JP2023548855A - キナーゼ阻害剤の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、c-Met阻害剤である化合物1の医薬組成物に関する。本発明は、当該医薬組成物を用いてプロテインキナーゼのインビボ活性を調節することによって少なくとも一部媒介される疾患、障害、または症候群を治療する方法、及び当該医薬組成物を製造するためのプロセスにも関する。別の態様では、本発明は、タンパク質キナーゼを阻害するための方法であって、タンパク質キナーゼを、本明細書に記載の結晶形態または結晶塩形態としての化合物1の医薬組成物と接触させることを含む、方法に関する。さらに別の態様では、本発明は、化合物1の医薬組成物を調製するプロセスに関する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第63/110,124号に基づく優先権を主張するものであり、当該出願の全容を参照によって本明細書に援用するものである。
本出願は、米国仮特許出願第63/110,124号に基づく優先権を主張するものであり、当該出願の全容を参照によって本明細書に援用するものである。
本発明は、化合物1の遊離塩基または薬学的に許容される塩の薬学的組成物に関する。本発明はまた、化合物1の結晶塩形態の薬学的製剤にも関する。本発明はさらに、医薬組成物としての化合物1によるプロテインキナーゼのインビボ活性を調節することに少なくとも一部よって媒介される、疾患、障害、または症候群を治療する方法に関する。
ヒトAxlは、Merを含む受容体型チロシンキナーゼのTAM(Tyro3、Axl、及びMer)サブファミリーに属する。TAMキナーゼは、2つの免疫グロブリン様ドメインと2つのフィブロネクチンIII型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインによって特徴付けられる。Axlは多くの腫瘍細胞タイプで過剰発現しており、最初は慢性骨髄性白血病患者からクローン化された。Axlは過剰発現すると形質転換能を示す。Axlシグナル伝達は、増殖性及び抗アポトーシス性シグナル伝達経路の活性化を介して腫瘍増殖を引き起こすと考えられている。Axlは、肺癌、骨髄性白血病、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、腎細胞癌、骨肉腫、胃癌、前立腺癌、乳癌などのがんと関連している。Axlの過剰発現は、示されたがんを有する患者の予後不良をもたらす。
Merの活性化は、Axlと同様、腫瘍の増殖及び活性化を引き起こす下流のシグナル伝達経路を伝える。Merは、可溶性タンパク質Gas-6などのリガンドに結合する。MerへのGas-6の結合は、その細胞内ドメインでのMerの自己リン酸化を誘導し、下流のシグナル活性化をもたらす。がん細胞でのMerの過剰発現は転移の増加につながるが、これは恐らくは、おとり受容体としての可溶性のMer細胞外ドメインタンパク質の生成によるものと考えられる。腫瘍細胞は細胞外Mer受容体の可溶性型を分泌し、これは可溶性Gas-6リガンドが内皮細胞上でMerを活性化する能力を低下させて、がんの進行を引き起こす。
したがって、選択されたがんの治療のために、Axl及びMerなどのTAM受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物が求められている。
本発明は、化合物1、すなわち、以下の構造を有するN-(4-フルオロフェニル)-N-(4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド:
または薬学的に許容されるその塩の医薬組成物であって、化合物1が結晶固体である、医薬組成物を提供する。本明細書に開示される配合物は、他の形態と比較して製造性及び特性が改善されていることが期せずして判明した。
化合物1は、本明細書に参照によりその全容を援用するWO2019/148044に定義されている。化合物1の様々な結晶固体形態及び結晶性塩が、本明細書に参照によりその全容を援用するWO2020/123800に開示されている。
一態様では、医薬組成物は、経口投与に適した医薬組成物である。医薬組成物は、
a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.1つ以上の希釈剤と、
c.1つ以上の結合剤と、
d.1つ以上の崩壊剤と、
e.1つ以上の流動促進剤と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.1つ以上の希釈剤と、
c.1つ以上の結合剤と、
d.1つ以上の崩壊剤と、
e.1つ以上の流動促進剤と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
化合物1は、医薬組成物中に、遊離塩基の結晶固体として、または結晶性の薬学的に許容される塩として存在することができる。誤解を避けるため、「化合物1」には、特に断りのない限り、これらの結晶性遊離塩基の形態及び結晶性の塩の形態が含まれる。
この態様の一実施形態では、化合物1は、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態K、形態O、または形態Qとして特徴付けられる結晶固体形態である。
これらの態様の別の実施形態では、化合物1は、化合物1の結晶HCl塩である。
これらの態様の別の実施形態では、化合物1は、化合物1の結晶フマル酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、化合物1は、化合物1の結晶リン酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である。
さらに別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼのインビボ活性を調節することによって少なくとも一部媒介される疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、疾患、障害、または症候群の治療を必要とする対象に、化合物1の医薬組成物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、がんを治療する方法であって、がんの治療を必要とする対象に、化合物1の医薬組成物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、タンパク質キナーゼを阻害するための方法であって、タンパク質キナーゼを、本明細書に記載の結晶形態または結晶塩形態としての化合物1の医薬組成物と接触させることを含む、方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、化合物1の医薬組成物を調製するプロセスに関する。
定義、略語、及び頭字語
本明細書で使用する場合、特に断らない限り、以下の定義が適用されるものとする。
本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,95th Ed.に従って同定される。さらに、有機化学の一般的原理は、本明細書に参照によりその全容を援用するところの“Organic Chemistry”,2nd Ed., Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2006,及び“March’s Advanced Organic Chemistry”,7th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York: 2013に記載されている。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、数値または範囲について言う場合、値または範囲の変動の程度、例えば、記載される値、または記載される範囲の境界の10%以内、5%以内、4%以内、3%以内、2%以内、1%以内、または0.5%以内を許容する。記載される値は、組成物または剤形の各成分の用量、量または重量%であり得る。
本明細書で使用する場合、「低い/制限された/有意な吸湿性」という用語は、特定のRHの範囲にわたって<0.5/<2.0/≧2.0wt%の吸水率を示す材料を指す。
本明細書で使用する場合、「化学量論的水和物」という用語は、拡大されたRH範囲にわたって規定の含水量を有する結晶性物質を指す。一般的な化学量論的水和物は、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物などである。
本明細書で使用する場合、「可変水和物」という用語は、拡大されたRH範囲にわたって可変の含水量を有する結晶性物質を指す。
本明細書で使用される場合、「形態」と呼ばれる化学用語は、単一相からなる化合物またはその塩を指す。
本明細書で使用する場合、「低/限定/中間/良好/高溶解度」という用語は、<1/1~20/20~100/100~200/>200mg/mLの溶解度を有する物質を指す。
本明細書で使用する場合、「無秩序結晶」という用語は、広いピーク(機器のピーク幅に対して)及び/またはピークに対して強い拡散散乱を有するXRPDパターンを生成する材料を指す。無秩序な材料は次のとおりである。
1)微結晶、
2)欠陥密度の大きい結晶、
3)結晶相とX線非晶質相の混合物、または
4)上記の組み合わせ。
1)微結晶、
2)欠陥密度の大きい結晶、
3)結晶相とX線非晶質相の混合物、または
4)上記の組み合わせ。
本明細書で使用する場合、「不十分なシグナル」という用語は、試料のスペクトル分析が、予想されるバックグラウンドノイズを上回る不十分なシグナルを有するスペクトルまたはパターン(出力)を生成したことを意味する。
本明細書で使用する場合、「単結晶相」という用語は、ブラッグピークが単一の単位格子で指数付けされるため、単結晶形態の証拠を含むと判断されるXRPDパターンを指す。指数付けとは、ミラー指数ラベルを回折パターンの各ピークに割り当てるプロセスである。また、結晶単位格子のサイズと形状も、指数付けプロセスにおいて決定される。
本明細書で使用する場合、「スラリー」という用語は、溶け残った固体が存在するように周囲条件で所定の溶媒に十分な固体を添加することによって調製された懸濁液を指す。一般的なスラリーは、密封容器内で所定の温度での長時間にわたった揺動(一般的には攪拌または振盪による)、「スラリー化」とも呼ばれる動作を含む。一般的に、固体は、本明細書に記載の方法を使用して所定の時間後に回収される。
本明細書で使用する「X線非晶質」または「非晶質」という用語は、XRPDパターンに拡散散乱が存在するが、ブラッグピークの証拠がない物質を指す。
本明細書で使用される場合、「結晶」という用語は、結晶に特徴的な原子、イオン、または分子の周期的かつ繰り返しの三次元内部配置、例えば、堅固な長距離秩序を有する固定された幾何学的パターンまたは格子状に配置された固体状態の化合物を指す。結晶性という用語は、化合物が結晶として存在することを必ずしも意味するものではなく、このような結晶状の内部構造配置を有することを意味する。結晶性である化合物は、尖鋭なピーク(機器のピーク幅に類似)とピークに対する弱い拡散散乱を示すXRPDパターンを生成する。
本明細書で使用する場合、「実質的に結晶性の」という用語は、堅固な長距離秩序を有する固定された幾何学的パターンまたは格子状に主に配置された固体材料を指す。例えば、実質的に結晶性の物質は、約85%超の結晶化度(例えば、約90%超の結晶化度、約95%超の結晶化度、または約99%超の結晶化度または約100の結晶化度)を有する。「実質的に結晶性の」という用語には、前の段落で定義した記述語「結晶性の」も含まれることにも留意されたい。
本発明の目的での「患者」には、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物、及び他の生物が含まれる。したがって、本方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。好ましい哺乳動物の例としては、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、及び霊長類が挙げられる。
「キナーゼ依存性疾患または状態」とは、1つ以上のキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。キナーゼは、増殖、接着、遊走、分化、及び浸潤を含む広範な細胞活性のシグナル伝達経路に直接的または間接的に関与している。キナーゼ活性に関連する疾患とには、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を支援し、眼疾患(糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症など)及び炎症(乾癬、関節リウマチなど)のような過剰な局所的血管新生が関与する他の疾患に関連する病的血管新生が含まれる。
「治療有効量」とは、患者に投与された場合に疾患の症状を改善する本発明の結晶形態または結晶塩形態の量である。「治療有効量」を構成する本発明の結晶形態または結晶塩形態の量は、化合物、病態及びその重症度、治療を受ける患者の年齢などに応じて異なる。治療有効量は、当業者によって、自身の知識及び本開示に照らして普通に決定することができる。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当なベネフィット/リスク比に釣り合う、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症をともなわずに、正しい医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触する使用に適した化合物、材料、組成物、及び/または剤形のことを指して用いられる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」という語句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。賦形剤は、一般に安全で無毒であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、獣医学的使用及びヒトの医薬品使用に許容される賦形剤を含む。一実施形態では、各成分は、本明細書に定義されるように「薬学的に許容される」。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005;Handbook of’Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Pref or mulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009を参照されたい。
本明細書で使用する場合、「濃度」という用語は、医薬組成物の単位剤形中の遊離塩基当量としての化合物1の重量を指す。例えば、22.20mgの化合物1のヘミフマル酸塩を含む錠剤は、22.20mgの化合物1のヘミフマル酸塩が20mgの化合物1の遊離塩基に相当するので、20mg用量濃度の錠剤である。同様に、44.40mgの化合物1のヘミフマル酸塩を含む錠剤は、40mg濃度の錠剤である。
本明細書で使用する場合、「同時(concurrently)」という用語は、同時を意味する。例えば、1人の患者に対して2つの治療レジメンが同時(concurrently)に行われている場合、それらは同時に行われている。同時に行われる2つの治療レジメンは、各レジメンが異なる投薬スケジュール及び/または異なる送達形態を必要とし得ることから、2つの薬物の実際の送達が同時に行われることを必ずしも意味しないことが理解される。
「がん」とは、これらに限定されるものではないが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;頭頸部:頭頸部の扁平上皮癌、喉頭癌及び下咽頭癌、鼻腔癌及び鼻傍洞癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、口腔癌及び中咽頭癌;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、非小細胞の肺癌)、肺胞(細気管支)癌、肺胞肉腫、肺胞軟部肉腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫;結腸:結腸直腸癌、腺癌、消化管間質腫瘍、リンパ腫、カルチノイド、ターコット症候群;胃腸:胃癌、胃食道接合部腺癌、食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸 (腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);乳癌:転移性乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、管状腺癌、髄質癌、粘液性癌、非浸潤性小葉癌、トリプルネガティブ乳癌;泌尿生殖器:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病、腎細胞癌、転移性腎細胞癌)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、尿路上皮癌)、前立腺(腺癌、肉腫、去勢抵抗性前立腺癌、骨転移、去勢抵抗性前立腺癌に伴う骨転移)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫)、明細胞癌、乳頭癌;陰茎癌、陰茎扁平上皮癌;肝臓:肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨形成性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(網状細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性軟骨腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍;甲状腺:甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、ハースル細胞癌、及び未分化甲状腺癌;神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜腫(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚芽腫[松果体腫瘍]、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);NF1、神経線維腫症、叢状神経線維腫;婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌]、肉芽腫-髄腔細胞腫瘍、セルトリ-ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胚性横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);血液:血液(骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎:神経芽細胞腫を含む、制御されない細胞増殖、特に細胞増殖性疾患の状態によって特徴付けられる哺乳動物における任意の生理学的状態を指す。したがって、本明細書に示される「がん性細胞」という用語は、上記で特定された状態のいずれか1つを有する細胞を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物または組み合わせは、HIV、鎌状赤血球症、移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、及び鎌状赤血球貧血を含む疾患の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、がんは、明細胞腎細胞癌、非明細胞癌、非明細胞腎細胞癌、唾液腺癌、陰茎扁平上皮癌、神経内分泌腫瘍、副腎皮質癌、またはメルケル細胞癌である。
「治療する」、または「治療」という用語は、疾患、病態、または状態の進行、重症度及び/または期間における成功または改善の任意の兆候を指し、任意の客観的または主観的パラメータ、例えば、寛解、緩解、症状の消失または傷害、病態、もしくは状態を患者にとって忍容できるものにすること、変性または低下の速度を遅延させること、変性の最終点をより消耗性でないものにすること、または患者の身体的もしくは精神的な健康状態を改善することを含む。
「増強する」という用語は、本明細書に記載の組み合わせを投与または接触させた後のタンパク質または細胞の機能または活性が、そのような投与または接触前のタンパク質または細胞と比較して増加または改善することを指す。
「投与する」という用語は、経口、粘膜、局所、座薬、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内または皮下投与などの経路によって、本明細書に記載の組み合せまたは組成物を対象に送達する行為を指す。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内投与が挙げられる。投与は、一般に、疾患、障害、または状態、またはその症状の発症後に行われるが、特定の場合では、疾患、障害、または状態、またはその症状の発症前に行うことができる(例えば、そのような疾患、障害、または状態に罹患しやすい患者への投与)。
「同時投与」という用語は、2つ以上の薬剤(例えば、本明細書に記載のものと本明細書に記載の抗がん剤などの別の活性剤との組み合わせ)の投与を指す。同時投与のタイミングは、投与される組み合わせ及び組成物に一部依存し、例えば、化学療法、ホルモン療法、放射線治療、または免疫療法などの1つ以上の追加の療法の投与と同時、その直前、またはその直後の投与を含むことができる。本発明の化合物は、患者に単独で投与してもよく、または同時投与してもよい。同時投与は、化合物の個別の、または組み合わせ(複数の化合物または薬剤)の同時または順次投与を含むものとする。したがって、製剤は、必要に応じて、他の活性物質と組み合わせることもできる(例えば、代謝による分解を低減するために)。本明細書に記載の化合物は、がんの治療に有用であることが知られている他の活性剤と併用することができる。
「抗がん剤」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物を指す。実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤である。実施形態では、抗がん剤は、がんを治療する方法において有用性を有する、本明細書で特定される薬剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを治療する目的でFDAまたは米国以外の国の同様の規制官庁によって承認された薬剤である。
「化学療法剤(chemotherapeutic)」または「化学療法剤(chemotherapeutic agent)」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。「化学療法」とは、本明細書に記載の化学療法剤または抗がん剤の投与を含む療法またはレジメンを指す。
一般に、本出願で使用される命名法は、国際純正応用化学連合(IUPAC)によって採用された命名規則に基づいている。本明細書に示される化学構造は、CHEMDRAW(登録商標)を使用して作成したものである。本明細書の構造中の炭素、酸素、または窒素原子にみられる任意の開いた原子価は、水素原子の存在を示す。
実施形態
医薬組成物
本開示は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を含む、経口投与に適した薬学的組成物に関する。
医薬組成物
本開示は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を含む、経口投与に適した薬学的組成物に関する。
一態様では、医薬組成物は、
a.化合物1と、
b.1つ以上の希釈剤と、
c.1つ以上の結合剤と、
d.1つ以上の崩壊剤と、
e.1つ以上の流動促進剤と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
a.化合物1と、
b.1つ以上の希釈剤と、
c.1つ以上の結合剤と、
d.1つ以上の崩壊剤と、
e.1つ以上の流動促進剤と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
化合物1は、以下の構造を有し:
1-N’-(4-フルオロフェニル)-1-N-[4-[7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル]オキシフェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、またはN’-(4-フルオロフェニル)-N-[4-[7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル]オキシフェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドとしても知られる。本明細書で使用する場合、化合物1は、化合物1の結晶遊離塩基固体形態、ならびに化合物1の結晶塩形態、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。
