JPH09176129A - ２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 収率の良い２−アルキル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法を提供す
ること。 【解決手段】 ２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体とＮ−クロロスクシンイミドを有機溶
剤中で反応させて得られる２−アルキル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を含有する反
応生成物を水不溶性有機溶剤と酸性水溶液の混合溶剤中
で混合し、２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール誘導体を酸性水溶液中に抽出する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は２−アルキル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール誘導体は医薬中間体として重要
であり、その製造法についてはいくつかの報告がある。
例えば、置換イミダゾールとＮ−ハロスクシンイミドを
ジオキサン又は２−メトキシエタノールのような極性溶
媒中で反応させる方法（特開昭６３−２３８６８号公
報）、２−ブチルイミダゾール−４−メタノールを酢酸
エチル中でＮ−クロロスクシンイミドと反応させる方法
（特開平５−２３９０５３号公報）、５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール誘導体をクロル化して、４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を得る方法
（特開平７−１１８２３９号公報）が提案されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらいずれの
方法でも２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール誘導体と共に副生物である２−アルキ
ル−４，５−ジクロロイミダゾール誘導体（以下ジクロ
ル体と略記する）がかなり生成しており、特開昭６３−
２３８６８号、特開平５−２３９０５３号公報開示技術
では、かかるジクロル体の精製については検討されてお
らず、一方特開平７−１１８２８９号公報開示技術で
は、反応混合物の水溶液のｐＨを調整し、ジクロル体を
析出させて取り除く精製法が開示されているが、この方
法では収率が悪く、そのため２−アルキル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体がコスト高
になってしまうという問題があった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、２−アルキル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体とＮ−クロ
ロスクシンイミドを有機溶媒中で反応させて得られる２
−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールを含有する反応生成物を水不溶性有機溶剤と酸性
水溶液の混合溶媒中で混合し、２−アルキル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を酸性水
溶液中に抽出することにより、高収率で高純度の２−ア
ルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル誘導体が得られるという事実を見出し、本発明を完成
した。

【０００５】

【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。本
発明の製造法は次の如き反応式で得られる２−アルキル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導
体の製造法に関するものであり、まず２−アルキル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の
生成反応工程について詳述する。

【化１】 （Ｒ：メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｔ−ブチル基）

【０００６】２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール誘導体のアルキル基がメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などのアルキル
基及び他の官能基に置換した誘導体であっても良く、そ
れぞれに対応して目的とする２−アルキル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造が可
能である。

【０００７】Ｎ−クロロスクシンイミドの使用量は２−
アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体１
モルに対して０．９〜２．０モル、好ましくは０．９５
〜１．５モルが適している。０．９モル未満では反応が
十分進行せず、２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体が残存し、又２．０モルを越えるとジ
クロル体が多く生成し、２−アルキル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の収率が低下す
る。

【０００８】上記反応は有機溶剤中で行われ、かかる有
機溶媒としては、例えばアセトン、メタノール、エタノ
ールなどの親水性溶剤、塩化メチル、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１−クロロエタン、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル等のエステル、メチルイソブチル
ケトン等のケトン類、エチルエーテル、プロピルエーテ
ル等のエーテル等が単独、又は二種以上併用して使用さ
れるが、好ましくは水不溶性有機溶剤が用いられ、例え
ば１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、トルエン、酢酸
エチル、メチルイソブチルケトン、エチルエーテル等が
単独、又は二種以上併用して使用される。

【０００９】該溶剤の使用量は、反応系がスラリー系、
溶液系となり、撹拌が可能な量であれば特に限定されな
いが、２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル誘導体に対して１０〜３０倍モル、好ましくは１３〜
２７倍モルで使用される。１０倍モル未満以下では２−
アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール誘導体の収率が低下する傾向があり、又３０倍モル
を越えても収率は向上せず、そのため製造効率が悪くな
るので好ましくない。

