm耐綸或PTFE過濾器過濾。除非另有說明，否則使每一溶液在環境條件下自有蓋小瓶(諸如寬鬆加蓋或用多孔鋁箔覆蓋)中蒸發。使溶液蒸發至乾燥，除非指定為部分蒸發(存在固體，殘留少量溶劑)，在該情形下，如本文所闡述分離固體。

溶解度估計：在規定溫度下將各種溶劑之等分試樣添加至量測量之化合物1中並攪動(通常音波處理)，直至如藉由目視觀察所判斷達成完全溶出為止。若在添加第一等分試樣後發生溶出，則將值報告為「＞」。若未發生溶出，則將值報告為「＜」。

水溶解度估計：將水之等分試樣添加至量測量之各種化合物1鹽中並音波處理。

製漿實驗：於多種溶劑及溶劑混合物中製備化合物1及各種共構物之飽和溶液。將混合物在環境溫度及升高溫度下攪拌註明之持續時間。藉由規定技術收集固體，且在適當時採用額外之結晶技術。

真空烘箱去溶劑化：嘗試對藉由各種分析方法確定為溶劑合物之化合物1之鹽進行去溶劑化。將樣品置於溫度範圍為環境至80℃之真空烘箱中持續給定時期。藉由XRPD及/或TGA分析樣品，以確定去溶劑化是否成功。

蒸氣擴散：於各種溶劑中製備濃溶液，且通常經由0.2-μm耐綸或PTFE過濾器過濾。將經過濾之溶液分配至小瓶中，接著將其置於含有反溶劑之較大小瓶內部。小瓶不加蓋且將較大小瓶加蓋，以容許發生蒸氣擴散。如本文所闡述分離所存在之任何固體。

蒸氣應力：將所選固體轉移至小瓶中，接著將其置於含有溶劑之較大小瓶內部。小瓶不加蓋且將較大小瓶加蓋，以容許在規定溫度下發生蒸氣應力。

共構物意指本文所揭示之與化合物1締合之一或多種醫藥學上可接受之鹼及/或醫藥學上可接受之酸。如本文所用之例示性共構物包括富馬酸、HCl及磷酸。 儀器技術

示差掃描量熱法 (DSC)：使用Mettler-Toledo DSC3+示差掃描量熱計實施DSC。使用金剛烷、柳酸苯酯、銦、錫及鋅實施溫度校準。將樣品置於氣密性密封或敞口鋁DSC盤中，且準確記錄重量。將構形為樣品盤之稱重鋁盤置於小格之參考側上。以10℃/min之斜坡速率自-30℃至250℃分析樣品。儘管溫度記錄圖係按參考溫度(x軸)繪製，但結果係根據樣品溫度來報告。 動態蒸氣吸附 (DVS)

a. VTI：在VTI SGA-100蒸氣吸附分析儀上收集自動化蒸氣吸附(VS)數據。使用NaCl及PVP作為校準標準品。樣品在分析前經乾燥。在氮氣吹掃下，以10% RH增量在5%至95% RH範圍內收集吸附及解吸數據。用於分析之平衡準則為在5分鐘內重量變化小於0.0100%，最大平衡時間為3小時。未針對樣品之初始水分含量對數據進行校正。

b. Intrinsic：在Surface Measurement System DVS Intrinsic儀器上收集自動化蒸氣吸附(VS)數據。樣品在分析前不經乾燥。在氮氣吹掃下，以10% RH增量在5%至95% RH範圍內收集吸附及解吸數據。用於分析之平衡準則為在5分鐘內重量變化小於0.0100%，最大平衡時間為3小時。未針對樣品之初始水分含量對數據進行校正。

高溫載台顯微術 (HSM)：使用安裝在配備有SPOT Insight™彩色數位相機之Leica DM LP顯微鏡上之Linkam高溫載台(FTIR 600)實施高溫載台顯微術。使用USP熔點標準品實施溫度校準。將樣品置於蓋玻璃上，且將第二蓋玻璃置於樣品頂部。加熱載台時，使用具有交叉偏振器及一階紅色補償器之20×物鏡目視觀察每一樣品。使用SPOT軟體(第4.5.9版)捕獲影像。

光學顯微術：在具有交叉偏振器之Motic或Wolfe光學顯微鏡下或在具有一階紅色補償器與交叉偏振器之Leica立體顯微鏡下觀察樣品。

pKa 及 logP 測定：pKa及logP測定係由位於英國東薩西克斯(East Sussex)之Pion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd.實施。

溶液質子核磁共振光譜法 ( ¹HNMR) ：溶液 ¹H NMR光譜係由伊利諾伊州尚佩恩(Champaign, IL)之Spectral Data Services獲取。藉由將大約5-10 mg樣品溶解於DMSO-d ₆中製備樣品。數據獲取參數展示在此報告數據部分中之每一光譜之第一頁上。

熱重分析 (TGA)：使用Mettler Toledo TGA/DSC3+分析儀實施熱重分析。使用柳酸苯酯、銦、錫及鋅實施溫度校準。將樣品置於鋁盤中。將敞口盤插入至TG爐中。在氮氣下加熱爐。以2℃/min、5℃/min或10℃/min之斜坡速率將每一樣品自環境溫度加熱至350℃。儘管溫度記錄圖係按參考溫度(x軸)繪製，但結果係根據樣品溫度來報告。 X 射線粉末繞射 (XRPD)

a. 反射：在室溫(298克耳文)下，使用利用長的細焦點源及鎳濾波器產生之Cu Kα輻射之入射光束，利用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀收集XRPD圖案。繞射儀使用對稱Bragg-Brentano幾何結構構形。在分析之前，對矽試樣(NIST SRM 640e)進行分析，以證實所觀察到之Si 111峰位置與NIST證明之位置一致。將樣品試樣裝在孔中。使用抗散射狹縫(SS)使空氣產生之背景最小化。使用針對入射光束及繞射光束之索勒狹縫(Soller slit)使軸向發散引起之展寬最小化。使用位於距樣品240 mm處之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及Data Collector軟體第2.2b版收集繞射圖案。每一圖案之數據獲取參數展示在此報告數據部分中之影像上方，包括發散狹縫(DS)及入射光束SS。

b. 透射：在室溫(298克耳文)下，使用利用Optix長細焦點源產生之Cu輻射之入射光束，利用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀收集XRPD圖案。使用橢圓漸變多層鏡聚焦Cu Kα X射線穿過試樣且到達偵測器上。在分析之前，對矽試樣(NIST SRM 640e)進行分析，以證實所觀察到之Si 111峰位置與NIST證明之位置一致。將樣品試樣夾在3-μm厚的膜之間，且以透射幾何學進行分析。使用光束截捕器、短的抗散射延伸、抗散射刀口使空氣產生之背景最小化。使用針對入射光束及繞射光束之索勒狹縫使軸向發散引起之展寬最小化。使用位於距試樣240 mm處之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及Data Collector軟體第2.2b版收集繞射圖案。每一圖案之數據獲取參數展示在此報告數據部分中之影像上方，包括鏡前之發散狹縫(DS)。 XRPD 索引

