PL208027B1

PL208027B1 - Sposób wytwarzania kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego, związek pośredni, kwas 6-(4-chlorofenylo)-2, 2-dimetylo-7-fenylo-2, 3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowy, środek farmaceutyczny i zastosowanie tego kwasu

Info

Publication number: PL208027B1
Application number: PL356774A
Authority: PL
Inventors: Thomas Kammermeier; Stefan Laufer; Philipp Merckle; Hans-Günter Striegel
Original assignee: Merckle Gmbh
Priority date: 2000-01-28
Filing date: 2001-01-26
Publication date: 2011-03-31
Also published as: ZA200206832B; CU23193A3; EP1252164B1; HK1047590A1; US6417371B1; IS2404B; SK10432002A3; DE50101761D1; EE200200417A; KR100749222B1; HRP20020707B1; AU779616B2; PT1252164E; ATE262529T1; BR0107898A; TWI289561B; AU3371101A; BG106951A; JP5143326B2; CN1160357C

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego (ML 3000), związek pośredni, kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowy w postaci polimorfu ML 3000, zwany polimorfem A, środek farmaceutyczny i zastosowanie tego kwasu.

Związek ML 3000 jest obiecującym inhibitorem cyklooksygenazy i 5-lipooksygenazy, a zatem jest odpowiedni do leczenia chorób typu reumatycznego i zapobiegawczego leczenia zaburzeń na tle alergicznym, patrz np. Drugs of the Future 1995, 20(10): 1007-1009. W publikacji tej opisano również możliwy sposób jego wytwarzania. Inne możliwości wytwarzania opisano w EP-A-397175, WO95/32970, W095/32971, W095/32972, Archiv der Pharmazie 312, 896-907 (1979); i 321, 159 - 162 (1988), J. Med. Chem. 1994 (37), 1894-1897, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997). We wszystkich tych syntezach podstawowy szkielet pirolizyny tworzy się zgodnie ze sposobem przedstawionym na poniższym schemacie:

Reakcję prowadzi się w chlorku metylenu, etanolu lub eterze dietylowym. Powstający w reakcji bromowodór usuwa się przez dodanie wodnego roztworu wodorowęglanu sodu.

Następnie w pozycję 5 wprowadza się ugrupowanie kwasu octowego drogą reakcji z diazooctanem etylu lub chlorkiem etylooksalilu, a następnie hydrolizy, względnie hydrolizy i redukcji grupy ketonowej z użyciem hydrazyny.

W Arch. Pharm. 312, 896-907 (1979) opisano następując ą reakcję.

Reakcję prowadzi się w benzenie jako rozpuszczalniku. Jednakże grupy COCOCl nie przeprowadza się w ugrupowanie kwasu octowego, ale poddaje się ją reakcji z dietyloaminą.

W publikacjach WO95/32970, W095/32971 i W095/32972 opisano wprowadzanie ugrupowania kwasu octowego do związków Ul strukturalnie pokrewnych ML 3000, drogą reakcji tych związków pirolizynowych z chlorkiem oksalilu lub chlorkiem etylooksalilu, a następnie redukcji z użyciem hydrazyny i wodorotlenku potasu (wariant Huang Miniona redukcji Wolffa-Kishnera). Bardziej szczegółowe informacje dotyczące procedury doświadczalnej można znaleźć jedynie w przykładzie 5C w publikacji W095/32971. Reakcję związków pirolizynowych z chlorkiem oksalilu prowadzi się w THF. Do produktu reakcji dodaje się wodę i hydrat hydrazyny i oddestylowuje tetrahydrofuran, na pozostałość działa się glikolem dietylenowym i wodorotlenkiem potasu i mieszaninę ogrzewa się do 140°C, z jednoczesnym usuwaniem wody. Na mieszaninę reakcyjną następnie działa się wodą, mieszaninę zakwasza się i wytrącony kwas karboksylowy rozpuszcza się w eterze dietylowym. Produkt oczyszcza się przez mieszanie przez pewien czas eterowego roztworu nad środkiem osuszającym, takim jak bezwodny siarczan sodu lub siarczan magnezu, i pozostawia do odstania się, odsącza się siarczan nasycony wodą, a następnie odparowuje eter pod działaniem ciepła. Substancję wykrystalizowaną z roztworu macierzystego wskutek zatężania oddziela się i suszy.

PL 208 027 B1

W przemysłowym procesie wytwarzania ML 3000 ugrupowanie kwasu octowego korzystnie wprowadza się z użyciem chlorku oksalilu. Jednakże okazało się, że po przeprowadzaniu powyższej reakcji, w wyniku stosowanego dotychczas procesu wyodrębniania i oczyszczania surowego produktu znacznie zmniejsza się wydajność, a w etapie oczyszczania i dodatkowo podczas suszenia powstaje szereg produktów rozkładu, w wyniku czego konieczne jest dodatkowe pracochłonne oczyszczanie ML 3000, np. przez rekrystalizację, dla uzyskania jakości farmaceutycznej.

We wspomnianych już sposobach wytwarzania związki o budowie analogicznej do ML 3000 oczyszczano i poddawano krystalizacji następującymi sposobami.

Według J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897, etanolowoalkaliczny roztwór soli sodowej ML 3000, otrzymany przez hydrolizę estru etylowego, zakwasza się kwasem fosforowym i ekstrahuje mieszaniną 3 części eteru dietylowego i 1 części chlorku metylenu. Substancję stałą pozostałą po wysuszeniu roztworu nad siarczanem sodu i odpędzeniu mieszaniny rozpuszczalników przeprowadza się w zawiesinę w eterze diizopropylowym, którą przesącza się i suszy. Wspomniano, że sposób wytwarzania ML 3000 opisano w publikacji Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988) (omówionej poniżej).

Według Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997), heterocykliczne strukturalne analogi ML 3000, które wytwarza się z prekursorów kwasu 2-oksooctowego zgodnie z metodą HuangMinlona, otrzymuje się przez zatężanie eluatu uzyskanego z krótkiej kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym, z użyciem eteru dietylowego.

Według Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988) estry etylowe kilku kwasów o budowie podobnej do ML 3000 poddaje się hydrolizie w etanolowym roztworze KOH, po czym z macierzystego roztworu wodno-etanolowego soli potasowej uwalnia się kwasy przez działanie 6% kwasem fosforowym i roztworzenie produktu w eterze dietylowym. Po zmniejszeniu objętości mieszaniny adsorbuje się zawarte w niej kwasy na obojętnym tlenku glinu. Po wymyciu eterem oboję tnych zanieczyszczeń kwasy karboksylowe desorbuje się z mineralnego nośnika przez podziałanie wodnym roztworem difosforanu sodu i rozpuszcza się je ponownie w eterze dietylowym. Ten drugi ekstrakt w eterze dietylowym zatęża się dla zajścia krystalizacji, kryształy oddziela się i po dodaniu pentanu dla wytrącenia drugiej frakcji kryształów, ponownie zmniejsza się objętość eterowego roztworu macierzystego.

