JP2959840B2 - ピリダジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピリダジノン誘導体の製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は植物生長調整用化合物として及び特に化学的
なハイブリッド形成剤（hybridising agent）として有
用なピリダジノン誘導体の製造方法に関する。ピリダジ
ノン誘導体は穀物例えば小麦及び大麦の雄性不稔化剤
（malesterilant）として使用され、しかもかゝる穀物
のハイブリッド（雑種）を形成するのに有用である。
なハイブリッド形成剤（hybridising agent）として有
用なピリダジノン誘導体の製造方法に関する。ピリダジ
ノン誘導体は穀物例えば小麦及び大麦の雄性不稔化剤
（malesterilant）として使用され、しかもかゝる穀物
のハイブリッド（雑種）を形成するのに有用である。
英国特許第858,792号明細書は次式（Ｉ）： （式中R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は置
換されていても良いフェニル又はチオフェン残基であ
り、R3は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であるか又はR2及びR3は一緒になってアルキレン連鎖
を表わし、R4は水素又はアルキル、アリール又はシアノ
基である）のピリダジノン誘導体の製造を記載してい
る。２通りの製造方法が該英国特許に記載されており：
第１の方法は適当なＮ−アルキル−ピペリジル−４−ヒ
ドラジンをγ−ケトカルボン酸と縮合させ続いて縮合生
成物を脱水素することからなる。第２の方法はＮ−アル
キル・ピペリジル−４−ヒドラジンをα−ジカルボニル
誘導体と縮合させてモノ−ヒドラゾンを形成し次いでこ
れを反応性メチレン基を有するカルボン酸又はそのアル
キルエステルと反応させることからなる。
り、R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は置
換されていても良いフェニル又はチオフェン残基であ
り、R3は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であるか又はR2及びR3は一緒になってアルキレン連鎖
を表わし、R4は水素又はアルキル、アリール又はシアノ
基である）のピリダジノン誘導体の製造を記載してい
る。２通りの製造方法が該英国特許に記載されており：
第１の方法は適当なＮ−アルキル−ピペリジル−４−ヒ
ドラジンをγ−ケトカルボン酸と縮合させ続いて縮合生
成物を脱水素することからなる。第２の方法はＮ−アル
キル・ピペリジル−４−ヒドラジンをα−ジカルボニル
誘導体と縮合させてモノ−ヒドラゾンを形成し次いでこ
れを反応性メチレン基を有するカルボン酸又はそのアル
キルエステルと反応させることからなる。
次の反応図式によりピリダジノン化合物を製造するこ
とは欧州特許出願第49971号から知られている。
とは欧州特許出願第49971号から知られている。
こうして得られた化合物（III）は次いで部分的に加
水分解してモノエステルにすることができ又は完全に加
水分解してジカルボン酸にすることができ；しかも所望
ならば得られるジカルボン酸を部分的に脱カルボキシル
化できる。この方法によって２種の可能なモノカルボン
酸の混合物が一般に得られ、該混合物から所望の生成物
を回収できる。前記の方法に伴なう問題はポリ塩素化ビ
フェニル類（PCBs）が段階１（ジアゾ−カップリング）
で生成される傾向があることである。この傾向は最も望
ましくない。何故ならばPCBsは有毒であり環境中に残留
するからであり、従ってPCBsを反応混合物から回収し且
つこれを安全に処分するにはかなりの注意と経費を払わ
ねばならない。更には、３−カルボキシ誘導体の全収率
は34％であり、３−非置換誘導体を得るのに必要な加水
分解段階及び脱カルボキシル化段階が前記の欧州特許出
願に如何に与えられているかについての記載は該欧州特
許出願には与えられていない。しかしながら、別法にお
ける同様な工程に与えられた数値を用いて、最終生成物
の全収率は精々約21％であると推定できる。
水分解してモノエステルにすることができ又は完全に加
水分解してジカルボン酸にすることができ；しかも所望
ならば得られるジカルボン酸を部分的に脱カルボキシル
化できる。この方法によって２種の可能なモノカルボン
酸の混合物が一般に得られ、該混合物から所望の生成物
を回収できる。前記の方法に伴なう問題はポリ塩素化ビ
フェニル類（PCBs）が段階１（ジアゾ−カップリング）
で生成される傾向があることである。この傾向は最も望
ましくない。何故ならばPCBsは有毒であり環境中に残留
するからであり、従ってPCBsを反応混合物から回収し且
つこれを安全に処分するにはかなりの注意と経費を払わ
ねばならない。更には、３−カルボキシ誘導体の全収率
は34％であり、３−非置換誘導体を得るのに必要な加水
分解段階及び脱カルボキシル化段階が前記の欧州特許出
願に如何に与えられているかについての記載は該欧州特
許出願には与えられていない。しかしながら、別法にお
ける同様な工程に与えられた数値を用いて、最終生成物
の全収率は精々約21％であると推定できる。
次式： （式中R1は例えばアルキル又はハロ基で随意に置換され
たフェニル基であり、R3はＨ、アルキル、ハロ又はカル
ボキシ基であり、R3及びR5の少なくとも１個はカルボキ
シ基であり;R5はカルボキシ基である）の４−ピリダジ
ノンカルボン酸の製造方法は既に提案されている（英国
特許出願第8821447.3号）。本法はPCBsが望ましくない
量で生成される前記反応図式の段階１を回避する新規な