索引及結構精修為計算研究。在給定索引XRPD圖案之參考圖內，所容許之峰位置(用條形標記)與所觀察到之峰之間的一致性指示一致之單位晶胞測定。除非另有說明，否則圖案之成功索引指示樣品主要由單晶相構成。將與所分配之消光符號、單位晶胞參數及導出量一致之空間群製成表格。 化合物製備實例 製備型實例 1 ：化合物 1 之合成步驟1：N-(4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(4)：

向化合物2 (10 g, 44.80 mmol, 1 eq.)及化合物3 (5.87 g, 53.8 mmol, 1.2 eq.)於二甲基乙醯胺(DMA) (60 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(EDCI) (10.31 g, 53.8 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在20℃下劇烈攪拌，直至反應完成為止。將混合物傾倒至飽和NaHCO ₃水溶液(aq) (400 mL)中，且用EtOAc (4 × 100 mL)萃取。將合併之有機相用飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌，經無水(anhyd) Na ₂SO ₄乾燥，且濃縮。獲得化合物4 (21 g，粗製物) (50%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.16 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (t, 2H) 6.68 (d, 2H), 1.42 (s, 4H)；C ₁₇H ₁₅FN ₂O ₃之MS (EI)，實驗值314.9 (MH+)。步驟2：4-[4-[[1-[(4-氟苯基)胺甲醯基]環丙烷-羰基]胺基]苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲基酯(6)：

將化合物4 (5.99 g, 9.5 mmol, 1.2 eq.)、化合物5 (2 g, 8.0 mmol, 1.0 eq.)、Pd(OAc) ₂(89 mg, 397.4 μmol, 0.05 eq.)、外消旋-2-(二-第三丁基膦基)-1,1′-聯萘(TrixiePhos, 316.71 mg, 794.7 μmol, 0.1 eq.)及K ₃PO ₄(2.53 g, 11.9 mmol, 1.5 eq.)於苯甲醚(50 mL)中之混合物在110℃下在氮氣氣氛下攪拌2小時(h)。過濾該混合物，且將濾液濃縮。藉由急速矽膠層析(1:1石油醚:EtOAc至20:1 EtOAc:MeOH)純化殘餘物。獲得化合物6 (2.6 g，61.8%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.38 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H)；C ₂₉H ₂₄FN ₃O ₆之MS (EI)，實驗值530.0 (MH+)。步驟3：4-[4-[[1-[(4-氟苯基)胺甲醯基]環丙烷-羰基]胺基]苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(7)

向化合物 6(1.8 g, 3.4 mmol, 1 eq.)於四氫呋喃(THF) (15 mL)及MeOH (15 mL)中之溶液中添加2 M NaOH水溶液(7 mL, 4.1 eq.)。將混合物在6℃-13℃下攪拌4小時。利用1 M HCl水溶液將混合物調整至pH為大約8且濃縮以去除溶劑。添加水(50 mL)，且利用1 M HCl水溶液將混合物調整至pH為大約6。過濾所得沈澱物，用水(2 × 10 mL)洗滌，且在真空下乾燥。獲得化合物 7(1.7 g，97.0%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (dd, 2H) 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.45 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.47 (s, 4H)；C ₂₈H ₂₂FN ₃O ₆之MS (EI)，實驗值516.1 (MH+)。步驟4：1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基]氧基苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺(1)

將化合物 7(300 mg, 582.0 μmol, 1 eq.)、HATU (332 mg, 873.2 μmol, 1.5 eq.)及DIEA (301 mg, 2.3 mmol, 406 μL, 4 eq.)於DMF (10 mL)中之溶液在6℃-10℃下攪拌1小時。添加甲胺鹽酸鹽(79 mg, 1.2 mmol, 2.0 eq.)，且將混合物在6℃-10℃下攪拌17小時。過濾該混合物，且藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 mm*25 mm*5 μm，梯度：33%-63%乙腈於10 mM NH ₄HCO ₃水溶液中，流量：25 mL/min)純化所得濾液。獲得化合物 1(105.4 mg，34.3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42-8.33 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 (d, 3H) 1.47 (s, 4H)；C ₂₉H ₂₅FN ₄O ₅之MS (EI)，實驗值529.1 (MH+)。實例 1 ：化合物 1 富馬酸鹽形式 A 之製備

將於丙酮中之富馬酸(1 eq.)添加至化合物1之游離鹼(1 eq.)中，且將所得紅色漿液在約50℃下攪拌4天。接著使漿液緩慢冷卻至室溫且再攪拌1天，以提供粉色漿液。接著藉由正壓過濾去除固體，以提供富馬酸鹽形式A與游離鹼形式A之混合物。實例 2 ：化合物 1 半富馬酸鹽形式 B 之製備

將於丙酮中之富馬酸(2 eq.)添加至化合物1之游離鹼(1 eq.)中，且將所得紅色漿液在約50℃下攪拌6天，以提供所得灰白色漿液。接著藉由正壓過濾熱溶液去除固體，以提供半富馬酸鹽形式B。實例 3 ：化合物 1 鹽酸鹽形式 A 之製備

將1 eq. HCl添加至於THF中之化合物1之游離鹼中，且將所得深紅色漿液在室溫下攪拌3天，以提供所得濃稠灰白色漿液。接著藉由正壓過濾去除固體，以提供鹽酸鹽形式A。實例 4 ：化合物 1 鹽酸鹽形式 B 之製備