薬学的に許容される希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、及びコーティングの例は、当業者が容易に入手できる参考文献、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients,7th Ed.R.Rowe,P.Sheskey,and S.Owen,Eds.,2012,Pharmaceutical Press,London England.、及びRemington,The Science and Practice of Pharmacy, 21stEd. P.Gerbino,Ed.,Lipincott Willoiams & Wilkins,Phildelphia,PAにより詳細に記載されている。
希釈剤は、当業者には周知の任意の希釈剤であってよい。一実施形態では、希釈剤は、無機希釈剤、多糖類、単糖類または二糖類、または糖アルコールである。別の実施形態では、希釈剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、またはそれらの混合物を含む。
結合剤は、当業者には周知の任意の結合剤であってよい。適当な結合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル(PVP/VA)共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、またはそれらの混合物を含む。別の実施形態では、結合剤は、PVPである。別の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
崩壊剤は、当業者には周知の任意の崩壊剤であってよい。適当な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、またはそれらの混合物を含む。
流動促進剤は、当業者には周知の任意の流動促進剤であってよい。適切な流動促進剤には、デンプン、コーンスターチ、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、またはそれらの混合物が含まれる。別の実施形態では、流動促進剤は、二酸化ケイ素である。別の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
滑沢剤は、当業者には周知の任意の滑沢剤であってよい。別の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムである。
これら及び他の実施形態では、フィルムコーティングは、当業者には周知の任意のフィルムコーティングであってよい。このようなコーティングは、成分として含むコーティングなど、広く市販されている。
本明細書で使用される「フィルムコーティング」及び「フィルムコーティングされた」という用語は、打錠された錠剤、ビーズ、顆粒、または錠剤に圧縮される有効成分の粒子に一般的に適用される、薬学的に許容される賦形剤の混合物に関する。選択されるコーティングは、活性剤と適合性を有するものでなければならない点は理解されよう。当業者には、コーティングを構成する賦形剤、その種類、及び/またはその厚さを選択することによって、胃内で崩壊させるためにコーティングを操作する方法は周知である点もさらに理解されよう。
本発明によるフィルムコーティングに適したポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)単独、及び/またはヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、及びポリビニルピロリドン及びゼラチン、またはDri-Klear(登録商標)(Crompton & Knowles Corp.,Mahwah,NJ)またはOpadry(登録商標)(Colorcon,West Point Pa)などの他の市販のフィルムコーティング調製物との組み合わせなど、約1.2~約5のpHで可溶性である。
別の実施形態では、フィルムコーティングは、水溶性のフィルム形成樹脂、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール(またはプロピレングリコールまたはグリセリンなどの他の適当な可塑剤)を含有し、場合により、二酸化チタン(または他の着色剤または不透明化剤)を含有する、水性フィルムコーティング用に設計された市販のフィルムコーティング製品から構成される。このような製品は、Opadry(登録商標)II Blue(Colorcon、West Point、PA)の商品名で市販されている。
コーティングに適したブレンドは、0~約20重量/重量%の二酸化チタンまたは着色剤、約5~約95重量/重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び0~約25重量/重量%のポリエチレングリコールを含み得る。一実施形態では、コーティングは、コーティングの総重量に対して10.5%の非水性添加剤を含み、そのうち7.5%はOpadry(登録商標)である。
コーティングは、上記に定義した香味剤、味覚マスキング剤、及び唾液分泌剤を、例えば、コーティングの総ブレンドの重量に基づいて例えば、0.1~1.0重量/重量%、好ましくは0.1~0.4%のような少量でさらに含んでもよい。好ましい香味剤及び/または味覚マスキング剤は、上記に定義した薬剤群から選択することができる。
錠剤に付着されるコーティングの量は、一般的には約1.0%~約6.0%の重量増加、好ましくは2.0%~5.0%の重量増加の範囲であり、これはコーティングされていない錠剤の重量に対するコーティング時の錠剤の重量増加を意味する。
一実施形態では、医薬組成物は、
a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.無機希釈剤、多糖類、単糖類または二糖類、糖アルコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される1つ以上の希釈剤と、
c.カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル(PVP/VA)共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、及びこれらの混合物からなる群から選択される1つ以上の結合剤と、
d.クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される1つ以上の崩壊剤と、
e.1つ以上の流動促進剤と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.無機希釈剤、多糖類、単糖類または二糖類、糖アルコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される1つ以上の希釈剤と、
c.カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル(PVP/VA)共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、及びこれらの混合物からなる群から選択される1つ以上の結合剤と、
d.クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される1つ以上の崩壊剤と、
e.1つ以上の流動促進剤と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、医薬組成物は、
a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.無機希釈剤、多糖類、単糖類または二糖類、及び糖アルコールからなる群から選択される1つ以上の希釈剤と、
c.カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル(PVP/VA)共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される1つ以上の結合剤と、
d.クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、及びデンプングリコール酸ナトリウムなる群から選択される1つ以上の崩壊剤と、
e.1つ以上の流動促進剤と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.無機希釈剤、多糖類、単糖類または二糖類、及び糖アルコールからなる群から選択される1つ以上の希釈剤と、
c.カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル(PVP/VA)共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される1つ以上の結合剤と、
d.クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、及びデンプングリコール酸ナトリウムなる群から選択される1つ以上の崩壊剤と、
e.1つ以上の流動促進剤と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、医薬組成物は、
a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.無機希釈剤、多糖類、単糖類または二糖類、及び糖アルコールからなる群から選択される1つ以上の希釈剤と、
c.カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル(PVP/VA)共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される1つ以上の結合剤と、
d.クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムなる群から選択される1つ以上の崩壊剤と、
e.二酸化ケイ素と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.無機希釈剤、多糖類、単糖類または二糖類、及び糖アルコールからなる群から選択される1つ以上の希釈剤と、
c.カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル(PVP/VA)共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される1つ以上の結合剤と、
d.クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムなる群から選択される1つ以上の崩壊剤と、
e.二酸化ケイ素と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、医薬組成物は、
a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.無機希釈剤、多糖類、単糖類または二糖類、及び糖アルコールからなる群から選択される1つ以上の希釈剤と、
c.カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル(PVP/VA)共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される1つ以上の結合剤と、
d.クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムなる群から選択される1つ以上の崩壊剤と、
e.二酸化ケイ素と、
f.ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.無機希釈剤、多糖類、単糖類または二糖類、及び糖アルコールからなる群から選択される1つ以上の希釈剤と、
c.カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル(PVP/VA)共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される1つ以上の結合剤と、
d.クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムなる群から選択される1つ以上の崩壊剤と、
e.二酸化ケイ素と、
f.ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む。
特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、錠剤またはカプレットなどの単位剤形に圧密するか、または単位剤形、例えばカプセルに添加することができる。さらなる実施形態では、本開示の医薬組成物は、粉末または懸濁液として投与するために製剤化することができる。粉末を含む本開示の医薬製剤は、例えば、対象に投与するために、アップルソースまたは別の食品などの半固体担体に振りかけるか、または混合することができる。粉末はまた、例えば、約2重量/体積%のヒドロキシプロピルセルロース及び約0.1重量/体積%ポリソルベート80の水溶液、または約0.2%ヒドロキシプロピルセルロース及び0.1%Tween(登録商標)80の水溶液などの、対象への投与に適した液体担体に添加して懸濁液を形成させてもよい。
一実施形態では、本開示の剤形は、化合物1またはその薬学的に許容される塩を、約5mg~約200mg(遊離塩基当量)、約10mg~約150mg(遊離塩基当量)、約15mg~約120mg(遊離塩基当量)、または約20mg~約100mg(遊離塩基当量)含有する錠剤を含む。
一実施形態では、本開示の剤形は、化合物1またはその薬学的に許容される塩を、約5mg~約200mg(遊離塩基当量)、約10mg~約150mg(遊離塩基当量)、約15mg~約120mg(遊離塩基当量)、または約20mg~約100mg(遊離塩基当量)含有するカプセルを含む。
一実施形態では、本開示の剤形は、化合物1またはその薬学的に許容される塩を、例えば約(遊離塩基当量)5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mg含有する錠剤を含む。一実施形態では、本開示の剤形は、化合物1またはその薬学的に許容される塩を、例えば約(遊離塩基当量)5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、または200mg含有する錠剤を含む。別の実施形態では、例えば約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgの濃度のカプセルを含む。一実施形態では、本開示の剤形は、化合物1またはその薬学的に許容される塩を、約(遊離塩基当量)5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、または200mg含有するカプセルを含む。さらなる実施形態では、本開示の剤形は、化合物1またはその薬学的に許容される塩を、例えば、約20mg、40mg、60mg、80mg、または100mgの濃度で含む錠剤である。さらなる実施形態では、本開示の剤形は、化合物1またはその薬学的に許容される塩を、例えば、約20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、または120mgの濃度で含む錠剤である。別の実施形態では、本開示の剤形は、化合物1またはその薬学的に許容される塩を、例えば、約20mg、40mg、60mg、80mg、または100mgの濃度で含むカプセルである。さらなる実施形態では、本開示の剤形は、化合物1またはその薬学的に許容される塩を、例えば、約20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、または120mgの濃度で含むカプセルである。
本開示の医薬組成物を錠剤に製剤化するのに適した方法は当該技術分野では周知のものであり、活性成分及び安定化ポリマーを1つ以上の薬学的に許容される錠剤化賦形剤と混合し、混合物を例えば打錠プレスによって錠剤に圧縮することを含むことができる。使用される錠剤化賦形剤の量及び性質は、サイズ、硬度、脆さなどの錠剤の所望の特性に基づいて容易に選択することができる。本開示の医薬組成物を含む錠剤は、例えばColorcon (West Point PA)より販売されるOpadry(登録商標)コーティングなどのフィルムコーティングで、または胃及び/または腸上部を通過するまで錠剤の溶解を防ぐように設計された腸溶性コーティングでコーティングすることもできる。適当な錠剤コーティング及びそれらを適用する方法は、当該技術分野では周知のものである。
本開示の医薬組成物をカプセルに製剤化するのに適した方法もやはり当該技術分野では周知のものであり、活性成分及び安定化ポリマーを1つ以上の薬学的に許容されるカプセル賦形剤と混合し、混合物をカプセルに充填することを含むことができる。一実施形態では、本開示の医薬製剤(追加の賦形剤を含むまたは含まない)は、ハードゼラチンカプセルなどのカプセルに充填することができる。ハードゼラチンカプセルは、例えば、サイズ「0」、「0EL」、「3」、「4」などの任意の適当なサイズとすることができる。例えば、一実施形態では、20mgの化合物1の用量濃度を有する本開示のカプセルは、サイズ4のハードゼラチンカプセルに充填することができ、目標カプセル充填重量は100mgを含み得る。別の実施形態では、100mgの活性成分の用量濃度を有する本開示のカプセルは、サイズ0elのハードゼラチンカプセルに充填することができ、目標カプセル充填重量は400mgを含むことができる。
医薬組成物の一実施形態では、化合物1は、少なくとも約1重量/重量%~約99重量/重量%で存在することができる。別の実施形態では、化合物1は、少なくとも約10重量/重量%~約90重量/重量%で存在することができる。別の実施形態では、化合物1は、少なくとも約20重量/重量%~約70重量/重量%で存在することができる。別の実施形態では、化合物1は、少なくとも約10重量/重量%~約50重量/重量%で存在することができる。別の実施形態では、化合物1は、少なくとも約20重量/重量%~約40重量/重量%で存在することができる。別の実施形態では、化合物1は、少なくとも約25重量/重量%~約35重量/重量%で存在することができる。別の実施形態では、化合物1は、医薬組成物中に少なくとも約1重量/重量%、2重量/重量%、3重量/重量%、4重量/重量%、5重量/重量%、6重量/重量%、7重量/重量%、8重量/重量%、9重量/重量%、10重量/重量%、15重量/重量%、20重量/重量%、25重量/重量%、30重量/重量%、35重量/重量%、40重量/重量%、45重量/重量%、50重量/重量%、55重量/重量%、60重量/重量%、65重量/重量%、70重量/重量%、75重量/重量%、80重量/重量%、85重量/重量%、90重量/重量%、95重量/重量%、96重量/重量%、97重量/重量%、98重量/重量%、99重量/重量%、99.5重量/重量%、99.9重量/重量% または100重量/重量(w/w)%で存在することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、所定の条件に所定の時間曝露される際に安定である。例えば、本開示の医薬製剤は、例えば開放または閉鎖容器中で、規定または所定の期間、さまざまな所定の温度及び相対湿度で保存することができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、約5、25、30、37、40、または45℃、及び相対湿度約0%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%で、少なくとも約0.5、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、20、25、30、35、40、45、48、50、51、52、53、55または60時間、1週間、2週間、3週間または4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、または12ヶ月の保存時に安定である。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、開放または閉鎖容器中、約30℃及び相対湿度約90%で少なくとも約20時間;約40℃及び相対湿度約60%で少なくとも約1週間、2週間、または3週間;約40℃及び相対湿度約75%で少なくとも約1週間、2週間、または3週間;約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも約1ヶ月;約40℃及び相対湿度約75%で少なくとも1ヶ月;約25℃及び相対湿度約75%で少なくとも約3ヶ月;または5℃及び任意の相対湿度で少なくとも約3ヶ月の保存時に安定である。いくつかの実施形態では、「開放容器中での保存」とは、容器が所定の期間、例えば最大4週間にわたり、1日2回開封されたが、それ以外は閉じられた状態であったことを意味する。
別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放または閉鎖容器中、約30℃及び相対湿度約90%で少なくとも約20時間;約40℃及び相対湿度約60%で少なくとも約1週間、2週間、または3週間;約4℃及び相対湿度約75%で少なくとも約1週間、2週間、または3週間;約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも約1ヶ月;約40℃及び相対湿度約75%で少なくとも1ヶ月;約25℃及び相対湿度約75%で少なくとも約3ヶ月;または5℃及び任意の相対湿度で少なくとも約3ヶ月の保存時に安定である。
別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放または閉鎖容器中、約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも約1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、または12ヶ月の保存時に安定である。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放または閉鎖容器中、総純度0.1%未満で、約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも1ヶ月、2ヶ月、または3ヶ月の保存時に安定である。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放または閉鎖容器中、総純度0.5%未満で、約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも6ヶ月の保存時に安定である。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放または閉鎖容器中、総純度0.5%未満で、約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも12ヶ月の保存時に安定である。
別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放または閉鎖容器中、約40℃及び相対湿度約75%で少なくとも約1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、または12ヶ月の保存時に安定である。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放または閉鎖容器中、総純度0.1%未満で、約40℃及び相対湿度約75%で少なくとも1ヶ月、2ヶ月、または3ヶ月の保存時に安定である。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放または閉鎖容器中、総純度0.5%未満で、約40℃及び相対湿度約75%で少なくとも6ヶ月の保存時に安定である。
本開示の医薬組成物の安定性はまた、例えば、所定の時間の温度及び相対湿度などの所定の条件に曝露された後、所定時間の終了時の医薬組成物の溶解を試験することなどにより、他の物理的特性を試験することによって測定することもできる。本医薬組成物の溶解プロファイルを測定するのに適した方法は、当該技術分野では周知のものである。本医薬組成物の溶解プロファイルを測定するための例示的な方法は、例えば模擬胃液中でのバスケット溶解試験またはパドル溶解試験のいずれかである。
一実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放容器または密閉容器中、約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも約0ヶ月、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、または12ヶ月の保存後、25%、30%、40%、または50%の5分での溶解を示す。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放容器または密閉容器中、約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも約1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、または12ヶ月の保存後、50%超の5分での溶解を示す。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放容器または密閉容器中、約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも約0ヶ月、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、または12ヶ月の保存後、70%超の10分での溶解を示す。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放容器または密閉容器中、約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも約0ヶ月、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、または12ヶ月の保存後、90%超の45分での溶解を示す。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放容器または密閉容器中、約25℃及び相対湿度約60%で少なくとも約0ヶ月、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、または12ヶ月の保存後、95%超の75分での溶解を示す。