【００１０】上記の反応ではアルカリを共存させると２
−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール誘導体の生成率が向上する。その際用いられるア
ルカリは、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の無機塩、トリエチルアミン、
ピリジン等のアミン類等が挙げられる。該アルカリの使
用量としては、２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体に対して０．０５〜１．５倍当量、好
ましくは０．２〜１．０倍当量が適している。該アルカ
リが０．０５倍当量以下、あるいは無添加では２−アル
キル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
誘導体の収率が低下する。

【００１１】本発明における２−アルキル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法に
ついてより具体的に説明する。本発明で使用されるすべ
ての薬剤の仕込み手段は任意であり、一括仕込み、分割
仕込み、連続仕込み、滴下仕込み等いずれも実施可能で
あるが、以下の方法により仕込み、反応させるのが好ま
しい。

【００１２】まず溶剤中に２−アルキル−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール誘導体及びアルカリを仕込んでか
ら、Ｎ−クロロスクシンイミドは０〜３０℃、好ましく
は５〜２０℃で１〜１０時間で仕込む。仕込み方法とし
ては粉体のまま、もしくは溶剤とのスラリーで滴下す
る。その後、反応温度は０〜３０℃、好ましくは５〜２
０℃で、１５分〜５．０時間、好ましくは３０分〜３.
０時間熟成させる。収率は７０〜９０％である。かかる
反応により２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール誘導体を含有する反応生成物が得ら
れるが、本発明においては得られた該反応生成物に水不
溶性有機溶剤と酸性水溶液の混合溶媒中で２−アルキル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導
体を酸性水溶液中に抽出することを最大の特徴とするも
のでかかる工程について以下具体的に説明する。

【００１３】まず該反応生成物に水不溶性有機溶剤を添
加するのであるが、反応で用いた有機溶剤が水不溶性有
機溶剤の場合は溶剤を留去してもしなくてもよい。反応
で用いた有機溶剤が水溶性有機溶剤の場合は反応系から
減圧留去等で水溶性有機溶剤を留去し、その後水不溶性
有機溶剤を添加する。その際に添加する水不溶性有機溶
剤としては塩化メチル、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、１−クロルエタン、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素、ペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタン等の飽和炭化水素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル等のエステル、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、エチルエーテル、プロピルエーテル等のエー
テル等が単独、又は二種以上併用して使用されるが、好
ましくは１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、酢酸エチ
ル、メチルイソブチルケトン、ジエチルエーテル等が単
独、又は二種以上併用して使用される。

【００１４】精製時の水不溶性有機溶剤の量としては２
−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体
に対して１０〜３０倍モル、好ましくは１３〜２７倍モ
ルである。次に酸性水溶液を添加して２−アルキル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を
抽出するのであるが、酸性水溶液に用いられる酸として
は、塩酸、硫酸等が用いられる。

【００１５】又酸の量としては２−アルキル−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール誘導体に対して１．０〜２．
０倍当量、好ましくは１．１〜１．８倍当量が用いられ
る。酸の量が１．０倍当量未満では２−アルキル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体が十
分抽出されず好ましくなく、２．０倍当量を越えるとジ
クロル体等の不純物までもが抽出され好ましくない。酸
の水溶液中の濃度としては１〜３０重量％、好ましくは
３〜２０重量％である。酸の濃度が１重量％未満では酸
性水溶液の体積が大きくなりすぎて、抽出の作業が実用
的でなく、３０重量％を越えると種々の不純物を生成
し、好ましくない。

【００１６】酸性水溶液を添加した後は、通常は室温
（２０℃）で１５分程度撹拌する。その後分液し、水層
を取り出す。該水溶液のｐＨは０．１〜１．５なので、
アルカリ添加、イオン交換膜処理、減圧濃縮等好ましく
はアルカリ添加によりｐＨを上げ、ｐＨを４．５〜９．
０、好ましくは、５．５〜７．５にする。ｐＨが４．５
未満では２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール誘導体の収率が低下し、ｐＨが９．０
を越えると得られる２−アルキル−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール誘導体の純度が低下し好ま
しくない。