將1 eq. HCl添加至於氯仿中之化合物1之游離鹼中，且將所得紅色漿液在50℃下攪拌約3天，以提供所得淡粉色漿液。接著藉由正壓過濾去除固體，以提供鹽酸鹽形式B。實例 5 ：化合物 1 鹽酸鹽形式 C 之製備

在約60℃之溫度下將1 eq. HCl添加至於甲醇中之化合物1之游離鹼中，得到黃色漿液。接著使溶液急速冷卻至約-20℃且保持冷卻持續約2天，以提供澄清橙色溶液。部分快速蒸發提供澄清紅色溶液，且接著添加四體積之反溶劑MTBE，且將溶液在室溫下攪拌1天以提供灰白色固體化合物1鹽酸鹽形式C，藉由正壓過濾將其分離。實例 6 ：化合物 1 鹽酸鹽形式 D 之製備

在約50℃下將2 eq. HCl添加至化合物1之游離鹼中，且將所得粉色漿液在50℃下攪拌5天。藉由正壓過濾分離固體化合物1鹽酸鹽形式D。實例 7 ：化合物 1 形式 A 之製備

化合物1形式A有可能為化合物1之游離鹼在熱力學上最穩定之結晶形式。因此，多種程序導致此形式之形成。獲得化合物1形式A之一些可能程序之列表列示於表1中。表1中之此列表不意欲為排他性的，實際上，可能存在更多的將產生此形式之程序。表 1 ：用於產生化合物 1 形式 A 之所選程序

溶劑	條件
ACN/水80:20	1)在2℃-8℃下製漿14 d；或 2)在室溫下製漿14 d
氯仿	在57℃下製漿2天
DCM	在室溫下製漿14天
乙酸乙酯	在76℃下製漿3天
乙醇	1)在室溫下製漿14天；或 2)在76℃下製漿3天
乙醇/水90:10	在室溫下製漿14天
異丙醇	1)在室溫下製漿14天；或 2)在76℃下製漿3天
甲醇	1)在室溫下製漿14天； 2)在57℃-58℃下製漿4天；或 3)快速蒸發
甲醇/乙酸乙酯3:2	在室溫下製漿14天
2,2,2-三氟乙醇	1)緩慢蒸發； 2)快速蒸發；或 3)使用二乙醚作為反溶劑急速沈澱，接著製漿1天。
四氫呋喃	1)在室溫下製漿14天；或 2)在57℃-58℃下製漿4天
四氫呋喃/水50:50	在室溫下製漿14天

實例 8 ：化合物 1 形式 B 之製備

將化合物1溶解於AcOH中，且利用二乙醚作為反溶劑藉由蒸氣擴散進行結晶。實例 9 ：化合物 1 形式 C 之製備

將化合物1溶解於HFIPA中，且利用MTBE作為反溶劑藉由急速沈澱進行結晶。實例 10 ：化合物 1 形式 D 之製備

將化合物1溶解於甲醇中，且藉由急速冷卻進行結晶。接著將混合物在2℃-8℃下製漿，以提供形式D。實例 11 ：化合物 1 形式 E 之製備

方法A：將化合物1溶解於THF中，且藉由急速冷卻進行結晶。

方法B：將化合物1溶解於90:10 THF:水中，且藉由急速沈澱來沈澱。實例 12 ：化合物 1 形式 F 之製備

方法A：將化合物1溶解於氯仿中，且藉由緩慢蒸發進行結晶。

方法B：將化合物1於氯仿中製漿。實例 13 ：化合物 1 形式 G 之製備

將化合物1溶解於氯仿中，且藉由將混合物置於冷凍器中進行結晶。實例 14 ：化合物 1 形式 H 之製備

藉由用DCM蒸氣吸附非晶形化合物1獲得形式H。實例 15 ：化合物 1 形式 K 之製備

藉由使作為氯仿溶劑合物之形式F或形式G去溶劑化製得化合物1形式K。實例 16 ：化合物 1 形式 O 之製備

化合物1形式O係在含TFE之溶劑系統中與各種相對離子之鹽嘗試期間發現的，且有可能為TFE溶劑合物。實例 17 ：化合物 1 磷酸鹽形式 A 之製備

將1莫耳當量之磷酸添加至化合物1於氯仿中之漿液中，且接著將所得混合物在約50℃下製漿3天。藉由正壓過濾分離產物。實例 18 ：化合物 1 形式 I 之製備

使於90:10 THF/水混合物中之化合物1與庚烷一起急速沈澱，且接著在冷凍溫度下攪拌7天。實例 19 ：化合物 1 形式 J 之製備

使化合物1於丙酮中製漿14天。實例 20 ：化合物 1 形式 L 之製備

使化合物1於氯仿中製漿14天。實例 21 ：化合物 1 形式 M 之製備

於真空烘箱中在約77℃下使化合物1形式E去水1天。實例 22 ：化合物 1 形式 N 之製備

使化合物1在室溫下於TFE/MTBE之70:30混合物中製漿7天。 製備型實例 2 ：化合物 1 半富馬酸鹽之合成

4- 氯 -7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺之合成

向4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲基酯 5(2 g, 8 mmol)於THF (20 mL)中之懸浮液中添加於EtOH中之甲胺(33% w/w, 8 M, 20 mL, 160 mmol)及H ₂O (10 mL)。在室溫下攪拌所得混合物。混合物在約10 min內變成澄清溶液，且在反應期間保持為澄清溶液。繼續攪拌，直至如藉由LCMS及HPLC所證明起始材料完全耗盡為止。其耗時約3小時。接著將混合物濃縮，且使殘餘物於20 mL水中製漿並過濾。使用一些EtOAc將材料自燒瓶轉移至過濾漏斗。使產物乾燥，得到呈白色固體之4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(產量1.8 g，90%，HPLC純度＞ 97%)。 4-(4- 胺基苯氧基 )-7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺之合成