環化工程を用い、本法はグリオキシル酸ハライドのフェ
ニルヒドラゾンをケトエステルのエノミン誘導体と反応
させることからなる。提案された方法の主たる欠点は中
度の収率と副生物としてグリオキシル酸アミドが生成す
る傾向とである。本法は次の反応図式から容易に理解し
得る： こうして得られたエステル（VI）は強アルカリで容易
に加水分解されて対応のナトリウム塩又はカリウム塩即
ち植物生長調整剤又は化学的なハイブリッド形成剤とし
て用いるに好都合な形にすることができる。
たフェニル基であり、R3はＨ、アルキル、ハロ又はカル
ボキシ基であり、R3及びR5の少なくとも１個はカルボキ
シ基であり;R5はカルボキシ基である）の４−ピリダジ
ノンカルボン酸の製造方法は既に提案されている（英国
特許出願第8821447.3号）。本法はPCBsが望ましくない
量で生成される前記反応図式の段階１を回避する新規な
環化工程を用い、本法はグリオキシル酸ハライドのフェ
ニルヒドラゾンをケトエステルのエノミン誘導体と反応
させることからなる。提案された方法の主たる欠点は中
度の収率と副生物としてグリオキシル酸アミドが生成す
る傾向とである。本法は次の反応図式から容易に理解し
得る： こうして得られたエステル（VI）は強アルカリで容易
に加水分解されて対応のナトリウム塩又はカリウム塩即
ち植物生長調整剤又は化学的なハイブリッド形成剤とし
て用いるに好都合な形にすることができる。
本発明の１目的は前記の欠点を回避又は軽減するもの
である。
である。
本発明によると、次式（VII）： （式中Ｘはハロゲン原子を表わし、R1及びR2は後記の如
くである）のグリオキシル酸ハライドのヒドラゾンをア
ルカリ土類塩基の存在下に次式（VIII）： （式中R3はアルキル又はアルコキシ基であり、R4は後記
の如くである）のオキソ−カルボン酸エステルと反応さ
せることからなる、次式（Ｉ）： （式中R1は例えばアルキル又はハロ基で随意に置換され
たフェニル基であり、R2はＨ、アルキル又はカルボキシ
基であり、R3はヒドロキシ又はアルキル又はアルコキシ
基であり、R4はアルキル基である）のピリダジノン誘導
体の製造方法が提供される。場合によっては、R3がアル
コキシである場合には、生成物は次いでR3＝−OHに加水
分解できる。
くである）のグリオキシル酸ハライドのヒドラゾンをア
ルカリ土類塩基の存在下に次式（VIII）： （式中R3はアルキル又はアルコキシ基であり、R4は後記
の如くである）のオキソ−カルボン酸エステルと反応さ
せることからなる、次式（Ｉ）： （式中R1は例えばアルキル又はハロ基で随意に置換され
たフェニル基であり、R2はＨ、アルキル又はカルボキシ
基であり、R3はヒドロキシ又はアルキル又はアルコキシ
基であり、R4はアルキル基である）のピリダジノン誘導
体の製造方法が提供される。場合によっては、R3がアル
コキシである場合には、生成物は次いでR3＝−OHに加水
分解できる。
本発明の方法の変更例としては、前記式（VII）の化
合物を、アルカリ土類塩基との式（VIII）の化合物の予
備形成錯体と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を
製造できる。
合物を、アルカリ土類塩基との式（VIII）の化合物の予
備形成錯体と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を
製造できる。
本発明の目的のため、用語“アルカリ土類塩基”とは
真のアルカリ土類、カルシウム、ストロンチウム及びバ
リウムの酸化物及び水酸化物並びに同様な元素、リチウ
ムの酸化物及び水酸化物を意味する。
真のアルカリ土類、カルシウム、ストロンチウム及びバ
リウムの酸化物及び水酸化物並びに同様な元素、リチウ
ムの酸化物及び水酸化物を意味する。
本発明はまたアルカリ金属化合物での処理により前記
式（Ｉ）の化合物の塩の製造をも包含する。
式（Ｉ）の化合物の塩の製造をも包含する。
本発明の好ましい具体例においては、式（Ｉ）中の基
R1〜R4は次の意義を有する： R1は４−クロロフェニル基であり;R2は水素であり;R3
はヒドロキシ又はアルコキシ基、好ましくはメトキシ又
はエトキシ基であり;R4はエチル基である。
R1〜R4は次の意義を有する： R1は４−クロロフェニル基であり;R2は水素であり;R3
はヒドロキシ又はアルコキシ基、好ましくはメトキシ又
はエトキシ基であり;R4はエチル基である。
前記の反応は水性／有機の２相系で実施できる。しか
しながら、反応は有機液体媒質中でアルカリ土類金属
（特にカルシウム）水酸化物の存在下に行なうのが好ま
しい。
しながら、反応は有機液体媒質中でアルカリ土類金属
（特にカルシウム）水酸化物の存在下に行なうのが好ま
しい。
図面の第１図はｐ−クロロアニリンから開始して最終
生成物の化合物である１−（４−クロロフェニル）−1,
4−ジヒドロ−６−エチル−４−オキソピリダジン−５
−カルボン酸までに至る反応図式を示す。例として、本
発明を次の実施例により説明する。
生成物の化合物である１−（４−クロロフェニル）−1,
4−ジヒドロ−６−エチル−４−オキソピリダジン−５
−カルボン酸までに至る反応図式を示す。例として、本
発明を次の実施例により説明する。
実施例 １ （ａ） グリオキシル酸クロライドの４−クロロフェニ
ルヒドラゾンの製造 グリオキシル酸の４−クロロフェニルヒドラゾン（88
％の純度で56.4g＝0.25モル）をヘキサン（500ml）とジ
メチルホルムアミド（DMF）（3.1g）との混合物に懸濁
させた。塩化チオニル（32.8g＝0.275モル）を室温で15
分の期間に亘って添加し、ガスの発生が終了するまでま
た室温で該混合物を攪拌した。粗製物を濾取し、ヘキサ
ンで洗浄し、濾紙上の生成物に空気を通すことにより乾
