CZ20022500A3 - Způsob přípravy 6-(4-chlorophenyI)-2,2 dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5- yloctové kyseliny - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, ve kterém sloučenina vzorce III reaguje s oxalylchloridem alkalického kovu ve vodné fázi při zvýšené teplotě, a poté co je zpracování dokončeno, je přidáním etheru vytvořen třífázový systém a sloučenina vzorce I je získána okyselením prostřední fáze.

Description

Oblast techniky

Přítomný vynález se týká způsobu přípravy kyseliny 6-(,4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5— yl octové (ML 3000) a nového polymorfu ML 3000, označován jako polymorf A.

3e

Dosavadní stav techniky

ML' 3000 je slibný . inhibitor cyklooxygenázy a 5-lipoxygenázy a je tudíž vhodný pro léčení poruch revmatického typu a pro preventivní léčbu alergicky vyvolaných poruch, pro vysvětlení viz například Drugs of Future, 20(10), 1007 až 1009 (1955). Možný způsob přípravy se také nalézá v této publikaci. Další možnosti přípravy jsou popsány v. EP-A-397175, WO 95/32970, WO 95/32971, WO 95/32972, Archiv der Pharmazie, 312, 896 až 907 (1979) a 321, 159 až 162 (1988), J. Med. Chem., (3/7)', 1894 až 1897 (1994), Arch. Pharm., Pharm.' Med. Chem., 330, 307 až 312 (1997). Při všech těchto syntézách, výstavba základní' pyrrolizinové struktury je prováděna podle způsobu zobrazeného na reakčním schématu:

Reakce je prováděna v methylenchloridu, ethanolu nebo diethyletheru. Bromovodík vytvářený při'reakci je jímán pomocí přídavku vodného roztoku· hydrogenuhličitanu sodného.

Zavedení radikálu kyseliny octové do pozice 5 .je. potom prováděno pomocí reakce s ethyl-diazoacetátem . nebo ethyloxalylchloridem a následnou hydrolýzou nebo hydrolýzou a redukcí ketonové skupiny hydrazinem.

Arch.	Pharm.,	312,	8 96 až	907 (1979)	popisuje následující
reakci z
					O
		r·	CI^O		1 .d o if 0
			+ cAc.
Táto	reakce	se	provádí	v benzenu	jako rozpouštědle.

Skupina COCOC1 je potom přeměněna na skupinu kyseliny octové, avšak, kromě toho. zreagována s diethylaminem.

WO 95/32970, WO 95/32971 a WO 95/32972 popisují zavedení radikálu kyseliny octové do sloučenin, které jsou strukturně příbuzné ML-3000, reakcí těchto pyrrolizinových sloučenin s oxalylchloridem nebo ethyloxalýlchloridem a následnou redukcí s hydrazinem a hydroxidem draselným (Huang Minlonova varianta Wolff-Kishnerovy redukce). Podrobnější informace o experimentálním způsobu se nachází pouze v příkladu 5C dokumentu WO 95/32971. Reakce pyrrolizinové sloučeniny s oxalylchloridem je potom prováděna v tetrahydrofuranu (THF). Voda a hydrát hydrazinu jsou přidány k produktu reakce a tetrahydrofuran je oddestilován, destilační zbytek je zpracován s diethylenglykolem a s hydroxidem draselným a zahřát na 140 °C se současným odpařením vody. Reakční směs je následně zpracována s vodou, okyselena a vysrážená karboxylové kyselina je vyjmuta do diethyl-etheru. Produkt je čištěn mícháním etherického roztoku nějaký čas se sušícím činidlem,

4 4 4 4 •	•	•.« 4	• * *	•	4 4 4	44 4	4
	4	•	» ·	4	4	• ' 4	•
• ·	•	•	•	•	4	4	4
»» 4		• 4	4 4		4 4 4	44

jako je bezvodý síran sodný nebo síran hořečnatý a odstátím, potom odfiltrováním vodou nasyceného síranu a konečně odpařením etheru za tepla. Látka krystalizující z. matečného louhu při odpařování je jímána a sušena.

Pro průmyslovou výrobu ML 3000, je upřednostňováno zavedeni l· v e o Ί í ' ⁷

OO-L-LUJ octové použitím oxalylchloridu.

Avšak, ukázalo se, že po výše uvedené reakci při předchozím způsobu izolace a čištění surové látky se výtěžek silně snižuje a nově se při kroku čištění a navíc během sušení vytváří řada produktů dekompozice, takže další pracné čištění ML 3000, např. rekrystalizace je potřebné pro získání farmaceutické kvality.

Při již zmíněném způsobu přípravy, sloučeniny strukturně .analogické s ML 3000 jsou čištěny a krystalizovány následujícími způsoby.

V J. Med. Chem., 37, 1894 až 1897 (1994), ethanolový/alkalický roztok sodné soli ML 3000 získaný z hydrolýzy ethylesteru je' okyselen kyselinou orthofosforečnou a extrahován směsí 3 dílů diethyletheru a 1 dílu methylenchloridu. Pevný podíl, který zůstává po sušení síranem sodným a po odstripování směsi rozpouštědel je resuspendován za použití diisopropyletheru, odfiltrován a sušen. Pokud jde o přípravu ML 3000 je učiněn odkaz na Arch. Pharm., 321,. 159 až 162 (1988) (pokud jde o diskusi viz níže).

V Arch. Pharm., Pharm. Med. Chem., 330, 307 až 312 (1997), heterocyklické strukturální analogy ML 3000, které jsou vytvářeny z prekurzorů kyseliny 2-oxooctové podle Huang-Minlonova způsobu jsou získány odpařením výplachů získaných z krátké silikagelové kolony použitím diethyletheru.

···· 99 99 * 99 ···· ··· ·· 9 · · · · .· * 9 9 9 9 « 9 9 9 * * • · · · 9 9 9 · · · ·

9 φ* 9 · 999 9 · 99

V Arch. Pharm., 321, 159 až 162 (1988), ethylestery některých kyselin příbuzných ML 3000 jsou hydrolyzovány v ethanolovaném KOH, po hydrolýze jsou kyseliny uvolněny z vodného/ethanolového matečného louhu draselných solí pomocí 6% kyseliny orthofosforečné a vyjmuty do diethyletheru. Po zmenšení objemu jsou z něj kyseliny adsorbovány na neutrální oxid hlinitý. Po eluci neutrálních nečistot etherem jsou karboxylové.. kyseliny desorbovány z anorganického nosiče působením vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a poté vyjmuty v diethyletheru. Tento druhý diethyletherový extrakt je odpařován dokud nezkrystalizuje, krystaly jsou odděleny a po přidání pentanu pro vysrážení druhé frakce krystalů je objem etherického matečného louhu opět zmenšen.