【００１７】上記で用いられるアルカリとしては水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙
げられるが水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましい。

【００１８】ｐＨを上記の値に調節することにより結晶
が析出するので、結晶を濾過し、例えば５０℃で一夜乾
燥することにより目的とする純度８０〜９２％、２−ア
ルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル誘導体が、収率７０〜９０％で得られる。

【００１９】このように上記の方法で目的とする２−ア
ルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル誘導体が得られるのであるが更に２−アルキル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の純
度を高めたい場合には、上記方法で得られた２−アルキ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘
導体を再結晶し精製することもできる。かかる再結晶の
際に用いられる有機溶剤は特に制限はないが、アセト
ン、メタノール、酢酸エチル、トルエン、メチルイソブ
チルケトン、二塩化エチレン等が挙げられる。

【００２０】有機溶剤の量としては２−アルキル−５−
ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体に対して１〜５倍
重量、好ましくは２〜４倍重量が用いられる。この際精
製工程１でえられる２−アルキル−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール誘導体に対して０．００５〜１．０倍重
量、好ましくは０．０３〜０．８倍重量の水を共存させ
ることが必要である。有機溶剤の量が１倍重量未満で
は、純度の向上効果が見られない。又５倍重量を越える
と、収率が低下し好ましくない。

【００２１】再結晶の際には、水を併用することが必要
であり、水の量としては、使用される有機溶剤に対して
０．００４〜０．４倍重量が好ましく、水の量が０．０
０４倍重量未満では得られる２−アルキル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の純度が低
下し好ましくなく、又０．４を越えると収率が低下し、
好ましくない。有機溶剤，水を加えた時はスラリー系で
あるが、このスラリー中の結晶が完溶するまで、５０〜
８０℃で撹拌し、その後更に５〜６０分、好ましくは１
０〜４０分間５５〜７５℃で撹拌する。

【００２２】その後２０℃以下、好ましくは０〜１５℃
まで冷却し、２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール誘導体を再結晶させる。

【００２３】得られた結晶は濾過し、得られるウエット
ケーキに対して０．３〜５．０倍重量の水不溶性有機溶
剤及び水で１回ずつ洗浄し、純度９９〜１００％の２−
アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール誘導体を収率６５〜８７％で得る。

【００２４】かくして得られた２−アルキル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体は、医
薬、例えばアンギオテンシンII拮抗薬、心臓病薬等の中
間体として大変有用である。

【００２５】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。尚、実施例中、「％」とあるのは、特に断りのな
い限り重量基準である。 実施例１ ２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール７７．
１ｇ（０．５モル）、炭酸水素ナトリウム２１．０ｇ
（０．２５モル）を酢酸エチル８４０ｇ（９．５モル）
に仕込んでスラリー液とした。そのスラリー液の内温を
２０℃以下に保ちながらＮ−クロロスクシンイミド７
３．４ｇ（０．５５モル）を３時間で分割仕込みした
（内温１５〜２０℃）。Ｎ−クロロスクシンイミドを添
加終了後２時間熟成した（内温１４〜１９℃）。反応終
了液を濃縮乾固して反応生成物を得た。なおかかる反応
生成物の一部を採取し、水／メタノール（重量比１／
１）に溶解し高速液体クロマトグラフィーで分析したと
ころ、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールの収率は８３．３％で、ジクロル体の含有
量は９．７％であった。