燥させた。生成物をビーカーに移送し、メタノール（10
0ml）を添加し、該混合物を30秒間攪拌した。生成物を
濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引下に乾燥させ
た。次いで生成物をデシケーター中で完全に乾燥させ
た。
ルヒドラゾンの製造 グリオキシル酸の４−クロロフェニルヒドラゾン（88
％の純度で56.4g＝0.25モル）をヘキサン（500ml）とジ
メチルホルムアミド（DMF）（3.1g）との混合物に懸濁
させた。塩化チオニル（32.8g＝0.275モル）を室温で15
分の期間に亘って添加し、ガスの発生が終了するまでま
た室温で該混合物を攪拌した。粗製物を濾取し、ヘキサ
ンで洗浄し、濾紙上の生成物に空気を通すことにより乾
燥させた。生成物をビーカーに移送し、メタノール（10
0ml）を添加し、該混合物を30秒間攪拌した。生成物を
濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引下に乾燥させ
た。次いで生成物をデシケーター中で完全に乾燥させ
た。
回収した生成物の重量は123〜124℃の融点を有して5
2.4gであった。NMRによる濃度（strength）は93.7％で
あり、収率は93.7％であった。
2.4gであった。NMRによる濃度（strength）は93.7％で
あり、収率は93.7％であった。
（ｂ） １−（４−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−６−エチル−４−オキソピリダジン−５−カルボン酸
の製造 グリオキシル酸クロライドの４−クロロフェニルヒド
ラゾン（97％で10g＝0.045モル）、メチル−３−オキソ
ペンタノエート（97％で6g＝0.045モル）及びトルエン
（100ml）を反応容器に装入し、室温で５分間互いに攪
拌した。次いで水酸化カルシウム（96％で3.5g＝0.045
モル）を添加した。温度は約40℃に上昇した。反応物を
更に15分間攪拌し、次いで1Mの塩酸（100ml）を添加し
た。該混合物を更に５分間攪拌し、次いで２相を分離し
た。トルエン相を容器に再装入し、1Mの水酸化ナトリウ
ムを添加した。該混合物を２時間60〜65℃に加熱し、次
いで冷却し、２相を分離した。水酸化ナトリウム溶液相
を、約15分間に亘って室温で濃塩酸（20ml）と水（30m
l）との急速攪拌混合物に添加した。生成物は濾過によ
り回収し、塩化物を含有しなくなるまで水で洗浄し、30
〜35℃で且つ30mmHgの圧力で乾燥させた。回収した生成
物の重量は11.3gであり、これは70.2％の収率を表わ
す。NMRによる濃度は76.5％であった。
−６−エチル−４−オキソピリダジン−５−カルボン酸
の製造 グリオキシル酸クロライドの４−クロロフェニルヒド
ラゾン（97％で10g＝0.045モル）、メチル−３−オキソ
ペンタノエート（97％で6g＝0.045モル）及びトルエン
（100ml）を反応容器に装入し、室温で５分間互いに攪
拌した。次いで水酸化カルシウム（96％で3.5g＝0.045
モル）を添加した。温度は約40℃に上昇した。反応物を
更に15分間攪拌し、次いで1Mの塩酸（100ml）を添加し
た。該混合物を更に５分間攪拌し、次いで２相を分離し
た。トルエン相を容器に再装入し、1Mの水酸化ナトリウ
ムを添加した。該混合物を２時間60〜65℃に加熱し、次
いで冷却し、２相を分離した。水酸化ナトリウム溶液相
を、約15分間に亘って室温で濃塩酸（20ml）と水（30m
l）との急速攪拌混合物に添加した。生成物は濾過によ
り回収し、塩化物を含有しなくなるまで水で洗浄し、30
〜35℃で且つ30mmHgの圧力で乾燥させた。回収した生成
物の重量は11.3gであり、これは70.2％の収率を表わ
す。NMRによる濃度は76.5％であった。
実施例 ２〜９ 以下に示した式（IX）の別の化合物を本発明の方法に
より形成した。かゝる化合物の構造及びデータは以下の
表に要約する。
より形成した。かゝる化合物の構造及びデータは以下の
表に要約する。
実施例 ２ １−（４−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−メ
チル−４−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸の製造 エチルアセトアセテート（98％で96.6g＝0.05モル）
とトルエン（50ml）との攪拌溶液を含有するビーカーに
水酸化カルシウム（98％で4.7g＝0.062モル）を添加
し、室温で２時間攪拌した。次いで内容物を、グリオキ
シル酸クロライドの４−クロロフェニルヒドラゾン（96
％で11.3g＝0.05モル）とトルエン（100ml）とを含有す
る反応容器に添加し、室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸
溶液（100ml）を添加し、５分間攪拌し、次いで２相を
分離した。トルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２
時間加熱した。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウ
ムの10％溶液（50g）を添加した。次いで該混合物を60
〜65℃で３時間加熱し、冷却し、２相を分離した。水酸
化ナトリウム相を、濃硫酸（5.9g）と水（54.1g）との
急速攪拌混合物に１時間に亘って室温で添加した。粗製
物は濾過により回収し、硫酸塩を含有しなくなるまで水
で洗浄し、十分に乾燥するように吸引した。粗製物をイ
ソプロパノール（25ml）に装入し、１時間加熱還流して
から20℃に冷却した。粗製物質は濾過により回収し、冷