V tézi, jejímž autorem je Kiefer (Frankfurt, 1992), pro přípravu analogické kyseliny pyrrolizin-5-yl octové je odpovídající kyselina 2-oxooctová předmětem Huang-Minlonova způsobu redukce. Před uvolněním kyseliny pyrrolizin-5-yl octové, obsažené v reakční směsi jako draselná sůl, jsou odstraněny neutrální alkalické nečistoty a příměsi úvodní extrakcí z vodné/alkalické fáze produktu pomocí ěthyl-acetátu. Teprve potom je karboxylová kyselina vysrážená pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové a vyjmuta do diethyletheru. Diethyletherové extrakty jsou promyty vodou, sušeny a rozpouštědlo je úplně odpařeno dokud není přítomen pevný krystalický podíl, který je potom promyt studeným diethyletherem.

Krystalické práškové vzorky ML 3000 připravené podle předchozích známých způsobů se · měří pomocí roentgenových paprsků v práškových refraktometrech a refraktogramy, prášková spektra se navzájem porovnávají. Vzorky pevné látky se navíc zkoumají použitím způsobu diferenční skanovací kalorimetrie

• · •	• 4 ' 4 4	• · 4 ·	• 4 4	4 4 0 0	• 4 4 4 4
•	4 4 4	4 «	•	0 4 ·	0
•	4 4	4 4	4	• ·	4 ·
r	0 4'	4 4	»44	4 ·	4·

(DSC) nebo použitím termogravimetrického způsobu (TGA). Měření práškové refraktometrie a diferenční skanovací kalorimetrická měření (DSC) ukazují, že po krystalizací z diethyletheru je nejprve vytvářena pevná látka jako solvát etheru v krystalické formě tyčinek. Při krystalizací z ethyl-acetátu, je analogicky’ vytvářen solvát s ethyl-acetátem v kosočtverečné formě. Ukázalo se, že tyto solváty jsou nestabilní. Rozkládají se ve vakuu a/nebo. při zvýšených teplotách s pouze neúplným uvolněním vázaného rozpouštědla, čímž poskytují vysoce amorfní látky, které však stále ještě obsahují zbytky rozpouštědla a ve kterých mohou být po sušení zjištěna zvýšená množství látek vzniklých dekompozicí. Pokud jde o solváty, charakteristické teploty desolvatace se mění a zjišťuje se pomocí technologie diferenční skanovací kalorimetrie.

Surová ML 3000, která.je získána jako draselná sůl pomocí hydrazinového způsobu a která je potom vysrážena z reakční směsi okyselené anorganickou kyselinou, také obsahuje hydrazín, vedlejší produkty a produkty dekompozice (produkt dekarboxylace a také dimer) jako příměsi navíc k slabě vodou rozpustným draselným solím. To si žádá dodatečné čistící operace. Například pro odstranění hydrazinových složek, surová krystalická kyselina musí být tudíž mnohokrát promyta zředěnými anorganickými kyselinami nebo musí být její roztok extrahován, pro snížení obsahu hydrazinu v čisté látce do rozsahu neškodných zbytkových množství.

Žádný ze způsobů dosud zveřejněných neposkytuje látku bez omezení vhodnou pro podávání lidem.

Podstata vynálezu

Přítomný vynález je proto založen na předmětu, kterým je učinit dostupným způsob přípravy ML 3000, při kterém ML 3000 je získána ve vysoké čistotě a čisté, definované krystalické formě.

Překvapivě bylo v současné době zjištěno, že tohoto předmětu je dosaženo, jestliže odpovídající pyrrolizinová sloučenina reaguje s oxalylchloridem a hydrazinem a reakční produkt je podroben zvláštnímu zpracování. Mimoto bylo zjištěno, že během zpracování je vytvářena nová polymorfní ML 3000 (polymorf A) .

Přítomný vynález se tudíž týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I (ML 3000)

OH ve kterém sloučenina vzorce III

III reaguje s oxylylchloridem a získaný produkt je zpracován s hydrazinem a hydroxidem alkalického kovu ve vodné fázi, při zvýšené teplotě, načež poté co je dokončeno zpracování se vytvoří třífázový systém přidáním etheru, který není mísitelný nebo pouze omezeně mísitelný s vodou a sloučenina vzorce I je získána okyselením prostřední fáze.

Dále následuje stručný popis obrazů:

Obr. 1 zobrazuje diagram diferenční skanovací kalorimetrie krystalického polymorfu (polymorf A) ML 3000.

Obr. 2 .zobrazuje infračervené spektrum polymorfu A.

Obr. 3 zobrazuje spektrum difrakce rentgenového záření polymorfu A.

Obr. 4 zobrazuje diagram diferenční skanovací kalorimetrie ethvl-acetátového solvátu ML 3000 (polymorf C).

Obr. 5 zobrazuje infračervené spektrum polymorfu C.

Obr. 6 zobrazuje diagram difrakce rentgenového záření polymorfu C.

Obr. 7 zobrazuje diagram diferenční skanovací kalorimetrie diethyl-etherátu ML 3000 (polymorf E).

Obr. 8 zobrazuje infračervené spektrum polymorfu E.

Obr. 9 zobrazuje diagram difrakce rentgenového záření polymorfu E.

Příprava kyseliny 6- (4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octové (ML 3000) použitím způsobu podle tohoto vynálezu může být zobrazena následujícími reakčními rovnicemi vycházejícími ze sloučeniny vzorce IV

Cl

Sloučenina vzorce IV je známa. Je popsána například v Arch. Pharm., 321, 159 až 162 (1988). Může být připravena reakcí benzylmagnesiumchloridu s 3,3-dimethyl-4-chlorbutyronitrilem, jak je popsána [mezera] J. Med. Chem., 37, 1984 až

1987 (1994). Reakce je prováděna v inertním rozpouštědle, jako je ether nebo uhlovodík, jako je toluen. Sloučenina vzorce IV potom reaguje s Q-brom-4-chloracetofenonem V. Sloučenina ω-brom-4-chloraceto.fenon a její příprava jsou známy, jsou popsány například v Bull. Soc. Chim. Fr., 21, 69 (1899).

Tato reakce je obecně prováděna v polárním organickém rozpouštědle. Vhodnými polárními organickými rozpouštědly jsou, zejména C1-C4 alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, isopropanol, nebo ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan. Reagující složky mohou být použity v ekvimolárních množstvích. Obecně však' je c-brom-4-chloracetofenon použit v přebytku, například v množství až do 40 % molárních.

Pro zachycování bromovodíku uvolněného při reakci, je reakce prováděna v přítomnosti báze. Přednostně je používána anorganická báze, zvláště hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo uhličitan alkalického kovu, přičemž je přednost dávána zejména odpovídajícím sodným a draselným sloučeninám. Anorganická báze může, být použita ve formě vodného roztoku. Zvláště výhodným se však ukázalo být použití anorganické báze ve formě pevné látky. To usnadňuje oddělení anorganických produktů reakce a redukuje spektrum vedlejších produktů. Anorganická báze je obecně používána v ekvimolárních množstvích, vztaženo na množství uvolněného bromovodíku. Vhodně je však anorganická báze použita v přebytku, například až do 1,8 ekvivalentů. Mimoto se ukázalo vhodným provádět reakci s vyloučením světla. Reakční teplota se může lišit v • 4. ···· širokém rozmezí. Výhodně je však reakce prováděna v rozmezí od 0 do 50 °C.