W rozprawie doktorskiej Kiefera (Frankfurt, 1992) podano, że w celu wytworzenia analogu kwasu pirolizyn-5-ylooctowego odpowiedni kwas 2-oksooctowy poddaje się redukcji metodą HuangMinlona. Przed uwolnieniem kwasu pirolizyn-5-ylooctowego, zawartego w mieszaninie reakcyjnej w postaci soli potasowej, usuwa się oboję tne i alkaliczne substancje zanieczyszczające i zanieczyszczenia, przez wstępną ekstrakcję octanem etylu wodno/alkalicznej fazy zawierającej produkt. Dopiero wtedy kwas karboksylowy wytrąca się z użyciem 6N HCl i rozpuszcza się go w eterze dietylowym. Ekstrakty w eterze dietylowym przemywa się wodą, suszy i całkowicie usuwa rozpuszczalnik do uzyskania krystalicznej substancji stałej, którą następnie przemywa się zimnym eterem dietylowym.

W Tetrahedron, J Cossy i in., „Synthetic Studies Towards ML-3000 A Concise Synthesis of This

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug, tom 55, nr 16 (1999-04-16), strony 5145-5156 opisano alternatywną syntezę ML-3000 w ośmiu etapach. Istotnymi etapami są termiczna bicyklizacja kwasowa ω-acetyloaminoestrów oraz reakcja krzyżowego sprzęgania Suzuki pomiędzy heteroarylotriflanem a kwasem (4-chlorofenylo)boronowym.

Próbki krystalicznego proszku ML 3000 wytworzone znanymi sposobami badano rentgenograficznie w dyfraktometrach proszkowych i porównywano ze sobą dyfraktogramy, widma proszkowe. Próbki substancji dodatkowo badano metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) lub metodą termograwimetryczną (TGA). Pomiary metodą dyfraktometrii proszkowej i pomiary metodą DSC wykazują, że po krystalizacji z eteru dietylowego substancja początkowo powstaje jako solwat eterowy, w postaci krystalicznych pręcików. Po krystalizacji z octanu etylu analogicznie powstaje solwat z octanem etylu, w postaci rombów. Wykazano, że te solwaty są nietrwałe. Rozkładają się one pod próżnią i/lub w podwyższonej temperaturze, przy czym niecałkowicie uwalniają związany rozpuszczalnik i tworzą przeważnie amorficzne substancje, które jednak nadal zawierają pozostałość rozpuszczalnika, a po wysuszeniu można w nich wykryć zwiększone ilości produktów rozkładu. W analizie solwatów metodą DSC stwierdzono charakterystyczne zmiany temperatury desolwatacji.

Surowy ML 300, otrzymany w postaci soli potasowej w procesie z użyciem hydrazyny i wytrącony przez zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej kwasem mineralnym, oprócz trudno rozpuszczalnych soli potasowych zawiera jako zanieczyszczenia również hydrazynę, produkty uboczne i produkty rozkładu (produkt dekarboksylacji i także dimer). Stwarza to konieczność prowadzenia dodatkowych operacji oczyszczania. Przykładowo, dla usunięcia hydrazyny surowy krystaliczny kwas trzeba przemyć wiele

PL 208 027 B1 razy rozcieńczonymi kwasami mineralnymi albo poddać roztwór tego kwasu ekstrakcji w celu obniżenia zawartości hydrazyny w czystej substancji do zakresu nieszkodliwych ilości resztkowych.

Żaden z ujawnionych sposobów nie prowadzi do otrzymania produktu odpowiedniego bez ograniczeń do podawania ludziom.

Istniała zatem potrzeba opracowania sposobu wytwarzania ML 3000, dzięki któremu otrzymuje się ML 3000 o wysokiej czystości, w czystej określonej postaci krystalicznej.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że wymaganie te spełnia sposób, zgodnie z którym odpowiedni związek pirolizynowy poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu i hydrazyną, a produkt reakcji poddaje się specjalnemu procesowi obróbki. Poza tym stwierdzono, że podczas obróbki powstaje nowa polimorficzna postać ML 3000 (polimorf A).

Wynalazek dotyczy zatem sposobu wytwarzania kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2, 3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego o wzorze I

polegającego na tym, że związek o wzorze III

poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu i na otrzymany produkt działa się hydrazyną i wodorotlenkiem metalu alkalicznego w fazie wodnej, w temperaturze 120-180°C, w obecności mono- lub dialkoholu alifatycznego o temperaturze wrzenia co najmniej 140°C, po zakończeniu obróbki przez dodanie eteru wytwarza się układ trójfazowy i otrzymuje się związek I przez zakwaszenie fazy środkowej.

Korzystnie jako eter stosuje się eter dietylowy, eter t-butylowo-metylowy lub tetrahydrofuran. Korzystnie reakcję z hydrazyną i wodorotlenkiem metalu alkalicznego prowadzi się w obecności glikolu etylenowego, eteru monometylowego glikolu etylenowego lub glikolu dietylenowego.

W szczególnoś ci reakcję z hydrazyną i wodorotlenkiem metalu alkalicznego prowadzi si ę w obecnoś ci glikolu dietylenowego.

Korzystnie na produkt otrzymany w reakcji z chlorkiem oksalilu najpierw działa się hydrazyną, a nastę pnie wodorotlenkiem metalu alkalicznego.

Korzystnie reakcję z wodorotlenkiem metalu alkalicznego prowadzi się w temperaturze 120-180°C. Korzystnie w czasie tej reakcji co najmniej częściowo usuwa się składniki lotne w temperaturze reakcji.

Korzystnie przed zakwaszeniem fazy środkowej działa się na nią mieszaniną wody i eteru niemieszającego się z wodą.

Korzystnie żądany produkt otrzymuje się z fazy eterowej przez dodanie do tej fazy eterowej alifatycznego lub cykloalifatycznego węglowodoru o wyższej temperaturze wrzenia niż eter.

Korzystnie co najmniej częściowo oddestylowuje się eter z wytworzeniem żądanego produktu.

Korzystnie związek o wzorze III wytwarza się poddając reakcji 2-benzylo-4,4-dimetylo-1-pirolinę z (a-chlorowco-4-chloroacetofenonem w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w obecności wodorowęglanu metalu alkalicznego i/lub węglanu metalu alkalicznego w postaci stałej.

Korzystnie jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się metanol.

PL 208 027 B1

Korzystnie reakcję prowadzi się w obecności stałego wodorowęglanu sodu. Wynalazek dotyczy także związku pośredniego o wzorze II

Wynalazek dotyczy również kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowy o wzorze I

w postaci krystalicznej, wykazujący na wykresie DSC pojedynczą endotermę w zakresie 155-170°C.

Związek ten wykazuje następujące znaczące piki w widmie IR (liczba falowa, cm^-1): 1706; 1601; 1536; 1487; 1463; 1450; 1441; 1413; 1395; 1383; 1369; 1293; 1219; 1177; 1099; 1013; 836; 765; 698.

Związek ten wykazuje następujące charakterystyczne wartości d (odległości międzypłaszczyznowe) na dyfraktogramie rentgenowskim: 11,9; 4,2; 4,0.

Związek ten w szczególności wykazuje następujące wartości d: 11,9; 8,2; 7,9; 6,4; 5,9; 5,8; 5,6; 5,3; 5,0; 4,9; 4,7; 4,5; 4,4; 4,3; 4,2; 4,05; 4,0; 3,9; 3,7; 3,6; 3,55; 3,5; 3,4; 3,3; 3,25; 3,2; 3,1; 2,95; 2,9; 2,85; 2,8; 2,75; 2,7; 2,65; 2,6.

Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego, którego cechą jest to, że zawiera związek w postaci krystalicznej scharakteryzowany powyżej, ewentualnie razem ze zwykłymi zaróbkami.