却イソプロパノールで洗浄し、次いで40〜50℃で20mmHg
の圧力で乾燥させた。
チル−４−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸の製造 エチルアセトアセテート（98％で96.6g＝0.05モル）
とトルエン（50ml）との攪拌溶液を含有するビーカーに
水酸化カルシウム（98％で4.7g＝0.062モル）を添加
し、室温で２時間攪拌した。次いで内容物を、グリオキ
シル酸クロライドの４−クロロフェニルヒドラゾン（96
％で11.3g＝0.05モル）とトルエン（100ml）とを含有す
る反応容器に添加し、室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸
溶液（100ml）を添加し、５分間攪拌し、次いで２相を
分離した。トルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２
時間加熱した。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウ
ムの10％溶液（50g）を添加した。次いで該混合物を60
〜65℃で３時間加熱し、冷却し、２相を分離した。水酸
化ナトリウム相を、濃硫酸（5.9g）と水（54.1g）との
急速攪拌混合物に１時間に亘って室温で添加した。粗製
物は濾過により回収し、硫酸塩を含有しなくなるまで水
で洗浄し、十分に乾燥するように吸引した。粗製物をイ
ソプロパノール（25ml）に装入し、１時間加熱還流して
から20℃に冷却した。粗製物質は濾過により回収し、冷
却イソプロパノールで洗浄し、次いで40〜50℃で20mmHg
の圧力で乾燥させた。
実施例 ３ １−（４−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−ｎ−プロピル−ピリダジン−５−カルボン酸
の製造 エチルブチルアセテート（98％で8.1g＝0.05モル）と
トルエン（50ml）との攪拌溶液を含有するビーカーに水
酸化カルシウム（98％で4.7g＝0.062モル）を添加し、
室温で２時間攪拌した。次いで内容物を、グリオキシル
酸クロライドの４−クロロフェニルヒドラゾン（96％で
11.3g＝0.05モル）とトルエン（100ml）とを含有する反
応容器に添加し、室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液
（100ml）を添加し、５分間攪拌し；次いで２相を分離
した。トルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２時間
加熱した。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウムの
10％溶液（50g）を添加した。次いで該混合物60〜70℃
で３時間加熱し、次いで冷却し、２相を分離した。
キソ−６−ｎ−プロピル−ピリダジン−５−カルボン酸
の製造 エチルブチルアセテート（98％で8.1g＝0.05モル）と
トルエン（50ml）との攪拌溶液を含有するビーカーに水
酸化カルシウム（98％で4.7g＝0.062モル）を添加し、
室温で２時間攪拌した。次いで内容物を、グリオキシル
酸クロライドの４−クロロフェニルヒドラゾン（96％で
11.3g＝0.05モル）とトルエン（100ml）とを含有する反
応容器に添加し、室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液
（100ml）を添加し、５分間攪拌し；次いで２相を分離
した。トルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２時間
加熱した。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウムの
10％溶液（50g）を添加した。次いで該混合物60〜70℃
で３時間加熱し、次いで冷却し、２相を分離した。
水酸化ナトリウム相を、濃硫酸（5.9g）と水（54.1
g）との急速攪拌混合物に室温で１時間に亘って添加し
た。粗製物を濾過により回収し、硫酸塩を含有しなくな
るまで水で洗浄し、十分に乾燥するように吸引した。粗
製物をイソプロパノール（25ml）に装入し、１時間加熱
還流してから20℃に冷却した。精製物質は濾過により回
収し、冷却イソプロパノールで洗浄し、次いで40〜50℃
で20mmHgの圧力で乾燥させた。
g）との急速攪拌混合物に室温で１時間に亘って添加し
た。粗製物を濾過により回収し、硫酸塩を含有しなくな
るまで水で洗浄し、十分に乾燥するように吸引した。粗
製物をイソプロパノール（25ml）に装入し、１時間加熱
還流してから20℃に冷却した。精製物質は濾過により回
収し、冷却イソプロパノールで洗浄し、次いで40〜50℃
で20mmHgの圧力で乾燥させた。
実施例 ４ １−（４−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−４−オキソ−５−プロピオニルピリダジンの製造 ヘプタ−3,5−ジオン（98％で6.5g＝0.05モル）とト
ルエン（50ml）との攪拌溶液を含有する加熱器に水酸化
カルシウム（98％で4.7g＝0.062モル）を添加し、室温
で２時間攪拌した。次いでグリオキシル酸クロライドの
４−クロロフェニルヒドラゾン（96％で11.3g＝0.05モ
ル）とトルエン（100ml）とを含有する反応容器に前記
の内容物を添加し、室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶
液を添加し、５分間攪拌し、次いで２相を分離した。ト
ルエン相を反応容器に再装入し、80℃で30分間加熱し、