Sloučenina vzorce III může být získána obvyklým způsobem odstraněním vytvořených solí a rozpouštědla. Sloučenina vzorce III je získána tímto způsobem s výtěžkem nejméně 40% a čistotou nejméně 97%. Obsah isomeru zvláště toho, který má 4-chlorfenylovou skupinu v pozici 5- není větší než přibližně 1,5 % a obecně přibližně 1 %.

Sloučenina vzorce III potom reaguje s oxalylchloridem. Obecně je použito inertní organické rozpouštědlo, jako je ether, zvláště diethylether, methyl(terc-butyl)ether, tetrahydrofuran nebo dioxan, uhlovodík, jako je toluen, nebo chlorovaný uhlovodík, jako je methylenchlorid. Upřednostňováno je použití tetrahydrofuranu.

Reakční teplota je obecně v rozmezí od -20 do +30 °C. Pro realizaci reakce, exotermní reakce je řízena pomocí rychlosti přidávání oxalylchloridu a/nebo chlazením reakční směsi. Tímto způsobem je získána sloučenina vzorce II.

Reakční směs je potom přivedena do styku s vodou, aby se hydrolyzoval přebytečný oxalylchlorid. Překvapivé zde nenastává hydrolýza sloučeniny vzorce II na odpovídající karboxylovou kyselinu .

Reakční směs je potom zpracována s. reakčním činidlem, které je vhodné pro redukci ketonové skupiny v pozici 5za tvorby skupiny kyseliny octové. Použití hydrazinu (Wolff-Kishnerova redukce) je pro tento účel výhodné. Huang-Minlonova varianta, při které je reakce s hydrazinem prováděna v alkoholu s vysokou teplotou varu v přítomnosti

hydroxidu alkalického kovu, se ukázala zvláště vhodnou. Výhodně je používán takový způsob, při kterém rozpouštědlo použité pro reakci s oxalylchloridem je při nejmenším částečně odpařeno, před · nebo po přidání alkoholu s vysokou teplotou varu. Potom je přidán hydrazin, zvláště hydrát hydrazinu, a reakční teplota je zvýšena na přibližně 70 až 80 °C pro odpaření jakéhokoliv rozpouštědla, které může být zanecháno destilací. Následně po tom je reakční teplota zvýšena na rozmezí od 120 do 180 °C, zvláště od 130 do 160 °C. Hydroxid alkalického kovu· je přidán v pevné formě nebo jako koncentrovaný vodný louh, ale výhodně v pevné formě. Doba přidáváni ,, není rozhodující, výhodně je přidán po odpaření zbytkového rozpouštědla použitého pro reakci s oxalylchloridem. Výhodně je používán hydroxid draselný.

Jako alkohol s vysokou teplotou varu je používán zejména, alifatický jednomocný- nebo dvojmocný alkohol, který má teplotu varu nejméně 140 °C. Vhodnými alkoholy jsou ethylenglykol, monomethylether ethylenglykolu atd. a zvláště diethylenglykol,*

Doba reakce je obecně v rozmezí od 30 do 300 minut.

Složky těkavé při reakční teplotě, kterými jsou hlavně voda,'hydrazin a možná ještě zbytky rozpouštědla použitého pro reakci s oxalylchloridem, jsou vhodně odstraněny například destilací.

Po dokončení reakce je reakční směs smíchána s etherem (etherickým rozpouštědlem) a s vodou nebo vodou obsahující elektrolyt (např. obsahující chlorid sodný). Výhodně je používán ether, který je omezeně mísitelný s vodou. Ethery,

které jsou použitelné jsou například methyl(terc-butyl)ether, tetrahydrofuran a . zvláště diethylether.

Jako výsledek přidání etheru je vytvořen 3-fázový systém. Vrchní fází je etherová fáze, která obsahuje přítomné organické nečistoty. Spodní fází je silně alkalická vodná fáze, která obsahuje anorganické složky. Prostřední fází je olej ovitá fáze, která se skládá hlavně ze soli ML 3000 s hydroxidem alkalického kovu používaného při reakci, která je slabě rozpustná v diethylenglykol obsahující alkalické vodné fázi. Překvapivě se ukázalo, že prostřední fáze obsahuje sůl ML 3000 ve vysoké čistotě.

Fáze jsou separovány a prostřední fáze je zpracována se směsí vody a etheru, který je pouze omezeně mísitelný s vodou, např. diethyletherem nebo methyl(terc-butyl)etherem a okyselena na pH přibližně od 1 do 2 použitím anorganické nebo organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina orthofosforečná, kyselina octová, kyselina šťavelová nebo kyselina citrónová. ML 3000 je potom rozpuštěna v etherové fázi. Je-li to žádoucí, tato etherová fáze může potom být vystavena dalším extrakčním krokům s kyselinou nebo vodou, prováděnými obvyklým způsobem. Je-li to žádoucí, další čistící krok zpracováním s aktivním uhlím nebo jinými absorbenty, jako je [doslovná citace] (např. bentonit atd.) může být také přidán.

Množství etheru a vody, které je přidáno pro vytvořeni 3-fázového systému není důležité. Obecně jsou použita dostatečná množství etheru a vody tak, že se fáze vytvoří a mohou být separovány jednoduchým způsobem. Obecně od 5 do 10 dílů hmotnostních vody a od 3 do 20 dílů hmotnostních etheru je použito na díl hmotnostní výchozí sloučeniny.

Získání ML 3000 z etherové fáze může být prováděno různými způsoby. Například ether může být odpařen a ML 3000 získána krystalizaci z ethyl-acetátu nebo isopropanolu. Při odpaření krystalizuje z etheru etherový solvát, který v případě diethyletheru obsahuje 1 molekulu rozpouštědla na 2 molekuly ML 3000. Při krystalizaci z ethyl-acetátu, je získán odpovídající solvát obsahující jednu molekulu ethyl-acetátu na dvě molekuly ML 3000. .

Avšak výhodné je přidat do etherové fáze nejméně jeden uhlovodík s teplotou varu vyšší než ether, je-li žádoucí při nejmenším částečně oddestilovat ether a oddělit ML 3000 vysráženou na pevnou látku, krystalické formy obvyklým způsobem, např. filtrací nebo odstředěním z matečného louhu, a získat jí sušením v mírném vakuu při nepatrně zvýšených teplotách. Výhodně je používán uhlovodík, který vře při teplotě nejméně o 30 °C, zejména nejméně o 40 °C vyšší než ether. Dostatečné množství uhlovodíku je použito tak, že je po oddestilování etheru přítomen v přibližně 2- až 15-násobném přebytku (objemovém), je-li to žádoucí'.