Wynalazek dotyczy też zastosowania związku w postaci krystalicznej scharakteryzowany powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia chorób typu reumatycznego.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związku w postaci krystalicznej scharakteryzowanego powyżej, polegającego na tym, że do eterowego roztworu związku o wzorze I dodaje się alifatyczny lub cykloalifatyczny węglowodór wrzący w temperaturze wyższej niż eter, ewentualnie co najmniej częściowo oddestylowuje się eter i otrzymuje się związek o wzorze I.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-ylooctowy (ML 3000) wytwarza się drogą reakcji przedstawionych na poniższym schemacie, z użyciem związku o wzorze IV jako związku wyjściowego.

PL 208 027 B1

go wytworzyć w reakcji chlorku benzylomagnezu z 3,3-dimetylo-4-chlorobutyronitrylem, jak opisano w J. Med. Chem. 37, 1894-1987 (1994). Reakcję tę prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter lub węglowodór, taki jak toluen. Następnie związek o wzorze IV poddaje się reakcji z ω-bromo-4-chloroacetofenonem o wzorze V. ω-Bromo-4-chloroacetofenon jest znany, jak i jego wytwarzanie, co opisano np. w Bull. Soc. Chim. Fr. 21, 69 (1899).

Reakcję zwykle prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednimi polarnymi rozpuszczalnikami organicznymi są w szczególności C1-C4-alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, lub etery, takie jak eter dietylowy, THF lub dioksan. Składniki reakcji można stosować w ilościach równomolowych. Jednak zazwyczaj ω-bromo-4-chloroacetofenon stosuje się w nadmiarze, np. do 40% molowych.

W celu usuwania uwalnianego w reakcji bromowodoru, reakcję prowadzi się w obecności zasady. Korzystnie stosuje się zasadę nieorganiczną, w szczególności wodorowęglan metalu alkalicznego lub węglan metalu alkalicznego, przy czym korzystne są zwłaszcza odpowiednie związki sodu i potasu. Zasadę nieorganiczną można stosować w postaci roztworu wodnego. Jednakże szczególnie korzystne okazało się stosowanie zasady nieorganicznej w postaci stałej. Ułatwia to oddzielanie nieorganicznych produktów reakcji i zmniejsza liczbę produktów ubocznych. Zasadę nieorganiczną zwykle stosuje się w ilościach równomolowych, w przeliczeniu na ilość uwalnianego bromowodoru. Wskazane jest jednak stosowanie nadmiaru zasady nieorganicznej, np. do 1,8 równoważnika. Ponadto korzystne okazało się prowadzanie reakcji bez dostępu światła. Reakcję można prowadzić w szerokim zakresie temperatury. Korzystnie prowadzi się ją jednak w zakresie 0 - 50°C.

Związek o wzorze III można otrzymać w zwykły sposób przez usuwanie powstałych soli i rozpuszczalnika. W ten sposób otrzymuje się związek o wzorze III z wydajnością co najmniej 40%, przy czystości co najmniej 97%. W szczególności zawartość izomeru z grupą 4-chlorofenylową w pozycji 5 wynosi co najwyżej około 1,5%, zwykle około 1%.

Związek o wzorze III następnie poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu. Zwykle stosuje się obojętny rozpuszczalnik organiczny, taki jak eter, zwłaszcza eter dietylowy, eter metylowo-t-butylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, węglowodór, taki jak toluen, albo chlorowcowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu. Korzystnie stosuje się tetrahydrofuran.

Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -20 do +30°C. W tym celu kontroluje się reakcję egzotermiczną poprzez szybkość dodawania chlorku oksalilu i/lub przez chłodzenie mieszaniny reakcyjnej. W ten sposób otrzymuje się związek o wzorze II.

PL 208 027 B1

Następnie mieszaninę reakcyjną łączy się z wodą, w celu zhydrolizowania nadmiaru chlorku oksalilu. Nieoczekiwanie nie zachodzi jednak hydroliza związku o wzorze II do odpowiedniego kwasu karboksylowego.

Na mieszaninę reakcyjną następnie działa się reagentem odpowiednim do redukcji grupy ketokarbonylowej w pozycji 5, z utworzeniem ugrupowania kwasu octowego. W tym celu korzystnie stosuje się hydrazynę (redukcja Wolffa-Kishnera). Szczególnie korzystny okazał się wariant Huang-Minlona, w którym reakcję z hydrazyną prowadzi się w wysokowrzącym alkoholu, w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego. Korzystnie postępuje się tak, że rozpuszczalnik użyty w reakcji z chlorkiem oksalilu co najmniej częściowo usuwa się przed dodaniem wysokowrzącego alkoholu lub po jego dodaniu. Następnie dodaje się hydrazynę, zwłaszcza hydrat hydrazyny i zwiększa się temperaturę reakcji do około 70 - 80°C, w celu usunięcia ewentualnej pozostałości rozpuszczalnika przez oddestylowanie. Z kolei temperaturę reakcji zwiększa się do 120 - 180°C, zwłaszcza 130 - 160°C, po czym dodaje się wodorotlenek metalu alkalicznego w postaci stałej lub stężonego roztworu wodnego, korzystnie w postaci stał ej. Czas dodawania nie jest istotny, korzystnie wodorotlenek dodaje się po usunię ciu pozostałości rozpuszczalnika użytego w reakcji z chlorkiem oksalilu. Korzystnie stosuje się wodorotlenek potasu.

Jako wysokowrzący alkohol stosuje się mono- lub dialkohol alifatyczny o temperaturze wrzenia co najmniej 140°C. Odpowiednimi alkoholami są glikol etylenowy, eter monometylowy glikolu etylenowego, itp., a zwłaszcza glikol etylenowy.

Czas reakcji zwykle wynosi 30 - 300 minut.

Składniki lotne w temperaturze reakcji, którymi są zasadniczo woda, hydrazyna i ewentualnie pozostałość rozpuszczalnika użytego w reakcji z chlorkiem oksalilu, korzystnie usuwa się, np. przez destylację.

Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną miesza się z eterem (rozpuszczalnikiem eterowym) i z wodą lub wodą zawierającą elektrolit (np. zawierającą NaCl). Korzystnie stosuje się eter o ograniczonej mieszalnoś ci z wodą . Uż ytecznymi eterami są np. eter metylowo-t-butylowy, tetrahydrofuran, a zwłaszcza eter dietylowy.

W wyniku dodania eteru powstaje układ 3-fazowy. Górną fazę stanowi faza eterowa zawierająca zanieczyszczenia organiczne. Dolną fazę stanowi silnie alkaliczna faza wodna zawierająca składniki nieorganiczne. Fazę środkową stanowi oleista faza składająca się zasadniczo z soli ML-3000 z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, słabo rozpuszczalnej w wodnej fazie alkalicznej zawierającej glikol dietylenowy. Nieoczekiwanie okazało się, że faza środkowa zawiera sól ML-3000 o wysokiej czystości.

Fazy rozdziela się i na fazę środkową działa się mieszaniną wody i eteru o ograniczonej mieszalności z wodą, np. eteru dietylowego lub eteru metylowo-t-butylowego, po czym mieszaninę tę zakwasza się do około pH 1-2 kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas szczawiowy lub kwas cytrynowy. ML-3000 następnie rozpuszcza się w fazie eterowej. W razie potrzeby tę fazę eterową można poddać kolejnym etapom ekstrakcji w zwykły sposób za pomocą kwasu lub wody. Ewentualnie można przeprowadzić dodatkowy etap oczyszczania przez działanie węglem aktywnym lub innym adsorbentem, takim jak np. bentonit.