【００２６】次に得られた反応生成物１６０．９ｇに酢
酸エチル８４０ｇ（９．５モル）加えてから２−ブチル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾールに対して１．１倍
当量の１０％塩酸２００．８ｇ（０．５５モル）で抽出
し、水層を回収した。残った酢酸エチル層に１０％塩酸
５４．８ｇ（０．１５モル）を加え、再度抽出し、水層
を回収した。回収した水層を併せて混合し、２５％水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整し、２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの結
晶を析出させ、濾過した。結晶の一部を５０℃で、１２
時間乾燥した。収率は乾燥前の重量と乾燥後の重量を求
め、全量乾燥した時の重量を換算して求めた。（純度８
３．２％、収率８２．９％）。又ジクロル体の含有量は
２．２％となった。

【００２７】更に上記で得られたすべての結晶（乾燥前
と乾燥後の結晶をあわせたもので結晶中の水分１０ｇ）
に酢酸エチル２５０ｇを加え、オイルバスを使用し、冷
却管を付け１５分間還流した。１０℃まで冷却後２−ブ
チル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
を再結晶させた後濾過し、８０ｇの酢酸エチル、１１０
ｇの水で洗浄後、５０℃で４時間真空乾燥し、２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール７
４．５ｇ（純度１００％、収率７９．０％）を得た。又
ジクロル体の含有量は０％となった。

【００２８】実施例２ 実施例１の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール生成反応工程で、反応液を濃縮乾固さ
せない以外は同様に操作して反応生成物を得た。かかる
反応生成物の一部を採取し、同様に２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの収率をもと
めたところ収率は８７．０％で、ジクロル体の含有量は
９．３％であった。次に２−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチルイミダゾールの抽出の際に反応生成物
に酢酸エチル８４０ｇ（９．５モル）を加える操作を省
略する以外は、実施例１と同様に操作し、２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た
（純度８８．７％、収率８６．５％）。又ジクロル体の
含有量は１．５％となった。更に実施例１と同様に再結
晶を行い純度１００％の２−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチルイミダゾール８０．３ｇ（純度１００
％、収率８５．２％）を得た。又ジクロル体の含有量は
０％となった。

【００２９】実施例３ 実施例１の生成反応工程において酢酸エチルの替わりに
同量のアセトンをもちいて、同様に実験を行い２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの
収率が８０．０％で、ジクロル体の含有量が９．５％の
反応生成物を得た。次に得られた反応生成物から２−ブ
チル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
を実施例１と同様に抽出し、２−ブチル−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾールを得た（純度７２．１％、収率７
４．５％）。又ジクロル体の含有量は２．０％となっ
た。更に実施例１と同様に再結晶を行い純度９９．９％
の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール６６．３ｇ（純度９９．９％、収率７０．２
％）を得た。又ジクロル体の含有量は０％となった。

【００３０】比較例１ 実施例１と同様に行って反応生成物を得た後、該反応生
成物に水４８ｇ、３５％塩酸４０ｇ（０．３８モル）を
仕込み撹拌した。２５％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ
２．２０になるまで滴下して副生したジクロル体を結晶
化させた。副生物を濾過し、水２５ｇで洗浄した。濾液
は別の４頭フラスコに受け、２５％水酸化ナトリウムを
３０℃以下でｐＨ７．２０まで滴下し、滴下後一夜撹拌
した。結晶を濾過し、水５８ｇで洗浄した。結晶は恒量
になるまで乾燥し、２−ブチル−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール８８．０ｇ（純度６４．５％、収率６０．
２％）を得た。又ジクロル体の含有量は５．２％となっ
た。

【００３１】実施例４ 実施例１と同様に反応して２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの収率が８３．３％、
ジクロル体の含有量が９．７％の反応生成物を得た。次
に実施例１の抽出後の１０％塩酸水溶液を中和する際に
使用する２５％水酸化ナトリウム水溶液の替わりに２５
％水酸化カリウム水溶液を使用する以外は同様に実験を
行い、２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
を得た（純度８７．２％、収率８３．０％）。又ジクロ
ル体の含有量は１．７％となった。更に実施例１と同様
に再結晶を行い純度１００％の２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール７７．６ｇ（純度
１００％、収率８２．３％）を得た。又ジクロル体の含
有量は０％となった。