Uhlovodíkem může být alifatický uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má výhodně od 6 do 12 atomů uhlíku. Příklady jsou n-hexan, n-heptan, n-oktan, isooktan, n— -děkan, cyklohexan a cykloheptan. Upřednostňován je n-heptan nebo směsi isomerních heptanů a také cyklohexan.

Překvapivě se ukázalo, že při zpracování etherického roztoku ML 3000, např. uvedené etherové fáze, s uhlovodíkem, nová v podstatě rozpouštědla prostá krystalická modifikace ML 3000, totiž polymorf A, je získána. Polymorf A vykazuje jednu endothermu na diagramu diferenční skanovací kalorimetrie (od 50 do 200 °C) , která se nalézá v rozmezí od 155 do 170 °C.

···· ·· ·· • · · · · · • toto · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · ·· ····

Diagram diferenční skanovací kalorimetrie je zobrazena na obr.

1.

Polymorf A může být získán z amorfní ML 3000 nebo jejích jiných krystalických modifikací (polymorfy C a E, viz příklady 4 a 5) zpracováním s uhlovodíkem při zvýšené teplotě, např. při teplotě v rozmezí od 40 do 110 °C. Zpracování s uhlovodíkem je výhodně prováděno extrakcí s mícháním (digerování).

Polymorf A dále vykazuje významné píky v ifračerveném spektru (triturace s bromidem draselným v poměru 1 : 3; spektrometr Spektrum 2000 FT-IR od společnosti Perkin Elmer; řízení přístroje za využití programu 'Spektrum 2.00; měření jsou prováděna při difuzním odrazu): vlnočet (cm ¹): 1706, 1601, 1536, 1487, 1463, 1450, 1441, 1413, 1395, 1383, 1369, 1293, 1219, 1177, 1099, 1013, 836, 765, 698.

Infračervené spektrum je zobrazeno na obr. 2.

Diagram rentgenové difrakce (práškový refraktogram) polymorfu A je zobrazen na obr. 3. Polymorf A má následující chrakteristické hodnoty d: 11,9; 4,2; 4,0, (2Θ: 7,5; 21,2; 22,4).

Polymorf A má úzkou distribuci velikosti částice, střední velikost částice (stanovená pomocí laserového difrakčního spektra na systému od společnosti Helios-Sympatec: suchý rozptylovací objektiv RODOS; ohnisková délka 50 mm) je v rozmezí od 30 do 50 pm. Solváty však mají širší distribuci velikosti částice, která obsahuje vyšší podíl jemně zrnitého materiálu o přibližně 10 pm a vyšší obsah hrubozrnného podílu o 1 mm, střední velikost částice je v rozmezí od přibližně 100 do 150 pm.

»··· 99 «v • · · 9 9 '9 · · · · *· ···· • · 9 • · · • · · ♦ • · · · ·· a amorfní formou ML 3000, krystalické struktuře je skladování. Žádné fázové . 14

Při srovnání se známými solváty má polymorf A značné výhody. Kvůli polymorf A stabilní při sušení a přeměny a žádná sekundární ' agregace jsou pozorovány jako v případě amorfní formy. Mimoto čistota polymorfu A je vyšší, protože během získávání jsou v krystalické struktuře obsaženy žádné nečistoty.

Polymorf A má hutný krystalický systém s relativně malým povrchem. Povrchové jevy, jako jsou elektrostatický náboj, adheze, adsorpce atd. se vyskytují pouze v malém rozsahu ve srovnání s amorfní ML 3000. Krystalická struktura mimoto vyžaduje vyšší chemickou stabilitu, zatímco amorfní ML 3000 má větší povrch a je tudíž předmětem relativně silného oxidačního rozkladu.

Solváty nejsou stabilní při skladování, protože sami o sobě uvolňují při teplotě místnosti rozpouštědlo. Fázový přechod, uskutečňující se v průběhu této fáze, na rozpouštědla prostou, / amorfní formu neprobíhá jasně. Během stárnutí solvátů, zůstávají v krystalickém systému dutiny. Látka je tudíž předmětem relativně silné oxidační degradace. Mimoto během stárnutí, je získán produkt, který má širokou distribuci velikosti části.cé, která nepříznivě ovlivňuje jeho tokové vlastnosti a jeho další zpracovatelnost.

Při způsobu podle tohoto vynálezu je získána ML 3000, s výtečným výtěžkem nejméně 70 %, Vycházející ze sloučeniny vzorce III. To znamená významné zlepšení ve srovnání s dosavadním stavem techniky. Podle příkladu 5C z WO 95/32971, sloučenina analogická k ML 3000 je získána v pouze 29% výtěžku [mezera]. Překvapivě ML 3000 je získána ve vysoké čistotě v krystalické formě prosté rozpouštědla. · Koncentrace, ·· ···· ···· ·· • · · » · 4 » · · 1 ·· ·· stanovená pomocí titrace hydroxidem terabutylamonným, je 100%. Koncentrace těžkých kovů je <10 ppm a množství popelovin je 0 %. Suma isomerů a derivátů ML 3000 je <0,2 % (stanoveno pomocí vysoce účinné chromatografie v kapalné fázi (HPLC)), koncentrace zbytkového rozpouštědla je pod 0,2 % (stanoveno metodou rozdělovači plynové chromatografie).

Vyznamenává inhibičním arachidonové kyseliny, revmatického typu a Sloučenina

Sloučenina podle tohoto ...vynálezu (polymorf A) dokázala, že je silným inhibitorem cyklooxygenázy a/nebo lipoxygenázy.

se .silným analgetickým působením a stejným působením na enzymy cyklooxygenázu. (CO) a lipoxygenázu (LO) (IC50LO/IC50CO ~ 1) . Je tudíž použitelná při léčení poruch, které jsou doprovázeny změnami v metabolizmu Zvláště je možno se zmínit o poruchách prevenci alergicky vyvolaných poruch, podle tohoto vynálezu je tudíž účinně protizánětlivá, analgetická, antipyretická a protialergická a vykazuje antibronchokonstrikční působení a je mimoto použitelná pro profylaxi trombózy a pro profylaxi anaf ylaktického a septického šoku a také pro' léčení kožních poruch, jako je lupénka, kopřivka,. akutní a chronické vyrážky alergického a nealergického původu. Mimoto je použitelná pro léčení hypercholesterolémie.

Sloučenina podle tohoto vynálezu může být podávána buď jako samostatná terapeuticky účinná sloučenina nebo jako směs s jinými terapeuticky účinnými sloučeninami. Může být podávána jako taková, ale obecně je podávána ve formě farmaceutického prostředku tj . jako směs účinné sloučeniny s farmaceuticky přijatelnými excipienty, zejména vehikuly nebo ředidly a/nebo aditivy. Sloučenina nebo prostředek může být podáván enterálně např. orálně nebo rektálně, nebo parenterálně např.

subkutánně, nitrožilně nebo nitrosvalově, ale jsou výhodně podávány ve formě orálních dávek.