Ilość eteru i wody dodawana w celu wytworzenia układu 3-fazowego nie jest istotna. Zazwyczaj stosuje się eter i wodę w ilości wystarczającej do utworzenia faz, które można rozdzielić w prosty sposób. Zwykle stosuje się 5-10 części wagowych wody i 3-20 części wagowych eteru na część wagową związku wyjściowego.

ML-3000 można wyodrębniać z fazy eterowej w różny sposób. Przykładowo eter można odparować i ML-3000 można otrzymać przez krystalizację z octanu etylu lub izopropanolu. Po odparowaniu eteru krystalizuje solwat eterowy, który w przypadku eteru dietylowego zawiera 1 cząsteczkę rozpuszczalnika na dwie cząsteczki ML3000. Z octanu etylu otrzymuje się odpowiedni solwat zawierający jedną cząsteczkę octanu etylu na 2 cząsteczki ML 3000.

Korzystne jest jednak dodanie do fazy eterowej co najmniej jednego węglowodoru wrzącego w temperaturze wyż szej niż eter, ewentualnie co najmniej częściowe oddestylowanie eteru i oddzielenie ML-3000, wytrąconego w stałej postaci krystalicznej, w zwykły sposób, np. przez filtrację lub odwirowanie, od roztworu macierzystego, a następnie wysuszenie produktu w umiarkowanej próżni, w nieznacznie podwyż szonej temperaturze. Korzystnie stosuje się wę glowodór wrzą cy w temperaturze co najmniej o 30°C, zwłaszcza o 40°C wyższej niż eter. Stosuje się tyle węglowodoru, że jego objętość stanowi około 2- do 15-krotny nadmiar, ewentualnie po oddestylowaniu eteru.

PL 208 027 B1

Węglowodorem może być prostołańcuchowy lub rozgałęziony węglowodór alifatyczny, korzystnie o 6 - 12 atomach węgla. Przykładami są n-heksan, n-heptan, n-oktan, izooktan, n-dekan, cykloheksan, cykloheptan. Korzystny jest n-heptan lub mieszanina izomerów heptanu, a także cykloheksan.

Nieoczekiwanie okazało się, że w wyniku podziałania węglowodorem na eterowy roztwór ML 3000, np. na wspomnianą fazę eterową, otrzymuje się nową, zasadniczo niezawierającą rozpuszczalnika, krystaliczną odmianę ML 3000, a mianowicie polimorf A. Polimorf A na wykresie DSC (od 50°C do 200°C) wykazuje pojedynczą endotermę w zakresie od 155 do 170°C. Wykres DSC przedstawiono na fig. 1.

Polimorf A można otrzymać z amorficznego ML 3000 lub z innych jego krystalicznych odmian (polimorfy C i E, patrz przykłady 4 15), przez podziałanie węglowodorem w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze 40 - 110°C. Traktowanie węglowodorem korzystnie realizuje się drogą ekstrakcji z mieszaniem (ekstrakcja na ciepło).

Ponadto polimorf A wykazuje następujące znaczące piki w widmie IR (rozcieranie z KBr w stosunku 1:3, spektrometr Spektrum 2000 FT-IR firmy Perkin Elmer; sterowanie urządzeniem za pomocą programu Spektrum 2.00; pomiary prowadzano w odbiciu dyfuzyjnym): liczba falowa (cm^-1): 1706; 1601; 1536; 1487; 1463; 1450; 1441; 1413; 1395; 1383; 1369; 1293; 1219; 1177; 1099; 1013; 836; 765; 698.

Widmo IR przedstawiono na fig. 2.

Dyfraktogram promieniowania rentgenowskiego (dyfraktogram proszkowy) polimorfu A przedstawiono na fig. 3. Polimorf A wykazuje następujące charakterystyczne wartości d 11,9; 4,2; 4,0, (2 0:7,5; 21,2; 22,4).

Polimorf A ma wąski rozrzut wielkości cząstek, przy czym średnia wielkość cząstek (określona na podstawie widma dyfrakcyjnego światła laserowego w układzie firmy Helios-Sympatec: Dry disperser RODOS; ogniskowa 50 mm) wynosi 30 -50 μm. Natomiast solwaty mają szeroki rozrzut wielkości cząstek o dużym udziale substancji drobnoziarnistej o wielkości cząstek około 10 μm i dużej zawartości substancji gruboziarnistej o wielkości cząstek około 1 mm. Średnia wielkość cząstek wynosi około 100 do 150 um.

W porównaniu do znanych solwatów i amorficznych postaci ML 3000, polimorf A ma znaczące zalety. Ze względu na krystaliczną budowę polimorf A jest trwały podczas suszenia i przechowywania. Nie stwierdzono przemian fazowych i wtórnej agregacji, co występuje w przypadku postaci amorficznej. Ponadto czystość polimorfu A jest wyższa, ponieważ podczas jego otrzymywania zanieczyszczenia nie są wbudowywane w strukturę krystaliczną.

Polimorf A ma upakowany układ krystaliczny, o stosunkowo niewielkiej powierzchni. Zjawiska powierzchniowe, takie jak ładunek elektrostatyczny, adhezja, adsorpcja itp. występują jedynie w niewielkim stopniu, w porównaniu z amorficznym ML 3000. Struktura krystaliczna zapewnia poza tym wysoką trwałość chemiczną, podczas gdy amorficzny ML 3000 ma dużą powierzchnię i z tego względu jest podatny na silny rozkład wskutek utleniania.

Solwaty nie są trwałe przy przechowywaniu, ponieważ w temperaturze pokojowej uwalnia się z nich rozpuszczalnik. Zachodząca przy tym przemiana fazowa w postać amorficzną niezawierającą rozpuszczalnika nie zachodzi jednoznacznie. Podczas starzenia się solwatów w układzie krystalicznym pozostają puste przestrzenie. Wskutek tego substancja ulega silnemu rozkładowi utleniającemu. Ponadto w wyniku starzenia otrzymuje się produkt o dużym rozrzucie wielkości cząstek, co niekorzystnie wpływa na sypkość i przydatność do dalszego przetwarzania.

Sposobem według wynalazku ML 3000 otrzymuje się z doskonałą wydajnością co najmniej 70%, z użyciem związku o wzorze III jako związku wyjściowego. Oznacza to znaczną poprawę w porównaniu ze stanem techniki. Zgodnie z przykładem 5C w publikacji W095/32971, związek analogiczny do ML 3000 otrzymuje się z wydajnością tylko 29%. Nieoczekiwanie ML 3000 otrzymuje się jako bardzo czysty związek w postaci krystalicznej niezawierającej rozpuszczalnika. Stężenie, oznaczane przez miareczkowanie wodorotlenkiem tetrabutyloamoniowym, wynosi 100%. Stężenie metali ciężkich wynosi < 10 ppm, a ilość popiołu 0%. Łączna ilość izomerów i pochodnych ML 3000 wynosi < 0,2% (oznaczona metodą HPLC), stężenie resztkowego rozpuszczalnika wynosi poniżej 0,2% (oznaczone metodą chromatografii gazowej obszaru nad mieszaniną reakcyjną).