【００３２】実施例５ 実施例１と同様に反応して２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの収率が８３．３％
で、ジクロル体の含有量が９．７％の反応生成物を得
た。次に実施例１の抽出後の１０％塩酸水溶液を中和す
る際に使用する２５％水酸化ナトリウム水溶液の替わり
に炭酸ナトリウム粉末を使用する以外は同様に実験を行
い２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを得
た（純度８０．６％、収率８１．４％）。又ジクロル体
の含有量は２．０％となった。更に実施例１と同様に再
結晶を行い純度９９．９％の２−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール７５．８ｇ（純度９
９．９％、収率８０．３％）を得た。又ジクロル体の含
有量は０％となった。

【００３３】実施例６ 実施例１と同様に反応して２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの収率が８３．３％
で、ジクロル体の含有量が９．７％の反応生成物を得
た。次に実施例１の抽出後の１０％塩酸水溶液を中和す
る際に使用する２５％水酸化ナトリウム水溶液の替わり
に炭酸水素ナトリウム粉末を使用する以外は同様に実験
を行い２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
を得た（純度７９．６％、収率８２．７％）。又ジクロ
ル体の含有量は１．９％となった。更に実施例１と同様
に再結晶を行い純度９９．９％の２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール７９．７ｇ（純
度９９．９％、収率８２．３％）を得た。又ジクロル体
の含有量は０％となった。

【００３４】実施例７ 実施例１と同様に反応して２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの収率が８３．３％
で、ジクロル体の含有量が９．７％の反応生成物を得
た。次に反応生成物に加える酢酸エチルに替えてメチル
イソブチルケトンを使用する以外は同様に実験を行い２
−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た
（純度８５．１％、収率７７．８％）。又ジクロル体の
含有量は２．１％となった。更に実施例１の再結晶の際
に用いる有機溶媒をｎ−ヘキサンに替える以外は同様に
行い純度９９．９％の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール７１．０ｇ（純度９９．９
％、収率７４．２％）を得た。又ジクロル体の含有量は
０％となった。

【００３５】実施例８ 実施例１と同様に反応して２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの収率が８３．３％
で、ジクロル体の含有量が９．７％の反応生成物を得
た。次に反応生成物に加える酢酸エチルに替えて１，２
−ジクロロエタンを使用する以外は同様に実験を行い２
−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た
（純度８２．３％、収率７３．１％）。又ジクロル体の
含有量は２．８％となった。更に実施例１の再結晶の際
に用いる有機溶媒をメチルイソブチルケトンに替える以
外は同様に行い純度９９．９％の２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール６７．６ｇ（純
度９９．９％、収率７１．０％）を得た。又ジクロル体
の含有量は０％となった。

【００３６】実施例９ 実施例１と同様に反応して２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの収率が８３．３％
で、ジクロル体の含有量が９．７％の反応生成物を得
た。次に反応生成物に加える酢酸エチルに替えてジエチ
ルエーテルを使用する以外は同様に実験を行い２−ブチ
ル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た（純度８
１．０％、収率８２．１％）。又ジクロル体の含有量は
２．３％となった。更に実施例１の再結晶の際に用いる
有機溶媒をｎ−ヘキサンに替える以外は同様に行い純度
１００％の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール７４．０ｇ（純度１００％、収率７
８．５％）を得た。又ジクロル体の含有量は０％となっ
た。

【００３７】実施例１０ 実施例１と同様に反応して２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの収率が８３．３％
で、ジクロル体の含有量が９．７％の反応生成物を得
た。次に反応生成物に加える酢酸エチルに替えてｎ−ヘ
キサンを使用する以外は同様に実験を行い２−ブチル−
５−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た（純度８０．
８％、収率８１．１％）。又ジクロル体の含有量は２．
０％となった。更に実施例１の再結晶の際に用いる有機
溶媒をｎ−ヘキサンに替える以外は同様に行い純度１０
０％の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール７２．９ｇ（純度１００％、収率７７．３
％）を得た。又ジクロル体の含有量は０％となった。