Typ farmaceutického prostředku a farmaceutického nosiče nebo. ředidla závisí na požadovaném typu podávání. Orální prostředek může být podáván například jako tablety nebo kapsle a může obsahovat běžná excipiens, jako jsou pojivá (např. sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, trakant nebo polyvinylpyrrolidon), plniva (např. laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin), mazadla (např. stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), činidla usnadňující rozklad (např. škrob) ' nebo zvlhčovadla (např. laurylsulfát sodný). Orální kapalné prostředky mohou být podávány ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů, elixírů nebo sprejů atd. a mohou být přítomny jako suché prášky pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným nosičem. Kapalné prostředky tohoto typu mohou obsahovat obvyklé přísady, například suspenzační činidla, příchuti, ředidla nebo emulgátory. Pro parenterální podávání mohou být použity, roztoky nebo suspenze s obvyklými farmaceutickými nosiči.

Léčení sloučeninou podle tohoto vynálezu je prováděno podáváním účinného množství sloučeniny, zpravidla formulované podle farmaceutické praxe, jedinci, který má být léčen, výhodně savci, zvláště člověku. Zdali je takové léčení předepsáno a v jaké formě je prováděno, závisí na jednotlivých případech, a je předmětem lékařského posouzení (diagnózy), příznaků, symptomů a/nebo současných poruch činnosti a rizik podle rozvíjejících se specifických příznaků, symptomů a/nebo poruch činností, a navíc zahrnuje další faktory.

Yl

Zpravidla je léčení prováděno denním podáváním jednotlivé nebo opakované dávky, je-li to vhodné společně nebo alternativně s jinými účinnými sloučeninami, nebo prostředků obsahujících účinnou sloučeninu tak, že jedinci, který má být léčen, je podávána denní dávka přibližně od 0,1 mg do přibližně 1000 mg a zvláště od 0,5 mg do přibližně 100 mg na kg tělesné hmotnosti.

Následující příklady ilustrují tento vynález aniž by ho omezovaly.

Diagramy diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) a difrakční rentgenová spektra (práškové refraktogramy) uvedené v kontextu přítomného vynálezu jsou získány tak, jak jsou uvedeny dále:

Analýzy pomocí DSC jsou prováděny za použití systému TA 4000 od společnosti Mettler (měřící článek DSC 20; procesor Til; analýza za použití programu TA-72). Rychlost zahřívání je 5 °C/min, v oblasti tání 2 °C/min.

Práškový refraktogram je stanoven za použití práškového difraktometru systému STOE od společnosti STOE, Darmstadt, za použití'monochromatického záření CuKal.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin

'· ·

4,64 kg (ISO, 3 mol) hořčíku a 18,8 kg diethyletheru. se postupně zavedou, po vakuování a trojnásobném promytí dusíkem, do 250-litrového reaktoru. Ether se přivede do zpětného varu. S vypnutým míchadlem se přidá 0,03 kg jodu a 0,5 kg (4 mol) benzylchloridu, načež okamžitě začne reakce hořčíku s halogenem (odbarvení a zakalení). Se zapnutým míchadlem se během 2 h přidá ze zásobní nádoby roztok 23,5 kg (185,6 mol) benzylchloridu v 37,8 kg diethyletheru, šedočerná směs se

intenzivně	vaří pod	zpětným chladičem.	Poté	co je	přidávání
dokončeno	udržuje se	Grignardovo činidlo	pod	zpětným	varem po
další 2 h	Potom se	během 1,5 h přidá	při	teplotě	zpětného

varu ze zásobní nádoby roztok 17,7 kg (134,6 mol) destilovaného 4-chlor-3,3-dimethylbutyronitrilu v 48,5 kg diethyletheru. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného varu po další 2 h. Potom se ze světle šedé . suspenze oddestiluje za normálního tlaku diethylether. Odpaří se 54 až 59 kg (potřebný čas 2 h) , takže reakční směs ještě zůstává míchatelnou.

Ke zbytku se přidá 106,3 kg toluenu. Vnitřní teplota je 43 °C. Směs ether/toluen se potom oddestilovává dokud není dosažena vnitřní teplota 85 až 90 °C (asi 36 až 40 kg destilátu).

Odparek se stává hustou, ale stále ještě míchatelnou suspenzí s krustou. Tato suspenze se převede do reaktoru, do kterého se předem vloží 76,7 kg ledu a 38,5 kg 32% kyseliny chlorovodíkové. Při vstupu se vnitřní teplota fází zvýší od 0 do 23 °C. pH vodné fáze by mělo být mezi 0,5 a 1,5 (pH = 1,0). Po zahřátí reaktoru na vnitřní teplotu 40 až 45 °C se fáze intenzivně navzájem promíchávají po 1,75 až 2 h. Potom se nechají stát při této teplotě a s vypnutým míchadlem po 10 až

minut pro oddělení fází. Oddělí se vodná fáze obsahující produkt (147 kg).

Vodná fáze se v zařízení pro extrakci ochladí na teplotu od -8 do 0 °C a potom se bazifikuje s 33,2 kg 24% amoniaku, rychlost přidávání amoniaku se řídí tak, že vnitřní teplota nepřekročí maximum 5 °C. pH je od 10,5 do 11.

Bazifikovaná vodná fáze. še opatrně míchá s 106,3 kg diethyletheru 30 až 40 min při 10 až 25 °C a potom se nechá stát 25 až 30 min pro oddělení fází. Čirá mírně nažloutlá vodná fáze se úplně odpaří ve vakuu (70 až 80 Pa), přičemž se získá 95 kg etherového destilátu (1,40 h) . Jako destilační zbytek se získá 20,6 kg světlezeleného oleje, který obsahuje 86,7 % 2-benzyl-4,4-dimethyl-l-pyrrolinu. 20,6 kg zbytku (86,7%), odpovídající’ 17,9 kg (95,5 mol) 2-benzyl-4,*4-dimethyl-l-pyrrolinu, 29,7 kg (127,2 mol, 1,33 ekv.) ω-brom-4-chloracetofenonu a 226,6 kg methanolu se vloží do reaktoru (500 litrů). Po přidání ’ 12,7 kg (151,2 mol, 1,58 ekv.) hydrogenuhličitanu sodného se směs míchá s vyloučením světla při 17 až 24 °C za vytváření béžové suspenze..Reakce pokračuje dokud zbytkový obsah pyrrolinové sloučeniny ve směsi není <5 %. Po 17 h se odebere vzorek a zkouší se na obsah pyrrolinové sloučeniny pomocí plynové chromatografie. Analýza ukazuje koncentraci - 2 .%. Suspenze se potom odstřeďuje při vnitřní teplotě 18 až 22 °C a pevná látka získaná odstředěním se vymyje použitím 14,4 kg methanolu ve dvou částech. Ještě vlhký, mírně nažloutlý produkt má hmotnost 25,8 kg.