向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之5 L 3頸圓底燒瓶中裝填4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺( 3; 300 g; 1 eq.)、4-胺基酚(195.9 g; 1.5 eq.)及DMA (1500 mL)。在室溫下攪拌所得溶液，且在攪拌下經5分鐘時期添加溶解於無水THF (313 mL)中之第三戊醇鈉溶液(184.52 g; 1.4 eq.)。接著將反應混合物加熱至75℃-80℃，且再攪拌2-6小時。接著使反應混合物冷卻至室溫並裝填水(3 L)，且至少再攪拌1小時。將產物過濾並用600 mL 1:1 DMA/水洗滌兩次，接著用1200 mL水洗滌一次。將產物轉移至結晶皿中且於真空烘箱中在40℃-45℃下乾燥最少18小時，以產生有光澤之淺褐色固體(370-377 g; 96%-97%)。 1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 羰基氯之合成

向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之250 mL 3頸圓底燒瓶中裝填1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸( 2, 19.11 g; 1.3 eq.)、75 mL無水THF及0.25 mL DMF (觸媒)。攪拌混合物直至所有固體均溶解為止，冷卻至5℃-10℃，且接著裝填草醯氯(7.13 mL; 1.28 eq.)。使所得混合物在10℃-15℃下老化2-3小時，且藉由IPC (過程中控制)確認反應完成。在反應完成後，所得產物混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 羰基氯之替代合成

向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之250 mL 3頸圓底燒瓶中裝填1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸( 2, 19.11 g; 1.3 eq.)、75 mL無水THF及0.25 mL DMF (觸媒)。攪拌混合物直至所有固體均溶解為止，冷卻至5℃-15℃，且接著裝填草醯氯(7.13 mL; 1.28 eq.)。使所得混合物升溫至室溫，且接著攪拌2-4小時。所得產物混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (1) 之合成

向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之500 mL 3頸圓底燒瓶中裝填4-(4-胺基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺( 9, 21.3 g; 1.0 eq.)、210 mL無水THF以及由碳酸鉀(27.32 g; 3 eq)及100 mL水構成之溶液。隨後再用6.4 mL水沖洗所添加之K ₂CO ₃水溶液。在劇烈攪動下，經不少於30分鐘之時期，將來自先前實例的含有化合物 10之反應混合物轉移至本反應混合物中，同時將內部溫度維持在20℃與25℃之間。用32 mL無水THF沖洗轉移裝置。將反應混合物在環境溫度下攪動0.5-1小時。使所得混合物升溫至35℃-40℃，且使各相分離。棄去下部水層並使頂部有機相升溫至55℃-60℃，且接著精製過濾並用21 mL THF沖洗。將經過濾之有機相轉移至配備有溫度計、氮氣入口及機械攪拌之1 L 3頸圓底燒瓶中，且裝填55℃-60℃之水。用化合物1對所得溶液加晶種，且經4-4.5小時向所產生之晶種床添加作為反溶劑之水，同時維持溫度為50℃-55℃。使所得漿液冷卻至20℃-25℃且老化不少於2小時。接著將產物過濾，用水/THF洗滌並乾燥。 N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 (1) 之替代合成

向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之500 mL 3頸圓底燒瓶中裝填4-(4-胺基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺( 9, 21.3 g; 1.0 eq.)、210 mL無水THF以及由碳酸鉀(27.32 g; 3 eq)及100 mL水構成之溶液。隨後再用6.4 mL水沖洗所添加之K ₂CO ₃水溶液。在劇烈攪動下，經0.5-1小時之時期，將來自先前實例的含有化合物 10之反應混合物轉移至本反應混合物中，同時將內部溫度維持在27℃以下。用32 mL無水THF沖洗轉移裝置。將反應混合物在環境溫度下攪動0.5-1小時。使所得混合物升溫至35℃-40℃，且使各相分離。棄去下部水層並使頂部有機相升溫至45℃-50℃，且接著經由濾紙過濾並用21 mL THF沖洗。將經過濾之有機相轉移至配備有溫度計、氮氣入口及機械攪拌之1 L 3頸圓底燒瓶中，且經最少1小時裝填694 mL過濾水。將所得混合物在20℃-25℃下攪拌最少12小時，且接著將產物過濾並用42 mL 2:1水:THF混合物沖洗兩次。接著使產物於濾紙上在室溫下或於真空烘箱中在40℃-45℃下乾燥，以產生白色至米色固體(31.36 g; 90%)。 N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 ·1/2 富馬酸 (1· 半富馬酸鹽 ) 之合成 - 方法 1

向配備有溫度計、氮氣入口及磁力攪拌器之2000 mL 3頸圓底燒瓶中裝填富馬酸(80 g; 0.82 eq.)及1.2 L 20%水於乙醇中之溶液。將混合物加熱至45℃-50℃，且攪拌直至所有固體均溶解為止。向配備有溫度計、氮氣入口及機械攪拌器之單獨的3 L 3頸圓底燒瓶中裝填N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基)氧基)苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺( 1, 500 g; 1.0 eq.)。使富馬酸溶液在40℃-45℃下經由濾紙澄清，且在40℃-45℃下轉移至含有化合物1之燒瓶中。隨後用300 mL 20%水於乙醇中之溶液在45℃-50℃下沖洗2000 mL圓底燒瓶。將所得混合物加熱至回流(75℃-80℃)並攪拌4-6小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，且將產物過濾並用300 mL 20%水於乙醇中之溶液將濾餅洗滌兩次。接著使產物於濾紙上在室溫下或於真空烘箱中在40℃-45℃下乾燥，以產生白色至米色固體(472-474 g; 97%)。 N-(4- 氟苯基 )-N-(4-((7- 甲氧基 -6-(甲基胺甲醯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺 ·1/2 富馬酸 (1· 半富馬酸鹽 ) 之合成 - 方法 2

