CN116406261A - 激酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及c‑Met抑制剂化合物1的药物组合物。本发明还涉及使用所述药物组合物治疗至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性而介导的疾病、病症或综合征的方法，以及制备所述药物组合物的方法。

Description

激酶抑制剂的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请第63/110,124号的优先权，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及化合物1的游离碱或药学上可接受的盐的药物组合物。本发明还涉及化合物1的结晶盐形式的药物制剂。本发明进一步涉及通过呈药物组合物的化合物1治疗至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性而介导的疾病、病症或综合征的方法。
发明背景
人类Axl属于受体酪氨酸激酶中包括Mer的Tyro3、Axl及Mer(TAM)亚家族。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个III型纤连蛋白结构域组成的细胞外配体结合结构域。Axl在多种肿瘤细胞类型中过表达，并且最初克隆自患有慢性髓细胞白血病的患者。在过表达时，Axl表现出转化潜力。据认为，Axl信号传导经由激活增殖性和抗凋亡性信号通路而引起肿瘤生长。Axl与例如以下癌症相关：肺癌、髓系白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌。Axl的过表达导致患有所指示癌症的患者的预后不良。
像Axl一样，Mer的激活传递下游信号通路，其引起肿瘤生长和激活。Mer结合配体如可溶性蛋白Gas-6。Gas-6与Mer结合诱导Mer在其细胞内结构域上自磷酸化，这导致下游信号激活。Mer在癌细胞中的过表达导致转移增加，最可能是由于生成了可溶性Mer细胞外结构域蛋白质作为诱饵受体。肿瘤细胞分泌可溶性形式的细胞外Mer受体，所述受体降低可溶性Gas-6配体激活内皮细胞上的Mer的能力，从而导致癌症进展。
因此，需要抑制TAM受体酪氨酸激酶(例如Axl和Mer)的化合物以用于治疗所选癌症。
发明内容
本发明提供了化合物1N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述化合物具有如下结构：
Figure BDA0004205883700000021
其中化合物1是结晶固体。令人惊讶地，发现本文所公开的制剂与其他形式相比具有改进的可制造性和性质。
化合物1公开于WO 2019/148044中，其内容通过引用整体并入本文。化合物1的各种结晶固体形式和结晶盐公开于WO 2020/123800中，其全部内容通过引用并入本文。
在一个方面，药物组合物是适于口服施用的药物组合物。所述药物组合物包含：
a.化合物1或其药学上可接受的盐；
b.一种或多种稀释剂；
c.一种或多种粘合剂；
d.一种或多种崩解剂；
e.一种或多种助流剂；
f.一种或多种润滑剂；和任选地
g.膜包衣。
化合物1可以游离碱结晶固体形式或以结晶的药学上可接受的盐形式存在于药物组合物中。为避免疑义，除非另有指示，否则“化合物1”包括这些结晶游离碱形式以及结晶盐形式。
在这个方面的一个实施方案中，化合物1是表征为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式K、形式O或形式Q的结晶固体形式。
在这些方面的另一个实施方案中，化合物1是化合物1的结晶盐酸盐。
在这些方面的另一个实施方案中，化合物1是化合物1或其水合物或溶剂化物的结晶富马酸盐。
在另一个实施方案中，化合物1是化合物1或其水合物或溶剂化物的结晶磷酸盐。
在另一方面，本发明涉及一种治疗至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性而介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及一种抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与如本文所阐述的呈结晶形式或结晶盐形式的化合物1的药物组合物接触。
在另一方面，本发明涉及一种制备化合物1的药物组合物的工艺。
具体实施方式
定义、缩写词和缩略词
分析技术
缩写词/缩略词 全称/描述
DSC 差示扫描量热法
DVS 动态(水)蒸气吸附
HSM 高温载台显微术
NMR 核磁共振光谱法
OM 光学显微术
PLM 偏光显微术
TGA 热重分析术或热重分析
XRPD X射线粉末衍射
实验技术
缩写词/缩略词 全称/描述
CC 急速冷却
CP 急速沉淀
FC 快速冷却
FE 快速蒸发
RC 反应结晶
SC 缓慢冷却
SE 缓慢蒸发
VD 蒸气扩散
VS 蒸气压
其他
缩写词/缩略词 全称/描述
～ 约或大约
API 活性药物成分
B/E 双折射和消光
Endo/endo 吸热或吸热的
eq 当量
Exo/exo 放热或放热的
FB 游离碱
FF 游离形式
frz 冷冻器
LIMS 实验室信息管理系统
Max/max 最大值(Maximum或maxima)
Obs 观测结果
PO 优选定向
ppt 沉淀(Precipitate或precipitation)
ref 冰箱
RH 相对湿度
RT 室温
Soln/soln 溶液
vac 真空
wt％ 重量百分比
溶剂
Figure BDA0004205883700000051
Figure BDA0004205883700000061
如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。
出于本发明的目的，根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry andPhysics，第95版)来鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理阐述于“OrganicChemistry”，第2版，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2006和“March’s Advanced Organic Chemistry”，第7版，编辑：Smith,M.B.和March,J.,JohnWiley&Sons,New York:2013中，其全部内容特此通过引用并入。
如本文所用，在提及数值或范围时，术语“约”容许所述值或范围内一定程度的变化，例如，在规定值或规定范围限值的10％内、5％内、4％内、3％内、2％内、1％内或0.5％内。规定值可为组合物或剂型的剂量、量或成分的重量百分比。
如本文所用，术语“低/有限/显著吸湿性”是指在指定RH范围内表现出<0.5/<2.0/≥2.0wt％水摄取的材料。
如本文所用，术语“化学计量水合物”是指在扩展的RH范围内具有确定水含量的结晶材料。典型化学计量水合物是半水合物、一水合物、倍半水合物、二水合物等。
如本文所用，术语“可变水合物”是指在扩展的RH范围内具有可变水含量而没有相变的结晶材料。
如本文所用，命名为“形式”的化学术语是指由单相组成的化合物或其盐。
如本文所用，术语“低/有限/中等/良好/高溶解度”是指溶解度<1/1-20/20-100/100-200/>200mg/mL的材料。
如本文所用，术语“无序结晶”是指产生具有宽峰(相对于仪器峰宽)和/或强漫散射(相对于峰)的XRPD图谱的材料。无序材料可为：
1)微晶，
2)缺陷密度大的结晶体，
3)结晶和X射线非晶形相的混合物，或
4)以上的组合。
如本文所用，术语“信号不足”意指样品的光谱分析所产生的光谱或图谱(输出)中高于预期背景噪声的信号不足。
如本文所用，术语“单晶相”是指经判断含有单一结晶形式的证据(由于布拉格峰(Bragg peak)以单一单位晶胞为索引)的XRPD图谱。索引是向衍射图谱中的每一个峰指定米勒指数(Miller index)标签的过程。此外，晶体单位晶胞的大小和形状是在索引过程期间确定的。
如本文所用，术语“浆液”是指通过在环境条件下向给定溶剂中添加足够的固体使得存在未溶解的固体而制备的悬浮液。典型的浆液包括在给定温度下于密封小瓶中搅动(通常通过搅拌或振荡)较长一段时间，所述行为也称为“制浆”。通常，在给定时段后，使用本文所阐述的方法回收固体。
如本文所用，术语“X射线非晶形”或“非晶形”是指存在漫散射，但XRPD图谱中无证据表明存在布拉格峰的材料。
如本文所用，术语“结晶”是指固态化合物，其具有作为晶体特征的原子、离子或分子的周期性和重复性三维内部排列，例如，以具有刚性长程有序的固定几何图案或晶格排列。术语结晶不一定意味着化合物以晶体形式存在，而是其具有此晶体样内部结构排列。结晶化合物产生具有尖峰(类似于仪器峰宽)和弱漫散射(相对于峰)的XRPD图谱。
如本文所用，术语“基本上结晶”是指主要以具有刚性长程有序的固定几何图案或晶格排列的固体材料。例如，基本上结晶的材料具有超过约85％的结晶度(例如，超过约90％的结晶度、超过约95％的结晶度或超过约99％的结晶度或约100％结晶度)。还应注意，术语‘基本上结晶’包括描述语‘结晶’，其定义于前一段落中。
出于本发明的目的，“患者”包括人类和任何其他动物、特别是哺乳动物，和其他生物体。因此，所述方法适用于人类疗法和兽医学应用二者。在一个优选实施方案中，患者是哺乳动物，并且在一个最优选实施方案中，患者是人类。优选哺乳动物的实例包括小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马和灵长类动物。
“激酶依赖性疾病或疾患”是指依赖于一种或多种激酶的活性的病理状况。激酶直接或间接地参与多种细胞活动的信号转导通路，包括增殖、粘附、迁移、分化和侵袭。与激酶活性相关的疾病包括肿瘤生长、支持实体肿瘤生长并且与涉及过度局部血管形成的其他疾病(例如眼部疾病(糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等))相关的病理性新血管形成和炎症(牛皮癣、类风湿性关节炎等)。
“治疗有效量”是在施用给患者时改善疾病症状的本发明的结晶形式或结晶盐形式的量。构成“治疗有效量”的本发明的结晶形式或结晶盐形式的量将根据化合物、疾病状态和其严重程度、待治疗患者的年龄等而变化。治疗有效量可由本领域普通技术人员根据其自身知识和本公开常规地确定。
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症并且与合理益处风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，短语“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或囊封材料。赋形剂通常安全、无毒并且既不在生物学上又不在其他方面不合意，并且包括对于兽医学用途以及人类医药用途可接受的赋形剂。在一个实施方案中，每个组分是如本文所定义的“药学上可接受”的。例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005；Handbook of'Pharmaceutical Excipients，第6版，Rowe等人编辑，The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版，Ash和Ash编辑，Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版，Gibson编辑，CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009。
如本文所用，术语“强度”是指在药物组合物的单位剂型中，作为游离碱当量的化合物1的重量。例如，包含22.20mg化合物1半富马酸盐的片剂是20mg剂量强度的片剂，这是因为22.20mg化合物1半富马酸盐相当于20mg化合物1游离碱。类似地，包含44.40mg化合物1半富马酸盐的片剂是40mg强度的片剂。
如本文所用，术语“并行”意指同时。例如，如果针对单一患者的两种治疗方案并行进行，则其是同时进行的。应理解，两种治疗方案同时发生并不一定意味着两种药物的实际递送同时发生，这是因为每个方案可能需要不同的给药时间表和/或不同的递送模式。
“癌症”是指哺乳动物中特征在于细胞生长失调的任何生理学疾患；特别是，细胞增殖性疾病状态，包括(但不限于)：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；头部和颈部：头颈部鳞状细胞癌、喉和下咽癌、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、口腔和口咽癌；肺：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌、非小细胞肺癌)、肺泡(细支气管)癌、腺泡状肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；结肠：结肠直肠癌、腺癌、胃肠道间质瘤、淋巴瘤、类癌、特科特综合征(Turcot Syndrome)；胃肠道：胃癌、胃食管交界部腺癌、食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；乳房：转移性乳腺癌、导管原位癌、侵袭性导管癌、管状癌、髓质癌、粘液癌、小叶原位癌、三阴性乳腺癌；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、维尔姆斯瘤(Wilm's tumor)[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病、肾细胞癌、转移性肾细胞癌)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移形细胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、前列腺(腺癌、肉瘤、去势抵抗性前列腺癌、骨转移、与去势抵抗性前列腺癌相关的骨转移)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)、透明细胞癌、乳头状癌、阴茎癌、阴茎鳞状细胞癌；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨骼：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；甲状腺：甲状腺髓质癌、分化型甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、许特莱氏细胞癌(hurthle cell cancer)和甲状腺未分化癌；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性神经胶母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)、NF1、神经纤维瘤病、丛状神经纤维瘤；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层-卵泡膜细胞肿瘤、支持-间质细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、恶性生殖细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液学：血液(髓系白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。因此，如本文所提供的术语“癌细胞”包括受以上所鉴定疾患中的任一者困扰的细胞。在一些实施方案中，如本文所公开的化合物或组合可用于治疗疾病，包括HIV、镰状细胞疾病、移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病和镰状细胞贫血症。在一些实施方案中，癌症是透明细胞肾细胞癌、非透明细胞癌、非透明细胞肾细胞癌、唾液腺癌、阴茎鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤、肾上腺皮质癌或默克细胞癌(merkel cell carcinoma)。
术语“治疗(treating或treatment)”是指疾病、病变或疾患的进展、严重程度和/或持续时间的任何成功或改善的迹象，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；减少症状或使患者更能耐受损伤、病变或疾患；减缓退化或衰退的速率；使退化终点较少地减弱；或改善患者的身体或心理健康。
术语“增强”是指在施用本文所阐述的组合或与所述组合接触后，蛋白质或细胞的功能或活性与所述蛋白质或细胞在此类施用或接触之前相比增加或改进。
术语“施用”是指通过例如以下途径将本文所阐述的组合或组合物递送至受试者的行为：口服、经粘膜、局部、栓剂、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用。肠胃外施用包括静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、室内和颅内施用。施用通常在疾病、病症或疾患或其症状发作之后进行，但在某些情况下，可在疾病、病症或疾患或其症状发作之前进行(例如，向易患此种疾病、病症或疾患的患者施用)。
术语“共施用”是指施用两种或更多种剂(例如，本文所阐述的组合和另一种活性剂，例如本文所阐述的抗癌剂)。共施用的时间部分地取决于所施用的组合和组合物，并且可包括同时、在一种或多种额外疗法(例如癌症疗法，如化学疗法、激素疗法、放射疗法或免疫疗法)即将施用之前或紧接其施用之后施用。本发明的化合物可单独施用或可共施用给患者。共施用意在包括个别地或以组合方式(超过一种的化合物或剂)同时或依序施用化合物。因此，在期望时，还可使制剂与其他活性物质组合(例如，以降低代谢性降解)。本文所阐述的化合物可彼此组合使用、与已知可用于治疗癌症的其他活性剂组合使用。
术语“抗癌剂”是根据其普通常见含义使用，并且是指具有抗赘瘤性质或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物。在实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在实施方案中，抗癌剂是本文所鉴定的可用于治疗癌症的方法中的剂。在实施方案中，抗癌剂是被FDA或除美国以外的国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的剂。