Ještě vlhký surový produkt (25,8 kg) se suspenduje v 150 kg vody a potom se zahřeje na vnitřní teplotu 50 až 60 °C během 15 min a míchá se při této teplotě 40 minut. Suspenze ochlazená na 40 °C (40 min.) se odstředí a světle žlutá,

9··· ·9	9 4 ·	* ·	• ··
9 9·	• 9 ·	• ' 0	0
9 9 9 9	0 · ·	• ·	•
99 99	0 · · · ·	• ·	• 0

krystalická pevná látka, která se získá odstředěním se následně promyje 27 kg vody ve dvou částech. Produkt se suší ve vakuu při 50 až 60 °C po 12 až 24 h. Získá se 18,6 kg 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizinu, který má obsah 0,33 % popelovin a obsah isomeru·(5-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizinu)

Příklad 2

Kyselina 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octová (ML 3000)

Po evakuaci a trojnásobném promytí dusíkem se 11,5 kg (35,7 mol) 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-ΙΗ-pyrrolizinu v 60 kg tetrahydrofuranu (THF) vloží do 250-litrového reaktoru. Žlutě zbarvený roztok se ochladí na 10 až 15 °C za dodávky dusíku pod tlakem 50 Pa. 6,8 kg (54,7 mol) oxalylchloridu se potom do reaktoru odměřuje ze zásobní nádoby pod dusíkovou atmosférou během 35 min tak, že vnitřní teplota nepřesáhne 20-°C.

Poté co se přidávání dokončí, nyní tmavězelená, řídká suspenze se míchá při vnitřní teplotě 18 až 25 °C po 20 až 30 min.

Do 500-litrového reaktoru se vloží . 18 kg ledu ve formě vloček. Teplá suspenze (25 °C) se přidá do tohoto ledu během 5-ti minut tak, že vnitřní teplota směsi nepřesáhne 20 °C.

Reakční směs se míchá při vnitřní teplotě 25 až 35 °C po dalších 10 až 20 min. Ještě zelený roztok se zředí 62,2 kg diethylenglykolu při 25 až 35 °C. 14,9 kg (298 mol) hydrátu

		•	9 9 9	• 9	• 9	9 9 9 9 · 9 9
			9 9	9	9 9	• 9 9 9
	21	9	• 9 9 9 9	9 9 9	9 9 9 9	9 9 · 9 9 999 99 99
hydrazinu se potom přidá	ze zásobní	nádoby	během	i V	aZ 15
minut. Vnitřní teplota se	zvýší na téměř 4 0	až	45	°c.	Pomocí
zvyšování teploty po krocích během	1,5 h	se	nyní	béžově
zbarvená suspenze zahřeje	na vnitřní	teplotu	70	až	75 , °C.

Oddestiluje se tetrahydrofuran. 45,4 kg tetrahydrofuranového destilátu se najímá do té doby, než se dosáhne vnitřní teploty

Ή Γ 0 /OL·..

Reakční směs se ochladí na 50 až 55 °C a zpracuje se s celkem 26,4 kg hydroxidu draselného ve formě vloček v 8 až 10 částech rozdělených v průběhu 45 minut, přičemž se vnitřní teplota zvýší již na 65 až 7 0 °C s prvními 5 kg hydroxidu draselného a zpočátku hustá suspenze žloutoune a stává se vysoce kapalnou a. mírný zpětný var nastane během krátké doby.

Tato suspenze se nyní zahřeje na 90 °C se zvyšováním teploty o 15 °C/h, mírné pěnění začíná od 85 °C a suspenze houstne. Se zvyšováním teploty o 2 °G/h, se vnitřní teplota nyní dále zvedne, na, 102 °C a současně se reakční směsí profukuje dusík skrz ponořenou trubku při zvýšené rychlosti míchadla. Jako výsledek silného pěnění a dodatečného vývoje plynu se objem obsahu reaktoru zvýší na dvojnásobek. Je-li to žádoucí, sníží se reakční teplota chlazením. Při vnitřní teplotě 100 až 105 °C, se začne pěna hroutit a vytváří se červenohnědá řídká suspenze, která se nyní dále zahřívá na vnitřní teplotu 140 až 145 °C, při rychlosti zahřívání 15 °C/h. V případě nadměrného pěnění se reakční teplota krátce sníží chlazením. Současně, se jímá řada vodných destilátů v celkovém množství 44 kg.

Šarže se udržuje na 120 až 145 °C po 2 až 2,5 h. Teplota reaktoru se potom ochladí na 30 až 40 °C a přidá se 74,7 kg vody a 56,7 kg diethyletheru. Reakční směs -se zahřívá při vnitřní teplotě 30 až 33 °C 10 až 15 min, potom se fáze nechají usadit. Výsledný třífázový systém se oddělí. Spodní silně alkalická vodná fáze, která-má hmotnost 154,9 kg, je bezbarvá a' pouze mírně zakalená. Oddělí se jako odpadní voda. Žlutě zbarvená, zakalená prostřední fáze olejové konzistence má hmotnost 29,6 kg a obsahuje hlavní množství produktu, jako draselné soli. Horní, čirá, žlutě zbarvená etherová fáze se v zařízení pro extrakci intenzivně míchá s 10 kg vody po 10 min při vnitřní teplotě 30 °C. Vodná fáze se oddělí 10 minut po vypnutí míchadla. Prostřední fáze {29,6 kg), a vodný extrakt z etherové fáze (10,9 kg) se v zařízení 'pro extrakci smíchají s 12 6,2 kg diethyletheru a 59,7 kg vody a směs se ochladí na vnitřní teplotu 0 až 5 °C.

Prostřednictvím zásobní nádoby, se nyní během 15 min nadávkuje směs 6,0 kg 32,5% kyseliny chlorovodíkové a 6,0 kg vody tak, - že se nepřekročí maximum vnitřní teploty 10 °C a dosáhne se pH 1 až 2. Jestliže se nedosáhne toto pH, přidá se další 0,2 kg 32,5% kyseliny chlorovodíkové jako směs s 0,2 kg vody. Po dosažení tohoto pH áe fáze opatrně míchají po dalších 5 až 10 min a potom se nechají pro oddělení fází stát 10 až 20 min s vypnutým míchadlem.

ť

Kyselinovou chlorovodíkovou okyselená vodná fáze se odstraní. Etherová fáze se znovu zpracuje se směsí 9,5 kg kyseliny chlorovodíkové a 19 kg vody dodané přes zásobní nádobu a důkladně se míchají při vnitřní teplotě nepřevyšující 10 °C po 5 až 10 min. Fáze se oddělí a zpracování kyselinou chlorovodíkovou se opakuje až třikrát, je-li to potřeba.

Etherová fáze se potom zpracuje s 30 kg demineralizované vody, důkladně se míchá po 10 až 20 min a ohřeje na 15 až 20 °C. Fáze se oddělí a extrakce se opakuje.