次いで25℃に冷却した。回転蒸発器を用いてトルエンを
除去すると暗褐色の油状物が残った。粗製の固体精製物
はジイソプロピルエーテルから晶出させ続いて同じ溶剤
を用いて再結晶させた。
チル−４−オキソ−５−プロピオニルピリダジンの製造 ヘプタ−3,5−ジオン（98％で6.5g＝0.05モル）とト
ルエン（50ml）との攪拌溶液を含有する加熱器に水酸化
カルシウム（98％で4.7g＝0.062モル）を添加し、室温
で２時間攪拌した。次いでグリオキシル酸クロライドの
４−クロロフェニルヒドラゾン（96％で11.3g＝0.05モ
ル）とトルエン（100ml）とを含有する反応容器に前記
の内容物を添加し、室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶
液を添加し、５分間攪拌し、次いで２相を分離した。ト
ルエン相を反応容器に再装入し、80℃で30分間加熱し、
次いで25℃に冷却した。回転蒸発器を用いてトルエンを
除去すると暗褐色の油状物が残った。粗製の固体精製物
はジイソプロピルエーテルから晶出させ続いて同じ溶剤
を用いて再結晶させた。
実施例 ５ １−（４−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−３−メチル−４−オキソ−ピリダジン−５−カル
ボン酸の製造 ピルビン酸の４−クロロフェニルヒドラゾン（97％で
11.0g＝0.05モル）とジメチルホルムアミド（0.6g）と
ｎ−ヘキサン（100ml）とを反応容器に装入し、塩化チ
オニル（6.5g＝0.055モル）を室温で攪拌しながら５分
間に亘って添加した。内容物を室温で２時間攪拌してか
らヘキサンを傾シャさせ、その代りにトルエン（100m
l）を用いた。メチル−３−オキソペンタノエート（98
％で6.6g＝0.05モル）と水酸化カルシウム（98％で4.7g
＝0.062モル）とトルエン（50ml）とを室温で２時間互
いに攪拌することにより形成した水酸化カルシウム／メ
チル−３−オキソペンタノエート錯体を、反応容器に添
加し、内容物を室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液
（100ml）を添加し、５分間攪拌し；次いで２相を分離
した。トルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２時間
加熱した。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウムの
10％溶液（50g）を添加した。該混合物を次いで60〜70
℃で３時間加熱し、冷却し、２相を分離した。水酸化ナ
トリウム相を、濃硫酸（5.9g）と水（54.1g）との急速
攪拌混合物に室温で１時間に亘って添加した。粗製物は
濾過により回収し、硫酸塩を含有しなくなるまで水で洗
浄し、十分に乾燥するように吸引した。
チル−３−メチル−４−オキソ−ピリダジン−５−カル
ボン酸の製造 ピルビン酸の４−クロロフェニルヒドラゾン（97％で
11.0g＝0.05モル）とジメチルホルムアミド（0.6g）と
ｎ−ヘキサン（100ml）とを反応容器に装入し、塩化チ
オニル（6.5g＝0.055モル）を室温で攪拌しながら５分
間に亘って添加した。内容物を室温で２時間攪拌してか
らヘキサンを傾シャさせ、その代りにトルエン（100m
l）を用いた。メチル−３−オキソペンタノエート（98
％で6.6g＝0.05モル）と水酸化カルシウム（98％で4.7g
＝0.062モル）とトルエン（50ml）とを室温で２時間互
いに攪拌することにより形成した水酸化カルシウム／メ
チル−３−オキソペンタノエート錯体を、反応容器に添
加し、内容物を室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液
（100ml）を添加し、５分間攪拌し；次いで２相を分離
した。トルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２時間
加熱した。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウムの
10％溶液（50g）を添加した。該混合物を次いで60〜70
℃で３時間加熱し、冷却し、２相を分離した。水酸化ナ
トリウム相を、濃硫酸（5.9g）と水（54.1g）との急速
攪拌混合物に室温で１時間に亘って添加した。粗製物は
濾過により回収し、硫酸塩を含有しなくなるまで水で洗
浄し、十分に乾燥するように吸引した。
粗製物をイソプロパノール（25ml）に装入し、１時間
加熱還流させてから20℃に冷却した。精製した生成物は
濾過により回収し、冷却イソプロパノールで洗浄し、次
いで40〜50℃で20mmHgの圧力で乾燥させた。
加熱還流させてから20℃に冷却した。精製した生成物は
濾過により回収し、冷却イソプロパノールで洗浄し、次
いで40〜50℃で20mmHgの圧力で乾燥させた。
実施例 ６ １−（２−メチルフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−４−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸の製造 グリオキシル酸の２−メチルフェニルヒドラゾン（97
％で9.2g＝0.05モル）とジメチルホルムアミド（0.06
g）とｎ−ヘキサン（100ml）とを反応容器に装入し、塩
化エオニル（6.5g＝0.055モル）を室温で攪拌しながら
５分間に亘って添加した。内容物を室温で２時間攪拌し
てからヘキサンを傾シャし、代りにトルエン（100ml）
を用いた。メチル−３−オキソペンタノエート（98％で
6.6g＝0.05モル）と水酸化カルシウム（98％で4.7g＝0.