別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放容器または密閉容器中、約40℃及び相対湿度約75%で少なくとも約0ヶ月、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、または6ヶ月の保存後、25%、30%、40%、または50%超の5分での溶解を示す。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放容器または密閉容器中、約40℃及び相対湿度約75%で少なくとも約0ヶ月、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、または6ヶ月の保存後、40%、50%、60%、または70%超の10分での溶解を示す。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放容器または密閉容器中、約40℃及び相対湿度約75%で少なくとも約0ヶ月、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、または6ヶ月の保存後、70%、80%、または90%超の45分での溶解を示す。別の実施形態では、化合物1を含む医薬組成物は、開放容器または密閉容器中、約40℃及び相対湿度約75%で少なくとも約0ヶ月、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、または6ヶ月の保存後、90%または95%超の75分での溶解を示す。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、錠剤、カプセル、小袋、粉末、懸濁液、座薬などを含む。本開示のそのような剤形では、剤形を構成する活性成分の量は、任意の適当な量、例えば、単位剤形当たり、約0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、または100mgとすることができる。特定の実施形態では、本開示の剤形は、剤形当たり約25mg、50mg、75mg、80mg、または100mgの活性成分、例えば化合物1を含む。
化合物1及び他の医薬組成物成分の例示的な量または範囲が示されるが、本開示の医薬組成物は、本明細書に記載される望ましい薬理学的特性及び安定性を得る目的に適した任意の量のこれらの成分を含むことができる。これらに加えて、他の薬学的に許容される成分、例えば、アジュバント、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、圧縮助剤、乳化剤、皮膚軟化剤、カプセル化材料、充填剤、香味剤、造粒剤、金属キレート剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、防腐剤、可溶化剤、吸着剤、安定化剤、甘味料、界面活性剤、懸濁剤、増粘剤、または粘度調整剤を医薬組成物に加えることもできる。
一態様では、医薬組成物は、経口投与に適した錠剤医薬組成物である。
さらなる実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.化合物1と、
b.微結晶性セルロース
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.化合物1と、
b.微結晶性セルロース
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
化合物1の錠剤医薬組成物は、剤形中に存在する各成分の重量%(「by weight」)で表すことができ、重量%の合計は100%を超えない。
したがって、一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の化合物1と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の化合物1と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の化合物1と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約4重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の化合物1と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約4重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
したがって、別の実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約2~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約1~約5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約2~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約1~約5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
したがって、別の実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約2~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1~約5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約2~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1~約5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
別の実施形態では、錠剤医薬組成物は、約10~約150mgの化合物1(遊離塩基当量)と、1つ以上の希釈剤、1つ以上の結合剤、1つ以上の崩壊剤、1つ以上の崩壊剤、1つ以上の流動促進剤、1つ以上の滑沢剤、及び場合によりフィルムコーティングからなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
別の実施形態では、錠剤医薬組成物は、約10~約100mgの化合物1と、1つ以上の希釈剤、1つ以上の結合剤、1つ以上の崩壊剤、1つ以上の崩壊剤、1つ以上の流動促進剤、1つ以上の滑沢剤、及び場合によりフィルムコーティングからなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
別の実施形態では、錠剤医薬組成物は、約10~約90mgの化合物1と、微結晶性セルロースと、ラクトースと、ヒドロキシプロピルセルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、二酸化ケイ素と、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと、場合によりフィルムコーティングと、を含む。
別の実施形態では、錠剤医薬組成物は、約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、または150mgの化合物1(遊離塩基当量)と、微結晶性セルロースと、ラクトースと、ヒドロキシプロピルセルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、二酸化ケイ素と、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと、場合によりフィルムコーティングと、を含む。
別の実施形態では、錠剤医薬組成物は、約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgの化合物1(遊離塩基当量)と、微結晶性セルロースと、ラクトースと、ヒドロキシプロピルセルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、二酸化ケイ素と、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと、場合によりフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.15~150mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.微結晶性セルロースと、
c.ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.15~150mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.微結晶性セルロースと、
c.ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.15~150mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.15~150mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.15~100mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.15~100mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.15~100mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.15~100mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約20mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約40mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約40mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約60mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約60mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約80mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約80mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約100mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約100mgの化合物1と、
b.微結晶性セルロースと、
c.無水ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.コロイド状二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
i.約120mgの化合物1と、
j.微結晶性セルロースと、
k.無水ラクトースと、
l.ヒドロキシプロピルセルロースと、
m.クロスカルメロースナトリウムと、
n.コロイド状二酸化ケイ素と、
o.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
p.フィルムコーティングと、を含む。
i.約120mgの化合物1と、
j.微結晶性セルロースと、
k.無水ラクトースと、
l.ヒドロキシプロピルセルロースと、
m.クロスカルメロースナトリウムと、
n.コロイド状二酸化ケイ素と、
o.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
p.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約18~23mgの化合物1と、
b.約30~35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~6mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約18~23mgの化合物1と、
b.約30~35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~6mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20mgの化合物1と、
b.約30~35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~6mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約20mgの化合物1と、
b.約30~35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~6mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約35~45mgの化合物1と、
b.約60~70mgの微結晶性セルロースと、
c.約30~40mgのラクトースと、
d.約2~10mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約8~12mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~0.6mgの二酸化ケイ素と、
g.約1~1.5mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約4~12mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約35~45mgの化合物1と、
b.約60~70mgの微結晶性セルロースと、
c.約30~40mgのラクトースと、
d.約2~10mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約8~12mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~0.6mgの二酸化ケイ素と、
g.約1~1.5mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約4~12mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約40mgの化合物1と、
b.約60~70mgの微結晶性セルロースと、
c.約30~40mgのラクトースと、
d.約2~10mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約8~12mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~0.6mgの二酸化ケイ素と、
g.約1~1.5mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約4~12mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約40mgの化合物1と、
b.約60~70mgの微結晶性セルロースと、
c.約30~40mgのラクトースと、
d.約2~10mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約8~12mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~0.6mgの二酸化ケイ素と、
g.約1~1.5mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約4~12mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約55~65mgの化合物1と、
b.約90~110mgの微結晶性セルロースと、
c.約40~60mgの無水ラクトースと、
d.約4~14mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~20mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3~1mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1.5~2.5mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約6~18mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約55~65mgの化合物1と、
b.約90~110mgの微結晶性セルロースと、
c.約40~60mgの無水ラクトースと、
d.約4~14mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~20mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3~1mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1.5~2.5mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約6~18mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約60mgの化合物1と、
b.約90~110mgの微結晶性セルロースと、
c.約40~60mgの無水ラクトースと、
d.約4~14mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~20mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3~1mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1.5~2.5mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約6~18mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約60mgの化合物1と、
b.約90~110mgの微結晶性セルロースと、
c.約40~60mgの無水ラクトースと、
d.約4~14mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~20mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3~1mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1.5~2.5mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約6~18mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約70~90mgの化合物1と、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約6~18mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約15~25mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.4~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~3mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約8~26mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約70~90mgの化合物1と、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約6~18mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約15~25mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.4~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~3mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約8~26mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約80mgの化合物1と、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約6~18mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約15~25mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.4~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~3mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約8~26mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約80mgの化合物1と、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約6~18mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約15~25mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.4~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~3mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約8~26mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約18~23mgの化合物1と、
b.約30~40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~20mgの無水ラクトースと、
d.約3~7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~5mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約18~23mgの化合物1と、
b.約30~40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~20mgの無水ラクトースと、
d.約3~7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~5mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20mgの化合物1と、
b.約30~40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~20mgの無水ラクトースと、
d.約3~7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~5mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約20mgの化合物1と、
b.約30~40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~20mgの無水ラクトースと、
d.約3~7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~5mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約35~45mgの化合物1と、
b.約50~70mgの微結晶性セルロースと、
c.約25~35mgの無水ラクトースと、