Związek według wynalazku (polimorf A) okazał się silnym inhibitorem cyklooksygenazy i/lub lipoksygenazy. Wyróżnia się on silnym działaniem przeciwbólowym i jednakowym działaniem hamującym na enzymy cyklooksygenazę (CO) i lipoksygenazę (LO) (IC50LO/IC50CO ~1). Można go zatem stosować w leczeniu zaburzeń, którym towarzyszy zmiana metabolizmu kwasu arachidonowego. W szczególności można wymienić choroby typu reumatycznego i zapobieganie zaburzeniom o podłożu alergicznym. Związek według wynalazku jest zatem skutecznym środkiem przeciwzapalnym, przePL 208 027 B1 ciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwalergicznym oraz przeciwdziała zwężaniu oskrzeli i może być stosowany w profilaktyce zakrzepicy i profilaktyce wstrząsów anafilaktycznych i septycznych, a także w leczeniu chorób dermatologicznych, takich jak łuszczyca, pokrzywka, ostre i przewlekłe wysypki pochodzenia alergicznego i niealergicznego. Poza tym związek ten można stosować w leczeniu hipercholesterolemii.

Związek według wynalazku można podawać albo jako pojedynczą substancję terapeutycznie czynną, albo jako mieszaninę z innymi substancjami terapeutycznie czynnymi. Można go podawać po prostu jako związek, ale zazwyczaj podaje się go w postaci środka farmaceutycznego, czyli jako mieszaninę substancji czynnej z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, zwłaszcza z nośnikami lub rozcieńczalnikami i/lub dodatkami. Związek lub środek według wynalazku można podawać dojelitowo, np. doustnie lub doodbytniczo, albo pozajelitowo, np. podskórnie, dożylnie lub domięśniowo, ale korzystnie podaje się go w doustnych postaciach dawkowanych.

Rodzaj środka farmaceutycznego i farmaceutycznego nośnika lub rozcieńczalnika zależy od żądanej drogi podawania. Środki doustne mogą mieć np. postać tabletek lub kapsułek i mogą zawierać zwykłe zaróbki, takie jak środki wiążące (np. syrop, guma arabska, żelatyna, sorbit, tragakant lub poliwinylopirolidon), wypełniacze (np. laktoza, cukier, skrobia kukurydziana, fosforan wapnia, sorbit lub glicyna), środki smarujące (np. stearynian magnezu, talk, poliglikol etylenowy lub krzemionka), środki rozsadzające (np. skrobia) lub środki zwilżające (np. lauroilosulfonian sodu). Ciekłe preparaty doustne mogą mieć postać wodnych lub oleistych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów, eliksirów lub aerozoli itp., albo mogą mieć postać suchego proszku do roztwarzania przez dodanie wody lub innego odpowiedniego nośnika. Ciekłe preparaty tego typu mogą zawierać znane dodatki, np. środki suspendujące, środki smakowo-zapachowe, rozcieńczalniki lub środki emulgujące. Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory lub zawiesiny wytworzone z użyciem znanych nośników farmaceutycznych.

Leczenie związkiem według wynalazku prowadzi się przez podawanie skutecznej ilości związku, sformułowanego zgodnie z zasadami praktyki farmaceutycznej, leczonym osobnikom, korzystnie ssakom, a zwłaszcza ludziom. Celowość takiego leczenia i rodzaj stosowanego leczenia zależą od poszczególnych przypadków i są przedmiotem oceny medycznej (diagnozy) występujących oznak, objawów i/lub zaburzonych czynności oraz ryzyka wystąpienia takich oznak, objawów i/lub zaburzonych czynności, a także innych dodatkowych czynników.

Zazwyczaj leczenie prowadzi się przez pojedyncze lub powtarzane w ciągu dnia podawanie związku, ewentualnie razem lub na przemian z innymi substancjami czynnymi lub preparatami zawierającymi substancje czynne, tak że leczonemu osobnikowi podaje się dawkę dzienną około 0,1 - 1000 mg, a zwłaszcza 0,5 - 100 mg na kg masy ciała.

Poniżej opisano figury rysunku powołane w opisie wynalazku.

Fig. 1 przedstawia wykres DSC krystalicznego polimorfu ML 3000 (polimorfu A).

Fig. 2 przedstawia widmo IR polimorfu A

Fig. 3 przedstawia widmo dyfrakcyjne promieniowania rentgenowskiego dla polimorfu A.

Fig. 4 przedstawia wykres DSC dla solwatu z octanem etylu ML 3000 (polimorf C).

Fig. 5 przedstawia widmo IR polimorfu C.

Fig. 6 przedstawia widmo dyfrakcyjne promieniowania rentgenowskiego dla polimorfu C.

Fig. 7 przedstawia wykres DSC dla eteratu dietylowego ML 3000 (polimorf E).

Fig. 8 przedstawia widmo IR polimorfu E.

Fig. 9 przedstawia widmo dyfrakcyjne promieniowania rentgenowskiego dla polimorfu E.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Wykresy DSC i widma dyfrakcyjne promieniowania rentgenowskiego (dyfraktogramy proszkowe) wykonane w ramach wynalazku otrzymano w następujący sposób.

Analizy metodą DSC prowadzono z użyciem układu TA 4000 firmy Mettler (komórka pomiarowa DSC-20; procesor T11; analiza za pomocą programu TA-72). Szybkość ogrzewania wynosiła 5°C/min, w zakresie topnienia 2°C/min.

Dyfraktogramy proszkowe uzyskano z użyciem dyfraktometru proszkowego STOE Powder

Diffraction System firmy Stoe, Darmstadt, ze źródłem monochromatycznego promieniowania CuKal.

P r z y k ł a d 1

6-(4-Chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyna

Po usunięciu powietrza i trzykrotnym przepuszczeniu N2, w 250 l reaktorze umieszczono kolejno 4,64 kg (190,9 mola) magnezu i 18,8 kg eteru dietylowego. Eter doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Przy wyłączonym mieszadle dodano 0,03 kg jodu i 0,5 kg

PL 208 027 B1 (4 mole) chlorku benzylu, co spowodowało natychmiastowe rozpoczęcie reakcji magnezu z halogenkiem (odbarwienie i zmętnienie). Przy włączonym mieszadle, z naczynia zasilającego dodano w ciągu 2 godzin roztwór 23,5 kg (185,6 mola) chlorku benzylu w 37,8 kg eteru dietylowego, czarno-szarą mieszaninę intensywnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po zakończeniu dodawania roztwór Grignarda utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin jeszcze przez 2 godziny. Następnie z naczynia zasilającego dodano w ciągu 1,5 godziny roztwór 17,7 kg (134,6 mola) destylowanego 4-chloro-3,3-dimetylobutyronitrylu w 48,5 kg eteru dietylowego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin jeszcze przez 2 godziny. Następnie z jasnoszarej zawiesiny pod normalnym ciśnieniem oddestylowano eter dietylowy. Usunięto 54-59 kg destylatu (w ciągu 2 godzin), tak że mieszanina reakcyjna ciągle nadawała się do mieszania.

Do pozostałości dodano 106,3 kg toluenu. Temperatura wewnętrzna wynosiła 43°C. Następnie oddestylowano mieszaninę eteru i toluenu, aż do osiągnięcia temperatury wewnętrznej 85-90°C (około 36-40 kg destylatu).