062モル）とトルエン（50ml）とを室温で２時間互いに
攪拌することにより生成した水酸化カルシウム／メチル
−３−オキソペンタノエート錯体を反応容器に添加し、
内容物を室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液（100m
l）を添加し、５分間攪拌し次いで２相を分離した。ト
ルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２時間加熱し
た。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウム10％溶液
（50g）を添加した。次いで該混合物を60〜70℃に３時
間加熱してから冷却し、２相を分離した。水酸化ナトリ
ウム相を濃硫酸（5.8g）と水（54.1g）との急速攪拌混
合物に室温で１時間に亘って添加した。
チル−４−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸の製造 グリオキシル酸の２−メチルフェニルヒドラゾン（97
％で9.2g＝0.05モル）とジメチルホルムアミド（0.06
g）とｎ−ヘキサン（100ml）とを反応容器に装入し、塩
化エオニル（6.5g＝0.055モル）を室温で攪拌しながら
５分間に亘って添加した。内容物を室温で２時間攪拌し
てからヘキサンを傾シャし、代りにトルエン（100ml）
を用いた。メチル−３−オキソペンタノエート（98％で
6.6g＝0.05モル）と水酸化カルシウム（98％で4.7g＝0.
062モル）とトルエン（50ml）とを室温で２時間互いに
攪拌することにより生成した水酸化カルシウム／メチル
−３−オキソペンタノエート錯体を反応容器に添加し、
内容物を室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液（100m
l）を添加し、５分間攪拌し次いで２相を分離した。ト
ルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２時間加熱し
た。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウム10％溶液
（50g）を添加した。次いで該混合物を60〜70℃に３時
間加熱してから冷却し、２相を分離した。水酸化ナトリ
ウム相を濃硫酸（5.8g）と水（54.1g）との急速攪拌混
合物に室温で１時間に亘って添加した。
粗製物は濾過により回収し、硫酸塩を含有しなくなる
まで水で洗浄し、十分乾燥するように吸引した。粗製物
をイソプロパノール（25ml）に装入し、１時間加熱還流
させてから20℃に冷却した。精製した生成物を濾過によ
り回収し、冷却イソプロパノールで洗浄し次いで40〜50
℃で20mmHgの圧力で乾燥させた。
まで水で洗浄し、十分乾燥するように吸引した。粗製物
をイソプロパノール（25ml）に装入し、１時間加熱還流
させてから20℃に冷却した。精製した生成物を濾過によ
り回収し、冷却イソプロパノールで洗浄し次いで40〜50
℃で20mmHgの圧力で乾燥させた。
実施例 ７ １−（３−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−４−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸の製造 グリオキサル酸の３−クロロフェニルヒドラゾン（97
％で10.2g＝0.05モル）と、ジメチルホルムアミド（0.0
6g）とｎ−ヘキサン（100ml）とを反応容器に装入し、
塩化チオニル（6.5g＝0.055モル）を室温で攪拌しなが
ら５分間に亘って添加した。内容物を室温で２時間攪拌
してからヘキサンを傾シャさせ代りにトルエン（100m
l）を用いた。メチル−３−オキソペンタノエート（98
％で6.6g＝0.05モル）と水酸化カルシウム（98％で4.7g
＝0.062モル）とトルエン（50ml）とを室温で２時間互
いに攪拌することにより形成した水酸化カルシウム／メ
チル−３−オキソペンタノエート錯体を反応容器に添加
し、内容物を室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液（10
0ml）を添加し、５分間攪拌し；次いで２相を分離し
た。トルエン相を反応容器に再装入し、２時間80℃に加
熱した。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウムの10
％溶液（50g）を添加した。次いで該混合物を60〜70℃
に３時間加熱し次いで冷却し、２相を分離した。水酸化
ナトリウム相を、濃硫酸（5.9g）と水（54.1g）との急
速攪拌混合物に室温で１時間に亘って添加した。
チル−４−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸の製造 グリオキサル酸の３−クロロフェニルヒドラゾン（97
％で10.2g＝0.05モル）と、ジメチルホルムアミド（0.0
6g）とｎ−ヘキサン（100ml）とを反応容器に装入し、
塩化チオニル（6.5g＝0.055モル）を室温で攪拌しなが
ら５分間に亘って添加した。内容物を室温で２時間攪拌
してからヘキサンを傾シャさせ代りにトルエン（100m
l）を用いた。メチル−３−オキソペンタノエート（98
％で6.6g＝0.05モル）と水酸化カルシウム（98％で4.7g