d.約6~10mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6~10mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~0.6mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約4~8mgのステアリン酸と、場合により、
h.約4~10mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約35~45mgの化合物1と、
b.約50~70mgの微結晶性セルロースと、
c.約25~35mgの無水ラクトースと、
d.約6~10mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6~10mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~0.6mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約4~8mgのステアリン酸と、場合により、
h.約4~10mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約40mgの化合物1と、
b.約50~70mgの微結晶性セルロースと、
c.約25~35mgの無水ラクトースと、
d.約6~10mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6~10mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~0.6mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約4~8mgのステアリン酸と、場合により、
h.約4~10mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約40mgの化合物1と、
b.約50~70mgの微結晶性セルロースと、
c.約25~35mgの無水ラクトースと、
d.約6~10mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6~10mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~0.6mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約4~8mgのステアリン酸と、場合により、
h.約4~10mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約55~65mgの化合物1と、
b.約80~120mgの微結晶性セルロースと、
c.約40~70mgの無水ラクトースと、
d.約12~15mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~15mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~0.8mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約6~12mgのステアリン酸と、場合により、
h.約6~12mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約55~65mgの化合物1と、
b.約80~120mgの微結晶性セルロースと、
c.約40~70mgの無水ラクトースと、
d.約12~15mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~15mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~0.8mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約6~12mgのステアリン酸と、場合により、
h.約6~12mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約60mgの化合物1と、
b.約80~120mgの微結晶性セルロースと、
c.約40~70mgの無水ラクトースと、
d.約12~15mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~15mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~0.8mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約6~12mgのステアリン酸と、場合により、
h.約6~12mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約60mgの化合物1と、
b.約80~120mgの微結晶性セルロースと、
c.約40~70mgの無水ラクトースと、
d.約12~15mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~15mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~0.8mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約6~12mgのステアリン酸と、場合により、
h.約6~12mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約70~90mgの化合物1と、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約12~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~14mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約70~90mgの化合物1と、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約12~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~14mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約80mgの化合物1と、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約12~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~14mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約80mgの化合物1と、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約12~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~14mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約100mgの化合物1と、
b.約140~160mgの微結晶性セルロースと、
c.約70~90mgの無水ラクトースと、
d.約15~25mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約20~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.8~2.0mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約9~18mgのステアリン酸と、場合により、
h.約10~30mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約100mgの化合物1と、
b.約140~160mgの微結晶性セルロースと、
c.約70~90mgの無水ラクトースと、
d.約15~25mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約20~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.8~2.0mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約9~18mgのステアリン酸と、場合により、
h.約10~30mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約120mgの化合物1と、
b.約165~195mgの微結晶性セルロースと、
c.約80~100mgの無水ラクトースと、
d.約20~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約25~35mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.0~2.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約10~20mgのステアリン酸と、場合により、
h.約15~35mgのフィルムコーティングと、を含む。
化合物の結晶固体形態
a.約120mgの化合物1と、
b.約165~195mgの微結晶性セルロースと、
c.約80~100mgの無水ラクトースと、
d.約20~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約25~35mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.0~2.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約10~20mgのステアリン酸と、場合により、
h.約15~35mgのフィルムコーティングと、を含む。
化合物の結晶固体形態
本明細書で提供されるように、化合物1は、本開示の医薬組成物中に結晶(遊離塩基)固体形態または結晶塩として存在することができる。
したがって、一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.結晶固体または結晶塩としての約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.結晶固体または結晶塩としての約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
別の実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20重量%~約40重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約20重量%~約40重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20重量%~約40重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約20重量%~約40重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約4重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約4重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
したがって、別の実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20重量%~約40重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約2~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約1~約5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約20重量%~約40重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約2~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約1~約5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
したがって、別の実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20重量%~約40重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約2~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1~約5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約20重量%~約40重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約2~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1~約5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の、結晶固体として、または化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶塩としての化合物1と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物1を結晶(遊離塩基)固体として含む。
一実施形態では、化合物1の結晶固体形態は、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、形態K、形態L、形態M、形態N、形態O、形態P、または形態Qとして特徴付けられる。別の実施形態では、化合物1の結晶固体形態は、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態K、形態O、または形態Qとして特徴付けられる。別の実施形態では、化合物1の結晶固体形態は、形態I、形態J、形態L、形態M、形態N、または形態Pとして特徴付けられる。形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、形態K、形態L、形態M、形態N、形態O、形態P、または形態Qとして特徴付けられる、化合物1の結晶固体形態は、あらゆる目的で本明細書に参照によりその全容を援用するところのWO2020/123800に開示されている。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Aとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Bとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Cとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Dとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Eとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Fとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Gとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Hとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Iとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Jとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Kとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Lとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Mとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Nとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Oとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Pとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶固体は、化合物1の形態Qとして特徴付けられる。
化合物1の結晶塩形態
別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物1を結晶塩またはその水和物もしくは溶媒和物として含む。
別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物1を結晶塩またはその水和物もしくは溶媒和物として含む。
一実施形態では、結晶塩は、化合物1のHCl形態A、化合物1のHCl形態B、化合物1のHCl形態C、または化合物1のHCl形態Dとして特徴付けられる 。化合物1のHCl形態A、化合物1のHCl形態B、化合物1のHCl形態C、または化合物1のHCl形態Dは、あらゆる目的で本明細書に参照によりその全容を援用するところのWO2020/123800に開示されている。
一実施形態では、結晶塩は、化合物1のHCl形態Aとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶塩は、化合物1のHCl形態Bとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶塩は、化合物1のHCl形態Cとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶塩は、化合物1のHCl形態Dとして特徴付けられる。
一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、化合物1の結晶フマル酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、化合物1の結晶フマル酸塩は、化合物1のフマル酸塩形態Aまたは化合物1のヘミフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる。化合物1のフマル酸塩形態Aまたは化合物1のヘミフマル酸塩Bとして特徴付けられる化合物1の結晶フマル酸塩は、あらゆる目的で本明細書に参照によりその全容を援用するところのWO2020/123800に開示されている。
一実施形態では、結晶塩は、化合物1のフマル酸塩形態Aとして特徴付けられる。
一実施形態では、結晶塩は、化合物1のフマル酸塩形態Bとして特徴付けられる。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物1の結晶リン酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、化合物1の結晶リン酸塩は、化合物1のリン酸塩形態Aとして特徴付けられる。化合物1のリン酸塩形態Aとして特徴付けられる結晶フマル酸塩は、あらゆる目的で本明細書に参照によりその全容を援用するところのWO2020/123800に開示されている。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約4重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約4重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約37重量%~約43重量%の微結晶性セルロースと、
c.約18~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約2~約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約5~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約27.75重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約41.47重量%の微結晶性セルロースと、
c.約20.73重量%の無水ラクトースと、
d.約3重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約27.75重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約41.47重量%の微結晶性セルロースと、
c.約20.73重量%の無水ラクトースと、
d.約3重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約27.75重量%の化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約41.47重量%の微結晶性セルロースと、
c.約20.73重量%の無水ラクトースと、
d.約3重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約27.75重量%の化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約41.47重量%の微結晶性セルロースと、
c.約20.73重量%の無水ラクトースと、
d.約3重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20~25mgの化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約30~35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~6mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約20~25mgの化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約30~35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~6mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20~25mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約30~35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~6mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約20~25mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約30~35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~6mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約22.20mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約30~35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~6mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約22.20mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約30~35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~6mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約22.20mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約33.17mgの微結晶性セルロースと、
c.約16.59mgの無水ラクトースと、
d.約2.4mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4.8mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.24mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.6mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約3.2mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約22.20mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約33.17mgの微結晶性セルロースと、
c.約16.59mgの無水ラクトースと、