將富馬酸(2.68 g, 1 eq.)及1:1 EtOH/丙酮(48 mL)添加至兩件式EasyMax (EM)反應容器中，且加熱至50℃之反應溫度以溶解所有材料。在毗鄰EM罐中，將含有化合物1 (12.0 g, 1 eq.)之1件式EM容器設定為夾套溫度為50℃。將富馬酸溶液轉移至含有化合物1之容器中。裝填晶種(2%晶種，0.244 g)，且將容器加熱至回流(至65℃)。1小時後，過濾0.5 mL漿液，用EtOH (6 × 1.5 mL)洗滌且藉由HPLC進行分析以確定富馬酸含量(結果應為約10%)。接著使漿液經1小時冷卻至25℃且再攪拌1小時。接著過濾固體，用1:1 EtOH/丙酮(2 × 3 V)洗滌，且在真空下於25℃下乾燥整個週末。 ¹H NMR 700 MHz (DMSO-d ₆) δ 1.473 (s, 4H), δ 4.009 (s, 3H), δ 2.839 (d, 3H, ³J _1H-1H= 4.7 Hz), δ 2.840 (d, 3H, ³J _1H-1H= 4.7 Hz), δ 6.450 (d, 1H, ³J _1H-1H= 5.2 Hz), δ 6.632 (s, 2H), δ 6.635 (s, 2H), δ 7.137 (m, 2H), δ 7.244 (d, 2H, ³J _1H-1H= 8.6 Hz), δ 7.494 (s, 1H), δ 7.642 (m, 2H), δ 7.776 (d, 2H, ³J _1H-1H= 8.6 Hz), δ 8.361 (q, 1H, ³J _1H-1H= 4.7 Hz), δ 8.618 (s, 1H), 8.615 (s, 1H), δ 8.638 (d, 1H, ³J _1H-1H= 5.2 Hz), δ 10.070 (s, 1H), δ 10.216 (s, 1H), δ 13.164 (s, 1H)。 ¹⁹F NMR 700 MHz (DMSO-d ₆；參照-63.72 ppm處之三氟甲苯) δ -121.460。 ¹³C NMR 700 MHz (DMSO-d ₆) δ 15.46, δ 26.47, δ 31.60, δ 56.15, δ 102.91, δ 107.83, δ 114.55, δ 115.05 (d, ²J _19F-13C= 22.2 Hz), δ 121.15, δ 122.23, δ 122.43 (d, ³J _19F-13C= 7.6 Hz), δ 124.35, δ 125.24, δ 134.03, δ 135.22 (d, ⁴J _19F-13C= 2.4 Hz), δ 136.73, δ 149.08, δ 151.46, δ 153.18, δ 157.94, δ 158.30 (d, ¹J _19F-13C= 240.2 Hz), δ 161.76, δ 164.89, δ 168.16及δ 168.16。 ¹⁵N NMR 700 MHz (DMSO-d ₆) δ 106.25 ( ¹⁵N), δ 127.79 ( ¹⁵N), δ 128.86 ( ¹⁵N), δ 166.04, δ 289.56 ( ¹⁵N)。 醫藥組合物實例

將化合物1設計為具有20 mg強度之固體口服錠劑劑型。初始錠劑含有25%載藥量之調配物(游離鹼當量)。每一錠劑由原料藥與微晶纖維素、無水乳糖、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂之粒狀摻合物組成。將此錠劑調配物命名為化合物1醫藥組合物A。化合物1醫藥組合物A錠劑經Opadry ^®II藍(85F105057) (Colorcon, West Point, PA)膜包衣系統包衣。下表中呈現賦形劑及其在醫藥組合物A中之功能之列表。表 2 ：化合物 1 醫藥組合物 A

成分	功能
化合物1	活性成分
微晶纖維素，PH-102	稀釋劑
無水乳糖，60M	稀釋劑
羥丙基纖維素，EXF	黏合劑
交聯羧甲基纖維素鈉	崩解劑
膠體二氧化矽	助流劑
硬脂酸鎂(非牛)	潤滑劑
Opadry ^®II藍(85F105057)	膜包衣

化合物1醫藥組合物A錠劑(20 mg)之製備包括使賦形劑去團塊(delump)，之後為高剪切造粒，使濕顆粒去團塊，流化床乾燥，乾磨，顆粒外摻和，潤滑摻和，製錠，膜包衣及包裝。

由此，使微晶纖維素PH102、無水乳糖60M、羥丙基纖維素EXF及交聯羧甲基纖維素鈉穿過20目篩。添加化合物1，且將混合物置於高剪切造粒碗中並用純化水高剪切造粒。接著使濕顆粒穿過Comil或手工篩選。接著使用流化床乾燥器乾燥濕顆粒，且接著使其穿過Comil。接著將碾磨顆粒連同去團塊之膠體二氧化矽及交聯羧甲基纖維素鈉一起裝填至摻和器中，且摻和混合物。接著在繼續摻和的同時，將已穿過30目篩之硬脂酸鎂(非牛)添加至此混合物中。接著使用儀器化旋轉式壓錠機壓製經潤滑之摻合物。接著藉由向純化水中添加Opadry® II藍以提供分散液來製備包衣懸浮液。將分散液緩慢噴霧至裝入多孔盤式包衣機中之核心錠劑上。將包衣錠劑連同乾燥劑及聚酯線圈一起包裝於兒童防護型HDPE瓶中。

化合物1醫藥組合物B在相同之載藥量下提供改良之製造處理及提高之製造效率。由於黏著問題，化合物1醫藥組合物A之製造製程需要頻繁停機以進行機器清洗，此可能產生有缺陷之錠劑。化合物1醫藥組合物B不需要頻繁停機及清洗。藉由將潤滑劑自硬脂酸鎂改為硬脂酸且增加調配物中之黏合劑濃度(例如自3%羥丙基纖維素增加至5%羥丙基纖維素)，黏著問題得以避免。因此，化合物1醫藥組合物B可連續生產，從而提高效率且滿足放大需求。

每一化合物1醫藥組合物B錠劑由原料藥與微晶纖維素、無水乳糖、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽及硬脂酸之粒狀摻合物組成。錠劑經Opadry® II藍(85F105057)膜包衣系統包衣。

製備80 mg劑量強度之醫藥組合物B錠劑以使得能夠以更少之錠劑投與更高之劑量；亦製備100 mg及120 mg劑量強度之醫藥組合物B錠劑。醫藥組合物B錠劑強度係自常見摻合物製備且經膜包衣。錠劑劑量強度按形狀區分，20 mg錠劑及80 mg錠劑分別為圓形及橢圓形。下表中呈現賦形劑及其在醫藥組合物B中之功能之列表。表 3 ： 化合物 1 醫藥組合物 B

成分	功能
化合物1	活性成分
微晶纖維素，PH-102	稀釋劑
無水乳糖，60M	稀釋劑
羥丙基纖維素，EXF	黏合劑
交聯羧甲基纖維素鈉	崩解劑
膠體二氧化矽	助流劑
硬脂酸50 (蔬菜級)	潤滑劑
Opadry ^®II藍(85F105057)	膜包衣