术语“化学治疗剂(chemotherapeutic或chemotherapeutic agent)”是根据其普通常见含义使用，并且是指具有抗赘瘤性质或抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。“化学疗法”是指包括施用本文所阐述的化学治疗剂或抗癌剂的疗法或方案。
一般而言，本申请中所用的命名法是基于国际纯化学与应用化学联合会(IUPAC)所采用的命名惯例。本文所示的化学结构是使用
Figure BDA0004205883700000121
来制备。在本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空缺化合价(open valency)指示存在氢原子。
实施方案
药物组合物
本公开涉及一种适于口服施用的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐。
在一个方面，所述药物组合物包含：
a.化合物1；
b.一种或多种稀释剂；
c.一种或多种粘合剂；
d.一种或多种崩解剂；
e.一种或多种助流剂；
f.一种或多种润滑剂；和任选地
g.膜包衣。
化合物1具有如下结构
Figure BDA0004205883700000131
并且也称为1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基]氧基苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺或N'-(4-氟苯基)-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基]氧基苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺。如本文所用，化合物1包括化合物1的结晶游离碱固体形式以及化合物1或其盐、溶剂化物或水合物的结晶盐形式。
药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣的实例更详细地阐述于熟练专业人员可容易获得的参考文献中，例如，Handbook of PharmaceuticalExcipients，第7版，R.Rowe、P.Sheskey和S.Owen编辑，2012,Pharmaceutical Press,London England.；和Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版，P.Gerbino编辑，Lipincott Willoiams&Wilkins,Phildelphia,PA。
稀释剂可为本领域普通技术人员已知的任何稀释剂。在一个实施方案中，稀释剂是无机稀释剂、多糖、单糖或二糖或糖醇。在另一个实施方案中，稀释剂包含乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠或其混合物。
粘合剂可为本领域普通技术人员已知的任何粘合剂。合适的粘合剂包含羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或其混合物。在另一个实施方案中，粘合剂是PVP。在另一个实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素。
崩解剂可为本领域普通技术人员已知的任何崩解剂。合适的崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、羟乙酸淀粉钠或其混合物。
助流剂可为本领域普通技术人员已知的任何助流剂。合适的助流剂包括淀粉、玉米淀粉、二氧化硅、胶体二氧化硅或其混合物。在另一个实施方案中，助流剂是二氧化硅。在另一个实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅。
润滑剂可为本领域普通技术人员已知的任何润滑剂。在另一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸或硬脂酸镁。
在这些和其他实施方案中，膜包衣可为本领域普通技术人员已知的任何膜包衣。此类包衣可广泛地商业获得，例如含有作为成分的包衣。
如本文所用的术语“膜包衣”和“经膜包衣”是指药学上可接受的赋形剂的混合物，其通常应用于活性成分的压制片剂、压制成片剂的珠粒、颗粒或粒子。应理解，所选包衣必须与活性剂相容。应进一步理解，本领域技术人员将知晓如何通过选择构成包衣的赋形剂、其类型和/或其厚度来操纵包衣以实现在胃中崩解。
适用于根据本发明的膜包衣的聚合物在约1.2至约5的pH下可溶，例如单独和/或与以下组合的羟丙基甲基纤维素(HPMC)：羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸系树脂以及聚乙烯吡咯烷酮和明胶或其他市售膜包衣制剂，例如Dri-
Figure BDA0004205883700000151
(Crompton&Knowles Corp.,Mahwah,N.J.)或/>
Figure BDA0004205883700000152
(Colorcon,West PointPa.)。
在另一个实施方案中，膜包衣包含被设计用于水性膜包衣的商业膜包衣产品，所述产品含有水溶性成膜树脂、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(或其他合适的增塑剂，例如丙二醇或甘油)并且任选地含有二氧化钛(或其他着色剂或遮光剂)。此种产品可以商标名
Figure BDA0004205883700000153
II蓝(Colorcon,West Point,Pa.)商业获得。
适用于包衣的掺合物可包含0％w/w至约20％w/w的二氧化钛或着色剂、约5％w/w至约95％w/w的羟丙基甲基纤维素和0％w/w至约25％w/w的聚乙二醇。在一个实施方案中，相对于包衣的总重量，包衣包含10.5％的非水添加剂，其中7.5％为
Figure BDA0004205883700000154
包衣还可包含少量的如上文所定义的矫味剂、掩味剂和流涎剂，例如基于用于包衣的总掺合物的重量为0.1％至1.0％(w/w)、优选为0.1％至0.4％。优选的矫味剂和/或掩味剂可选自如上文所定义的剂的组。
沉积在片剂上的包衣的量通常在约1.0％至约6.0％增重、优选2.0％至5.0％增重范围内，这意指相对于未包衣片剂的重量，片剂在包衣后的增重。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含：
a.化合物1或其药学上可接受的盐；
b.一种或多种选自由以下组成的组的稀释剂：无机稀释剂、多糖、单糖或二糖、糖醇和其混合物；
c.一种或多种选自由以下组成的组的粘合剂：羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和其混合物；
d.一种或多种选自由以下组成的组的崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠和其混合物；
e.一种或多种助流剂；
f.一种或多种润滑剂；和任选地
g.膜包衣。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含：
a.化合物1或其药学上可接受的盐；
b.一种或多种选自由以下组成的组的稀释剂：无机稀释剂、多糖、单糖或二糖和糖醇；
c.一种或多种选自由以下组成的组的粘合剂：羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素；
d.一种或多种选自由以下组成的组的崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素和羟乙酸淀粉钠；
e.一种或多种助流剂；
f.一种或多种润滑剂；和任选地
g.膜包衣。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含：
a.化合物1或其药学上可接受的盐；
b.一种或多种选自由以下组成的组的稀释剂：无机稀释剂、多糖、单糖或二糖和糖醇；
c.一种或多种选自由以下组成的组的粘合剂：羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素；
d.一种或多种选自由以下组成的组的崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素和羟乙酸淀粉钠；
e.二氧化硅；
f.一种或多种润滑剂；和任选地
g.膜包衣。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含：
a.化合物1或其药学上可接受的盐；
b.一种或多种选自由以下组成的组的稀释剂：无机稀释剂、多糖、单糖或二糖和糖醇；
c.一种或多种选自由以下组成的组的粘合剂：羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素；
d.一种或多种选自由以下组成的组的崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素和羟乙酸淀粉钠；
e.二氧化硅；
f.硬脂酸或硬脂酸镁；和任选地
g.膜包衣。
在某些实施方案中，可将本公开的药物组合物压实成单位剂量形式，例如片剂或胶囊型片剂，或添加至单位剂量形式中，例如胶囊。在另一个实施方案中，本公开的药物组合物可配制为粉末或悬浮液以供施用。包含粉末的本公开的药物制剂可例如撒在半固体载体(例如苹果酱)或另一食物类上或与其混合，以供施用给受试者。粉末还可例如添加至适于施用给受试者的液体载体中，例如约2％w/V羟丙基纤维素和约0.1％w/V聚山梨醇酯80于水中或约0.2％羟丙基纤维素和0.1％ Tween 80于水中的溶液，以形成悬浮液。
在一个实施方案中，本公开的剂型包含片剂，其含有约5mg至约200mg(游离碱当量)、约10mg至约150mg(游离碱当量)、约15mg至约120mg(游离碱当量)或约20mg至约100mg(游离碱当量)的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本公开的剂型包含胶囊，其含有约5mg至约200mg(游离碱当量)、约10mg至约150mg(游离碱当量)、约15mg至约120mg(游离碱当量)或约20mg至约100mg(游离碱当量)的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本公开的剂型包含片剂，其含有例如约(游离碱当量)5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本公开的剂型包含片剂，其含有约(游离碱当量)5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或200mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本公开的剂型包含胶囊，例如约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg强度。在一个实施方案中，本公开的剂型包含胶囊，其含有约(游离碱当量)5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或200mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本公开的剂型是片剂，其包含例如约20mg、40mg、60mg、80mg或100mg强度的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本公开的剂型是片剂，其包含例如约20mg、40mg、60mg、80mg、100mg或120mg强度的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本公开的剂型是胶囊，其包含例如约20mg、40mg、60mg、80mg或100mg强度的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本公开的剂型是胶囊，其包含例如约20mg、40mg、60mg、80mg、100mg或120mg强度的化合物1或其药学上可接受的盐。
将本公开的药物组合物配制成片剂的合适技术是本领域中所熟知，并且可包含将活性成分和稳定聚合物与一种或多种药学上可接受的压片赋形剂混合并且例如利用压片机将混合物压制成片剂。基于期望片剂特征(例如大小、硬度、脆度等)可容易地选择所用压片赋形剂的量和性质。包含本公开的药物组合物的片剂还可例如经膜包衣(例如可从Colorcon(West Point Pa)获得的
Figure BDA0004205883700000201
包衣)或经设计用以防止片剂溶出直至穿过胃和/或上段肠的肠溶包衣进行包衣。合适的片剂包衣和施加所述片剂包衣的方法是本领域中所熟知的。
适于将本公开的药物组合物配制成胶囊的技术也是本领域中所熟知的，并且可包含将活性成分和稳定聚合物与一种或多种药学上可接受的胶囊赋形剂混合并且将混合物填充至胶囊中。在一个实施方案中，可将本公开的药物制剂(含有或不含额外赋形剂)填充至胶囊中，例如硬质明胶胶囊。硬质明胶胶囊可为任何适当大小，例如`0`号、`0EL`号、`3`号、`4`号等。例如，在一个实施方案中，可将剂量强度为20mg化合物1的本公开的胶囊填充至4号硬质明胶胶囊中，其中目标胶囊填充重量可占100mg。在另一个实施方案中，可将剂量强度为100mg活性成分的本公开的胶囊填充至0el号硬质明胶胶囊中，其中目标胶囊填充重量可占400mg。
在药物组合物的一个实施方案中，化合物1可以至少约1重量％至约99重量％(w/w)存在。在另一个实施方案中，化合物1可以至少约10重量％至约90重量％(w/w)存在。在另一个实施方案中，化合物1可以至少约20重量％至约70重量％(w/w)存在。在另一个实施方案中，化合物1可以至少约10重量％至约50重量％(w/w)存在。在另一个实施方案中，化合物1可以至少约20重量％至约40重量％(w/w)存在。在另一个实施方案中，化合物1可以至少约25重量％至约35重量％(w/w)存在。在另一个实施方案中，化合物1可以至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或100％重量/重量(w/w)存在于药物组合物中。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物在经受预定条件持续预定时间时是稳定的。例如，本公开的药物制剂可在各种预定温度和相对湿度下储存限定或预定时期，例如在敞口或封闭容器中。在一些实施方案中，本公开的药物组合物在约5、25、30、37、40或45摄氏度和约0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％相对湿度下储存至少约0.5、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、20、25、30、35、40、45、48、50、51、52、53、55或60小时；1周、2周、3周或4周；1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或12个月的时期后是稳定的。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物在敞口或封闭容器中在以下条件下储存时是稳定的：约30摄氏度和约90％相对湿度下储存至少约20小时的时期；约40摄氏度和约60％相对湿度下储存至少约一周、两周或三周的时期；约40摄氏度和约75％相对湿度下储存至少约一周、两周或三周的时期；约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少约一个月的时期；约40摄氏度和约75％相对湿度下储存至少一个月的时期；约25摄氏度和约75％相对湿度下储存至少约3个月的时期；或5摄氏度在任何相对湿度下储存至少约三个月的时期。在一些实施方案中，“储存在敞口容器中”意味着所述容器在给定时期(例如长达四周)内每天打开两次，但在其他时间保持封闭。
在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在以下条件下储存时是稳定的：约30摄氏度和约90％相对湿度下储存至少约20小时的时期；约40摄氏度和约60％相对湿度下储存至少约一周、两周或三周的时期；约4摄氏度和约75％相对湿度下储存至少约一周、两周或三周的时期；约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少约一个月的时期；约40摄氏度和约75％相对湿度下储存至少一个月的时期；约25摄氏度和约75％相对湿度下储存至少约3个月的时期；或5摄氏度在任何相对湿度下储存至少约三个月的时期。
在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月的时期后是稳定的。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少1个月、2个月或3个月后是稳定的，其中总杂质少于0.1％。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少6个月后是稳定的，其中总杂质少于0.5％。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少12个月后是稳定的，其中总杂质少于0.5％。
在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约40摄氏度和约75％相对湿度下储存至少约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月的时期后是稳定的。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约40摄氏度和约75％相对湿度下储存至少1个月、2个月或3个月后是稳定的，其中总杂质少于0.1％。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约40摄氏度和约75％相对湿度下储存至少6个月后是稳定的，其中总杂质少于0.5％。