d.約2.4mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4.8mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.24mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.6mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約3.2mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約25重量%~約35重量%の化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約35重量%~約40重量%の微結晶性セルロースと、
c.約16~約22重量%の無水ラクトースと、
d.約3~約7重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約27.75重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約38.63重量%の微結晶性セルロースと、
c.約19.32重量%の無水ラクトースと、
d.約5重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約3重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約27.75重量%の化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約38.63重量%の微結晶性セルロースと、
c.約19.32重量%の無水ラクトースと、
d.約5重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約3重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約27.75重量%の化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約38.63重量%の微結晶性セルロースと、
c.約19.32重量%の無水ラクトースと、
d.約5重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約3重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
a.約27.75重量%の化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約38.63重量%の微結晶性セルロースと、
c.約19.32重量%の無水ラクトースと、
d.約5重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約3重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20~25mgの化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約30~40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~20mgの無水ラクトースと、
d.約3~7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~5mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約20~25mgの化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約30~40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~20mgの無水ラクトースと、
d.約3~7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~5mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約20~25mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約30~40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~20mgの無水ラクトースと、
d.約3~7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~5mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約20~25mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約30~40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~20mgの無水ラクトースと、
d.約3~7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~5mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約22.20mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約30~40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~20mgの無水ラクトースと、
d.約3~7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~5mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約22.20mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約30~40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~20mgの無水ラクトースと、
d.約3~7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~5mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約22.20mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約30.9mgの微結晶性セルロースと、
c.約15.46mgの無水ラクトースと、
d.約4mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4.8mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.24mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2.4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約3.2mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約22.20mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約30.9mgの微結晶性セルロースと、
c.約15.46mgの無水ラクトースと、
d.約4mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4.8mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.24mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2.4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約3.2mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約83~93mgの化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約12~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~14mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約83~93mgの化合物1のヘミフマル酸塩と、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約12~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~14mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約83~93mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約12~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~14mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約83~93mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約12~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~14mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約88.78mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約12~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~14mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約88.78mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約120~150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~80mgの無水ラクトースと、
d.約12~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~14mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約88.78mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約123.62mgの微結晶性セルロースと、
c.約61.82mgの無水ラクトースと、
d.約16mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約19.2mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.96mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約9.6mgのステアリン酸と、場合により、
h.約12.8mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約88.78mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約123.62mgの微結晶性セルロースと、
c.約61.82mgの無水ラクトースと、
d.約16mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約19.2mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.96mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約9.6mgのステアリン酸と、場合により、
h.約12.8mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約100~120mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約140~160mgの微結晶性セルロースと、
c.約70~90mgの無水ラクトースと、
d.約15~25mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約20~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.8~2.0mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約9~18mgのステアリン酸と、場合により、
h.約10~30mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約100~120mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約140~160mgの微結晶性セルロースと、
c.約70~90mgの無水ラクトースと、
d.約15~25mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約20~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.8~2.0mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約9~18mgのステアリン酸と、場合により、
h.約10~30mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約111mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約140~160mgの微結晶性セルロースと、
c.約70~90mgの無水ラクトースと、
d.約15~25mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約20~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.8~2.0mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約9~18mgのステアリン酸と、場合により、
h.約10~30mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約111mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約140~160mgの微結晶性セルロースと、
c.約70~90mgの無水ラクトースと、
d.約15~25mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約20~30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.8~2.0mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約9~18mgのステアリン酸と、場合により、
h.約10~30mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約111mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約154.52mgの微結晶性セルロースと、
c.約77.28mgの無水ラクトースと、
d.約20mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約24mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.2mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約12mgのステアリン酸と、場合により、
h.約16mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約111mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約154.52mgの微結晶性セルロースと、
c.約77.28mgの無水ラクトースと、
d.約20mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約24mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.2mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約12mgのステアリン酸と、場合により、
h.約16mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約130~140mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約165~195mgの微結晶性セルロースと、
c.約80~100mgの無水ラクトースと、
d.約20~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約25~35mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.0~2.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約10~20mgのステアリン酸と、場合により、
h.約15~35mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約130~140mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約165~195mgの微結晶性セルロースと、
c.約80~100mgの無水ラクトースと、
d.約20~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約25~35mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.0~2.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約10~20mgのステアリン酸と、場合により、
h.約15~35mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約132mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約165~195mgの微結晶性セルロースと、
c.約80~100mgの無水ラクトースと、
d.約20~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約25~35mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.0~2.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約10~20mgのステアリン酸と、場合により、
h.約15~35mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約132mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約165~195mgの微結晶性セルロースと、
c.約80~100mgの無水ラクトースと、
d.約20~30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約25~35mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.0~2.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約10~20mgのステアリン酸と、場合により、
h.約15~35mgのフィルムコーティングと、を含む。
一実施形態では、錠剤医薬組成物は、
a.約132mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約185.42mgの微結晶性セルロースと、
c.約92.74mgの無水ラクトースと、
d.約24mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約28.8mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.44mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約14.4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約19.2mgのフィルムコーティングと、を含む。
a.約132mgの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bと、
b.約185.42mgの微結晶性セルロースと、
c.約92.74mgの無水ラクトースと、
d.約24mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約28.8mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.44mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約14.4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約19.2mgのフィルムコーティングと、を含む。
治療方法
さらに別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼのインビボ活性を調節することによって少なくとも一部媒介される疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、疾患、障害、または症候群の治療を必要とする対象に、本明細書に記載の化合物1の結晶形態または結晶塩形態を投与することを含む、方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼのインビボ活性を調節することによって少なくとも一部媒介される疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、疾患、障害、または症候群の治療を必要とする対象に、本明細書に記載の化合物1の結晶形態または結晶塩形態を投与することを含む、方法に関する。
この態様の一実施形態では、プロテインキナーゼのインビボ活性を調節することによって少なくとも一部媒介される疾患、障害、または症候群は、がんである。
一実施形態では、がんは、心臓癌、頭頸部癌、肺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、及び副腎癌から選択される。
さらなる実施形態では、心臓癌は、血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫から選択される。
別のさらなる実施形態では、頭頸部癌は、頭頸部の扁平上皮癌、喉頭及び下咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、口腔及び中咽頭癌から選択される。
別のさらなる実施形態では、肺癌は、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、及び非小細胞肺癌;肺胞(気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫から選択される。
別のさらなる実施形態では、結腸癌は、結腸直腸癌、腺癌、胃腸間質腫瘍、リンパ腫、カルチノイド、及びターコット症候群から選択される。
別のさらなる実施形態では、胃腸癌は、胃癌、胃食道接合部腺癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、食道平滑筋肉腫、食道リンパ腫、胃癌、胃リンパ腫、胃平滑筋肉腫、膵管腺癌、膵臓インスリノーマ、膵臓グルカゴノーマ、膵臓ガストリノーマ、膵臓カルチノイド腫瘍、ビポーマ、小腸腺癌、小腸リンパ腫、小腸カルチノイド腫瘍、小腸カポジ肉腫、小腸平滑筋腫、小腸血管腫、小腸脂肪腫、小腸神経線維腫、小腸線維腫、大腸腺癌、大腸尿細管腺腫、大腸絨毛腺腫、大腸過誤腫、及び大腸平滑筋腫から選択される。
別のさらなる実施形態では、乳癌は、転移性乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、管状癌、髄様癌、粘液癌、非浸潤性小葉癌、及びトリプルネガティブ乳癌から選択される;
別のさらなる実施形態では、尿生殖路癌は、腎腺癌、腎腎芽腫、腎リンパ腫、腎細胞癌、膀胱または尿道の扁平上皮癌、膀胱または尿道の移行上皮癌、膀胱または尿道の腺癌、膀胱または尿道の尿路上皮癌、前立腺腺癌、前立腺肉腫、去勢抵抗性前立腺癌、セミノーマ、精巣奇形腫、胎児性癌、精巣奇形癌、精巣絨毛癌、精巣肉腫、精巣間質細胞癌、精巣線維腫、精巣線維腺腫、精巣腺腫様腫瘍、精巣脂肪腫、明細胞癌、及び乳頭癌から選択される。
別のさらなる実施形態では、肝癌は、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫から選択される。