化合物1醫藥組合物B錠劑(20 mg及80 mg)之製備由使賦形劑去團塊，之後為高剪切造粒，使濕顆粒去團塊，流化床乾燥，乾磨，顆粒外摻和，潤滑摻和，製錠，膜包衣及包裝組成。

因此，使微晶纖維素無水PH102、無水乳糖、羥丙基纖維素EXF及交聯羧甲基纖維素鈉穿過20目篩。藉由添加羥丙基纖維素及純化水單獨地製備結合溶液。化合物1，無水微晶纖維素PH102、無水乳糖、羥丙基纖維素EXF及交聯羧甲基纖維素鈉之過篩混合物連同黏合劑溶液一起於高剪切造粒碗中進行高剪切造粒。使所得濕顆粒穿過Comil或手工篩選，使用流化床乾燥器乾燥且穿過Comil。接著使碾磨顆粒與膠體二氧化矽及交聯羧甲基纖維素鈉組合且在摻和器中摻和。接著向摻和器中裝填已穿過30目篩之硬脂酸。接著使用儀器化旋轉式壓錠機壓製經潤滑之摻合物。接著藉由向純化水中添加Opadry® II藍以提供分散液來製備包衣懸浮液。將分散液緩慢噴霧至裝入多孔盤式包衣機中之核心錠劑上。將包衣錠劑連同乾燥劑及聚酯線圈一起包裝於兒童防護型HDPE瓶中。

所研究之化合物1錠劑之定量單位組成呈現於以下表格中，其中化合物1以游離鹼形式存在，包括本文所揭示之形式A、B、C、D、D、E、F、G、H、K、O或Q。組合物亦可容納化合物1之鹽形式，包括本文所揭示之鹽酸鹽、富馬酸鹽及磷酸鹽，包括鹽酸鹽形式A、B、C及D；富馬酸形式A；半富馬酸鹽形式B；及磷酸形式A。調整所用化合物1鹽之量以提供20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mg或120 mg之化合物1 (游離鹼當量)。表 4 ：化合物 1 醫藥組合物 A

	組成
成分	w/w%	mg/單位劑量
化合物1	27.75	20 ¹
微晶纖維素，PH-102	41.47	33.17
無水乳糖，60M	20.73	16.59
羥丙基纖維素，EXF	3.00	2.40
交聯羧甲基纖維素鈉	6.00	4.80
膠體二氧化矽	0.30	0.24
硬脂酸鎂(非牛)	0.75	0.60
總核心錠劑重量		80.00
Opadry ^®II藍(85F105057)	4.00	3.20
總包衣錠劑重量		83.20

¹20 mg化合物1游離鹼相當於22.20 mg化合物1半富馬酸鹽。

表 5 ： 20 mg 、 40 mg 、 60 mg 、 80 mg 、 100 mg 及 120 mg 化合物 1 錠劑之組成 ( 醫藥組合物 A)
	組成
		mg/ 單位劑量
成分	w/w %	20 mg	40 mg	60 mg	80 mg	100 mg	120 mg
化合物1	27.75	20 ¹	40 ²	60 ³	80 ⁴	100 ⁵	120 ⁶
微晶纖維素，PH-102	41.47	33.17	66.34	99.51	132.68	165.85	199.02
無水乳糖，60M	20.73	16.59	33.18	49.77	66.36	82.95	99.54
羥丙基纖維素，EXF	3.00	2.40	4.80	7.20	9.60	12.0	14.4
交聯羧甲基纖維素鈉	6.00	4.80	9.60	14.40	19.20	24.00	28.80
膠體二氧化矽	0.30	0.24	0.48	0.72	0.96	1.20	1.44
硬脂酸鎂(非牛)	0.75	0.60	1.20	1.80	2.40	3.00	3.60
總核心錠劑重量		80.0	160.0	240.0	320.0	400.0	480.0
Opadry ^®II藍(85F105057)	4.00	3.20	6.40	9.60	12.80	16.00	19.20
總包衣錠劑重量		83.2	166.4	249.6	332.8	416.0	499.2

¹20 mg化合物1游離鹼相當於22.20 mg化合物1半富馬酸鹽。 ²40 mg化合物1游離鹼相當於44.40 mg化合物1半富馬酸鹽。 ³60 mg化合物1游離鹼相當於66.60 mg化合物1半富馬酸鹽。 ⁴80 mg化合物1游離鹼相當於88.80 mg化合物1半富馬酸鹽。 ⁵100 mg化合物1游離鹼相當於111.00 mg化合物1半富馬酸鹽。 ⁶120 mg化合物1游離鹼相當於132.20 mg化合物1半富馬酸鹽。表 6 ： 20 mg 及 80 mg 化合物 1 錠劑之組成 ( 醫藥組合物 B)

	組成
成分	w/w%	mg/單位劑量
20 mg	80 mg
化合物1	27.75	20 ¹	80 ²
微晶纖維素，PH-102	38.63	30.90	123.62
無水乳糖，60M	19.32	15.46	61.82
羥丙基纖維素，EXF	5.00	4.00	16.00
交聯羧甲基纖維素鈉	6.00	4.80	19.20
膠體二氧化矽	0.30	0.24	0.96
硬脂酸50	3.00	2.40	9.60
總核心錠劑重量		80.0	320.0
Opadry ^®II藍(85F105057)	4.00	3.20	12.80
總包衣錠劑重量		83.2	332.8