Pozostałość stała się gęstą, ale ciągle nadającą się do mieszania zawiesiną bez powstawania skorupy. Zawiesinę tę przeniesiono do reaktora, w którym uprzednio umieszczono 76,7 kg lodu i 38,5 kg 32% kwasu chlorowodorowego. Przy wprowadzaniu temperatura wewnętrzna faz wzrosła od 0 do 23°C. Wartość pH fazy wodnej powinna wynosić 0,5 - 1,5 (pH = 1,0). Po ogrzaniu reaktora do temperatury wewnętrznej 40-45°C intensywnie mieszano ze sobą fazy przez 1,75-2 godziny. Następnie w tej temperaturze pozostawiono mieszaninę przy wyłączonym mieszadle na 10-15 minut, w celu rozdzielenia faz. Oddzielono fazę wodną zawierającą produkt (147 kg).

W aparacie ekstrakcyjnym ochłodzono fazę wodną do temperatury -8 do 0°C i zalkalizowano ją dodawszy 33,2 kg 24% amoniaku, przy czym szybkość dodawania amoniaku regulowano tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła maksymalnej temperatury 5°C. Wartość pH wynosiła 10,5-11.

Zalkalizowaną fazę wodną starannie wymieszano z 106,3 kg eteru dietylowego przez 30-40 minut w temperaturze 10-25°C i mieszaninę pozostawiono na 25-30 minut w celu rozdzielenia faz. Klarowną, lekko żółtawą fazę wodną (170 kg) oddzielono i odrzucono. Klarowną, żółtawo-zieloną fazę eterową całkowicie zatężono pod próżnią (70-80 Pa) i uzyskano 95 kg eterowego destylatu (1,40 godziny). Jako pozostałość po destylacji otrzymano 20,6 kg jasnozielonego oleju zawierającego 86,7% 2-benzylo-4,4-dimetylo-1-pirolinę. Do reaktora (500 l) wprowadzono 20,6 kg pozostałości (86,7%), odpowiadającej 17,9 kg (95,5 mola) 2-benzylo-4,4-dimetylo-1-piroliny, 29,7 kg (127,2 mola, 1,33 równoważnika) (O-bromo-4-chloroacetofenonu i 226,6 kg metanolu. Po dodaniu 12,7 kg (151,2 mola, 1,58 równoważnika) wodorowęglanu sodu, mieszaninę mieszano w temperaturze 17-24°C bez dostępu światła, przy czym powstała beżowa zawiesina. Reakcję kontynuowano aż do osiągnięcia w mieszaninie resztkowej zawartości związku pirolinowego <5%. Po 17 godzinach pobrano próbkę mieszaniny i zanalizowano ją na zawartość związku pirolinowego metodą chromatografii gazowej. Analiza wykazała stężenie 2%. Następnie zawiesinę odwirowano w temperaturze wewnętrznej 18-22°C i otrzymaną substancję stałą przemyto 14,4 kg metanolu w 2 porcjach. Masa wciąż wilgotnego lekko żółtego produktu wynosiła 25,8 kg.

Wciąż wilgotny produkt (25,8 kg) przeprowadzono w zawiesinę w 150 kg wody, którą w ciągu 15 minut ogrzano do temperatury wewnętrznej 50-60°C i mieszano w tej temperaturze przez 40 minut. Ochłodzoną do 40°C (40 minut) zawiesinę odwirowano i otrzymaną jasnożółtą substancję krystaliczną przemyto 27 kg wody w 2 porcjach. Produkt wysuszono pod próżnią w temperaturze 50-60°C przez 12-24 godzin. Otrzymano 18,5 kg 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2, 3-dihydro-1H-pirolizyny zawierającej 0,33% popiołu i 1,0% izomeru 5-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyny.

P r z y k ł a d 2

Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowy (ML 3000)

Po usunięciu powietrza i trzykrotnym przepuszczeniu N2, w 250 l reaktorze umieszczono 11,5 kg (35,7 mola) 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyny w 60 kg tetrahydrofuranu (THF). Żółto zabarwiony roztwór ochłodzono do 10-15°C pod ciśnieniem 50 kPa w atmosferze azotu (N2). Następnie w atmosferze azotu 6,8 kg (54,7 mola) chlorku oksalilu dozowano z naczynia zasilającego w ciągu 35 minut tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła 20°C.

Po zakończeniu dodawania ciemnozieloną rzadką zawiesinę mieszano przez 20-30 minut, przy temperaturze wewnętrznej 18-25°C.

Do 500 l reaktora wprowadzono 18 kg lodu w płatkach. Do tego lodu dodano w ciągu 5 minut ciepłą zawiesinę (25°C) tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła 20°C.

PL 208 027 B1

Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 10-20 minut przy temperaturze wewnętrznej 25-35°C. W temperaturze 25-35°C ciągle zielony roztwór rozcieńczono 62,2 kg glikolu dietylenowego. Następnie z naczynia zasilającego w ciągu 10-15 minut dodano 14,9 kg (298 moli) hydratu hydrazyny. Temperatura wewnętrzna wzrosła co najwyżej do 40-45°C. Przez stopniowe zwiększanie temperatury w ciągu 1,5 godziny teraz beżowo zabarwioną zawiesinę ogrzano do temperatury wewnętrznej 70-75°C, oddestylowując przy tym THF. Zanim osiągnięto wewnętrzną temperaturę 75°C, zebrano 45,4 kg destylatu THF.

Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 50-55°C i w ciągu 45 minut podziałano na nią łączną ilością 6,4 kg wodorotlenku potasu w płatkach (KOH) podzieloną na 8 do 10 porcji, przy czym temperatura wzrosła do 65-70°C już po dodaniu pierwszych 5 kg KOH, a początkowo gęsta zawiesina zmieniając zabarwienie na żółte stała się rzadką cieczą i na krótki czas wystąpiło łagodne wrzenie w warunkach powrotu skroplin.

Zawiesinę tę ogrzano do 90°C ze wzrostem temperatury 15°C/h, przy czym w 85°C rozpoczęło się nieznaczne pienienie i nastąpiło zagęszczenie zawiesiny. Temperaturę wewnętrzną podwyższono jeszcze do 102°C, przy szybkości wzrostu temperatury 2°C/h, jednocześnie przepuszczając przez mieszaninę reakcyjną azot wprowadzany przez zanurzoną w niej rurę, przy zwiększonej szybkości mieszadła. W wyniku silnego pienienia i dodatkowego wywiązywania się gazu, objętość zawartości reaktora podwoiła się. Jeśli było to potrzebne, obniżano temperaturę reakcji przez ochłodzenie. Przy temperaturze wewnętrznej 100-105°C piana zaczęła zapadać się i powstała czerwonobrązowa zawiesina, którą dalej ogrzewano do temperatury wewnętrznej 140-145°C, przy szybkości wzrostu temperatury 15°C/h. W przypadku nadmiernego pienienia temperaturę reakcji na krótko obniżano przez chłodzenie. W tym samym czasie odebrano kilka wodnych destylatów, w łącznej ilości 44 kg.

Zawartość reaktora utrzymywano w temperaturze 120-145°C przez 2-2,5 godziny. Następnie temperaturę reaktora obniżono do 30-40°C i dodano 74,7 kg wody i 56,7 kg eteru dietylowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wewnętrznej 30-33°C przez 10-15 minut i pozwolono na uformowanie się faz. Powstały układ trójfazowy rozdzielono. Najniższa silnie alkaliczna faza wodna o masie 154,9 kg była bezbarwna i tylko nieznacznie mętna. Usunięto ją jako ciecz odpadową. Żółto zabarwiona, mętna warstwa pośrednia o konsystencji oleistej i masie 29,6 kg zawierała główną ilość produktu w postaci soli potasowej. Górną, klarowną, żółto zabarwioną fazę eterową intensywnie mieszano przez 10 minut w aparacie ekstrakcyjnym z 10 kg wody, przy temperaturze wewnętrznej 30°C. Fazę wodną oddzielono w 10 minut po zaprzestaniu mieszania. Fazę pośrednią (29,6 kg) i wodny ekstrakt fazy eterowej (10,9 kg) zmieszano w aparacie ekstrakcyjnym z 126,2 kg eteru dietylowego i 59,7 kg wody i otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury wewnę trznej 0-5°C.