別のさらなる実施形態では、骨癌は、骨原性肉腫、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍から選択される。
別のさらなる実施形態では、甲状腺癌は、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、ハースル細胞癌、及び甲状腺未分化癌から選択される。
別のさらなる実施形態では、神経系癌は、頭蓋骨の骨腫、頭蓋骨の血管腫、頭蓋骨の肉芽腫、頭蓋骨の黄色腫、頭蓋骨の変形性骨炎、髄膜の髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳の星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳の上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、及び脳の肉腫から選択される。
別のさらなる実施形態では、婦人科癌は、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成;漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、及び分類不能卵巣癌から選択される卵巣癌、顆粒膜-莢膜細胞腫瘍、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、及び悪性奇形腫;外陰部の扁平上皮癌、外陰部の上皮内癌、外陰部の腺癌、外陰部の線維肉腫、外陰部の黒色腫、膣の明細胞癌、膣の扁平上皮癌、胎児性横紋筋肉腫、及び卵管癌から選択される。
別のさらなる実施形態では、血液癌は、骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]から選択される。
別のさらなる実施形態では、皮膚癌は、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、及び乾癬から選択される。
別のさらなる実施形態では、副腎癌は、神経芽細胞腫である。
別のさらなる実施形態では、がんは、進行性明細胞腎細胞癌、ホルモン受容体陽性乳癌、または去勢抵抗性前立腺癌である。
別のさらなる実施形態では、がんは、進行性明細胞腎細胞癌である。
別のさらなる実施形態では、がんは、ホルモン受容体陽性乳癌である。
別のさらなる実施形態では、がんは、去勢抵抗性前立腺癌である。
別の実施形態では、がんは、非明細胞腎細胞癌である。
別の実施形態では、がんは、明細胞腎細胞癌である。
標識化合物及びアッセイ法
本発明の別の態様は、画像法においてばかりでなく、ヒトを含む組織試料中のTAMキナーゼを局在化及び定量し、標識された化合物の阻害を結合することによってTAMキナーゼリガンドを特定するためのインビトロ及びインビボのアッセイにおいても有用であるような本発明の標識された結晶形態または結晶塩形態(放射性標識、蛍光標識など)に関する。したがって、本発明はそのような標識化合物を含むTAMキナーゼアッセイを含む。
本発明の別の態様は、画像法においてばかりでなく、ヒトを含む組織試料中のTAMキナーゼを局在化及び定量し、標識された化合物の阻害を結合することによってTAMキナーゼリガンドを特定するためのインビトロ及びインビボのアッセイにおいても有用であるような本発明の標識された結晶形態または結晶塩形態(放射性標識、蛍光標識など)に関する。したがって、本発明はそのような標識化合物を含むTAMキナーゼアッセイを含む。
本発明はさらに、本発明の同位体標識された結晶形態または結晶塩形態を含む。「同位体標識」または「放射性標識された」化合物は、1つ以上の原子が、自然界で通常見られる(すなわち、天然に存在する)原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられた、すなわち置換された本本発明の結晶形態または結晶塩形態である。本発明の結晶形態または結晶塩形態に組み込むことができる適当な放射性核種としては、これらに限定されるものではないが、2H(重水素のDとも表記される)、3H(トリチウムのTとも表記される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及び131Iが挙げられる。本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種はその放射性標識化合物の特定の用途によって決められる。例えば、インビトロのメタロプロテアーゼ標識及び競合アッセイでは、3H、14C、82Br、125I、131I、または35Sを組み込んだ化合物が一般的に最も有用である。ラジオイメージング用途では、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般的に最も有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の結晶形態または結晶性塩形は、炭素原子に結合した水素など、1つ以上の水素が重水素で置換されている。そのような化合物は、代謝に対する耐性が増加し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与された場合に任意の化合物の半減期を延長するうえで有用である。
「放射性標識された」または「標識化合物」とは、少なくとも1つの放射性核種を組み込んだ化合物であることは理解されよう。いくつかの実施形態では、放射性核種は、3H、14C、125I、35S、及び82Brからなる群から選択される。
本発明はさらに、本発明の結晶形態または結晶塩形態に放射性同位体を組み込むための合成法をさらに含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成法は当該技術分野では周知のものであり、当業者であれば本発明の化合物に適用可能な方法は容易に認識されよう。
本発明の標識化合物は、化合物を特定/評価するためのスクリーニングアッセイで使用することができる。例えば、標識された新たに合成または特定された化合物(すなわち、試験化合物)を、標識の追跡により、TAMキナーゼと接触する際のその濃度変動をモニターすることによって、TAMと結合するその能力について評価することができる。例えば、(標識された)試験化合物は、TAMキナーゼに結合することが知られている別の化合物(すなわち、標準化合物)の結合を低減させるその能力について評価することができる。したがって、TAMキナーゼとの結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力はその結合親和性と直接相関する。逆に、他のいくつかのスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されていない。したがって、標準化合物と試験化合物との競合を評価するには、標識された標準化合物の濃度をモニターすることで、試験化合物の相対的な結合親和性が分かる。
実施例
一般的な実験方法
一般的な実験方法
水性スラリー実験:水溶解度が1mg/mL未満であった化合物1の塩を、周囲温度で1日間、20mLの水中でスラリー化した。次いで、固体を真空濾過によって回収し、XRPDで分析した。
クラッシュ冷却(CC):化合物1と異なる対イオンの濃縮溶液を、MeOH中、高温で攪拌しながら調製した。高温の溶液が入ったキャップ付きバイアルを冷凍庫(約-20℃)に移し、急速に冷却した。形成された固体を回収した。固体がみられなかった場合は、さらなる結晶化方法を使用した。
クラッシュ沈殿(CP):化合物1とコフォーマーの透明な溶液を、室温の異なる溶媒中で調製した。固体が溶液から沈殿(crash out)するまで穏やかに撹拌しながら、様々な反溶媒のアリコートを溶液にゆっくりと加えた。各混合物を特定の時間、攪拌した。形成された固体を陽圧濾過によって回収した。
高速冷却(FC): 化合物1と異なる対イオンの濃縮溶液を、アセトンまたはMeOH中、高温で攪拌しながら調製した。高温の溶液が入ったキャップ付きバイアルを周囲温度のベンチトップに移した。形成された固体を回収した。固体がみられなかった場合は、さらなる結晶化方法を使用した。
高速蒸発(FE):化合物1とコフォーマーの透明な溶液を異なる溶媒中で調製した。バイアルに蓋をせずにおき、周囲条件で溶媒を蒸発させた。
相互変換スラリー:溶け残った固体が存在するように周囲条件で所定の溶媒系に十分な固体を添加することにより、化合物1の形態Aのスラリーを調製した。次いで、混合物を長時間撹拌して、飽和状態とした。次いで、溶け残った固体が存在するように、目的の型の固体を飽和溶液のアリコート(0.2μmのナイロンフィルターを通して濾過したもの)に添加した。次いで混合物を周囲温度で長時間撹拌し、固体を単離した。
単離方法:一般に、固体の単離前に周囲温度との平衡を最小限に抑えるため、周囲温度以外の試料をそれぞれの温度制御装置から取り出した後、速やかに単離を行った。
液相のデカント:溶液ベースの結晶化方法によって単離された固体の一部を、(必要に応じて)懸濁液を遠心分離し、湿った固体を残して液相を捨てることにより回収した。本明細書で「分析された湿気」と明記されない限り、固体は大まかに乾燥させた(例えば、風乾または窒素下で乾燥させた)。
陽圧濾過:スラリーを注射器とSwinnexフィルターホルダーアセンブリを通じて押し出すことにより、0.2μmのナイロンまたはPTFEフィルターに固体を回収した。一般に、固体は、20mLの注射器でフィルターに空気を吹き付けることによって大まかに乾燥させた。本明細書で「湿気ありと分析」と指定されている場合、固体は母液で湿った状態のままとした。一部の試料は、分析前に窒素ガスの穏やかな流れでさらに大まかに乾燥させた。
真空濾過:固体を真空濾過により紙またはナイロンフィルター上に回収し、減圧下でフィルター上でおおまかに風乾した後、バイアルに移した。
反応結晶化(RC):化合物1と異なるコフォーマーの混合物を、コフォーマーのモル濃度がAPIの2倍高くなるように高温のアセトンスラリー中で加え合わせた。溶液を所定の時間、攪拌した。透明な溶液が観察された時点でさらなる結晶化方法を用いた。
安定性試験:異なる化合物1の塩を、安定性試験チャンバー(例えば、飽和塩化ナトリウム溶液で60%または75%の相対湿度(RH))内で開放バイアルに入れた。RHチャンバーをオーブン(例えば、25℃または40℃)に一定時間入れた。各試料を、この時間の終了時にPLM及びXRPDによって分析した。
溶解試験:化合物1の異なる医薬組成物中の化合物1の溶解放出を、高速液体クロマトグラフィー(HPCL)によって調べた。化合物1の医薬組成物または錠剤を、37.0±0.5℃の温度で、0.01NのHCl中、0.375%Triton(登録商標)X-100の溶解媒体に加えた。試料溶液を5、10、20、30、45、60、90、120、10、180、及び210分の時点でHPLC分析用に抜き取った。
低速冷却(SC):化合物1と異なるコフォーマーの濃縮溶液を、さまざまな溶媒中で、高温で攪拌しながら調製した。加熱された試料ブロック内で各バイアルにキャップをして、ホットプレートのスイッチを切り、加熱されたバイアルブロック内で各バイアルを周囲温度まで徐々に冷却した。透明な溶液が周囲温度まで冷却された時点で、冷蔵庫(5~7℃)及び/または冷凍庫(約-20℃)内でさらに冷却した。固体がみられなかった場合は、さらなる結晶化方法を使用した。
低速蒸発:異なる溶媒中で攪拌しながら溶液を調製し、通常は0.2μmのナイロンまたはPTFEフィルターで濾過した。特に断らない限り、各溶液は、周囲条件で、カバーされたバイアル(例えば、ゆるくキャップをするか、または穴の開いたアルミホイルで覆ったもの)から蒸発させた。部分蒸発(少量の溶媒が残存した固体が存在する)と指定されない限り、各溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その場合、各固体を本明細書に記載のように単離した。
溶解度の推定:測定した量の化合物1に異なる溶媒のアリコートを加え、目視で判断して完全に溶解するまで、記載の温度で攪拌(通常は超音波処理)した。最初のアリコートの添加後に溶解が生じた場合、値を「>」として記録する。溶解が起こらなかった場合、値を「<」として記録する。
水溶解度の推定:水のアリコートを、測定した量の異なる化合物1の塩に加え、超音波処理を行った。
スラリー実験:化合物1と異なるコフォーマーの飽和溶液を、さまざまな溶媒及び溶媒混合物中で調製した。各混合物を周囲温度及び高温で、記載された時間、撹拌した。記載された方法によって固体を回収し、必要に応じてさらなる結晶化方法を用いた。
真空オーブンによる脱溶媒和:異なる分析方法によって溶媒和物と判定された化合物1の塩で脱溶媒和を試みた。試料を所定の時間、周囲温度~80℃の範囲の温度の真空オーブンに入れた。各試料を、脱溶媒和がうまくいったかを判定するためにXRPD及び/またはTGAによって分析した。
蒸気拡散:異なる溶媒中で濃縮溶液を調製し、通常は0.2μmのナイロンまたはPTFEフィルターで濾過した。濾過した溶液を小さいバイアルに分注し、これを逆溶媒が入った大きいバイアルの中に入れた。小さいバイアルはキャップをしないままとし、大きいバイアルはキャップをして蒸気拡散させた。存在する固体をすべて、本明細書に記載されるように単離した。
蒸気ストレス:選択した固体を小さいバイアルに移し、溶媒が入った大きいバイアルに入れた。小さいバイアルはキャップをしないままとし、大きいバイアルはキャップをして蒸気ストレスを生じさせた。
コフォーマーとは、化合物1に関連して本明細書に開示される1つ以上の薬学的に許容される塩基及び/または薬学的に許容される酸を意味する。本明細書で使用されるコフォーマーの例としては、フマル酸、HCL、及びリン酸が挙げられる。
機器の方法
示差走査熱量測定法(DSC):示差走査熱量測定法(DSC)は、Mettler-Toledo DSC3+示差走査熱量計を使用して行った。温度較正は、アダマンタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して行った。試料を気密シールした、または開放アルミニウムDSCパンに入れ、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量したアルミニウムパンを、セルの参照側に置いた。試料を、-30~250℃まで10℃/分の昇温速度で分析した。サーモグラムは参照温度(x軸)によってプロットされるが、結果は試料温度に従って記録する。
動的水蒸気収着法(DVS)
a.VTI:自動蒸気収着(VS)データを、VTI SGA-100蒸気収着分析器で収集した。NaCl及びPVPを、較正標準として使用した。分析に先立って試料を乾燥させた。収着及び脱着データを、窒素パージ下、5%~95%RHの範囲にわたって10%RH刻みで収集した。分析に用いた平衡基準は、最大平衡時間3時間で5分間の重量変化0.0100重量%未満とした。試料の初期含水量についてはデータを収集しなかった。
b.固有:自動化蒸気収着(VS)データを、Surface Measurement System DVS Intrinsic装置で収集した。分析に先立って試料は乾燥させなかった。収着及び脱着データを、窒素パージ下、5%~95%RHの範囲にわたって10%RH刻みで収集した。分析に用いた平衡基準は、最大平衡時間3時間で5分間の重量変化0.0100重量%未満とした。試料の初期含水量についてはデータを収集しなかった。
ホットステージ顕微鏡法(HSM):ホットステージ顕微鏡法は、SPOT Insight(商標)カラーデジタルカメラを備えたLeica DM LP顕微鏡に取り付けたLinkamホットステージ(FTIR600)を使用して行った。温度較正は、USP融点標準を使用して行った。試料をカバーガラス上に置き、2枚目のカバーガラスを試料の上に置いた。ステージを加熱しながら、交差型偏光板と一次赤色補償板を備えた20倍の対物レンズを使用して、各試料を視覚的に観察した。SPOTソフトウエア(v.4.5.9)を使用して画像を撮影した。
光学顕微鏡法:各試料を、交差型偏光板を備えたMoticまたはWolfe光学顕微鏡下、または交差型偏光板を備えた一次赤補償板を備えたLeica実体顕微鏡下で観察した。
pKa及びlogPの測定:pKa及びlogPの測定は、Pion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd.(East Sussex, United Kingdom)によって行った。
溶液プロトン核磁気共鳴分光法(1HNMR):溶液1H NMRスペクトルを、Spectral Data Services(Champaign,IL)によって得た。約5~10mgの試料をDMSO-d6に溶解することによって各試料を調製した。データ取得パラメータは、このレポートのデータセクションの各スペクトルの最初のページに表示される。
熱重量分析法(TGA):熱重量分析法は、Mettler Toledo TGA/DSC3+アナライザーを使用して行った。温度較正は、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して行った。試料をアルミニウムパンに入れた。開いたパンをTG炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。各試料は、2、5、または10℃/分の昇温速度で周囲温度~350℃まで加熱した。サーモグラムは参照温度(x軸)によってプロットされるが、結果は試料温度に従って記録する。
X線粉末解析(XRPD)
a.反射:長微細焦点源及びニッケルフィルターを室温(298ケルビン)で使用して生成されたCu Kα放射線の入射ビームを使用して、PANalytical X’Pert PRO MPD回折計でXRPDパターンを収集した。回折計は、対称Bragg-Brentano幾何学を使用して構成されたものとした。分析に先立ち、シリコン標本(NIST SRM 640e)を分析してSi 111ピークの観察された位置が、NIST認定の位置と一致することを確認した。試料の標本をウェルに充填した。散乱防止スリット(SS)を使用して空気により生じるバックグラウンドを最小限に抑えた。軸発散からの広がりを最小限に抑えるためにソーラースリットを入射光線及び回折光線に対して使用した。試料から240mmの位置に配置された走査位置検出型検出器(X’Celerator)、及びData Collectorソフトウエアv.2.2bを使用して回折パターンを収集した。各パターンのデータ取得パラメータは、発散スリット(DS)と入射ビームSSを含む、このレポートのデータセクションの画像の上に表示される。
b.透過:Optix長微細焦点源を室温(298ケルビン)で使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用して、PANalytical X’Pert PRO MPD回折計でXRPDパターンを収集した。楕円曲線に沿って漸変させた多層膜ミラーを使用し、標本を通じてCu Kα X線を検出器上に集光した。分析に先立ち、シリコン標本(NIST SRM 640e)を分析してSi 111ピークの観察された位置が、NIST認定の位置と一致することを確認した。試料の標本を3μm厚のフィルムの間に挟み、透過型配置で分析した。空気により生じるバックグラウンドを最小限に抑えるため、ビームストップ、短散乱防止延長部、散乱防止ナイフエッジを使用した。軸発散からの広がりを最小限に抑えるためにソーラースリットを入射光線及び回折光線に対して使用した。試料から240mmの位置に配置された走査位置検出型検出器(X’Celerator)、及びData Collectorソフトウエアv.2.2bを使用して回折パターンを収集した。各パターンのデータ取得パラメータは、ミラーの前方の発散スリット(DS)を含む、このレポートのデータセクションの画像の上に表示される。
XRPD指数付け
指数付け及び構造改良は計算上の試験である。特定の指数付けされたXRPDパターンについて参照されている図で、バーでマークされた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は、一貫した単位格子の決定を示す。パターンの指数付けが成功した場合、特に断らない限り、試料が主に単結晶相で構成されていることを示す。割り当てられた消光記号、単位格子パラメータ、及び導出量と一致する空間群を表にする。
化合物の調製例
調製例1:化合物1の合成
調製例1:化合物1の合成
化合物2(10g、44.80mmol、1当量)及び化合物3(5.87g、53.8mmol、1.2当量)をジメチルアセトアミド(DMA)(60mL)に加えた溶液に、3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミン塩酸塩(EDCI)(10.31g、53.8mmol、1.2当量)を加えた。反応が完了するまで混合物を20℃で激しく撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液(aq)(400mL)に注ぎ、EtOAc(4×100mL)で抽出した。加え合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、無水(anhyd)Na2SO4で乾燥し、濃縮した。化合物4(21g、粗)(純度50%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(br s,1H),9.72(br s,1H),7.61(dd,2H),7.34(d,2H),7.13(t,2H)6.68(d,2H),1.42(s,4H);C17H15FN2O3のMS(EI),実測値314.9(MH+).
ステップ2:4-[4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパン-カルボニル]アミノ]フェノキシ]-7-メトキシキノリン-6-カルボン酸 メチル(6):
化合物4(5.99g、9.5mmol、1.2当量)、化合物5(2g、8.0mmol、1.0当量)、Pd(OAc)2(89mg、397.4μmol、0.05当量)、rac-2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(TrixiePhos、316.71mg、794.7μmol、0.1当量)及びK3PO4(2.53g、11.9mmol、1.5当量))をアニソール(50mL)に加えた混合物を、窒素雰囲気下、110℃で2時間(h)攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1~EtOAc:MeOH=20:1)により精製した。化合物6を得た(2.6g、収率61.8%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.80(s,1H),8.63(d,2H),7.64(d,2H),7.54-7.41(m,3H),7.18(d,2H),7.09-7.01(m,2H),6.43(d,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.69-1.63(m,2H);C29H24FN3O6のMS(EI)実測値530.0(MH+).
テトラヒドロフラン(THF)(15mL)及びMeOH(15mL)に化合物 6 (1.8g、3.4mmol、1当量)を加えた溶液に、2M NaOH水溶液(7mL、4.1当量)を加えた。混合物を6~13℃で4時間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液でpH=約8に調整し、濃縮して溶媒を除去した。水(50mL)を加え、混合物を1M HCl水溶液でpH=約6に調整した。得られた沈殿物を濾過し、水(2×10mL)で洗浄し、真空下で乾燥した。化合物7を得た(1.7g、収率97.0%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.08(s,1H),8.65(d,1H),8.48(s,1H),7.77(d,2H),7.64(dd,2H)7.47(s,1H),7.25(d,2H),7.15(t,2H),6.45(d,1H),3.96(s,3H),1.47(s,4H);C28H22FN3O6のMS(EI),実測値516.1(MH+).
化合物7(300mg、582.0μmol、1当量)、HATU(332mg、873.2μmol、1.5当量)、及びDIEA(301mg、2.3mmol、406μL、4当量)をDMF(10mL)に加えた溶液を、6~10℃で1時間撹拌した。メタンアミン塩酸塩(79mg、1.2mmol、2.0 当量)を加え、混合物を6~10℃で17時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた濾液を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150mm×25mm×5μm、勾配:10mM NH4HCO3水溶液中、33~63%アセトニトリル、流速:25mL/分)で精製した。化合物1を得た。(105.4mg、収率34.3%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),10.06(s,1H),8.65(d,1H),8.61(s,1H),8.42-8.33(m,1H),7.77(d,2H),7.68-7.61(m,2H),7.51(s,1H),7.25(d,2H),7.19-7.11(m,2H),6.46(d,1H),4.02(s,3H),2.84(d,3H)1.47(s,4H);C29H25FN4O5のMS(EI)、実測値529.1(MH+).