Etherová fáze, promytím zbavená stop kyseliny, se zpracuje s 6,5 kg bezvodého síranu hořečnatého a 0,4 kg aktivního uhlí (Acticarbon 2S) , které se suspendují v 1 kg diethyletheru,. a míchá sé při 18 °C po 30 až 45 min. Suspenze se v destilační aparatuře podrobí čistící filtraci přes tlakový filtr pokrytý 0,5 kg rozsivkové zeminy (Cell Flock). Filtr a aparatura se potom promyjí 8 kg diethyletheru.

95,6 kg n-heptanu se přidá do etherové fáze a ether se oddestiluje ve vakuu při vnitřní teplotě od 15 do 20 °C. Krystalická suspenze vznikající po oddestilování etheru se ochladí na vnitřní teplotu od 13 . do 18 °C a míchá se při této teplotě 0,5 až 1/5 h a potom se odstředěním odstraní krystaly. Získaný vlhký produkt se promyje 23,0 kg n-heptanu ve dvou částech. Vlhký produkt se suší přes noc ve vakuové sušicí peci při 50 až, 60 °C a je-li to žádoucí se mele. Získá se 10,5 kg (77,2 %) základní ML 3000.

Dále následuje popis produktu.

Produkt má zabarvení od mírně nažloutlého do slonovinového. Roztok v tetrahydrofuranu je bezbarvý (Y7) a čirý. Teplota tání stanovená metodou diferenční skanovací

kalorimetrie	(DSC)	(za podmínek jiných než	jsou uvedeny výše)
je 157 °C.	Druhé	stanovení teploty tání	za podmínek výše
uvedených má za	výsledek diagram diferenční skánovací
kalorimetrie	(DSC)	zobrazený na obr. 1.

Infračervené spektrum a práškový refraktogram jsou zobrazeny na obr. 2 a 3. Vzdálenosti v mřížce (d hodnoty) jsou následující (všechny píky až do 2 θ = 34 jsou zahrnuty):

·· ····

2 Θ	Hodnota d	Relativní intenzita (%)
7,5	11,9	100,00
10,8	8,2	8,3
11,2	7,9	18,6
13, 8	6,4	12,6
a r\	c o	1 O Ί
14,3		-L <£_ f t
15,4	5,8	24,2
15, 9	5, 6	10,0
16,8	5,3	23,4
18,1	5, 0	20,1
18,15	4,9	20,1
19,0	4,7	27,4
19,-9	4,5	16,8
2.0,1	4,4	20,2
20,8	4,3	30,0
21,2	4,2	68,5
22,0	4,05	10,8
22,4	4,0	.33,3
22,8	3,9	12,5
. 23,7	3,7	11,9
24,4	3, 6	7,7
25, 0	3,55	5,4
25,7	3,5	14,8
26, 4	3,4	6,0
26, 9	3,3	6,0
27,2	3,25	11, 8
27,7	3,2	17,0
28,4	3,1	20,2
30,4	2,95	7,8
30,7	2,9	9,4
31,2	2,85	5,1

Pokračování tabulky

2 Θ	Hodnota d	Relativní intenzita (%)
31,5	2,8	5,8
‘32,3	2,75	8,6
32,5	2,7	10,2
33,7	2,65	9,0
33,9	2,6	7,0

Obsah stanovený titrací hydroxidem tetrabutyíamonným je 100,9

Q,

Ό ·

Obsah těžkých kovů: <10 ppm

Obsah popelovin: .0 %

Obsah zbytkových rozpouštědel (stanovený plynovou chromatografií) 0,11 % diethyletheru a

0,04% heptanu

Obsah hydrazinu: <0,3 ppm

Příklad 3

Příprava polymorfu A kyseliny 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7— -fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octové krystalizaci ze směsi diethylether/cyklohexan

Vodou zvlhčená surová kyselina 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7—fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octová (500

g) se úplně rozpustí v diethyletheru (13 litrů) za míchání při zvýšené teplotě (40 až 50 °C) , filtruje se přes oxid hlinitý (AI2O3) a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Surová krystalická frakce, která se získá jako odparek, se suspenduje v cyklohexanu (3,6 litru) a digeruje za tepla. Po ochlazení na ···· ·· ·· 9 99 9999

999 99 99 99 9

99·· ···· · ···· ·· · ···· ·· ·· ·· ··· ·· ·· teplotu místnosti se krystaly odfiltrují, promyjí studeným cyklohexanem a potom se suší při 50 až 60 °C po řadu hodin. 47 0 g (73 % vzhledem k použitému prekurzoru) polymorfu A kyseliny 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7~fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octové se získá v 99,69% čistotě.

Příklad 4

Příprava ethyl-acetátu kyseliny 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7—fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octové (polymorf C) .

Surová kyselina 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7—

-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octová (33 kg), suspendovaná v ethyl-acetátu (115 litrů) při zvýšené teplotě (40 až 50 °C) , se převede do roztoku varem pod zpětným chladičem. Nyní čirý roztok se přefiltruje přes zahřívanou filtrační nálevku a potom se pomalu ochladí na 15 až 2 0 °C za míchání během 2 až 2,5 h při rychlosti chlazení 0,5 °C/min. Krystaly se nechají při této teplotě usazovat s vypnutým míchadlem po 20 min, odtřeďují se a promyjí se studeným ethyl-acetátem (33 litrů).

Obsah ethylacetátu se stanoví pomocí ¹H-NMR (CdCl₃) z krystalické frakce, čerstvě získané po vylisování a sušení vzduchem. Očekávaná teoretická hodnota 10,38 % hmotnostních (%) pro solvát 2 : 1 (hemisolvát) se přibližně dosáhne.

Z integrálu nad resonanční čárou pro acetylmethylovou skupinu ethyl-acetátu (d =,2,04, 3H) k integrálu nad resonanční čarou methylenové skupiny ML 3000 při d (ppm) = 2,85, (2H) je číselný poměr 3 : 4 očekávaným výsledkem pro hemisolvát.

···· tt· tttt · 99 9999 ·· 9 tt 9 99 9 9 9

9 9 9

9 9 9 • 9 99

9 9 9 9 « 9 ' 9 9 9 9 9 9

999 99 99

Diagram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC), infračervené spektrum a práškový refraktogram jsou zobrazeny na obr. 4, 5 a 6.

Příklad 5

Příprava % diethyletheru kyseliny 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7—fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octové (polymorf E) ·

Kyselina 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7—fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octová (2 g) se úplně rozpustí v diethyletheru (36 ml) za varu pod zpětným chladičem. S vyloučením světla se roztok pomalu ochladí na teplotu místnosti během 7 hodin. Při dalším snižování teploty na 0 °C dochází od 15 °C k tvorbě krystalů. Pro růst krystalů se roztok skladuje při 0 °C po 2 dny, potom se matečný louh z krystalů dekantuje.