本公开的药物组合物的稳定性也可通过测试其他物理特征来测量，例如通过测试药物组合物在已经受预定条件(例如温度和相对湿度)持续预定时段后在预定时段结束时的溶出。适用于测量本发明药物组合物的溶出曲线的方法是本领域中已知的。用于测量本发明药物组合物的溶出曲线的示例性方法是篮式溶出测试或桨式溶出测试，例如在模拟胃液中。
在一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少约0个月、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月的时期后，在5分钟时表现出大于25％、30％、40％或50％的溶出。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少约1个月、2个月、3个月、6个月、7个月或12个月的时期后，在5分钟时表现出大于50％的溶出。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少约0个月、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月的时期后，在10分钟时表现出大于70％的溶出。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少约0个月、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月的时期后，在45分钟时表现出大于90％的溶出。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约25摄氏度和约60％相对湿度下储存至少约0个月、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月的时期后，在75分钟时表现出大于95％的溶出。
在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约40摄氏度和约75％相对湿度下储存至少约0个月、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月的时期后，在5分钟时表现出大于25％、30％、40％或50％的溶出。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约40摄氏度和约75％相对湿度下储存至少约0个月、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月的时期后，在10分钟时表现出大于40％、50％、60％或70％的溶出。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约40摄氏度和约75％相对湿度下储存至少约0个月、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月的时期后，在45分钟时表现出大于70％、80％或90％的溶出。在另一个实施方案中，包含化合物1的药物组合物在敞口或封闭容器中在约40摄氏度和约75％相对湿度下储存至少约0个月、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月的时期后，在75分钟时表现出大于90％或95％的溶出。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物包含例如片剂、胶囊、小药囊、散剂、悬浮液、栓剂等。在本公开的此类剂型中，构成剂型的活性成分的量可为任何合适量，例如每单位剂型约0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg或100mg。在某些实施方案中，本公开的剂型在每剂型中包含约25mg、50mg、75mg、80mg或100mg的活性成分，例如化合物1。
尽管已给出化合物1和其他药物组合物成分的示例性量或范围，但本公开的药物组合物可包含任何量的适于获得如本文所阐述的合乎需要的药理学和稳定性性质的目的的这些组分。除这些组分以外，还可向药物组合物中添加其他药学上可接受的成分，例如佐剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色剂、压缩助剂、乳化剂、软化剂、囊封材料、填充剂、矫味剂、造粒剂、金属螯合剂、渗透压调控剂、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、吸附剂、稳定剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、增稠剂或粘度调节剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物是适于口服施用的片剂药物组合物。
在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.化合物1；
b.微晶纤维素；
c.乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.二氧化硅；和
g.硬脂酸或硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.化合物1；
b.微晶纤维素
c.无水乳糖
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠
f.胶体二氧化硅；和
g.硬脂酸或硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
化合物1的片剂药物组合物可依据剂型中所存在的每个成分的重量百分比(“以重量计”)来描述，其中重量百分比的和不超过100％。
因此，在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的化合物1；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约4重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸镁；和任选地h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的化合物1；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约4重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸镁；和任选地h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的化合物1；
b.约37重量％至约43重量％的微晶纤维素；
c.约18重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约6重量％的羟丙基纤维素；
e.约5重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2重量％至约0.4重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的化合物1；
b.约37重量％至约43重量％的微晶纤维素；
c.约18重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约4重量％的羟丙基纤维素；
e.约5重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2重量％至约0.4重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约1.5重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
因此，在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的化合物1；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约2重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的二氧化硅；和
g.约1重量％至约5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
因此，在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的化合物1；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约2重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约1重量％至约5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的化合物1；
b.约35重量％至约40重量％的微晶纤维素；
c.约16重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约3重量％至约7重量％的羟丙基纤维素；
e.约3重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的化合物1；
b.约35重量％至约40重量％的微晶纤维素；
c.约16重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约3重量％至约7重量％的羟丙基纤维素；
e.约3重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约1.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含约10mg至约150mg化合物1(游离碱当量)和药学上可接受的选自由一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种助流剂、一种或多种润滑剂组成的组的赋形剂，以及任选地膜包衣。
在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含约10mg至约100mg化合物1和药学上可接受的选自由一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种助流剂、一种或多种润滑剂组成的组的赋形剂，以及任选地膜包衣。
在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含约10mg至约90mg化合物1；微晶纤维素；乳糖；羟丙基纤维素；交联羧甲基纤维素钠；二氧化硅；和硬脂酸或硬脂酸镁；和任选地膜包衣。
在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg或150mg化合物1(游离碱当量)；微晶纤维素；乳糖；羟丙基纤维素；交联羧甲基纤维素钠；二氧化硅；和硬脂酸或硬脂酸镁；和任选地膜包衣。
在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg化合物1；微晶纤维素；乳糖；羟丙基纤维素；交联羧甲基纤维素钠；二氧化硅；和硬脂酸或硬脂酸镁；和任选地膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.15-150mg化合物1(游离碱当量)；
b.微晶纤维素；
c.乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.二氧化硅；和
g.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.15-150mg化合物1(游离碱当量)；
b.微晶纤维素；
c.无水乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.胶体二氧化硅；和
g.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.15-100mg化合物1；
b.微晶纤维素；
c.乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.二氧化硅；和
g.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.15-100mg化合物1；
b.微晶纤维素；
c.无水乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.胶体二氧化硅；和
g.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20mg化合物1；
b.微晶纤维素；
c.无水乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.胶体二氧化硅；和
g.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约40mg化合物1；
b.微晶纤维素；
c.无水乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.胶体二氧化硅；和
g.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约60mg化合物1；
b.微晶纤维素；
c.无水乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.胶体二氧化硅；和
g.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约80mg化合物1；
b.微晶纤维素；
c.无水乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.胶体二氧化硅；和
g.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约100mg化合物1；
b.微晶纤维素；
c.无水乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.胶体二氧化硅；和
g.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
i.约120mg化合物1；
j.微晶纤维素；
k.无水乳糖；
l.羟丙基纤维素；
m.交联羧甲基纤维素钠；
n.胶体二氧化硅；和
o.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
p.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约18mg至23mg化合物1；
b.约30mg至35mg微晶纤维素；
c.约15mg至18mg无水乳糖；
d.约1.5mg至4.5mg羟丙基纤维素；
e.约4mg至6mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约0.5mg至0.7mg硬脂酸镁；和任选地
h.约2mg至6mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20mg化合物1；
b.约30mg至35mg微晶纤维素；
c.约15mg至18mg无水乳糖；
d.约1.5mg至4.5mg羟丙基纤维素；
e.约4mg至6mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约0.5mg至0.7mg硬脂酸镁；和任选地
h.约2mg至6mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约35mg至45mg化合物1；
b.约60mg至70mg微晶纤维素；
c.约30mg至40mg乳糖；
d.约2mg至10mg羟丙基纤维素；
e.约8mg至12mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2mg至0.6mg二氧化硅；和
g.约1mg至1.5mg硬脂酸镁；和任选地
h.约4mg至12mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约40mg化合物1；
b.约60mg至70mg微晶纤维素；
c.约30mg至40mg乳糖；
d.约2mg至10mg羟丙基纤维素；
e.约8mg至12mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2mg至0.6mg二氧化硅；和
g.约1mg至1.5mg硬脂酸镁；和任选地
h.约4mg至12mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约55mg至65mg化合物1；
b.约90mg至110mg微晶纤维素；
c.约40mg至60mg无水乳糖；
d.约4mg至14mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至20mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.3mg至1mg胶体二氧化硅；和
g.约1.5mg至2.5mg硬脂酸镁；和任选地
h.约6mg至18mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约60mg化合物1；
b.约90mg至110mg微晶纤维素；
c.约40mg至60mg无水乳糖；
d.约4mg至14mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至20mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.3mg至1mg胶体二氧化硅；和
g.约1.5mg至2.5mg硬脂酸镁；和任选地
h.约6mg至18mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约70mg至90mg化合物1；
b.约120mg至150mg微晶纤维素；
c.约60mg至80mg无水乳糖；
d.约6mg至18mg羟丙基纤维素；
e.约15mg至25mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.4mg至1.5mg胶体二氧化硅；和