Z naczynia zasilającego odmierzono w ciągu 15 minut mieszaninę 6,0 kg 32,5% kwasu chlorowodorowego i 6,0 kg wody tak, że nie przekroczono maksymalnej temperatury wewnętrznej 10°C i osią gnię to pH 1-2. Jeś li nie osią gnię to tego pH, to dodawano kolejne 0,2 kg 32,5% kwasu chlorowodorowego w mieszaninie z 0,2 kg wody. Po osiągnięciu tego pH, fazy dobrze wymieszano jeszcze przez 5-10 minut i pozostawiono na 10-20 minut z wyłączonym mieszaniem, w celu rozdzielenia faz.

Fazę wodną zawierającą HCl odprowadzono. Do fazy eterowej dodano jeszcze z naczynia zasilającego mieszaninę 9,5 kg kwasu chlorowodorowego i 19 kg wody i całość starannie wymieszano przez 5-10 minut, nie przekraczając temperatury wewnętrznej 10°C. Fazy rozdzielono i ewentualnie powtórzono 3 razy działanie kwasem chlorowodorowym.

Do fazy eterowej dodano 30 kg wody demineralizowanej, przez 10-20 minut dobrze wymieszano i ogrzano do 15-20°C. Fazy rozdzielono i powtórzono ekstrakcję.

Na fazę eterową przemytą od śladów kwasu podziałano zawiesiną 6,5 kg bezwodnego siarczanu magnezu i 0,4 kg węgla aktywnego (Acticarbon 2S) w 1 kg eteru dietylowego i uzyskaną mieszaninę mieszano w 18°C przez 30-45 minut. Zawiesinę poddano filtracji klarującej przez filtr ciśnieniowy pokryty 0,5 kg pomocniczego materiału filtracyjnego (Cell Flock), umieszczony w aparaturze destylacyjnej. Filtr i aparaturę następnie przepłukano 8 kg eteru dietylowego.

Do fazy eterowej dodano 95,6 kg n-heptanu i oddestylowano eter pod próżnią przy temperaturze wewnętrznej 15-20°C. Zawiesinę kryształów powstałą po oddestylowaniu eteru ochłodzono do temperatury wewnętrznej 13-18°C i mieszano w tej temperaturze przez 0,5-1,5 godziny, po czym usunięto kryształy przez odwirowanie. Otrzymany wilgotny produkt przemyto 23,0 kg n-heptanu w dwóch porcjach. Wilgotny produkt wysuszono przez noc w próżniowym piecu w 50-60°C i ewentualnie zmielono. Otrzymano 10,5 kg (77,2%) ML-3000.

Opis produktu

Produkt ma zabarwienie żółtawe do barwy kości słoniowej. Roztwór w tetrahydrofuranie jest bezbarwny (Y7) i klarowny. Temperatura topnienia, oznaczona metodą DSC (w warunkach innych niż

PL 208 027 B1 podano powyżej) wynosi 157°C. Drugie oznaczenie temperatury topnienia w warunkach podanych powyżej doprowadziło do otrzymania wykresu DSC pokazanego na fig. 1.

Widmo IR i dyfraktogram proszkowy przedstawiono na fig. 2 i 3. Odległości międzypłaszczyznowe (wartości d) są następujące (uwzględniono wszystkie piki do 2Θ = 34):

2Θ	Wartość d	Natężenie względne (%)
7,5	11,9	100,0
10,8	8,2	8,3
11,2	7,9	18,6
13,8	6,4	12,6
14,9	5,9	12,7
15,4	5,8	24,2
15,9	5,6	10,0
16,8	5,3	23,4
18,1	5,0	20,1
18,15	4,9	20,1
19,0	4,7	27,4
19,9	4,5	16,8
20,1	4,4	20,2
20,8	4,3	30,0
21,2	4,2	68,5
22,0	4,05	10,8
22,4	4,0	33,3
22,8	3,9	12,5
23,7	3,7	11,9
24,4	3,6	7,7
25,0	3,55	5,4
25,7	3,5	14,8
26,4	3,4	6,0
26,9	3,3	6,0
27,2	3,25	11,8
27,7	3,2	17,0
28,4	3,1	20,2
30,4	2,95	7,8
30,7	2,9	9,4
31,2	2,85	5,1
31,5	2,8	5,8
32,3	2,75	8,6
32,5	2,7	10,2
33,7	2,65	9,0
33,9	2,6	7,0

Zawartość, oznaczona metodą miareczkowania wodorotlenkiem tetrabutyloamoniowym, wynosiła 100,9%

Zawartość metali ciężkich: <10 ppm

Zawartość popiołu: 0%

Zawartość resztkowych rozpuszczalników

PL 208 027 B1 (oznaczona metodą chromatografii gazowej) 0,11% eteru dietylowego i

0,04% heptanu

Zawartość hydrazyny: <0,3 ppm

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie polimorfu A kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego przez krystalizację z eteru dietylowego i cykloheksanu

W podwyż szonej temperaturze (40-50°C) i w trakcie mieszania rozpuszczono surowy, wilgotny kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowy (500 g) w eterze dietylowym (13 l), roztwór przesączono przez tlenek glinu AI2O3 i z przesączu usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną jako pozostałość surową frakcję krystaliczną przeprowadzono w zawiesinę w cykloheksanie (3,6 l) i przeprowadzono ekstrakcję na ciepło. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsączono kryształy, przemyto je zimnym cykloheksanem, a następnie zimnym metanolem i przez kilka godzin suszono w 50-60°C. Otrzymano 470 g (73% w przeliczeniu na użyty prekursor) polimorfu A kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego o czystości 99,69%.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego·/ octan etylu (polimorf C)

Zawiesinę surowego kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego (33 kg) w octanie etylu (115 l), wytworzoną w podwyższonej temperaturze (40-50°C), przeprowadzono w roztwór przez ogrzewanie w warunkach powrotu skroplin. Powstały klarowny roztwór przesączono przez ogrzewany lejek z filtrem i następnie w trakcie mieszania wolno ochłodzono do 15-20°C w ciągu 2-2,5 godziny, z szybkością chłodzenia 0,5°C/min. Umożliwiono wytrącanie się kryształów w tej temperaturze, z wyłączonym na 20 minut mieszaniem, po czym osad odwirowano i przemyto zimnym octanem etylu (33 l).

Zawartość octanu etylu oznaczono metodą ¹H-NMR-(CDCI3), z użyciem świeżo otrzymanych krystalicznych frakcji po ich wyciśnięciu i wysuszeniu na powietrzu. W przybliżeniu osiągnięto oczekiwaną teoretyczną wartość 10,38 procent wagowych dla solwatu 2:1 (hemisolwat). Ze stosunku całki nad linią rezonansową dla grupy acetylometylowej octanu etylu (d = 2,04, 3H) do całki nad linią rezonansową grupy metylenowej ML 3000 przy d (ppm) = 2,85, (2H) wynika oczekiwany dla hemisolwatu stosunek liczbowy 3:4.