¹20 mg化合物1游離鹼相當於22.20 mg化合物1半富馬酸鹽。 ²80 mg化合物1游離鹼相當於88.78 mg化合物1半富馬酸鹽。

表 7 ： 20 mg 、 40 mg 、 60 mg 、 80 mg 、 100 mg 及 120 mg 化合物 1 錠劑之組成 ( 醫藥組合物 B)
	組成
		mg/ 單位劑量
成分	w/w%	20 mg	40 mg	60 mg	80 mg	100 mg	120 mg
化合物1	27.75	20 ¹	40 ²	60 ³	80 ⁴	100 ⁵	120 ⁶
微晶纖維素，PH-102	38.63	30.90	61.81	92.71	123.62	154.52	185.42
無水乳糖，60M	19.32	15.46	30.91	46.37	61.82	77.28	92.74
羥丙基纖維素，EXF	5.00	4.00	8.00	12.00	16.00	20.00	24.00
交聯羧甲基纖維素鈉	6.00	4.80	9.60	14.40	19.20	24.00	28.80
膠體二氧化矽	0.30	0.24	0.48	0.72	0.96	1.20	1.44
硬脂酸50	3.00	2.40	4.80	7.20	9.60	12.00	14.40
總核心錠劑重量		80.0	160.0	240.0	320.0	400.0	480.0
Opadry ^®II藍(85F105057)	4.00	3.20	6.40	9.60	12.80	16.00	19.20
總包衣錠劑重量		83.2	166.4	249.6	332.8	416.0	499.2

¹20 mg化合物1游離鹼相當於22.20 mg化合物1半富馬酸鹽。 ²40 mg化合物1游離鹼相當於44.40 mg化合物1半富馬酸鹽。 ³60 mg化合物1游離鹼相當於66.60 mg化合物1半富馬酸鹽。 ⁴80 mg化合物1游離鹼相當於88.80 mg化合物1半富馬酸鹽。 ⁵100 mg化合物1游離鹼相當於111.00 mg化合物1半富馬酸鹽。 ⁶120 mg化合物1游離鹼相當於132.20 mg化合物1半富馬酸鹽。

穩定性。含有化合物1半富馬酸鹽B之醫藥組合物B錠劑經歷穩定性測試。將包衣錠劑連同乾燥劑及聚酯線圈一起包裝於兒童防護型HDPE瓶中。使包衣錠劑經受25℃及60%相對濕度(RH)之長期穩定性測試條件。當在12個月時最後一次檢查時，錠劑展現化合物1作為半富馬酸鹽形式B之分解小於0.5%。錠劑不吸濕。

將包衣錠劑連同乾燥劑及聚酯線圈一起包裝於兒童防護型HDPE瓶中。使包衣錠劑經受40℃及75%相對濕度(RH)下之加速穩定性測試條件。當在6個月時最後一次檢查時，錠劑展現化合物1作為半富馬酸鹽形式B之分解小於0.5%。

溶出。使來自穩定性測試之含有化合物1半富馬酸鹽形式B之醫藥組合物B錠劑經受溶出測試。在25℃及60%相對濕度(RH)下儲存12個月後，錠劑在5分鐘時展現大於50%之溶出，在10分鐘時大於70%，在20分鐘時大於85%，且在45分鐘時溶出大於90%。在45℃及75%相對濕度(RH)下儲存6個月後，錠劑在10分鐘時展現大於60%之溶出，在30分鐘時大於90%，且在45分鐘、60分鐘及75分鐘溶出大於95%。

表8顯示20 mg強度錠劑在25℃及60%相對濕度下儲存後之規格。表 8

	時間(月)
	0	1	2	3	6	9	12
總雜質(%)	0.32	0.24	0.43	0.19	0.47	0.48	0.46
溶出	5 min：47.5% 10 min：71.9% 20 min：87.2% 30 min：91.5% 45 min：92.9% 60 min：93.3% 75 min：93.4%	5 min：51.0% 10 min：72.4% 20 min：86.1% 30 min：89.8% 45 min：91.1% 60 min：91.4% 75 min：91.5%	5 min：50.4% 10 min. 72.6% 20 min：86.1% 30 min：90.7% 45 min：92.0% 60 min：92.0% 75 min：92.2%	5 min：46.5% 10 min：70.8% 20 min：85.9% 30 min：90.4% 45 min：92.0% 60 min：92.3% 75 min：92.5%	5 min：52.4% 10 min：73.4% 20 min：86.8% 30 min：90.5% 45 min：91.3% 60 min：91.9% 75 min：92.1%	5 min：43.0% 10 min：68.9% 20 min. 84.9% 30 min：89.3% 45 min：90.8% 60 min：91.2% 75 min：91.2%	5 min. 51.0% 10 min：71.7% 20 min：85.5% 30 min：89.1% 45 min：90.2% 60 min：90.7% 90 min：90.7% 120 min：90.7%
水含量(%)	2.0	1.2	1.4	1.6	1.3	1.2	1.6

表9顯示20 mg強度錠劑在40℃及75%相對濕度下儲存後之規格。表 9

	時間(月)
	0	1	3	6
總雜質(%)	0.51	0.57	0.45	0.41
溶出	5 min：47.8% 10 min：70.0% 20 min：88.6% 30 min：92.6% 45 min：95.3% 60 mm：96.2% 75 mm：96.5%	5 min：37.4% 10 min：66.8% 20 min：88.0% 30 min：94.4% 45 min：97.3% 60 min：98.2% 75 min：98.7%	5 min：33.3% 10 min：61.5% 20 min：85.4% 30 min：92.9% 45 min：96.3% 60 min：97.5% 75 min：98.0%	5 min：26.8% 10 min：60.2% 20 min：84.0% 30 min：91.7% 45 min：95.2% 60 min：96 4% 75 min ：96.7%
水含量(%)	2.4	1.6	1.7	1.7

其他實施例

出於清晰及理解之目的，已藉助說明及實例相當詳細地闡述前述揭示內容。已參考各種具體及較佳之實施例及技術闡述本發明。然而，應理解，可在保持本發明之精神及範圍的同時作出許多變化及修改。熟習此項技術者將明瞭，可在隨附申請專利範圍之範圍內實踐改變及修改。因此，應理解，上述說明意欲具有說明性而不具有限制性。