g.约2mg至3mg硬脂酸镁；和任选地
h.约8mg至26mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约80mg化合物1；
b.约120mg至150mg微晶纤维素；
c.约60mg至80mg无水乳糖；
d.约6mg至18mg羟丙基纤维素；
e.约15mg至25mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.4mg至1.5mg胶体二氧化硅；和
g.约2mg至3mg硬脂酸镁；和任选地
h.约8mg至26mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约18mg至23mg化合物1；
b.约30mg至40mg微晶纤维素；
c.约15mg至20mg无水乳糖；
d.约3mg至7mg羟丙基纤维素；
e.约3mg至7mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约2mg至4mg硬脂酸；和任选地
h.约2mg至5mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20mg化合物1；
b.约30mg至40mg微晶纤维素；
c.约15mg至20mg无水乳糖；
d.约3mg至7mg羟丙基纤维素；
e.约3mg至7mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约2mg至4mg硬脂酸；和任选地
h.约2mg至5mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约35mg至45mg化合物1；
b.约50mg至70mg微晶纤维素；
c.约25mg至35mg无水乳糖；
d.约6mg至10mg羟丙基纤维素；
e.约6mg至10mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2mg至0.6mg胶体二氧化硅；和
g.约4mg至8mg硬脂酸；和任选地
h.约4mg至10mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约40mg化合物1；
b.约50mg至70mg微晶纤维素；
c.约25mg至35mg无水乳糖；
d.约6mg至10mg羟丙基纤维素；
e.约6mg至10mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2mg至0.6mg胶体二氧化硅；和
g.约4mg至8mg硬脂酸；和任选地
h.约4mg至10mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约55mg至65mg化合物1；
b.约80mg至120mg微晶纤维素；
c.约40mg至70mg无水乳糖；
d.约12mg至15mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至15mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.5mg至0.8mg胶体二氧化硅；和
g.约6mg至12mg硬脂酸；和任选地
h.约6mg至12mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约60mg化合物1；
b.约80mg至120mg微晶纤维素；
c.约40mg至70mg无水乳糖；
d.约12mg至15mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至15mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.5mg至0.8mg胶体二氧化硅；和
g.约6mg至12mg硬脂酸；和任选地
h.约6mg至12mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约70mg至90mg化合物1；
b.约120mg至150mg微晶纤维素；
c.约60mg至80mg无水乳糖；
d.约12mg至30mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至30mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.5mg至1.5mg胶体二氧化硅；和
g.约8mg至16mg硬脂酸；和任选地
h.约8mg至14mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约80mg化合物1；
b.约120mg至150mg微晶纤维素；
c.约60mg至80mg无水乳糖；
d.约12mg至30mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至30mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.5mg至1.5mg胶体二氧化硅；和
g.约8mg至16mg硬脂酸；和任选地
h.约8mg至14mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约100mg化合物1；
b.约140mg至160mg微晶纤维素；
c.约70mg至90mg无水乳糖；
d.约15mg至25mg羟丙基纤维素；
e.约20mg至30mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.8mg至2.0mg胶体二氧化硅；和
g.约9mg至18mg硬脂酸；和任选地
h.约10mg至30mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约120mg化合物1；
b.约165mg至195mg微晶纤维素；
c.约80mg至100mg无水乳糖；
d.约20mg至30mg羟丙基纤维素；
e.约25mg至35mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约1.0mg至2.5mg胶体二氧化硅；和
g.约10mg至20mg硬脂酸；和任选地
h.约15mg至35mg膜包衣。
化合物结晶固体形式
如本文所提供，化合物1可以结晶(游离碱)固体形式或结晶盐形式存在于本公开的药物组合物中。
因此，在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的呈结晶固体或呈结晶盐的化合物1；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约4重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的呈结晶固体或呈结晶盐的化合物1，其选自由以下组成的组：化合物1盐酸盐、化合物1富马酸盐和化合物1磷酸盐；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约4重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的呈结晶固体或呈结晶盐的化合物1，其选自由以下组成的组：化合物1盐酸盐、化合物1富马酸盐和化合物1磷酸盐；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约4重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的呈结晶固体或呈结晶盐的化合物1，其选自由以下组成的组：化合物1盐酸盐、化合物1富马酸盐和化合物1磷酸盐；
b.约37重量％至约43重量％的微晶纤维素；
c.约18重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约6重量％的羟丙基纤维素；
e.约5重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2重量％至约0.4重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的呈结晶固体或呈结晶盐的化合物1，其选自由以下组成的组：化合物1盐酸盐、化合物1富马酸盐和化合物1磷酸盐；
b.约37重量％至约43重量％的微晶纤维素；
c.约18重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约4重量％的羟丙基纤维素；
e.约5重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2重量％至约0.4重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约1.5重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
因此，在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的呈结晶固体或呈结晶盐的化合物1，其选自由以下组成的组：化合物1盐酸盐、化合物1富马酸盐和化合物1磷酸盐；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约2重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的二氧化硅；和
g.约1重量％至约5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
因此，在另一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的呈结晶固体或呈结晶盐的化合物1，其选自由以下组成的组：化合物1盐酸盐、化合物1富马酸盐和化合物1磷酸盐；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约2重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约1重量％至约5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的呈结晶固体或呈结晶盐的化合物1，其选自由以下组成的组：化合物1盐酸盐、化合物1富马酸盐和化合物1磷酸盐；
b.约35重量％至约40重量％的微晶纤维素；
c.约16重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约3重量％至约7重量％的羟丙基纤维素；
e.约3重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的呈结晶固体或呈结晶盐的化合物1，其选自由以下组成的组：化合物1盐酸盐、化合物1富马酸盐和化合物1磷酸盐；
b.约35重量％至约40重量％的微晶纤维素；
c.约16重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约3重量％至约7重量％的羟丙基纤维素；
e.约3重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约1.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物包含呈结晶(游离碱)固体的化合物1。
在一个实施方案中，化合物1的结晶固体形式表征为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P或形式Q。在另一个实施方案中，化合物1的结晶固体形式表征为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式K、形式O或形式Q。在另一个实施方案中，化合物1的结晶固体形式表征为形式I、形式J、形式L、形式M、形式N或形式P。表征为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P或形式Q的化合物1的结晶固体形式公开于WO 2020/123800中，其内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式A。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式B。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式C。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式D。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式E。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式F。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式G。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式H。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式I。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式J。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式K。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式L。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式M。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式N。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式O。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式P。
在一个实施方案中，所述结晶固体表征为化合物1形式Q。
化合物1结晶盐形式
在另一个实施方案中，本公开的药物组合物包含呈结晶盐的化合物1或其水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，所述结晶盐表征为化合物1盐酸盐形式A、化合物1盐酸盐形式B、化合物1盐酸盐形式C或化合物1盐酸盐形式D。表征为化合物1盐酸盐形式A、化合物1盐酸盐形式B、化合物1盐酸盐形式C或化合物1盐酸盐形式D的结晶盐形式公开于WO 2020/123800中，其内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，所述结晶盐表征为化合物1盐酸盐形式A。
在一个实施方案中，所述结晶盐表征为化合物1盐酸盐形式B。
在一个实施方案中，所述结晶盐表征为化合物1盐酸盐形式C。
在一个实施方案中，所述结晶盐表征为化合物1盐酸盐形式D。
在一个实施方案中，如本文所公开的药物组合物包含化合物1的结晶富马酸盐或其水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的结晶富马酸盐表征为化合物1富马酸盐形式A或化合物1半富马酸盐形式B。表征为化合物1富马酸盐形式A或化合物1半富马酸盐形式B的化合物1的结晶富马酸盐公开于WO 2020/123800中，其内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，所述结晶盐表征为化合物1富马酸盐形式A。
在一个实施方案中，所述结晶富马酸盐表征为化合物1半富马酸盐形式B。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的结晶磷酸盐或其水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，所述化合物1的结晶磷酸盐表征为化合物1磷酸盐形式A。表征为化合物1磷酸盐形式A的化合物1的结晶磷酸盐公开于WO 2020/123800中，其内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的化合物1半富马酸盐；
b.约37重量％至约43重量％的微晶纤维素；
c.约18重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约6重量％的羟丙基纤维素；
e.约5重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2重量％至约0.4重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的化合物1半富马酸盐；
b.约37重量％至约43重量％的微晶纤维素；
c.约18重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约4重量％的羟丙基纤维素；
e.约5重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2重量％至约0.4重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约1.5重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的化合物1半富马酸盐形式B；
b.约37重量％至约43重量％的微晶纤维素；
c.约18重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约2重量％至约6重量％的羟丙基纤维素；
e.约5重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2重量％至约0.4重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约27.75重量％的化合物1半富马酸盐；
b.约41.47重量％的微晶纤维素；
c.约20.73重量％的无水乳糖；
d.约3重量％的羟丙基纤维素；