Wykres DSC, widmo IR i dyfraktogram proszkowy przedstawiono na fig. 4, 5 i 6.

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego·/ eter dietylowy (polimorf E)

Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowy (2 g) rozpuszczono w eterze dietylowym (36 ml) w warunkach powrotu skroplin. Bez dostępu światła roztwór powoli ochłodzono w ciągu 7 godzin do temperatury pokojowej. Przy dalszym obniżaniu temperatury do 0°C, powstawanie kryształów następuje od 15°C. W celu umożliwienia wzrostu kryształów roztwór przechowywano w 0°C przez 2 dni, po czym znad kryształów zdekantowano roztwór macierzysty.

Zawartość eteru dietylowego oznaczono metodą ¹H-NMR-(CDCI3), z użyciem świeżo otrzymanych kryształów, po dekantacji i wysuszeniu na powietrzu. W przybliżeniu osiągnięto oczekiwaną teoretyczną wartość 8,87 procent wagowych dla solwatu 2:1 (hemisolwat). Ze stosunku całki nad trypletem dla grup etylometylowych eteru dietylowego (8 = 1,21, 6H) do całki nad linią rezonansową bliźniaczej grupy dimetylowej ML 3000 (δ = 1,29, 6H) wynika oczekiwany dla hemisolwatu stosunek liczbowy 1:2.

Wykres DSC, widmo IR i dyfraktogram proszkowy przedstawiono na fig. 7, 8 i 9.

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie monokryształów polimorfu E

Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowy (250 mg) rozpuszczono w eterze dietylowym (5 ml) z dodatkiem 1,4-dichlorobenzenu (0,5 ml). Bez dostępu światła roztwór ochłodzono w ciągu jednej godziny do temperatury 4°C, a następnie do -25°C. Substancja krystalizuje w ciągu jednego dnia, z utworzeniem dużych, dobrze ukształtowanych bezbarwnych pręcików.

P r z y k ł a d 7

Wytwarzanie polimorfu A kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego przez krystalizację z eteru metylowo-t-butylowego (MTB) i n-heptanu

PL 208 027 B1

W 100 ml dwuszyjnej kolbie wyposażonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło magnetyczne oraz owiniętej folią aluminiową dla ochrony przed działaniem światła wytworzono zawiesinę ML 3000 (1 g) w eterze metylowo-t-butylowym i całkowicie ją rozpuszczono przez ogrzewanie do temperatury wrzenia w atmosferze argonu (0,12 MPa). Po 15 minutowym mieszaniu (200 obrotów na minutę) w warunkach powrotu skroplin do klarownego roztworu dodano n-heptan aż do pojawienia się zmętnienia (30 ml), po czym na gorąco dodano powoli dodatkową ilość n-heptanu (40 ml) aż do powstania zawiesiny (65°C), którą mieszając pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej.

Po 3 godzinach zawiesinę przechowywano w lodówce przez kolejnych 15 godzin w temperaturze 4°C. Kryształy odsączono od roztworu macierzystego przez filtr ze spieczonego szkła G4, stosując obniżone ciśnienie (50 kPa). Placek filtracyjny przeprowadzono ponownie w zawiesinę (5 razy) w n-heptanie (10 ml), odessano do sucha (1 min) i przechowywano w zamkniętym słoiku bez dalszego suszenia. Wydajność kryształów o czystym białym zabarwieniu wynosiła 81%. Dyfraktogramy proszkowe tych kryształów były charakterystyczne dla czystego polimorfu A.

Claims

1. Sposób wytwarzania kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego o wzorze I znamienny tym, że związek o wzorze III poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu i na otrzymany produkt działa się hydrazyną i wodorotlenkiem metalu alkalicznego w fazie wodnej, w temperaturze 120 - 180°C, w obecności mono- lub dialkoholu alifatycznego o temperaturze wrzenia co najmniej 140°C, po zakończeniu reakcji wytwarza się układ trójfazowy przez dodanie eteru i otrzymuje się związek I przez zakwaszenie fazy środkowej.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako eter stosuje się eter dietylowy, eter t-butylowo-metylowy lub tetrahydrofuran.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję z hydrazyną i wodorotlenkiem metalu alkalicznego prowadzi się w obecności glikolu etylenowego, eteru monometylowego glikolu etylenowego lub glikolu dietylenowego.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję z hydrazyną i wodorotlenkiem metalu alkalicznego prowadzi się w obecności glikolu dietylenowego.

5. Sposób według zastrz. 1-4, znamienny tym, że na produkt otrzymany w reakcji z chlorkiem oksalilu najpierw działa się hydrazyną, a następnie wodorotlenkiem metalu alkalicznego.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję z wodorotlenkiem metalu alkalicznego prowadzi się w temperaturze 120 - 180°C.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w czasie tej reakcji co najmniej częściowo usuwa się składniki lotne w temperaturze reakcji.

PL 208 027 B1

8. Sposób według zastrz. 1-7, znamienny tym, że przed zakwaszeniem fazy środkowej działa się na nią mieszaniną wody i eteru nie mieszającego się z wodą.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że żądany produkt otrzymuje się z fazy eterowej przez dodanie do tej fazy eterowej alifatycznego lub cykloalifatycznego węglowodoru o wyższej temperaturze wrzenia niż eter.

10. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że co najmniej częściowo oddestylowuje się eter z wytworzeniem żądanego produktu.

11. Sposób według zastrz. 1-10, znamienny tym, że związek o wzorze III wytwarza się poddając reakcji 2-benzylo-4,4-dimetylo-1-pirolinę z ®-chlorowco-4-chloroacetofenonem w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w obecności wodorowęglanu metalu alkalicznego i/lub węglanu metalu alkalicznego w postaci stałej.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się metanol.

13. Sposób według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności stałego wodorowęglanu sodu.

14. Związek pośredni o wzorze II

15. Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowy o wzorze I w postaci krystalicznej, wykazujący na wykresie DSC pojedynczą endotermę w zakresie 155-170°C.

16. Związek według zastrz. 15, wykazujący następujące znaczące piki w widmie IR (liczba falowa, cm^-1): 1706; 1601; 1536; 1487; 1463; 1450; 1441; 1413; 1395; 1383; 1369; 1293; 1219; 1177; 1099; 1013; 836; 765; 698.

17. Związek według zastrz. 15 albo 16, wykazujący następujące charakterystyczne wartości d (odległości międzypłaszczyznowe) na dyfraktogramie rentgenowskim: 11,9; 4,2; 4,0.

18. Związek według zastrz. 17, wykazujący następujące wartości d: 11,9; 8,2; 7,9; 6,4; 5,9; 5,8; 5,6; 5,3; 5,0; 4,9; 4,7; 4,5; 4,4; 4,3; 4,2; 4,05; 4,0; 3,9; 3,7; 3,6; 3,55; 3,5; 3,4; 3,3; 3,25; 3,2; 3,1; 2,95; 2,9; 2,85; 2,8; 2,75; 2,7; 2,65; 2,6.

19. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 15-18, ewentualnie razem ze zwykłymi zaróbkami.

20. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 15-18 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia chorób typu reumatycznego.

21. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 15-18, znamienny tym, że do eterowego roztworu związku o wzorze I dodaje się alifatyczny lub cykloalifatyczny węglowodór wrzący w temperaturze wyższej niż eter, ewentualnie co najmniej częściowo oddestylowuje się eter i otrzymuje się związek o wzorze I.