実施例1:化合物1のフマル酸塩形態Aの調製
アセトン中のフマル酸(1当量)を、化合物1(1当量)の遊離塩基に加え、得られた赤みがかったスラリーを約50℃で4日間撹拌した。次いで、スラリーを室温まで低速冷却(SC)し、さらに1日間撹拌してピンク色のスラリーを得た。次いで、固体を陽圧濾過によって除去して、フマル酸塩形態Aと遊離塩基形態Aとの混合物を得た。
実施例2:化合物1のヘミフマル酸塩形態Aの調製
アセトン中のフマル酸(2当量)を化合物1(1当量)の遊離塩基に添加し、得られた赤みがかったスラリーを約50℃で6日間攪拌して、灰白色のスラリーを得た。次いで、高温溶液の陽圧濾過によって固体を除去して、ヘミフマル酸塩形態Bを得た。
実施例3:化合物1のHCl形態Aの調製
1当量のHClをTHF中の化合物1の遊離塩基に加え、得られた暗赤色のスラリーを室温で3日間攪拌して、粘稠の灰白色スラリーを得た。次いで、陽圧濾過によって固体を除去して、HCl形態Aを得た。
実施例4:化合物1のHCl形態Bの調製
1当量のHClをクロロホルム中の化合物1の遊離塩基に加え、得られた赤みがかったスラリーを約50℃で3日間攪拌して、薄ピンク色のスラリーを得た。次いで、陽圧濾過によって固体を除去して、HCl形態Bを得た。
実施例5:化合物1のHCl形態Cの調製
1当量のHClを約60℃の温度のメタノール中の化合物1の遊離塩基に加え、黄色がかったスラリーを得た。次に、溶液を約-20℃にクラッシュ冷却(CC)し、約2日間、低温に保ち、透明な橙色溶液を得た。部分的高速蒸発(FE)により透明な赤色溶液が得られ、次いで4倍量の逆溶媒MTBEを加え、溶液をRTで1日間撹拌して、灰白色の固体として化合物1のHCl形態Cを得て、これを陽圧濾過により分離した。
実施例6:化合物1のHCl形態Dの調製
2当量のHClを化合物1の遊離塩基に約50℃で加え、得られたピンク色のスラリーを50℃で5日間攪拌した。固体の化合物1のHCl形態Dを陽圧濾過により分離した。
実施例7:化合物1のHCl形態Aの調製
化合物1の形態Aは、おそらくは化合物1の遊離塩基の最も熱力学的に安定な結晶形である。したがって、複数の手順によって、この形態が形成される。化合物1の形態Aを得るためのいくつかの可能な手順のリストを表1に示す。この表1のリストは排他的であることを意味せず、実際、この形態を生成するより多くの手順があると考えられる。
実施例8:化合物1の形態Bの調製
化合物1をAcOHに溶解し、逆溶媒としてジエチルエーテルを用いて蒸気拡散(VD)により結晶化した。
実施例9:化合物1の形態Cの調製
化合物1をHFIPAに溶解し、逆溶媒としてMTBEを用いてクラッシュ沈殿(CP)により結晶化した。
実施例10:化合物1の形態Dの調製
化合物1をメタノールに溶解し、クラッシュ冷却(CC)により結晶化した。次いで混合物を2~8℃でスラリー化し、形態Dを得た。
実施例11:化合物1の形態Eの調製
方法A:化合物1をTHFに溶解し、クラッシュ冷却(CC)により結晶化した。
方法B:化合物1を90:10のTHF:水に溶解し、クラッシュ沈殿(CP)により沈殿させた。
実施例12:化合物1の形態Fの調製
方法A:化合物1をクロロホルムに溶解し、低速蒸発(SE)により結晶化した。
方法B:化合物1をクロロホルム中でスラリー化した。
実施例13:化合物1の形態Gの調製
化合物1をクロロホルムに溶解し、混合物を冷凍庫に入れることにより結晶化させた。
実施例14:化合物1の形態Hの調製
形態Hは、DCMを用いた非晶質化合物1の蒸気ストレス(VS)によって得た。
実施例15:化合物1の形態Kの調製
化合物1の形態Kは、クロロホルム溶媒和物である形態Fまたは形態Gの脱溶媒和によって調製した。
実施例16:化合物1の形態Oの調製
化合物1の形態Oは、TFE含有溶媒系中で異なる対イオンと塩を生成させる試みで発見され、おそらくTFE溶媒和物と考えられる。
実施例17:化合物1のリン酸塩形態Aの調製
クロロホルム中の化合物1のスラリーに1モル当量のリン酸を加え、次いで、得られた混合物を約50℃で3日間スラリー化した。陽圧濾過によって生成物を単離した。
実施例18:化合物1の形態Iの調製
90:10のTHF/水混合物中の化合物1をヘプタンでクラッシュ沈殿させ、次いで凍結温度で7日間撹拌した。
実施例19:化合物1の形態Jの調製
化合物1をアセトン中で14日間スラリー化した。
実施例20:化合物1の形態Lの調製
化合物1をクロロホルム中で14日間スラリー化した。
実施例21:化合物1の形態Mの調製
77℃の真空オーブンで1日間、化合物1の形態Eを脱水した。
実施例22:化合物1の形態Nの調製
化合物1をTFE/MTBEの70:30混合物中で室温で7日間、スラリー化した。
調製例1:化合物1のヘミフマル酸塩の合成
4-クロロ-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドの合成
THF(20mL)中のメチル4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボキシレート5(2g、8mmol)の懸濁液に、EtOH(33%w/w、8M,20mL、160ミリモル)及びH2O(10mL)中のメチルアミンを加えた。得られた混合物を室温で攪拌した。混合物は約10分で透明な溶液になり、反応の間、透明な溶液のままであった。LCMS及びHPLCによって証明されるように、出発物質が完全に消費されるまで撹拌を続けた。これには約3時間を要した。次いで混合物を濃縮し、残渣を20mLの水中でスラリー化し、濾過した。いくらかのEtOAcを使用して、材料をフラスコから濾過漏斗に移した。生成物を乾燥させて、4-クロロ-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドを白色固体として得た(収量1.8g、90%、HPLC純度>97%)。
4-(4-アミノフェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドの合成
温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた5Lの3口丸底フラスコに、4-クロロ-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド(3;300g;1当量)、4-アミノフェノール(195.9g;1.5当量)、及びDMA(1500mL)を入れた。得られた溶液を室温で撹拌し、無水THF(313mL)に溶解したナトリウムt-ペントキシド(184.52g;1.4当量)の溶液を撹拌しながら5分間にわたって加えた。反応混合物を75~80℃に加熱し、さらに2~6時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水(3L)を入れ、少なくともさらに1時間撹拌した。生成物を濾過し、600mLの1:1DMA/水で2回、次いで1200mLの水で1回洗浄した。生成物を結晶化皿に移し、真空オーブンで40~45℃で最低18時間乾燥させて、薄茶色の光沢のある固体(370~377g;96~97%)を得た。
温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた250mLの3つ口丸底フラスコに、1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸(2、19.11g;1.3当量)、75mLの無水THF、及び0.25mLのDMF(触媒)を入れた。すべての固体が溶解するまで混合物を攪拌し、5~10℃に冷却した後、塩化オキサリル(7.13mL;1.28当量)を入れた。得られた混合物を10~15℃で2~3時間エイジングし、反応の完了をIPC(工程内管理)で確認した。その生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボニルクロリドの別の合成
温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた250mLの3つ口丸底フラスコに、1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸(2、19.11g;1.3当量)、75mLの無水THF、及び0.25mLのDMF(触媒)を入れた。すべての固体が溶解するまで混合物を攪拌し、5~15℃に冷却した後、塩化オキサリル(7.13mL;1.28当量)を入れた。得られた混合物を室温まで昇温させた後、2~4時間撹拌した。得られた生成混合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(1)の合成
温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた500mLの3つ口丸底フラスコに、4-(4-アミノフェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド(9、21.3g;1.0当量)、210mLの無水THF、及び炭酸カリウム(27.32g;3当量)と100mLの水で構成される溶液を加えた。追加したK2CO3水溶液をさらに6.4 mLの水ですすいだ。前の実施例の化合物10を含む反応混合物を激しく攪拌しながら、内部温度を20~25℃に維持して30分以上かけて本反応混合物に移した。移行器具を32mLの無水THFですすいだ。反応混合物を周囲温度で0.5~1時間、撹拌した。得られた混合物を35~40℃に加温し、各相を分離させた。下側の水層を捨て、上側の有機相を55~60℃に温めた後、ポリッシュフィルターで濾過し、THF 21mLですすいだ。濾過した有機相を、温度計、窒素入口、及び機械的攪拌機を備えた1Lの3つ口丸底フラスコに移し、55~60℃の水を入れた。得られた溶液に化合物1を播き、得られた種床に、50~55℃の温度を維持しながら、4~4.5時間にわたって逆溶媒として水を添加した。得られたスラリーを20~25℃に冷却し、2時間以上エイジングした。次いで、生成物を濾過し、水/THFで洗浄し、乾燥させた。
N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(1)の別の合成
温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた500mLの3つ口丸底フラスコに、4-(4-アミノフェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド(9、21.3g;1.0当量)、210mLの無水THF、及び炭酸カリウム(27.32g;3当量)と100mLの水で構成される溶液を加えた。追加したK2CO3水溶液をさらに6.4 mLの水ですすいだ。前の実施例の化合物10を含む反応混合物を激しく攪拌しながら、内部温度を27℃以下に維持して0.5~1時間かけて本反応混合物に移した。移行器具を32mLの無水THFですすいだ。反応混合物を周囲温度で0.5~1時間、撹拌した。得られた混合物を35~40℃に加温し、各相を分離させた。下側の水層を捨て、上側の有機相を45~50℃に温めた後、濾紙で濾過し、21mLのTHFですすいだ。濾過した有機相を、温度計、窒素入口、及び機械的攪拌機を備えた1Lの3つ口丸底フラスコに移し、694mLの濾過水を最低1時間かけて入れた。得られた混合物を20~25℃で最低12時間撹拌し、次いで生成物を濾過し、42mLの水:THFの2:1混合物で2回すすいだ。次いで、生成物を濾紙上で室温で、または40~45℃の真空オーブンで乾燥させて、白色~ベージュ色の固体(31.36g;90%)を得た。
N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド・1/2フマル酸(1・ヘミフマル酸塩)の合成-方法1
温度計、窒素入口、及びマグネチックスターラーを備えた2000mLの3つ口丸底フラスコに、フマル酸(80g;0.82当量)及び1.2Lの20%エタノール溶液を入れた。混合物を45~50℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで攪拌した。温度計、窒素導入口、機械式攪拌機を備えた別の3Lの3つ口丸底フラスコに、N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル))キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(1,500g;1.0当量)を入れた。フマル酸溶液を40~45℃で濾紙に通して清澄化し、40~45℃で化合物1の入ったフラスコに移した。2000mLの丸底フラスコを、45~50℃で、エタノールに20%の水を加えた溶液300mLですすいだ。反応混合物を加熱還流し(75~80℃)、4~6時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、生成物を濾過し、濾過ケークを、エタノールに20%の水を加えた溶液300mLで2回洗浄した。次いで、生成物を濾紙上で室温で、または40~45℃の真空オーブンで乾燥させて、白色~ベージュ色の固体(472~474g;97%)を得た。
N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド・1/2フマル酸(1・ヘミフマル酸塩)の合成-方法2
フマル酸(2.68g、1当量)とEtOH/アセトン、1:1(48mL)を2ピースのEasyMax(EM)反応容器に加え、50℃の反応温度に加熱してすべての物質を溶解させた。隣接するEMポット内で、化合物1(12.0g、1当量)の入った1ピースのEM容器を50℃のジャケット温度に設定した。フマル酸溶液を化合物1の入った容器に移した。種を入れ(2%種、0.244g)、容器を加熱還流した(-65℃)。1時間後、0.5mLのスラリーを濾過し、EtOH(6×1.5mL)で洗浄し、HPLCで分析してフマル酸含有量を決定した(結果は約10%であるはずである)。次いで、スラリーを1時間かけて25℃まで冷却し、さらに1時間撹拌した。次に固体を濾過し、1:1のEtOH/アセトン(2×3V) で洗浄し、週末にわたって真空下で25℃で乾燥させた。1HNMR700MHz(DMSO-d6)δ1.473(s,4H),δ4.009(s,3H),δ2.839(d,3H,3J1H-1H=4.7Hz),δ2.840(d,3H,3J1H-1H=4.7Hz),δ6.450(d,1H,3J1H-1H=5.2Hz),δ6.632(s,2H),δ6.635(s,2H),δ7.137(m,2H),δ7.244(d,2H,3J1H-1H=8.6Hz),δ7.494(s,1H),δ7.642(m,2H),δ7.776(d,2H,3J1H-1H=8.6Hz),δ8.361(q,1H,3J1H-1H=4.7Hz),δ8.618(s,1H),8.615(s,1H),δ8.638(d,1H,3J1H-1H=5.2Hz),δ10.070(s,1H),δ10.216(s,1H),δ13.164(s,1H).19FNMR 700MHz(DMSO-d6;-63.72ppmのトリフルオロエタン基準)δ-121.460.13C NMR700MHz(DMSO-d6)δ15.46,δ26.47,δ31.60,δ56.15,δ102.91,δ107.83,δ114.55,δ115.05(d,2J19F-13C=22.2Hz),δ121.15,δ122.23,δ122.43(d,3J19F-13C=7.6Hz),δ124.35,δ125.24,δ134.03,δ135.22(d,4J19F-13C=2.4Hz),δ136.73,δ149.08,δ151.46,δ153.18,δ157.94,δ158.30(d,1J19F-13C=240.2Hz),δ161.76,δ164.89,δ168.16,及びδ168.16.15NNMR 700MHz(DMSO-d6)δ106.25(15N),δ127.79(15N),δ128.86(15N),δ166.04,δ289.56(15N).