e.约6重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.3重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.75重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约27.75重量％的化合物1半富马酸盐形式B；
b.约41.47重量％的微晶纤维素；
c.约20.73重量％的无水乳糖；
d.约3重量％的羟丙基纤维素；
e.约6重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.3重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.75重量％的硬脂酸镁；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20mg至25mg化合物1半富马酸盐；
b.约30mg至35mg微晶纤维素；
c.约15mg至18mg无水乳糖；
d.约1.5mg至4.5mg羟丙基纤维素；
e.约4mg至6mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约0.5mg至0.7mg硬脂酸镁；和任选地
h.约2mg至6mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20mg至25mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约30mg至35mg微晶纤维素；
c.约15mg至18mg无水乳糖；
d.约1.5mg至4.5mg羟丙基纤维素；
e.约4mg至6mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约0.5mg至0.7mg硬脂酸镁；和任选地
h.约2mg至6mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约22.20mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约30mg至35mg微晶纤维素；
c.约15mg至18mg无水乳糖；
d.约1.5mg至4.5mg羟丙基纤维素；
e.约4mg至6mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约0.5mg至0.7mg硬脂酸镁；和任选地
h.约2mg至6mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约22.20mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约33.17mg微晶纤维素；
c.约16.59mg无水乳糖；
d.约2.4mg羟丙基纤维素；
e.约4.8mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.24mg胶体二氧化硅；和
g.约0.6mg硬脂酸镁；和任选地
h.约3.2mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的化合物1半富马酸盐；
b.约35重量％至约40重量％的微晶纤维素；
c.约16重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约3重量％至约7重量％的羟丙基纤维素；
e.约3重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的化合物1半富马酸盐；
b.约35重量％至约40重量％的微晶纤维素；
c.约16重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约3重量％至约7重量％的羟丙基纤维素；
e.约3重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约1.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约25重量％至约35重量％的化合物1半富马酸盐形式B；
b.约35重量％至约40重量％的微晶纤维素；
c.约16重量％至约22重量％的无水乳糖；
d.约3重量％至约7重量％的羟丙基纤维素；
e.约3重量％至约7重量％的交联羧甲基纤维素钠
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约0.5重量％至约3.5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约27.75重量％的化合物1半富马酸盐；
b.约38.63重量％的微晶纤维素；
c.约19.32重量％的无水乳糖；
d.约5重量％的羟丙基纤维素；
e.约6重量％的交联羧甲基纤维素钠
f.约0.3重量％的胶体二氧化硅；和
g.约3重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约27.75重量％的化合物1半富马酸盐形式B；
b.约38.63重量％的微晶纤维素；
c.约19.32重量％的无水乳糖；
d.约5重量％的羟丙基纤维素；
e.约6重量％的交联羧甲基纤维素钠
f.约0.3重量％的胶体二氧化硅；和
g.约3重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20mg至25mg化合物1半富马酸盐；
b.约30mg至40mg微晶纤维素；
c.约15mg至20mg无水乳糖；
d.约3mg至7mg羟丙基纤维素；
e.约3mg至7mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约2mg至4mg硬脂酸；和任选地
h.约2mg至5mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约20mg至25mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约30mg至40mg微晶纤维素；
c.约15mg至20mg无水乳糖；
d.约3mg至7mg羟丙基纤维素；
e.约3mg至7mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约2mg至4mg硬脂酸；和任选地
h.约2mg至5mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约22.20mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约30mg至40mg微晶纤维素；
c.约15mg至20mg无水乳糖；
d.约3mg至7mg羟丙基纤维素；
e.约3mg至7mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约2mg至4mg硬脂酸；和任选地
h.约2mg至5mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约22.20mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约30.9mg微晶纤维素；
c.约15.46mg无水乳糖；
d.约4mg羟丙基纤维素；
e.约4.8mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.24mg胶体二氧化硅；和
g.约2.4mg硬脂酸；和任选地
h.约3.2mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约83mg至93mg化合物1半富马酸盐；
b.约120mg至150mg微晶纤维素；
c.约60mg至80mg无水乳糖；
d.约12mg至30mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至30mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.5mg至1.5mg胶体二氧化硅；和
g.约8mg至16mg硬脂酸；和任选地
h.约8mg至14mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约83mg至93mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约120mg至150mg微晶纤维素；
c.约60mg至80mg无水乳糖；
d.约12mg至30mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至30mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.5mg至1.5mg胶体二氧化硅；和
g.约8mg至16mg硬脂酸；和任选地
h.约8mg至14mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约88.78mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约120mg至150mg微晶纤维素；
c.约60mg至80mg无水乳糖；
d.约12mg至30mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至30mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.5mg至1.5mg胶体二氧化硅；和
g.约8mg至16mg硬脂酸；和任选地
h.约8mg至14mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约88.78mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约123.62mg微晶纤维素；
c.约61.82mg无水乳糖；
d.约16mg羟丙基纤维素；
e.约19.2mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.96mg胶体二氧化硅；和
g.约9.6mg硬脂酸；和任选地
h.约12.8mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约100mg至120mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约140mg至160mg微晶纤维素；
c.约70mg至90mg无水乳糖；
d.约15mg至25mg羟丙基纤维素；
e.约20mg至30mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.8mg至2.0mg胶体二氧化硅；和
g.约9mg至18mg硬脂酸；和任选地
h.约10mg至30mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约111mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约140mg至160mg微晶纤维素；
c.约70mg至90mg无水乳糖；
d.约15mg至25mg羟丙基纤维素；
e.约20mg至30mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.8mg至2.0mg胶体二氧化硅；和
g.约9mg至18mg硬脂酸；和任选地
h.约10mg至30mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约111mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约154.52mg微晶纤维素；
c.约77.28mg无水乳糖；
d.约20mg羟丙基纤维素；
e.约24mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约1.2mg胶体二氧化硅；和
g.约12mg硬脂酸；和任选地
h.约16mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约130mg至140mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约165mg至195mg微晶纤维素；
c.约80mg至100mg无水乳糖；
d.约20mg至30mg羟丙基纤维素；
e.约25mg至35mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约1.0mg至2.5mg胶体二氧化硅；和
g.约10mg至20mg硬脂酸；和任选地
h.约15mg至35mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约132mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约165mg至195mg微晶纤维素；
c.约80mg至100mg无水乳糖；
d.约20mg至30mg羟丙基纤维素；
e.约25mg至35mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约1.0mg至2.5mg胶体二氧化硅；和
g.约10mg至20mg硬脂酸；和任选地
h.约15mg至35mg膜包衣。
在一个实施方案中，所述片剂药物组合物包含：
a.约132mg化合物1半富马酸盐形式B；
b.约185.42mg微晶纤维素；
c.约92.74mg无水乳糖；
d.约24mg羟丙基纤维素；
e.约28.8mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约1.44mg胶体二氧化硅；和
g.约14.4mg硬脂酸；和任选地
h.约19.2mg膜包衣。
治疗方法
在另一方面，本发明涉及一种治疗至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性而介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如本文所阐述的化合物1的结晶形式或结晶盐形式的药物组合物。
在此方面的一个实施方案中，至少部分地由调节蛋白激酶的体内活性而介导的疾病、病症或综合征是癌症。
在一个实施方案中，所述癌症选自心脏癌、头颈癌、肺癌、结肠癌、胃肠癌、乳腺癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、甲状腺癌、神经系统癌症、妇科癌症、血液癌、皮肤癌和肾上腺癌。
在另一个实施方案中，所述心脏癌选自血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤。
在另一个实施方案中，所述头颈癌选自头颈部鳞状细胞癌、喉和下咽癌、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、口腔和口咽癌。
在另一个实施方案中，所述肺癌选自支气管癌(选自鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌和非小细胞肺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤和间皮瘤。
在另一个实施方案中，所述结肠癌选自结肠直肠癌、腺癌、胃肠道间质瘤、淋巴瘤、类癌和特科特综合征。
在另一个实施方案中，所述胃肠癌选自胃癌(gastric cancer)、胃食管交界部腺癌、食管鳞状细胞癌、食管腺癌、食管平滑肌肉瘤、食管淋巴瘤、胃癌(gastric carcinoma)、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、胰管腺癌、胰岛素瘤、胰升糖素瘤、胰胃泌素瘤、胰腺类癌瘤、血管活性肠肽瘤、小肠腺癌、小肠淋巴瘤、小肠类癌瘤、小肠卡波西肉瘤、小肠平滑肌瘤、小肠血管瘤、小肠脂肪瘤、小肠神经纤维瘤、小肠纤维瘤、大肠腺癌、大肠管状腺瘤、大肠绒毛状腺瘤、大肠错构瘤和大肠平滑肌瘤。
在另一个实施方案中，所述乳腺癌选自转移性乳腺癌、导管原位癌、侵袭性导管癌、管状癌、髓质癌、粘液癌、小叶原位癌和三阴性乳腺癌；
在另一个实施方案中，所述泌尿生殖道癌选自肾腺癌、肾母细胞瘤、肾淋巴瘤、肾细胞癌、膀胱或尿道的鳞状细胞癌、膀胱或尿道的移形细胞癌、膀胱或尿道的腺癌、膀胱或尿道的尿路上皮癌、前列腺癌、前列腺肉瘤、去势抵抗性前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸畸胎瘤、胚胎性癌、睾丸畸形癌、睾丸绒毛膜癌、睾丸肉瘤、睾丸间质细胞癌、睾丸纤维瘤、睾丸纤维腺瘤、睾丸腺瘤样肿瘤、睾丸脂肪瘤、透明细胞癌和乳头状癌。
在另一个实施方案中，所述肝癌选自肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤和血管瘤。
在另一个实施方案中，所述骨癌选自骨原性肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤、网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤。
在另一个实施方案中，所述甲状腺癌选自甲状腺髓质癌、分化型甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、许特莱氏细胞癌和甲状腺未分化癌；
在另一个实施方案中，所述神经系统癌选自颅骨骨瘤、颅骨血管瘤、颅骨肉芽肿、颅骨黄瘤、颅骨畸形性骨炎、脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤、脑脊膜的神经胶瘤病、脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、脑室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性神经胶母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性脑瘤、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤和脑肉瘤。