因此，本發明之範圍不應參考上述說明來確定，而是應參考以下隨附申請專利範圍以及此等申請專利範圍所授權之全部等效內容範圍來確定。

Claims

一種適於經口投與之醫藥組合物，其包含： a. 化合物1，其具有結構：
，或其醫藥學上可接受之鹽； b. 一或多種稀釋劑； c. 一或多種黏合劑； d. 一或多種崩解劑； e. 一或多種助流劑； f. 一或多種潤滑劑；及視情況 g. 膜包衣。
如請求項1之醫藥組合物，其包含： a. 化合物1或其醫藥學上可接受之鹽； b. 一或多種選自由以下組成之群之稀釋劑：無機稀釋劑、多糖、單糖或二糖或糖醇； c. 一或多種選自由以下組成之群之黏合劑：羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及乙基纖維素； d. 一或多種選自由以下組成之群之崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、低取代之羥丙基纖維素或羥乙酸澱粉鈉； e. 一或多種助流劑； f. 一或多種潤滑劑；及視情況 g. 膜包衣。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為膠囊或錠劑。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為膠囊。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為錠劑。
如請求項5之醫藥組合物，其含有約5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg或120 mg之化合物1 (游離鹼當量)。
如請求項5之醫藥組合物，其含有至少約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或100%重量/重量(w/w)之化合物1。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約20重量%至約40重量%之化合物1； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約4重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之二氧化矽；及 g. 約0.5重量%至3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情況 h. 膜包衣。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約20重量%至約40重量%之化合物1； b. 約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c. 約15重量%至約25重量%之乳糖； d. 約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e. 約2重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1重量%至約0.5重量%之膠體二氧化矽；及 g. 約1重量%至5重量%之硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約15-150 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 微晶纖維素； c. 乳糖； d. 羥丙基纖維素； e. 交聯羧甲基纖維素鈉； f. 二氧化矽； g. 硬脂酸鎂或硬脂酸；及視情況 h. 膜包衣。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約20 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 約30 mg至約35 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至約18 mg無水乳糖； d. 約1.5 mg至約4.5 mg羥丙基纖維素； e. 約4 mg至約6 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至約0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約0.5 mg至約0.7 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約2 mg至約6 mg膜包衣。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約80 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 約120 mg至約150 mg微晶纖維素； c. 約60 mg至約80 mg無水乳糖； d. 約6 mg至約18 mg羥丙基纖維素； e. 約15 mg至約25 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.4 mg至約1.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約2 mg至約3 mg硬脂酸鎂；及視情況 h. 約8 mg至約26 mg膜包衣。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約20 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 約30 mg至約40 mg微晶纖維素； c. 約15 mg至約20 mg無水乳糖； d. 約3 mg至約7 mg羥丙基纖維素； e. 約3 mg至約7 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.1 mg至約0.3 mg膠體二氧化矽；及 g. 約2 mg至約4 mg硬脂酸；及視情況 h. 約2 mg至約5 mg膜包衣。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約40 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 約50 mg至約70 mg微晶纖維素； c. 約25 mg至約35 mg無水乳糖； d. 約6 mg至約10 mg羥丙基纖維素； e. 約6 mg至約10 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.2 mg至約0.6 mg膠體二氧化矽；及 g. 約4 mg至約8 mg硬脂酸；及視情況 h. 約4 mg至約10 mg膜包衣。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約60 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 約80 mg至約120 mg微晶纖維素； c. 約40 mg至約70 mg無水乳糖； d. 約12 mg至約15 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至約15 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.5 mg至約0.8 mg膠體二氧化矽；及 g. 約6 mg至約12 mg硬脂酸；及視情況 h. 約6 mg至約12 mg膜包衣。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約80 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 約120 mg至約150 mg微晶纖維素； c. 約60 mg至約80 mg無水乳糖； d. 約12 mg至約30 mg羥丙基纖維素； e. 約12 mg至約30 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.5 mg至約1.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約8 mg至約16 mg硬脂酸；及視情況 h. 約8 mg至約14 mg膜包衣。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約100 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 約140 mg至約160 mg微晶纖維素； c. 約70 mg至約90 mg無水乳糖； d. 約15 mg至約25 mg羥丙基纖維素； e. 約20 mg至約30 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約0.8 mg至約2.0 mg膠體二氧化矽；及 g. 約9 mg至約18 mg硬脂酸；及視情況 h. 約10 mg至約30 mg膜包衣。
如請求項2之醫藥組合物，其包含： a. 約120 mg化合物1 (游離鹼當量)； b. 約165 mg至約195 mg微晶纖維素； c. 約80 mg至約100 mg無水乳糖； d. 約20 mg至約30 mg羥丙基纖維素； e. 約25 mg至約35 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f. 約1.0 mg至約2.5 mg膠體二氧化矽；及 g. 約10 mg至約20 mg硬脂酸；及視情況 h. 約15 mg至約35 mg膜包衣。
如請求項1之醫藥組合物，其中化合物1為結晶(游離鹼)固體或結晶之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項19之醫藥組合物，其中化合物1為選自形式A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、O或Q之結晶固體形式。
如請求項19之醫藥組合物，其中化合物1為選自由化合物1鹽酸鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽組成之群的結晶之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項21之醫藥組合物，其中該化合物1鹽酸鹽選自結晶鹽形式化合物1鹽酸鹽形式A、B、C及D。
如請求項21之醫藥組合物，其中該化合物1富馬酸鹽選自結晶鹽形式化合物1富馬酸形式A及化合物1半富馬酸鹽形式B。
如請求項23之醫藥組合物，其中該化合物1富馬酸鹽為化合物1半富馬酸鹽形式B。
如請求項21之醫藥組合物，其中該化合物1磷酸鹽形式為結晶化合物1磷酸鹽形式A。
一種如請求項1至25中任一項之醫藥組合物之用途，係用於製備治療需要此治療之患者之增殖性疾病或病症。
如請求項26之用途，其中該增殖性疾病或病症為癌症。
一種製備如請求項1至3及5至25中任一項之醫藥組合物之錠劑之方法，其包括使賦形劑去團塊；經由高剪切造粒將包含化合物1、賦形劑及水之混合物造粒以產生濕顆粒；使該等濕顆粒去團塊；經由流化床乾燥器乾燥該等濕顆粒，得到乾顆粒；碾磨該等乾顆粒，得到碾磨顆粒；將該等碾磨顆粒與崩解劑及/或助流劑摻和，得到摻和顆粒；藉由將該等摻和顆粒與潤滑劑摻和使該等摻和顆粒潤滑，產生潤滑摻合物；及壓製該潤滑摻合物以形成該錠劑。
如請求項28之方法，其進一步包括將該錠劑包衣。
如請求項28或29之方法，其中該等崩解劑及/或該等助流劑為交聯羧甲基纖維素鈉及膠體二氧化矽。
如請求項30之方法，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
如請求項30之方法，其中該潤滑劑為硬脂酸。