Obsah diethyletheru se. stanoví pomocí ¹H-NMR (CdCl3) z krystalů čerstvě získaných po dekantaci a sušení vzduchem. Očekávaná teoretická hodnota 8,87 % hmotnostních (%) pro solvát 2 : 1 (hemisolvát) se přibližně dosahuje. Z integrálu nad tripletem pro ethylmethylové skupiny diethyletheru (δ = 1,21, 6H) k integrálu nad resonanční čárou geminální dimethylové skupiny ML '3000 (δ = 1,29, 6H), vychází očekávaný číselný poměr 1 : 2 pro hemisolvát.

Diagram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC), infračervené spektrum a práškový refraktogram jsou zobrazeny na obr. 7, 8 a 9.

·· ·««· • · 9 9 9

99

9 9 9 • c ·«·

Příklad 6

Příprava jednotlivých krystalů polymorfu E

Kyselina 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7—fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octová (250 mg) se rozpustí v diethyletheru (5 ml) s přídavkem 1,4-chlorbenzenu (0,5 ml). S vyloučením světla se roztok ochlazuje jednu hodinu na 4 °C, potom na -25 °C. Látka krystalizuje během jednoho dne ve formě velkých, dobře zformovaných bezbarvých tyčinek.

Příklad 7

Příprava polymorfu A kyseliny 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl octové krystalizací ze směsi methyl(terc-butyl)ether (MTB)/n-heptan

ML 3000(1 g) se suspenduje v methyl(terc-butyl)etheru (14 ml) v lOOml dvouhrdlé baňce, která je opatřena zpětným chladičem a magnetickým tyčovým míchadlem a je obalena hliníkovou folií pro ochranu proti působení světla, a úplně se rozpustí zahříváním na teplotu varu v argonové atmosféře (122 kPa) , Po míchání (frekvence otáček 200 za minutu) pod zpětným chladičem po 15 minut se přidává do čirého roztoku n-heptan do počátku zakalování (30 ml) , potom se pomalu za zahřívání přidává další n-heptan (40 ml) do vytvoření suspenze (65 °C) , která se potom nechá zchladnout na teplotu místnosti za míchání. Po 3 hodinách se suspenze skladuje při 4 °C dalších 15 hodin v chladničce. Krystaly se odfiltrují, za odsávání z matečného louhu, přes skleněný slinutý filtr G4 za použití středního vakua (50 kPa). Krystalický koláč se opakovaně resuspenduje (5-krát) v n-heptanu (10 ml) a odsaje se do sucha (1 min) a potom se skladuje v neprodyšně uzavřené nádobě bez

V· ··'·· · · • · · • * · ·

I · · . . · ·· »· • · · * .49 · • » · · dalšího sušení. Výtěžek krystalů je 81 % a mají čistě bílou barvu. Krystaly vykazují práškový refraktogram čistého polymorfu A. .

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NAROK X

   1. Způsob'pro přípravu sloučeniny vzorce I vyznačuj i c i

   III reaguje s oxalylchloridem a získaný produkt¹ se zpracuje s hydrazinem á hydroxidem alkalického kovu ve vodné fázi při zvýšené teplotě, přičemž po dokončení zpracování se vytvoří třífázový systém přidáním etheru a sloučenina vzorce I se získá okyselením prostřední fáze.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že použitým etherem je diethylether, methyl(terc-butyl)ether nebo tetrahydrofuran.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že zpracování s hydrazinem a hydroxidem alkalického kovu se provádí za přítomnosti alifatického jedno- nebo ďvojmocného alkoholu.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zpracování s hydrazinem a hydroxidem alkalického kovu se provádí za přítomnosti diethylenglykolu.
5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v y — značující se' t í m, že produkt získaný reakcí s oxalylchloridem se zpracuje nejprve s hydrazinem a potom s hydroxidem alkalického kovu.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zpracování s hydroxidem alkalického kovu se provádí při teplotě v rozmezí od 120 do 180 ^UC.’
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že složky, které jsou těkavé při teplotě zpracování se odpaří při nejmenším částečně během zpracování.
8. 8. Způsob podle kteréhokoliv-z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se prostřední fáze před okyselením zpracuje se směsí vody a etheru nemísitelného s vodou.
9. 9. '. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m, že požadovaný produkt se získá z etherové fáze tím, že se do etherové fáze přidá alifatický nebo cykloalifatický uhlovodík, který má vyšší teplotu varu než ether.
10. 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že ether se při nejmenším částečně oddestiluje pro získání požadovaného produktu.
11. 11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že pro přípravu sloučeniny vzorce III se nechá reagovat 2-benzyl-4,4-dimethyl-l-pyrrolin s cú-halogen-4-chloracetofenonem v polárním organickém rozouštědle v přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu a/nebo uhličitanu alkalického kovu ve formě pevné látky.

    • e • · · β· ·♦
12. 12, Způsob podle nároku 11, vy zna ě u j í c í se tím, že použitým polárním organickým rozpouštědlem je methanol.
13. 13. Způsob podle nároku 11 nebo 12, vyznaču j í cx se t í m, že se reakce provádí v přítomnosti pevného hydrogenuhličitanu sodného.
14. 15. Sloučenina vzorce I v krystalické formě, která má v diagramu diferenční skanovací kalorimetrie (DSC), jednu endothermu, která se nachází .v rozmezí od 155 do 170 °C.
15. 16. Sloučenina podle nároku 15, vyznačující se tím, že vykazuje následné významné píky v infračerveném spektru (IR) (vlnočet, cm ¹): 1706, 1601, 1536, 1487, 1463, 1450, 1441, 1413, 1395, 1383, 1369, 1293, 1219, 1177, 1099, 1013, 836, 765, 698.

    • · • ·
16. 17. Sloučenina podle nároku 15 nebo 16, vyznačuj ící se tím, že v podstatě vykazují infračervené spektrum zobrazené na obr. 2.
17. 18. Sloučenina podle jednoho z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že vykazuje následující charakteristické hodnoty d (mřížková vzdálenost) na rentgenovém difrakčním refraktogramu: 11,9, 4,2, 4,0.
18. 19. Sloučenina podle nároku 18, vyznačující se tím, že vykazuje následující hodnoty d: 11,9, 8,2, 7,9, 6,4,

    5,9, 5,8, 5,6, 5,3, 5,0, 4,9, 4,7, 4,5, 4,4, 4,3, 4,2, 4,05, 4,0, 3,9, 3,7, 3,6, 3,55, 3,5, 3,4, 3,3, 3,25, 3,2, 3,1, 2,95, 2,9, 2,85, 2,8, 2,75, 2,7, 2,65 , 2,6
19. 20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jednoho z nároků 15 až 19, a jestliže je to vhodné společně s běžnými excipiens.
20. 21. Použití sloučeniny podle jednoho z nároků 15 až 19 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruch revmatického typu.
21. 22. Způsob výroby sloučenin podle nároků 15 až 19, vyznačující se t í m, že se do etherického roztoku sloučeniny vzorce I přidá alifatický nebo cykloalifatický uhlovodík, který má teplotu varu vyšší než ether, přičemž ether se popřípadě při nejmenším částečně odpaří destilací a získá se sloučenina vzorce I.