在另一个实施方案中，所述妇科癌症选自子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良、卵巢癌(选自浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌和未分类卵巢癌)、粒层-卵泡膜细胞肿瘤、支持-间质细胞肿瘤、恶性生殖细胞瘤和恶性畸胎瘤；外阴鳞状细胞癌、外阴上皮内癌、外阴腺癌、外阴纤维肉瘤、外阴黑色素瘤、阴道透明细胞癌、阴道鳞状细胞癌、胚胎性横纹肌肉瘤和输卵管癌。
在另一个实施方案中，所述血液癌选自髓系白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]。
在另一个实施方案中，所述皮肤癌选自恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤和牛皮癣。
在另一个实施方案中，所述肾上腺癌是神经母细胞瘤。
在另一个实施方案中，所述癌症是晚期透明细胞肾细胞癌、激素受体阳性乳腺癌或去势抵抗性前列腺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是晚期透明细胞肾细胞癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是激素受体阳性乳腺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是去势抵抗性前列腺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是非透明细胞肾细胞癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是透明细胞肾细胞癌。
经标记化合物和测定方法
另一方面涉及本发明的经标记的结晶形式或结晶盐形式(经放射性标记、经荧光标记等)，其不仅将可用于成像技术中，并且还可用于体外和体内测定中，以用于定位和定量组织样品(包括人类)中的TAM激酶，并且用于通过抑制经标记化合物的结合来鉴定TAM激酶配体。因此，本发明包括含有此类经标记化合物的TAM激酶测定。
本发明还包括本发明的经同位素标记的结晶形式或结晶盐形式。“经同位素”或“经放射性标记”的化合物是本发明的结晶形式或结晶盐形式，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现(即天然存在)的原子质量或质量数的原子代替或取代。可并入在本发明的结晶形式或结晶盐形式中的合适的放射性核素包括(但不限于)2H(氘也写作D)、3H(氚也写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入在本发明经放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于所述经放射性标记的化合物的具体应用。例如，对于体外金属蛋白酶标记和竞争测定而言，并有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常将最有用。对于放射性成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常将最有用。在一些实施方案中，本文所阐述的结晶形式或结晶盐形式，其中一个或多个氢被氘代替，例如键结至碳原子的氢。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且由此在施用给哺乳动物、特别是人类时可用于延长任何化合物的半衰期。
应理解，“经放射性标记”或“经标记化合物”是并有至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自由以下组成的组：3H、14C、125I、35S和82Br。
本发明还可包括将放射性同位素并入至本发明的结晶形式或结晶盐形式中的合成方法。将放射性同位素并入至有机化合物中的合成方法是本领域中所熟知的，并且本领域普通技术人员将容易地识别适用于本发明化合物的方法。
本发明的经标记化合物可用于筛选测试中以鉴定/评估化合物。例如，可评估经标记的新合成或鉴定的化合物(即测试化合物)结合TAM的能力，其是通过监测所述测试化合物与TAM激酶接触时的浓度变化(经由追踪标记)来实施。例如，可评估测试化合物(经标记)降低已知与TAM激酶结合的另一种化合物(即标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合至TAM激酶的能力直接与其结合亲和力相关。相反，在一些其他筛选测定中，标准化合物经标记，并且测试化合物未经标记。因此，监测经标记的标准化合物的浓度，以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，并且由此确定测试化合物的相对结合亲和力。
实施例
一般实验技术
水性浆液实验：在环境温度下使经测定水溶解度小于1mg/mL的化合物1的盐在20mL水中制浆1天。接着通过真空过滤收集固体，并通过XRPD进行分析。
急速冷却(CC)：在升高温度和搅拌下，在MeOH中制备化合物1和各种抗衡离子的浓溶液。将含有热溶液的加盖小瓶转移至冷冻器(约-20℃)中并快速冷却。收集所形成的固体。如果不存在固体，则采用额外的结晶技术。
急速沉淀(CP)：在室温下在各种溶剂中制备化合物1和共形成物的澄清溶液。将各种反溶剂的等分试样缓慢地添加至溶液中，轻轻搅拌，直至固体从溶液中析出为止。使混合物搅拌指定时段。通过正压过滤收集所形成的固体。
快速冷却(FC)：在升高温度和搅拌下，在丙酮或MeOH中制备化合物1和各种抗衡离子的浓溶液。将含有热溶液的加盖小瓶转移至环境温度下的台面。收集所形成的固体。如果不存在固体，则采用额外的结晶技术。
快速蒸发(FE)：在各种溶剂中制备化合物1和共形成物的澄清溶液。使小瓶不加盖，并且在环境条件下蒸发溶剂。
互变浆液：通过在环境条件下向给定溶剂系统中添加足够的固体，使得存在不溶固体来制备化合物1形式A的浆液。接着将混合物搅动较长一段时间，以确保饱和。接着将所关注形式的固体添加至饱和溶液的等分试样中(经由0.2-μm尼龙过滤器过滤)，使得存在不溶固体。接着将混合物在环境温度下搅动较长一段时间，并且分离固体。
分离技术：一般而言，在将非环境样品从其相应温度控制装置中去除后，快速进行分离，以最大程度地减少在分离固体之前至环境温度的平衡。
倾析液相：通过使悬浮液离心(如果需要)并且弃去液相以留下潮湿固体来收集根据基于溶液的结晶技术分离的一些固体。除非在本文中指定为“分析湿气”，否则使固体短暂干燥(例如，风干或在氮气下干燥)。
正压过滤：通过按压浆液穿过注射器和Swinnex过滤器保持架组合件在0.2-μm尼龙或PTFE过滤器上收集固体。一般而言，通过在过滤器上吹入20-mL注射器的空气短暂地干燥固体。如果在本文中指定为“分析湿气”，则利用母液使固体保持潮湿。在分析之前，一些样品在温和氮气流下另外短暂干燥。
真空过滤：通过真空过滤在纸或尼龙过滤器上收集固体，并且在减压下在过滤器上短暂风干，之后转移至小瓶中。
反应结晶(RC)：将化合物1和各种共形成物的混合物合并在升高温度的丙酮浆液中，使得共形成物的摩尔浓度为API的2倍。将溶液搅拌给定时段。当观察到澄清溶液时，采用额外的结晶技术。
稳定性测试：将各种化合物1盐置于稳定性测试室(例如，60％或75％相对湿度(RH)和饱和氯化钠溶液)内的敞口小瓶中。将RH室置于烘箱(例如25℃或40℃)中持续一段时间。在持续时间结束时，通过PLM和XRPD分析样品。
溶出测试：通过高效液相色谱法(HPCL)测定化合物1在化合物1的各种药物组合物中的溶出释放。在37.0±0.5℃的温度下，将化合物1的药物组合物或片剂置入0.375％Triton X-100于0.01N HCl中的溶出介质中。在5、10、20、30、45、60、90、120、10、180和210分钟时间点抽取样品溶液以进行HPLC分析。
缓慢冷却(SC)：在升高温度和搅拌下，在多种溶剂中制备化合物1和各种共形成物的浓溶液。将加热的样品区块中的小瓶加盖并且关闭热板，使小瓶在加热的小瓶区块中逐渐冷却至环境温度。使澄清溶液在冷却至环境温度时在冰箱(5℃至7℃)和/或冷冻器(约-20℃)中进一步冷却。如果不存在固体，则采用额外的结晶技术。
缓慢蒸发：在各种溶剂中在搅动下制备溶液，并且通常经由0.2-μm尼龙或PTFE过滤器过滤。除非另有说明，否则使每种溶液在环境条件下从有盖小瓶(例如宽松加盖或用多孔铝箔覆盖)中蒸发。使溶液蒸发至干燥，除非指定为部分蒸发(存在固体，残留少量溶剂)，在所述情形下，如本文所阐述分离固体。
溶解度估计：在规定温度下将各种溶剂的等分试样添加至测量量的化合物1中并搅动(通常声波处理)，直至如通过目视观察所判断实现完全溶出为止。如果在添加第一等分试样后发生溶出，则将值报告为“>”。如果未发生溶出，则将值报告为“<”。
水溶解度估计：将水的等分试样添加至测量量的各种化合物1盐中并声波处理。
制浆实验：在多种溶剂和溶剂混合物中制备化合物1和各种共形成物的饱和溶液。将混合物在环境温度和升高温度下搅拌注明的持续时间。通过规定技术收集固体，并且在适当时采用额外的结晶技术。
真空烘箱去溶剂化：尝试对通过各种分析方法确定为溶剂化物的化合物1的盐进行去溶剂化。将样品置于温度范围为环境至80℃的真空烘箱中持续给定时段。通过XRPD和/或TGA分析样品，以确定去溶剂化是否成功。
蒸气扩散：在各种溶剂中制备浓溶液，并且通常经由0.2-μm尼龙或PTFE过滤器过滤。将经过滤的溶液分配至小瓶中，接着将其置于含有反溶剂的较大小瓶内部。小瓶不加盖并且将较大小瓶加盖，以容许发生蒸气扩散。如本文所阐述分离所存在的任何固体。
蒸气应力：将所选固体转移至小瓶中，接着将其置于含有溶剂的较大小瓶内部。小瓶不加盖并且将较大小瓶加盖，以容许在规定温度下发生蒸气应力。
共形成物意指本文所公开的与化合物1缔合的一种或多种药学上可接受的碱和/或药学上可接受的酸。如本文所用的示例性共形成物包括富马酸、HCl和磷酸。
仪器技术
差示扫描量热法(DSC)：使用Mettler-Toledo DSC3+差示扫描量热仪实施DSC。使用金刚烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌实施温度校准。将样品置于气密性密封或敞口铝DSC盘中，并且准确记录重量。将配置为样品盘的称重铝盘置于小格的参考侧上。以10℃/min的斜坡速率从-30℃至250℃分析样品。尽管温度记录图是按参考温度(x轴)绘制，但结果是根据样品温度来报告。
动态蒸气吸附(DVS)
a.VTI：在VTI SGA-100蒸气吸附分析仪上收集自动化蒸气吸附(VS)数据。使用NaCl和PVP作为校准标准品。样品在分析前经干燥。在氮气吹扫下，以10％ RH增量在5％至95％ RH范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准是在5分钟内重量变化小于0.0100％，最大平衡时间为3小时。未针对样品的初始水分含量对数据进行校正。
b.Intrinsic：在Surface Measurement System DVS Intrinsic仪器上收集自动化蒸气吸附(VS)数据。样品在分析前不经干燥。在氮气吹扫下，以10％ RH增量在5％至95％RH范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准是在5分钟内重量变化小于0.0100％，最大平衡时间为3小时。未针对样品的初始水分含量对数据进行校正。
高温载台显微术(HSM)：使用安装在配备有SPOT InsightTM彩色数字相机的LeicaDM LP显微镜上的Linkam高温载台(FTIR 600)实施高温载台显微术。使用USP熔点标准品实施温度校准。将样品置于盖玻片上，并且将第二盖玻片置于样品顶部。在加热载台时，使用具有交叉偏振器和一阶红色补偿器的20x物镜目视观察每个样品。使用SPOT软件(第4.5.9版)捕获图像。
光学显微术：在具有交叉偏振器的Motic或Wolfe光学显微镜下或在具有一阶红色补偿器与交叉偏振器的Leica立体显微镜下观察样品。
pKa和logP测定：pKa和logP测定是由位于英国东萨西克斯(East Sussex)的PionInc./Sirius Analytical Instruments Ltd.实施。
溶液质子核磁共振光谱法(1HNMR)：溶液1H NMR光谱是由伊利诺伊州尚佩恩(Champaign,IL)的Spectral Data Services获取。通过将大约5-10mg样品溶解于DMSO-d6中制备样品。数据获取参数展示在此报告数据部分中的每个光谱的第一页上。
热重分析(TGA)：使用Mettler Toledo TGA/DSC3+分析仪实施热重分析。使用水杨酸苯酯、铟、锡和锌实施温度校准。将样品置于铝盘中。将敞口盘插入至TG炉中。在氮气下加热炉。以2℃/min、5℃/min或10℃/min的斜坡速率将每个样品从环境温度加热至350℃。尽管温度记录图是按参考温度(x轴)绘制，但结果是根据样品温度来报告。
X射线粉末衍射(XRPD)
a.反射：在室温(298开尔文)下，使用利用长的细焦点源和镍滤波器产生的Cu Kα辐射的入射光束，利用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图谱。衍射仪使用对称Bragg-Brentano几何结构构造。在分析之前，对硅试样(NIST SRM 640e)进行分析，以证实所观测到的Si 111峰位置与NIST证明的位置一致。将样品试样装在孔中。使用抗散射狭缝(SS)使空气产生的背景最小化。使用针对入射光束和衍射光束的索勒狭缝(Sollerslit)使轴向发散引起的展宽最小化。使用位于距样品240mm处的扫描位置敏感性检测器(X'Celerator)和Data Collector软件第2.2b版收集衍射图谱。每个图谱的数据获取参数展示在此报告数据部分中的图像上方，包括发散狭缝(DS)和入射光束SS。
b.透射：在室温(298开尔文)下，使用利用Optix长细焦点源产生的Cu辐射的入射光束，利用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图谱。使用椭圆渐变多层镜聚焦Cu KαX射线穿过试样并且到达检测器上。在分析之前，对硅试样(NIST SRM 640e)进行分析，以证实所观测到的Si 111峰位置与NIST证明的位置一致。将样品试样夹在3-μm厚的膜之间，并且以透射几何学进行分析。使用光束截捕器、短的抗散射延伸、抗散射刀口使空气产生的背景最小化。使用针对入射光束和衍射光束的索勒狭缝使轴向发散引起的展宽最小化。使用位于距试样240mm处的扫描位置敏感性检测器(X'Celerator)和Data Collector软件第2.2b版收集衍射图谱。每个图谱的数据获取参数展示在此报告数据部分中的图像上方，包括镜前的发散狭缝(DS)。
XRPD索引
索引和结构精修是计算研究。在给定索引XRPD图谱的参考图内，所容许的峰位置(用条形标记)与所观测到的峰之间的一致性指示一致的单位晶胞测定。除非另有说明，否则图谱的成功索引指示样品主要由单晶相构成。将与所指定的消光符号、单位晶胞参数和导出量一致的空间群制成表格。
化合物制备实施例
制备实施例1：化合物1的合成
步骤1：N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(4)：
Figure BDA0004205883700000741
向化合物2(10g,44.80mmol,1eq.)和化合物3(5.87g,53.8mmol,1.2eq.)于二甲基乙酰胺(DMA)(60mL)中的溶液中添加3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(EDCI)(10.31g,53.8mmol,1.2eq.)。将混合物在20℃下剧烈搅拌，直至反应完成为止。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(aq)(400mL)中，并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，经无水(anhyd)Na2SO4干燥，并浓缩。获得化合物4(21g，粗制物)(50％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(br s,1H),9.72(br s,1H),7.61(dd,2H),7.34(d,2H),7.13(t,2H)6.68(d,2H),1.42(s,4H)；C17H15FN2O3的MS(EI)，实验值314.9(MH+)。
步骤2：4-[4-[[1-[(4-氟苯基)氨甲酰基]环丙烷-羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基 喹啉-6-甲酸甲基酯(6)：
Figure BDA0004205883700000751
将化合物4(5.99g,9.5mmol,1.2eq.)、化合物5(2g,8.0mmol,1.0eq.)、Pd(OAc)2(89mg,397.4μmol,0.05eq.)、外消旋-2-(二-叔丁基膦基)-1,1′-联萘(TrixiePhos,316.71mg,794.7μmol,0.1eq.)和K3PO4(2.53g,11.9mmol,1.5eq.)于苯甲醚(50mL)中的混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌2小时(h)。过滤所述混合物，并且将滤液浓缩。通过快速硅胶色谱法(1:1石油醚:EtOAc至20:1EtOAc:MeOH)纯化残余物。获得化合物6(2.6g，61.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.80(s,1H),8.63(d,2H),7.64(d,2H),7.54-7.41(m,3H),7.18(d,2H),7.09-7.01(m,2H),6.43(d,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.69-1.63(m,2H)；C29H24FN3O6的MS(EI)，实验值530.0(MH+)。
步骤3：4-[4-[[1-[(4-氟苯基)氨甲酰基]环丙烷-羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基 喹啉-6-甲酸(7)
Figure BDA0004205883700000761