＝0.062モル）とトルエン（50ml）とを室温で２時間互
いに攪拌することにより形成した水酸化カルシウム／メ
チル−３−オキソペンタノエート錯体を反応容器に添加
し、内容物を室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液（10
0ml）を添加し、５分間攪拌し；次いで２相を分離し
た。トルエン相を反応容器に再装入し、２時間80℃に加
熱した。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウムの10
％溶液（50g）を添加した。次いで該混合物を60〜70℃
に３時間加熱し次いで冷却し、２相を分離した。水酸化
ナトリウム相を、濃硫酸（5.9g）と水（54.1g）との急
速攪拌混合物に室温で１時間に亘って添加した。
粗製物は濾過により回収し、硫酸塩を含有しなくなる
まで水で洗浄し、十分に乾燥させるように吸引した。次
いで粗製物をイソプロパノール（25ml）に装入し、１時
間加熱還流してから20℃に冷却した。精製した物質は濾
過により回収し、冷イソプロパノールで洗浄し、40〜50
℃で20mmHgの圧力で乾燥させた。
まで水で洗浄し、十分に乾燥させるように吸引した。次
いで粗製物をイソプロパノール（25ml）に装入し、１時
間加熱還流してから20℃に冷却した。精製した物質は濾
過により回収し、冷イソプロパノールで洗浄し、40〜50
℃で20mmHgの圧力で乾燥させた。
実施例 ８ １−（４−メチルフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−４−オキソピリダジン−５−カルボン酸の製造 グリオキシル酸の４−メチルフェニルヒドラゾン（97
％で9.2g＝0.05モル）とジメチルホルムアミド（0.06
g）とｎ−ヘキサン（100ml）とを反応容器に装入し、塩
化チオニル（6.5g＝0.055モル）を室温で攪拌しながら
５分間に亘って添加した。内容物を室温で２時間攪拌し
ながらヘキサンを傾シャさせその代りにトルエン（100m
l）を用いた。メチル−３−オキソペンタノエート（98
％で6.6g＝0.05モル）と水酸化カルシウム（98％で4.7g
＝0.062モル）とトルエン（50ml）とを室温で２時間互
いに攪拌することにより形成した水酸化カルシウム／メ
チル−３−オキソペンタノエート錯体を反応容器に添加
し、内容物を室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液（10
0ml）を添加し、５分間攪拌し次いで２相を分離した。
トルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２時間加熱し
た。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウムの10％溶
液（50g）を添加した。次いで該混合物を60〜70℃に３
時間加熱し次いで冷却し、２相を分離した。水酸化ナト
リウム相を濃硫酸（5.9g）と水（54.1g）との急速攪拌
混合物に室温で１時間に亘って添加した。粗製物を濾過
により回収し、硫酸塩を含有しなくなるまで水で洗浄
し、十分乾燥するように吸引した。粗製物をイソプロパ
ノール（25ml）に装入し、１時間加熱還流させてから20
℃に冷却した。精製した生成物は濾過により回収し、冷
イソプロパノールで洗浄し、次いで40〜50℃で20mmHgの
圧力で乾燥させた。
チル−４−オキソピリダジン−５−カルボン酸の製造 グリオキシル酸の４−メチルフェニルヒドラゾン（97
％で9.2g＝0.05モル）とジメチルホルムアミド（0.06
g）とｎ−ヘキサン（100ml）とを反応容器に装入し、塩
化チオニル（6.5g＝0.055モル）を室温で攪拌しながら
５分間に亘って添加した。内容物を室温で２時間攪拌し
ながらヘキサンを傾シャさせその代りにトルエン（100m
l）を用いた。メチル−３−オキソペンタノエート（98
％で6.6g＝0.05モル）と水酸化カルシウム（98％で4.7g
＝0.062モル）とトルエン（50ml）とを室温で２時間互
いに攪拌することにより形成した水酸化カルシウム／メ
チル−３−オキソペンタノエート錯体を反応容器に添加
し、内容物を室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液（10
0ml）を添加し、５分間攪拌し次いで２相を分離した。
トルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２時間加熱し
た。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウムの10％溶
液（50g）を添加した。次いで該混合物を60〜70℃に３
時間加熱し次いで冷却し、２相を分離した。水酸化ナト
リウム相を濃硫酸（5.9g）と水（54.1g）との急速攪拌
混合物に室温で１時間に亘って添加した。粗製物を濾過
により回収し、硫酸塩を含有しなくなるまで水で洗浄
し、十分乾燥するように吸引した。粗製物をイソプロパ
ノール（25ml）に装入し、１時間加熱還流させてから20
℃に冷却した。精製した生成物は濾過により回収し、冷
イソプロパノールで洗浄し、次いで40〜50℃で20mmHgの
圧力で乾燥させた。