【００３８】実施例１１ 実施例１の２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール７７．１ｇ（０．５モル）の替わりに２−エチル−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール６３．１ｇ（０．５
モル）を用いる以外は同様に実験を行い、２−エチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの収率
が７９．２％で、ジクロル体の含有量が９．９％の反応
生成物を得た。次に反応生成物から、実施例１と同様に
抽出し、２−エチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルを得た（純度８１．１％、収率７３．８％）。又ジク
ロル体の含有量は２．６％となった。更に実施例１と同
様に再結晶を行い、純度９９．９％の２−エチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール５７．５ｇ
（純度９９．９％、収率７１．６％）を得た。又ジクロ
ル体の含有量は０％となった。又かかる２−エチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールは実施例
１と同様な高速液体クロマトグラフィーを用いる分析で
標品と一致した。

【００３９】実施例１２ 実施例１の２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール７７．１ｇ（０．５モル）の替わりに２−ヘキシル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール６３．１ｇ（０．
５モル）を用いる以外は同様に実験を行い、２−エチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの収
率が７８．７％で、ジクロル体の含有量が９．６％の反
応生成物を得た。次に反応生成物から、実施例１と同様
に抽出し、２−エチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ールを得た（純度８０．１％、収率７１．２％）。又ジ
クロル体の含有量は２．１％となった。更に実施例１と
同様に再結晶を行い、純度１００％の２−エチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール７３．２ｇ
（純度１００％、収率６７．６％）を得た。又ジクロル
体の含有量は０％となった。又かかる２−ヘキシル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールは実施例
１と同様な高速液体クロマトグラフィーを用いる分析で
標品と一致した。

【００４０】実施例１３ 実施例１で反応生成物に加える酢酸エチルの量を６２０
ｇ（７．０モル）にする以外は同様に実験を行い２−ブ
チル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た（純度
７６．８％、収率８０．９％）。又ジクロル体の含有量
は２．５％となった。更に系中の水の量を２．５ｇに調
整する以外は実施例１と同様に再結晶を行い純度１００
％の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール７４．２ｇ（純度１００％、収率７８．７
％）を得た。又ジクロル体の含有量は０％となった。

【００４１】実施例１４ 実施例１で反応生成物に加える酢酸エチルの量を１１０
０ｇ（１２．４モル）にする以外は同様に実験を行い２
−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た
（純度８０．６％、収率８２．９％）。又ジクロル体の
含有量は１．２％となった。更に系中の水の量を８７．
５ｇに調整する以外は実施例１と同様に再結晶を行い純
度１００％の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール７５．４ｇ（純度１００％、収率８
０．０％）を得た。又ジクロル体の含有量は０％となっ
た。

【００４２】

【発明の効果】本発明では、２−アルキル−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール誘導体とＮ−クロロスクシンイ
ミドを有機溶剤中で反応させて得られる２−アルキル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体
を含有する反応生成物を水不溶性有機溶剤と酸性水溶液
の混合溶剤中で混合し、２−アルキル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を酸性水溶液中
に抽出するので、副生物のジクロル体が少なく、高収率
で２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体が得られる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
   ミダゾール誘導体とＮ−クロロスクシンイミドを有機溶
   媒中で反応させて得られる２−アルキル−４−クロロ−
   ５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を含有する反
   応生成物を水不溶性有機溶剤と酸性水溶液の混合溶媒中
   で混合し、２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
   メチルイミダゾール誘導体を酸性水溶液中に抽出するこ
   とを特徴とする２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロ
   キシメチルイミダゾール誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 請求項１で抽出された２−アルキル−４
   −クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を
   有機溶剤、水を用いて再結晶させることを特徴とする２
   −アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
   ゾール誘導体の製造法。