向化合物6(1.8g,3.4mmol,1eq.)于四氢呋喃(THF)(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液中添加2M NaOH水溶液(7mL,4.1eq.)。将混合物在6℃-13℃下搅拌4小时。利用1M HCl水溶液将混合物调节至pH为大约8并浓缩以去除溶剂。添加水(50mL)，并且利用1MHCl水溶液将混合物调节至pH为大约6。过滤所得沉淀物，用水(2×10mL)洗涤，并在真空下干燥。获得化合物7(1.7g，97.0％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.08(s,1H),8.65(d,1H),8.48(s,1H),7.77(d,2H),7.64(dd,2H)7.47(s,1H),7.25(d,2H),7.15(t,2H),6.45(d,1H),3.96(s,3H),1.47(s,4H)；C28H22FN3O6的MS(EI)，实验值516.1(MH+)。
步骤4：1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基]氧基 苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(1)
Figure BDA0004205883700000762
将化合物7(300mg,582.0μmol,1eq.)、HATU(332mg,873.2μmol,1.5eq.)和DIEA(301mg,2.3mmol,406μL,4eq.)于DMF(10mL)中的溶液在6℃-10℃下搅拌1小时。添加甲胺盐酸盐(79mg,1.2mmol,2.0eq.)，并且将混合物在6℃-10℃下搅拌17小时。过滤所述混合物，并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150mm*25mm*5μm，梯度：33％-63％乙腈于10mMNH4HCO3水溶液中，流量：25mL/min)纯化所得滤液。获得化合物1(105.4mg，34.3％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),10.06(s,1H),8.65(d,1H),8.61(s,1H),8.42-8.33(m,1H),7.77(d,2H),7.68-7.61(m,2H),7.51(s,1H),7.25(d,2H),7.19-7.11(m,2H),6.46(d,1H),4.02(s,3H),2.84(d,3H)1.47(s,4H)；C29H25FN4O5的MS(EI)，实验值529.1(MH+)。
实施例1：化合物1富马酸盐形式A的制备
将于丙酮中的富马酸(1eq.)添加至化合物1的游离碱(1eq.)中，并且将所得红色浆液在约50℃下搅拌4天。接着使浆液缓慢冷却至室温并且再搅拌1天，以提供粉色浆液。接着通过正压过滤去除固体，以提供富马酸盐形式A与游离碱形式A的混合物。
实施例2：化合物1半富马酸盐形式B的制备
将于丙酮中的富马酸(2eq.)添加至化合物1的游离碱(1eq.)中，并且将所得红色浆液在约50℃下搅拌6天，以提供所得灰白色浆液。接着通过正压过滤热溶液去除固体，以提供半富马酸盐形式B。
实施例3：化合物1盐酸盐形式A的制备
将1eq.HCl添加至于THF中的化合物1的游离碱中，并且将所得深红色浆液在室温下搅拌3天，以提供所得浓稠灰白色浆液。接着通过正压过滤去除固体，以提供盐酸盐形式A。
实施例4：化合物1盐酸盐形式B的制备
将1eq.HCl添加至于氯仿中的化合物1的游离碱中，并且将所得红色浆液在50℃下搅拌约3天，以提供所得淡粉色浆液。接着通过正压过滤去除固体，以提供盐酸盐形式B。
实施例5：化合物1盐酸盐形式C的制备
在约60℃的温度下将1eq.HCl添加至于甲醇中的化合物1的游离碱中，得到黄色浆液。接着使溶液急速冷却至约-20℃并且保持冷却持续约2天，以提供澄清橙色溶液。部分快速蒸发提供澄清红色溶液，并且接着添加四体积的反溶剂MTBE，并且将溶液在室温下搅拌1天以提供灰白色固体化合物1盐酸盐形式C，通过正压过滤将其分离。
实施例6：化合物1盐酸盐形式D的制备
在约50℃下将2eq.HCl添加至化合物1的游离碱中，并且将所得粉色浆液在50℃下搅拌5天。通过正压过滤分离固体化合物1盐酸盐形式D。
实施例7：化合物1形式A的制备
化合物1形式A有可能是化合物1的游离碱在热力学上最稳定的结晶形式。因此，多种程序导致此形式的形成。获得化合物1形式A的一些可能程序的列表列示于表1中。表1中的此列表不意在为排他性的，实际上，可能存在更多的将产生此形式的程序。
表1：用于产生化合物1形式A的所选程序
Figure BDA0004205883700000781
/>
Figure BDA0004205883700000791
实施例8：化合物1形式B的制备
将化合物1溶解于AcOH中，并且利用二乙醚作为反溶剂通过蒸气扩散进行结晶。
实施例9：化合物1形式C的制备
将化合物1溶解于HFIPA中，并且利用MTBE作为反溶剂通过急速沉淀进行结晶。
实施例10：化合物1形式D的制备
将化合物1溶解于甲醇中，并且通过急速冷却进行结晶。接着将混合物在2℃-8℃下制浆，以提供形式D。
实施例11：化合物1形式E的制备
方法A：将化合物1溶解于THF中，并且通过急速冷却进行结晶。
方法B：将化合物1溶解于90:10THF:水中，并且通过急速沉淀来沉淀。
实施例12：化合物1形式F的制备
方法A：将化合物1溶解于氯仿中，并且通过缓慢蒸发进行结晶。
方法B：将化合物1于氯仿中制浆。
实施例13：化合物1形式G的制备
将化合物1溶解于氯仿中，并且通过将混合物置于冷冻器中进行结晶。
实施例14：化合物1形式H的制备
通过用DCM蒸气吸附非晶形化合物1获得形式H。
实施例15：化合物1形式K的制备
通过使作为氯仿溶剂化物的形式F或形式G去溶剂化制得化合物1形式K。
实施例16：化合物1形式O的制备
化合物1形式O是在含TFE的溶剂系统中与各种抗衡离子的盐尝试期间发现的，并且有可能是TFE溶剂化物。
实施例17：化合物1磷酸盐形式A的制备
将1摩尔当量的磷酸添加至化合物1于氯仿中的浆液中，并且接着将所得混合物在约50℃下制浆3天。通过正压过滤分离产物。
实施例18：化合物1形式I的制备
使于90:10THF/水混合物中的化合物1与庚烷一起急速沉淀，并且接着在冷冻温度下搅拌7天。
实施例19：化合物1形式J的制备
使化合物1于丙酮中制浆14天。
实施例20：化合物1形式L的制备
使化合物1于氯仿中制浆14天。
实施例21：化合物1形式M的制备
在真空烘箱中在约77℃下使化合物1形式E脱水1天。
实施例22：化合物1形式N的制备
使化合物1在室温下在TFE/MTBE的70:30混合物中制浆7天。
制备实施例2：化合物1半富马酸盐的合成
Figure BDA0004205883700000811
4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0004205883700000821
向4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲基酯5(2g,8mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中添加于EtOH中的甲胺(33％w/w,8M,20mL,160mmol)和H2O(10mL)。在室温下搅拌所得混合物。混合物在约10min内变成澄清溶液，并且在反应期间保持为澄清溶液。继续搅拌，直至如通过LCMS和HPLC所证明起始材料完全耗尽为止。其耗时约3小时。接着将混合物浓缩，并且使残余物在20mL水中制浆并过滤。使用一些EtOAc将材料从烧瓶转移至过滤漏斗。使产物干燥，得到呈白色固体的4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(产量1.8g，90％，HPLC纯度>97％)。
4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0004205883700000822
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的5L 3颈圆底烧瓶中装填4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(3；300g；1eq.)、4-氨基苯酚(195.9g；1.5eq.)和DMA(1500mL)。在室温下搅拌所得溶液，并且在搅拌下经5分钟时期添加溶解于无水THF(313mL)中的叔戊醇钠溶液(184.52g；1.4eq.)。接着将反应混合物加热至75℃-80℃，并再搅拌2-6小时。接着使反应混合物冷却至室温并装填水(3L)，并且至少再搅拌1小时。将产物过滤并用600mL 1:1DMA/水洗涤两次，接着用1200mL水洗涤一次。将产物转移至结晶皿中并在真空烘箱中在40℃-45℃下干燥最少18小时，得到有光泽的浅褐色固体(370-377g；96％-97％)。
1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-羰基氯的合成
Figure BDA0004205883700000831
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的250mL 3颈圆底烧瓶中装填1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酸(2,19.11g；1.3eq.)、75mL无水THF和0.25mL DMF(催化剂)。搅拌混合物直至所有固体均溶解为止，冷却至5℃-10℃，并且接着装填草酰氯(7.13mL；1.28eq.)。使所得混合物在10℃-15℃下老化2-3小时，并且通过IPC(过程中控制)确认反应完成。在反应完成后，所得产物混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-羰基氯的替代合成
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的250mL 3颈圆底烧瓶中装填1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酸(2,19.11g；1.3eq.)、75mL无水THF和0.25mL DMF(催化剂)。搅拌混合物直至所有固体均溶解为止，冷却至5℃-15℃，并且接着装填草酰氯(7.13mL；1.28eq.)。使所得混合物升温至室温，并且接着搅拌2-4小时。所得产物混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1)的合成
Figure BDA0004205883700000832
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的500mL 3颈圆底烧瓶中装填4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(9,21.3g；1.0eq.)、210mL无水THF以及由碳酸钾(27.32g；3eq)和100mL水构成的溶液。随后再用6.4mL水冲洗所添加的K2CO3水溶液。在剧烈搅动下，经不少于30分钟的时期，将来自先前实施例的含有化合物10的反应混合物转移至本反应混合物中，同时将内部温度维持在20℃与25℃之间。用32mL无水THF冲洗转移设备。将反应混合物在环境温度下搅动0.5-1小时。使所得混合物升温至35℃-40℃，并且使各相分离。弃去下部水层并使顶部有机相升温至55℃-60℃，并且接着精制过滤并用21mL THF冲洗。将经过滤的有机相转移至配备有温度计、氮气入口和机械搅拌的1L 3颈圆底烧瓶中，并且装填55℃-60℃的水。用化合物1对所得溶液加晶种，并且经4-4.5小时向所产生的晶种床添加作为反溶剂的水，同时维持温度为50℃-55℃。使所得浆液冷却至20℃-25℃并且老化不少于2小时。接着将产物过滤，用水/THF洗涤并干燥。
N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1)的替代合成
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的500mL 3颈圆底烧瓶中装填4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(9,21.3g；1.0eq.)、210mL无水THF以及由碳酸钾(27.32g；3eq)和100mL水构成的溶液。随后再用6.4mL水冲洗所添加的K2CO3水溶液。在剧烈搅动下，经0.5-1小时的时期，将来自先前实施例的含有化合物10的反应混合物转移至本反应混合物中，同时将内部温度维持在27℃以下。用32mL无水THF冲洗转移设备。将反应混合物在环境温度下搅动0.5-1小时。使所得混合物升温至35℃-40℃，并且使各相分离。弃去下部水层并使顶部有机相升温至45℃-50℃，并且接着经由滤纸过滤并用21mL THF冲洗。将经过滤的有机相转移至配备有温度计、氮气入口和机械搅拌的1L 3颈圆底烧瓶中，并且经最少1小时装填694mL过滤水。将所得混合物在20℃-25℃下搅拌最少12小时，并且接着将产物过滤并用42mL 2:1水:THF混合物冲洗两次。接着使产物在滤纸上在室温下或在真空烘箱中在40℃-45℃下干燥，得到白色至米色固体(31.36g；90％)。
N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺·1/2富马酸(1·半富马酸盐)的合成-方法1
Figure BDA0004205883700000851
向配备有温度计、氮气入口和磁力搅拌器的2000mL 3颈圆底烧瓶中装填富马酸(80g；0.82eq.)和1.2L 20％水于乙醇中的溶液。将混合物加热至45℃-50℃，并且搅拌直至所有固体均溶解为止。向配备有温度计、氮气入口和机械搅拌器的单独的3L 3颈圆底烧瓶中装填N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1,500g；1.0eq.)。使富马酸溶液在40℃-45℃下经由滤纸澄清，并且在40℃-45℃下转移至含有化合物1的烧瓶中。随后用300mL 20％水于乙醇中的溶液在45℃-50℃下冲洗2000mL圆底烧瓶。将所得混合物加热至回流(75℃-80℃)并搅拌4-6小时。接着使反应混合物冷却至室温，并且将产物过滤并用300mL 20％水于乙醇中的溶液将滤饼洗涤两次。接着使产物在滤纸上在室温下或在真空烘箱中在40℃-45℃下干燥，得到白色至米色固体(472-474g；97％)。
N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺·1/2富马酸(1·半富马酸盐)的合成-方法2
Figure BDA0004205883700000861
将富马酸(2.68g,1eq.)和1:1EtOH/丙酮(48mL)添加至两件式EasyMax(EM)反应容器中，并加热至50℃的反应温度以溶解所有材料。在相邻EM罐中，将含有化合物1(12.0g,1eq.)的1件式EM容器设定成夹套温度为50℃。将富马酸溶液转移至含有化合物1的容器中。装填晶种(2％晶种，0.244g)，并且将容器加热至回流(-65℃)。1小时后，过滤0.5mL浆液，用EtOH(6×1.5mL)洗涤并通过HPLC进行分析以确定富马酸含量(结果应为约10％)。接着使浆液经1小时冷却至25℃并再搅拌1小时。接着过滤固体，用1:1EtOH/丙酮(2×3V)洗涤，并且在真空下于25℃下干燥整个周末。1H NMR 700MHz(DMSO-d6)δ1.473(s,4H),δ4.009(s,3H),δ2.839(d,3H,3J1H-1H＝4.7Hz),δ2.840(d,3H,3J1H-1H＝4.7Hz),δ6.450(d,1H,3J1H-1H＝5.2Hz),δ6.632(s,2H),δ6.635(s,2H),δ7.137(m,2H),δ7.244(d,2H,3J1H-1H＝8.6Hz),δ7.494(s,1H),δ7.642(m,2H),δ7.776(d,2H,3J1H-1H＝8.6Hz),δ8.361(q,1H,3J1H-1H＝4.7Hz),δ8.618(s,1H),8.615(s,1H),δ8.638(d,1H,3J1H-1H＝5.2Hz),δ10.070(s,1H),δ10.216(s,1H),δ13.164(s,1H)。19F NMR 700MHz(DMSO-d6；参照-63.72ppm处的三氟甲苯)δ-121.460。13C NMR700MHz(DMSO-d6)δ15.46,δ26.47,δ31.60,δ56.15,δ102.91,δ107.83,δ114.55,δ115.05(d,2J19F-13C＝22.2Hz),δ121.15,δ122.23,δ122.43(d,3J19F-13C＝7.6Hz),δ124.35,δ125.24,δ134.03,δ135.22(d,4J19F-13C＝2.4Hz),δ136.73,δ149.08,δ151.46,δ153.18,δ157.94,δ158.30(d,1J19F-13C＝240.2Hz),δ161.76,δ164.89,δ168.16和δ168.16。15N NMR 700MHz(DMSO-d6)δ106.25(15N),δ127.79(15N),δ128.86(15N),δ166.04,δ289.56(15N)。
药物组合物实施例
将化合物1设计为具有20mg强度的固体口服片剂剂型。初始片剂含有25％载药量的制剂(游离碱当量)。每个片剂由原料药与微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的粒状掺合物组成。将此片剂制剂命名为化合物1药物组合物A。化合物1药物组合物A片剂经
Figure BDA0004205883700000871
II蓝(85F105057)(Colorcon,WestPoint,PA)膜包衣系统包衣。下表中呈现赋形剂和其在药物组合物A中的功能的列表。
表2：化合物1药物组合物A
Figure BDA0004205883700000872
化合物1药物组合物A片剂(20mg)的制备包括使赋形剂去团块(delump)，之后是高剪切造粒，使湿颗粒去团块，流化床干燥，干磨，颗粒外掺合，润滑掺合，压片，膜包衣和包装。
由此，使微晶纤维素PH102、无水乳糖60M、羟丙基纤维素EXF和交联羧甲基纤维素钠穿过20目筛。添加化合物1，并且将混合物置于高剪切造粒碗中并用纯化水高剪切造粒。接着使湿颗粒穿过Comil或手工筛选。接着使用流化床干燥器干燥湿颗粒，并且接着使其穿过Comil。接着将碾磨颗粒连同去团块的胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠一起装填至掺合器中，并且掺合混合物。接着在继续掺合的同时，将已穿过30目筛的硬脂酸镁(非牛)添加至此混合物中。接着使用仪器化旋转式压片机压制经润滑的掺合物。接着通过向纯化水中添加