医薬組成物の実施例
化合物1を、20mg濃度の固体経口錠剤剤形として設計した。最初の錠剤は、25%薬物量製剤(遊離塩基当量)を含むものとした。各錠剤は、原薬と、微結晶性セルロース、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムの顆粒ブレンドで構成されるものとした。この錠剤製剤を化合物1の医薬組成物Aと指定した。化合物1の医薬組成物A錠剤をOpadry(登録商標)II Blue(85F105057)(Colorcon、West Point、PA)フィルムコーティングシステムでコーティングした。医薬組成物A中の賦形剤及びそれらの機能のリストを下記表に示す。
化合物1を、20mg濃度の固体経口錠剤剤形として設計した。最初の錠剤は、25%薬物量製剤(遊離塩基当量)を含むものとした。各錠剤は、原薬と、微結晶性セルロース、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムの顆粒ブレンドで構成されるものとした。この錠剤製剤を化合物1の医薬組成物Aと指定した。化合物1の医薬組成物A錠剤をOpadry(登録商標)II Blue(85F105057)(Colorcon、West Point、PA)フィルムコーティングシステムでコーティングした。医薬組成物A中の賦形剤及びそれらの機能のリストを下記表に示す。
化合物1の医薬組成物A錠剤(20mg)の調製には、賦形剤の砕塊(delumping)、それに続く、高剪断造粒、湿った顆粒の砕塊、流動床乾燥、乾式ミリング、顆粒外混合、滑沢混合、打錠、フィルムコーティング、及びパッケージングが含まれる。
したがって、微結晶セルロースPH102、無水ラクトース60M、ヒドロキシプロピルセルロースEXF、及びクロスカルメロースナトリウムを20メッシュスクリーンに通した。化合物1を加え、混合物を高剪断造粒ボウルに入れ、精製水と共に高剪断造粒した。次に、湿った顆粒をコーミルに通すか、または手で篩にかけた。次いで、湿った顆粒を流動床乾燥機を使用して乾燥させた後、コーミルに通した。次いで、ミリングした顆粒を、砕塊したコロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウムと共にブレンダーに投入し、混合物をブレンドした。次いで、ブレンドを続けながら、30メッシュスクリーンに通したステアリン酸マグネシウム(非ウシ由来)をこの混合物に加えた。次いで、滑沢化されたブレンドを、機器を備えたロータリー打錠機を使用して圧縮した。次いで、Opadry(登録商標)II Blueを精製水に加えて分散液とすることにより、コーティング懸濁液を調製した。分散液を、穴あきパンコーターに装填されたコア錠剤にゆっくりと噴霧した。コーティングされた錠剤を、子供に安全なHDPEボトルに乾燥剤及びポリエステルコイルと共にパッケージングした。
化合物1の医薬組成物Bは、同じ薬物量で改善された製造プロセスと高い製造効率を与えた。化合物1の医薬組成物Aの製造プロセスでは、不良錠剤を生じるおそれがある粘着の問題のため、頻繁に停止して機械洗浄を行う必要があった。化合物1の医薬組成物Bによれば、頻繁な停止及び洗浄の必要性がなくなった。滑沢剤をステアリン酸マグネシウムからステアリン酸に変更し、例えば、製剤中の3%ヒドロキシプロピルセルロースを5%ヒドロキシプロピルセルロースにして結合剤濃度を増加させることにより、粘着の問題が回避された。このように、化合物1の医薬組成物Bは連続的に製造することができるため、効率を高め、スケールアップの要求を満たすことができる。
各化合物1の医薬組成物Bは、原薬と、微結晶性セルロース、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸の顆粒ブレンドで構成されるものとした。錠剤を、Opadry(登録商標)II Blue(85F105057)フィルムコーティングシステムでコーティングした。
より少ない錠剤で高用量を投与できるように、医薬組成物Bの用量濃度80mgの錠剤を調製した。医薬組成物Bの用量濃度100mg及び120mgの錠剤も調製した。薬学的組成物Bの各錠剤濃度を、共通のブレンドから調製し、フィルムコーティングした。各錠剤用量濃度は形状によって区別し、20mg錠剤及び80mg錠剤をそれぞれ円形と楕円形とした。医薬組成物B中の賦形剤及びそれらの機能のリストを下記表に示す。
化合物1の医薬組成物B錠剤(20mg及び80mg)の調製は、賦形剤の砕塊、それに続く、高剪断造粒、湿った顆粒の砕塊、流動床乾燥、乾式ミリング、顆粒外混合、潤滑混合、打錠、フィルムコーティング、及びパッケージングで構成された。
したがって、微結晶セルロース無水物PH102、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースEXF、及びクロスカルメロースナトリウムを20メッシュスクリーンに通した。別途、ヒドロキシプロピルセルロースと精製水を加えて結合溶液を調製した。化合物1と、微結晶セルロース無水物PH102、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースEXF、及びクロスカルメロースナトリウムの篩にかけた混合物を、結合剤溶液と共に高剪断造粒ボウルの中で高剪断造粒した。得られた湿った顆粒を、コーミルに通すかまたは手で篩にかけ、流動床乾燥機を使用して乾燥させ、コーミルに通した。次いで、ミリングした顆粒をコロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウムと加え合わせ、ブレンダーでブレンドした。次いで、30メッシュスクリーンに通したステアリン酸をブレンダーに投入した。次いで、滑沢化されたブレンドを、機器を備えたロータリー打錠機を使用して圧縮した。次いで、Opadry(登録商標)II Blueを精製水に加えて分散液とすることにより、コーティング懸濁液を調製した。分散液を、穴あきパンコーターに装填されたコア錠剤にゆっくりと噴霧した。コーティングされた錠剤を、子供に安全なHDPEボトルに乾燥剤及びポリエステルコイルと共にパッケージングした。
化合物1が本明細書に開示される形態A、B、C、D、D、E、F、G、H、K、O、またはQを含む遊離塩基として存在する、調べた化合物1錠剤の定量的単位組成物を下記表に示す。各組成物はまた、HCl塩形態A、B、C、及びD、フマル酸形態A、ヘミフマル酸塩形態B、及びリン酸形態Aを含む、本明細書に開示されるHCl、フマル酸、及びリン酸塩を含む化合物1の塩形態も含み得る。使用される化合物1塩の量は、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、または120mgの化合物1(遊離塩基当量)を与えるように調整する。
安定性
化合物1のヘミフマル酸塩Bを含有する医薬組成物Bの各錠剤に安定性試験を行った。コーティングされた錠剤を、子供に安全なHDPEボトルに乾燥剤及びポリエステルコイルと共にパッケージングした。コーティングされた錠剤を、25℃及び相対湿度(RH)60%で長期安定性試験条件に供した。12ヶ月の最後の確認時、錠剤のヘミフマル酸塩形態Bとしての化合物1の分解は0.5%未満であった。錠剤は非吸湿性であった。
化合物1のヘミフマル酸塩Bを含有する医薬組成物Bの各錠剤に安定性試験を行った。コーティングされた錠剤を、子供に安全なHDPEボトルに乾燥剤及びポリエステルコイルと共にパッケージングした。コーティングされた錠剤を、25℃及び相対湿度(RH)60%で長期安定性試験条件に供した。12ヶ月の最後の確認時、錠剤のヘミフマル酸塩形態Bとしての化合物1の分解は0.5%未満であった。錠剤は非吸湿性であった。
コーティングされた錠剤を、子供に安全なHDPEボトルに乾燥剤及びポリエステルコイルと共にパッケージングした。コーティングされた錠剤を、40℃及び相対湿度(RH)75%で加速安定性試験条件に供した。6ヶ月の最後の確認時、錠剤のヘミフマル酸塩形態Bとしての化合物1の分解は0.5%未満であった。
溶解
安定性試験からの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bを含有する医薬組成物Bの各錠剤を溶解試験に供した。錠剤は、25℃及び相対湿度(RH)60%で12ヶ月の保存後、5分で50%超の溶解、10分で70%超の溶解、20分で85%超の溶解、45分で90%超の溶解を示した。錠剤は、45℃及び相対湿度(RH)75%で6ヶ月の保存後、10分で60%超の溶解、30分で90%超の溶解、45、60、及び75分で95%超の溶解を示した。
安定性試験からの化合物1のヘミフマル酸塩形態Bを含有する医薬組成物Bの各錠剤を溶解試験に供した。錠剤は、25℃及び相対湿度(RH)60%で12ヶ月の保存後、5分で50%超の溶解、10分で70%超の溶解、20分で85%超の溶解、45分で90%超の溶解を示した。錠剤は、45℃及び相対湿度(RH)75%で6ヶ月の保存後、10分で60%超の溶解、30分で90%超の溶解、45、60、及び75分で95%超の溶解を示した。
表8は、25℃及び相対湿度60%で保存後の20mg濃度の錠剤の仕様を示す。
表9は、40 ℃及び相対湿度75 %で保存後の20mg濃度の錠剤の仕様を示す。
他の実施形態
上記の開示を、明確さ及び理解の目的で、図及び例によってある程度詳細に説明した。本発明を、さまざまな具体的かつ好ましい実施形態及び技術に関して説明した。しかしながら、本発明の主旨及び範囲内に留まりながら、多くの変更及び改変を行い得る点を理解されたい。付属の「特許請求の範囲」の範囲内で変更及び改変を実施できる点は当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は、限定的ではなく、例示的であることを意図するものであることを理解されたい。
上記の開示を、明確さ及び理解の目的で、図及び例によってある程度詳細に説明した。本発明を、さまざまな具体的かつ好ましい実施形態及び技術に関して説明した。しかしながら、本発明の主旨及び範囲内に留まりながら、多くの変更及び改変を行い得る点を理解されたい。付属の「特許請求の範囲」の範囲内で変更及び改変を実施できる点は当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は、限定的ではなく、例示的であることを意図するものであることを理解されたい。
したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、代わりに、以下の付属の「特許請求の範囲」を、かかる「特許請求の範囲」の対象となる均等物の範囲全体と共に参照して決定されるべきである。
Claims (32)
- a.化合物1またはその薬学的に許容される塩と、
b.無機希釈剤、多糖類、単糖類もしくは二糖類、または糖アルコールからなる群から選択される1つ以上の希釈剤と、
c.カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル(PVP/VA)共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される1つ以上の結合剤と、
d.クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはデンプングリコール酸ナトリウムなる群から選択される1つ以上の崩壊剤と、
e.1つ以上の流動促進剤と、
f.1つ以上の滑沢剤と、場合により、
g.フィルムコーティングと、を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - カプセルまたは錠剤である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- カプセルである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 錠剤である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、または120mgの化合物1(遊離塩基当量)を含有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも約1重量/重量%、2重量/重量%、3重量/重量%、4重量/重量%、5重量/重量%、6重量/重量%、7重量/重量%、8重量/重量%、9重量/重量%、10重量/重量%、15重量/重量%、20重量/重量%、25重量/重量%、30重量/重量%、35重量/重量%、40重量/重量%、45重量/重量%、50重量/重量%、55重量/重量%、60重量/重量%、65重量/重量%、70重量/重量%、75重量/重量%、80重量/重量%、85重量/重量%、90重量/重量%、95重量/重量%、96重量/重量%、97重量/重量%、98重量/重量%、99重量/重量%、99.5重量/重量%、99.9重量/重量%または100重量/重量(w/w)%の化合物1を含有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- a.約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%の二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約3.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - a.約20重量%~約40重量%の化合物1と、
b.約35重量%~約45重量%の微結晶性セルロースと、
c.約15~約25重量%のラクトースと、
d.約2~約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約2~約8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.5重量%のコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約1~約5重量%のステアリン酸と、場合により、
h.フィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - a.約15~150mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.微結晶性セルロースと、
c.ラクトースと、
d.ヒドロキシプロピルセルロースと、
e.クロスカルメロースナトリウムと、
f.二酸化ケイ素と、
g.ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と、場合により
h.フィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - a.約20mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.約30~約35mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~約18mgの無水ラクトースと、
d.約1.5~約4.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約4~約6mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約0.5~約0.7mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約2~約6mgのフィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - a.約80mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.約120~約150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~約80mgの無水ラクトースと、
d.約6~約18mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約15~約25mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.4~約1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~約3mgのステアリン酸マグネシウムと、場合により、
h.約8~約26mgのフィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - a.約20mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.約30~約40mgの微結晶性セルロースと、
c.約15~約20mgの無水ラクトースと、
d.約3~約7mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約3~約7mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.1~約0.3mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約2~約4mgのステアリン酸と、場合により、
h.約2~約5mgのフィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - a.約40mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.約50~約70mgの微結晶性セルロースと、
c.約25~約35mgの無水ラクトースと、
d.約6~約10mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約6~約10mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.2~約0.6mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約4~約8mgのステアリン酸と、場合により、
h.約4~約10mgのフィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - a.約60mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.約80~約120mgの微結晶性セルロースと、
c.約40~約70mgの無水ラクトースと、
d.約12~約15mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~約15mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~約0.8mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約6~約12mgのステアリン酸と、場合により、
h.約6~約12mgのフィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - a.約80mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.約120~約150mgの微結晶性セルロースと、
c.約60~約80mgの無水ラクトースと、
d.約12~約30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約12~約30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.5~約1.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約8~約16mgのステアリン酸と、場合により、
h.約8~約14mgのフィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - a.約100mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.約140~約160mgの微結晶性セルロースと、
c.約70~約90mgの無水ラクトースと、
d.約15~約25mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約20~約30mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約0.8~約2.0mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約9~約18mgのステアリン酸と、場合により、
h.約10~約30mgのフィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - a.約120mgの化合物1(遊離塩基当量)と、
b.約165~約195mgの微結晶性セルロースと、
c.約80~約100mgの無水ラクトースと、
d.約20~約30mgのヒドロキシプロピルセルロースと、
e.約25~約35mgのクロスカルメロースナトリウムと、
f.約1.0~約2.5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
g.約10~約20mgのステアリン酸と、場合により、
h.約15~約35mgのフィルムコーティングと、を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - 化合物1が、結晶(遊離塩基)固体または結晶性の薬学的に許容される塩である、請求項1~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物1が、形態A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、O、またはQから選択される結晶固体形態である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 化合物1が、化合物1のHCl塩、化合物1のフマル酸塩、及び化合物1のリン酸塩からなる群から選択される結晶性の薬学的に許容される塩である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記化合物1のHCl塩が、化合物1のHCl塩形態A、B、C、及びDの結晶塩形態から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記化合物1のフマル酸塩が、化合物1のフマル酸形態A及び化合物1のヘミフマル酸塩形態Bの結晶塩形態から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記化合物1のフマル酸塩が、化合物1のヘミフマル酸塩形態Bである、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記化合物1のリン酸塩形態が、結晶性の化合物1のリン酸塩形態Aである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 増殖性疾患または障害の治療を必要とする患者の増殖性疾患または障害を治療する方法であって、前記患者に請求項1~25のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記増殖性疾患または障害が、がんである、請求項26に記載の方法。
- 請求項1~3及び5~25のいずれか1項に記載の医薬組成物の錠剤を製造するプロセスであって、賦形剤を砕塊することと、高剪断造粒により化合物1、前記賦形剤及び水を含む混合物を造粒して、湿った顆粒を生成することと、前記湿った顆粒を砕塊することと、前記湿った顆粒を流動床乾燥機で乾燥させて、乾燥した顆粒を得ることと、前記乾燥した顆粒をミリングして、ミリングされた顆粒を得ることと、前記ミリングされた顆粒を崩壊剤及び/または流動促進剤とブレンドして、ブレンドされた顆粒を得ることと、前記ブレンドされた顆粒を滑沢剤とブレンドすることにより前記ブレンドされた顆粒を滑沢処理して、滑沢処理されたブレンドを生成することと、前記滑沢処理されたブレンドを圧縮して錠剤を形成することと、を含む、前記プロセス。
- 前記錠剤をコーティングすることをさらに含む、請求項28に記載のプロセス。
- 前記崩壊剤及び/または前記流動促進剤がクロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素である、請求項28または29に記載のプロセス。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項28~30のいずれかに記載のプロセス。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸である、請求項28~30のいずれかに記載のプロセス。
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