Figure BDA0004205883700000873
II蓝以提供分散液来制备包衣悬浮液。将分散液缓慢喷雾至装入多孔盘式包衣机中的核心片剂上。将包衣片剂连同干燥剂和聚酯线圈一起包装于儿童防护型HDPE瓶中。
化合物1药物组合物B在相同的载药量下提供改进的制造处理和提高的制造效率。由于粘着问题，化合物1药物组合物A的制造制程需要频繁停机以进行机器清洗，这可能产生有缺陷的片剂。化合物1药物组合物B不需要频繁停机和清洗。通过将润滑剂从硬脂酸镁改为硬脂酸并且增加制剂中的粘合剂浓度(例如从3％羟丙基纤维素增加至5％羟丙基纤维素)，粘着问题得以避免。因此，化合物1药物组合物B可连续生产，从而提高效率并且满足规模放大需求。
每个化合物1药物组合物B片剂由原料药与微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸的粒状掺合物组成。片剂经
Figure BDA0004205883700000881
II蓝(85F105057)膜包衣系统包衣。
制备了80mg剂量强度的药物组合物B片剂以使得能够以更少的片剂施用更高的剂量；也制备了100mg和120mg剂量强度的药物组合物B片剂。药物组合物B片剂强度是从常见掺合物制备并且经膜包衣。片剂剂量强度按形状区分，20mg片剂和80mg片剂分别为圆形和椭圆形。下表中呈现赋形剂和其在药物组合物B中的功能的列表。
表3：化合物1药物组合物B
Figure BDA0004205883700000882
化合物1药物组合物B片剂(20mg和80mg)的制备由使赋形剂去团块，之后是高剪切造粒，使湿颗粒去团块，流化床干燥，干磨，颗粒外掺合，润滑掺合，压片，膜包衣和包装组成。
因此，使微晶纤维素无水PH102、无水乳糖、羟丙基纤维素EXF和交联羧甲基纤维素钠穿过20目筛。通过添加羟丙基纤维素和纯化水单独地制备结合溶液。化合物1，无水微晶纤维素PH102、无水乳糖、羟丙基纤维素EXF和交联羧甲基纤维素钠的过筛混合物连同粘合剂溶液一起在高剪切造粒碗中进行高剪切造粒。使所得湿颗粒穿过Comil或手工筛选，使用流化床干燥器干燥并穿过Comil。接着使碾磨颗粒与胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠组合并且在掺合器中掺合。接着向掺合器中装填已穿过30目筛的硬脂酸。接着使用仪器化旋转式压片机压制经润滑的掺合物。接着通过向纯化水中添加
Figure BDA0004205883700000892
II蓝以提供分散液来制备包衣悬浮液。将分散液缓慢喷雾至装入多孔盘式包衣机中的核心片剂上。将包衣片剂连同干燥剂和聚酯线圈一起包装于儿童防护型HDPE瓶中。
所研究的化合物1片剂的定量单位组成呈现于以下表格中，其中化合物1以游离碱形式存在，包括本文所公开的形式A、B、C、D、D、E、F、G、H、K、O或Q。组合物也可容纳化合物1的盐形式，包括本文所公开的盐酸盐、富马酸盐和磷酸盐，包括盐酸盐形式A、B、C和D；富马酸形式A；半富马酸盐形式B；和磷酸形式A。调节所用化合物1盐的量以提供20mg、40mg、60mg、80mg、100mg或120mg的化合物1(游离碱当量)。
表4：化合物1药物组合物A
Figure BDA0004205883700000891
/>
Figure BDA0004205883700000901
120mg化合物1游离碱相当于22.20mg化合物1半富马酸盐。
表5：20mg、40mg、60mg、80mg、100mg和120mg化合物1片剂的组成(药物组合物A)
Figure BDA0004205883700000902
120mg化合物1游离碱相当于22.20mg化合物1半富马酸盐。
240mg化合物1游离碱相当于44.40mg化合物1半富马酸盐。
360mg化合物1游离碱相当于66.60mg化合物1半富马酸盐。
480mg化合物1游离碱相当于88.80mg化合物1半富马酸盐。
5100mg化合物1游离碱相当于111.00mg化合物1半富马酸盐。
6120mg化合物1游离碱相当于132.20mg化合物1半富马酸盐。
表6：20mg和80mg化合物1片剂的组成(药物组合物B)
Figure BDA0004205883700000911
120mg化合物1游离碱相当于22.20mg化合物1半富马酸盐。
280mg化合物1游离碱相当于88.78mg化合物1半富马酸盐。
表7：20mg、40mg、60mg、80mg、100mg和120mg化合物1片剂的组成(药物组合物B)
Figure BDA0004205883700000912
/>
Figure BDA0004205883700000921
120mg化合物1游离碱相当于22.20mg化合物1半富马酸盐。
240mg化合物1游离碱相当于44.40mg化合物1半富马酸盐。
360mg化合物1游离碱相当于66.60mg化合物1半富马酸盐。
480mg化合物1游离碱相当于88.80mg化合物1半富马酸盐。
5100mg化合物1游离碱相当于111.00mg化合物1半富马酸盐。
6120mg化合物1游离碱相当于132.20mg化合物1半富马酸盐。
稳定性。含有化合物1半富马酸盐B的药物组合物B片剂经历稳定性测试。将包衣片剂连同干燥剂和聚酯线圈一起包装于儿童防护型HDPE瓶中。使包衣片剂经受25℃和60％相对湿度(RH)的长期稳定性测试条件。当在12个月时最后一次检查时，所述片剂表现出化合物1作为半富马酸盐形式B的分解小于0.5％。所述片剂不吸湿。
将包衣片剂连同干燥剂和聚酯线圈一起包装于儿童防护型HDPE瓶中。使包衣片剂经受40℃和75％相对湿度(RH)下的加速稳定性测试条件。当在6个月时最后一次检查时，所述片剂表现出化合物1作为半富马酸盐形式B的分解小于0.5％。
溶出。使来自稳定性测试的含有化合物1半富马酸盐形式B的药物组合物B片剂经受溶出测试。在25℃和60％相对湿度(RH)下储存12个月后，片剂在5分钟时表现出大于50％的溶出，在10分钟时大于70％，在20分钟时大于85％，并且在45分钟时溶出大于90％。在45℃和75％相对湿度(RH)下储存6个月后，片剂在10分钟时表现出大于60％的溶出，在30分钟时大于90％，并且在45分钟、60分钟和75分钟溶出大于95％。
表8显示20mg强度片剂在25℃和60％相对湿度下储存后的规格。
表8
Figure BDA0004205883700000931
Figure BDA0004205883700000941
表9显示20mg强度片剂在40℃和75％相对湿度下储存后的规格。
表9
Figure BDA0004205883700000942
其他实施方案
出于清晰和理解的目的，已借助于说明和实施例相当详细地阐述前述公开内容。已参考各种具体和优选的实施方案和技术阐述本发明。然而，应理解，可在保持本发明的精神和范围的同时作出许多变化和修改。对本领域技术人员显而易见的是，可在所附权利要求的范围内实践改变和修改。因此，应理解，上述说明旨在具有说明性而不具有限制性。
因此，本发明的范围不应参考上述说明来确定，而是应参考以下所附权利要求以及这些权利要求所授权的全部等同内容范围来确定。

Claims (32)

1.一种适于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.化合物1，其具有结构：
Figure FDA0004205883670000011
或其药学上可接受的盐；
b.一种或多种稀释剂；
c.一种或多种粘合剂；
d.一种或多种崩解剂；
e.一种或多种助流剂；
f.一种或多种润滑剂；和任选地
g.膜包衣。
2.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.化合物1或其药学上可接受的盐；
b.一种或多种选自由以下组成的组的稀释剂：无机稀释剂、多糖、单糖或二糖或糖醇；
c.一种或多种选自由以下组成的组的粘合剂：羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素；
d.一种或多种选自由以下组成的组的崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素或羟乙酸淀粉钠；
e.一种或多种助流剂；
f.一种或多种润滑剂；和任选地
g.膜包衣。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊或片剂。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物含有约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg或120mg的化合物1(游离碱当量)。
7.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物含有至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或100％重量/重量(w/w)的化合物1。
8.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的化合物1；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约4重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的二氧化硅；和
g.约0.5重量％至3.5重量％的硬脂酸镁；和任选地h.膜包衣。
9.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约20重量％至约40重量％的化合物1；
b.约35重量％至约45重量％的微晶纤维素；
c.约15重量％至约25重量％的乳糖；
d.约2重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；
e.约2重量％至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1重量％至约0.5重量％的胶体二氧化硅；和
g.约1重量％至5重量％的硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
10.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约15-150mg化合物1(游离碱当量)；
b.微晶纤维素；
c.乳糖；
d.羟丙基纤维素；
e.交联羧甲基纤维素钠；
f.二氧化硅；
g.硬脂酸镁或硬脂酸；和任选地
h.膜包衣。
11.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约20mg化合物1(游离碱当量)；
b.约30mg至约35mg微晶纤维素；
c.约15mg至约18mg无水乳糖；
d.约1.5mg至约4.5mg羟丙基纤维素；
e.约4mg至约6mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至约0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约0.5mg至约0.7mg硬脂酸镁；和任选地
h.约2mg至约6mg膜包衣。
12.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约80mg化合物1(游离碱当量)；
b.约120mg至约150mg微晶纤维素；
c.约60mg至约80mg无水乳糖；
d.约6mg至约18mg羟丙基纤维素；
e.约15mg至约25mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.4mg至约1.5mg胶体二氧化硅；和
g.约2mg至约3mg硬脂酸镁；和任选地
h.约8mg至约26mg膜包衣。
13.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约20mg化合物1(游离碱当量)；
b.约30mg至约40mg微晶纤维素；
c.约15mg至约20mg无水乳糖；
d.约3mg至约7mg羟丙基纤维素；
e.约3mg至约7mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.1mg至约0.3mg胶体二氧化硅；和
g.约2mg至约4mg硬脂酸；和任选地
h.约2mg至约5mg膜包衣。
14.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约40mg化合物1(游离碱当量)；
b.约50mg至约70mg微晶纤维素；
c.约25mg至约35mg无水乳糖；
d.约6mg至约10mg羟丙基纤维素；
e.约6mg至约10mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.2mg至约0.6mg胶体二氧化硅；和
g.约4mg至约8mg硬脂酸；和任选地
h.约4mg至约10mg膜包衣。
15.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约60mg化合物1(游离碱当量)；
b.约80mg至约120mg微晶纤维素；
c.约40mg至约70mg无水乳糖；
d.约12mg至约15mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至约15mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.5mg至约0.8mg胶体二氧化硅；和
g.约6mg至约12mg硬脂酸；和任选地
h.约6mg至约12mg膜包衣。
16.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约80mg化合物1(游离碱当量)；
b.约120mg至约150mg微晶纤维素；
c.约60mg至约80mg无水乳糖；
d.约12mg至约30mg羟丙基纤维素；
e.约12mg至约30mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.5mg至约1.5mg胶体二氧化硅；和
g.约8mg至约16mg硬脂酸；和任选地
h.约8mg至约14mg膜包衣。
17.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约100mg化合物1(游离碱当量)；
b.约140mg至约160mg微晶纤维素；
c.约70mg至约90mg无水乳糖；
d.约15mg至约25mg羟丙基纤维素；
e.约20mg至约30mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约0.8mg至约2.0mg胶体二氧化硅；和
g.约9mg至约18mg硬脂酸；和任选地
h.约10mg至约30mg膜包衣。
18.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约120mg化合物1(游离碱当量)；
b.约165mg至约195mg微晶纤维素；
c.约80mg至约100mg无水乳糖；
d.约20mg至约30mg羟丙基纤维素；
e.约25mg至约35mg交联羧甲基纤维素钠；
f.约1.0mg至约2.5mg胶体二氧化硅；和
g.约10mg至约20mg硬脂酸；和任选地
h.约15mg至约35mg膜包衣。
19.如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中化合物1是结晶(游离碱)固体或结晶的药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中化合物1是选自形式A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、O或Q的结晶固体形式。
21.如权利要求19所述的药物组合物，其中化合物1是选自由化合物1盐酸盐、化合物1富马酸盐和化合物1磷酸盐组成的组的结晶的药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述化合物1盐酸盐选自结晶盐形式化合物1盐酸盐形式A、B、C和D。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述化合物1富马酸盐选自结晶盐形式化合物1富马酸形式A和化合物1半富马酸盐形式B。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述化合物1富马酸盐是化合物1半富马酸盐形式B。
25.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述化合物1磷酸盐形式是结晶化合物1磷酸盐形式A。
26.一种治疗需要此治疗的患者的增殖性疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求1-25中任一项所述的药物组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述增殖性疾病或病症是癌症。
28.一种制造权利要求1-3和5-25中任一项所述的药物组合物的片剂的方法，所述方法包括使赋形剂去团块；经由高剪切造粒将包含化合物1、所述赋形剂和水的混合物造粒以产生湿颗粒；使所述湿颗粒去团块；经由流化床干燥器干燥所述湿颗粒，得到干颗粒；碾磨所述干颗粒，得到碾磨颗粒；将所述碾磨颗粒与崩解剂和/或助流剂掺合，得到掺合颗粒；通过将所述掺合颗粒与润滑剂掺合使所述掺合颗粒润滑，产生润滑掺合物；以及压制所述润滑掺合物以形成所述片剂。
29.如权利要求28所述的方法，所述方法还包括将所述片剂包衣。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中所述崩解剂和/或所述助流剂是交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅。
31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
32.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中所述润滑剂是硬脂酸。
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