実施例 ９ １−（４−ブロモフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−４−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸の製造 グリオキシル酸の４−ブロモフェニルヒドラゾン（97
％で12.6g＝0.05モル）と、ジメチルホルムアミド（0.6
g）とｎ−ヘキサン（100ml）とを反応容器に装入し、塩
化チオニル（6.5g＝0.055モル）を室温で攪拌しながら
５分間に亘って添加した。内容物を室温で２時間攪拌し
てからヘキサンを傾シャしその代りにトルエン（100m
l）を用いた。メチル−３−オキソペンタノエート（98
％で6.6g＝0.05モル）と水酸化カルシウム（98％で4.7g
＝0.062モル）とトルエン（50ml）とを室温で２時間互
いに攪拌することにより形成した水酸化カルシウム／メ
チル−３−オキソペンタノエート錯体を反応容器に添加
し、内容物を室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液（10
0ml）を添加し、５分間攪拌し、次いで２相を分離し
た。トルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２時間加
熱した。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウムの10
％溶液（50g）を添加した。次いで該混合物を60〜70℃
で３時間加熱し次いで冷却し、２相を分離した。水酸化
ナトリウム相を、濃硫酸（5.9g）と水（54.1g）との急
速攪拌混合物に室温で１時間に亘って添加した。
チル−４−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸の製造 グリオキシル酸の４−ブロモフェニルヒドラゾン（97
％で12.6g＝0.05モル）と、ジメチルホルムアミド（0.6
g）とｎ−ヘキサン（100ml）とを反応容器に装入し、塩
化チオニル（6.5g＝0.055モル）を室温で攪拌しながら
５分間に亘って添加した。内容物を室温で２時間攪拌し
てからヘキサンを傾シャしその代りにトルエン（100m
l）を用いた。メチル−３−オキソペンタノエート（98
％で6.6g＝0.05モル）と水酸化カルシウム（98％で4.7g
＝0.062モル）とトルエン（50ml）とを室温で２時間互
いに攪拌することにより形成した水酸化カルシウム／メ
チル−３−オキソペンタノエート錯体を反応容器に添加
し、内容物を室温で２時間攪拌した。2Mの塩酸溶液（10
0ml）を添加し、５分間攪拌し、次いで２相を分離し
た。トルエン相を反応容器に再装入し、80℃で２時間加
熱した。内容物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウムの10
％溶液（50g）を添加した。次いで該混合物を60〜70℃
で３時間加熱し次いで冷却し、２相を分離した。水酸化
ナトリウム相を、濃硫酸（5.9g）と水（54.1g）との急
速攪拌混合物に室温で１時間に亘って添加した。
粗製物は濾過により回収し、硫酸塩を含有しなくなる
まで水で洗浄し次いで十分乾燥させるように吸引した。
粗製物をイソプロパノール（25ml）に装入し、１時間加
熱還流してから20℃に冷却した。精製した生成物は濾過
により回収し、冷イソプロパノールで洗浄し、次いで40
〜50℃で20mmHgの圧力で乾燥させた。
まで水で洗浄し次いで十分乾燥させるように吸引した。
粗製物をイソプロパノール（25ml）に装入し、１時間加
熱還流してから20℃に冷却した。精製した生成物は濾過
により回収し、冷イソプロパノールで洗浄し、次いで40
〜50℃で20mmHgの圧力で乾燥させた。
実施例 10 本実施例は目的化合物の１−（４−クロロフェニル）
−1,4−ジヒドロ−６−エチル−４−オキソ−ピリダジ
ン−５−カルボン酸、メチルエステルを形成するのに本
発明において種々のアルカリ土類塩基の使用を例証する
ものである。
−1,4−ジヒドロ−６−エチル−４−オキソ−ピリダジ
ン−５−カルボン酸、メチルエステルを形成するのに本
発明において種々のアルカリ土類塩基の使用を例証する
ものである。
４−クロロフェニルヒドラゾンの酸クロライド（10
g、0.046M）とメチル−３−オキソペンタノエート（10.
14g、0.078M）とをトルエン（100ml）中で互いに混合し
た。アルカリ土類金属水酸化物（0.046M）を添加し、反
応をHPLCにより追跡しながら該混合物を攪拌した。反応
が完了したと見られた時に、反応混合物を1M塩酸（95m
l）で処理し、短期間攪拌した後に水性相を分離し、有
機相を１時間80℃に加熱した。次いでトルエン溶液を所
望生成物の濃度についてHPLCにより分析し、収率を算出
した。種々のアルカリ土類金属水酸化物に対する生成物
の収率を以下に示す。
g、0.046M）とメチル−３−オキソペンタノエート（10.
14g、0.078M）とをトルエン（100ml）中で互いに混合し
た。アルカリ土類金属水酸化物（0.046M）を添加し、反
応をHPLCにより追跡しながら該混合物を攪拌した。反応
が完了したと見られた時に、反応混合物を1M塩酸（95m
l）で処理し、短期間攪拌した後に水性相を分離し、有
機相を１時間80℃に加熱した。次いでトルエン溶液を所
望生成物の濃度についてHPLCにより分析し、収率を算出
した。種々のアルカリ土類金属水酸化物に対する生成物
の収率を以下に示す。
塩基 収率（％） 水酸化カルシウム 72.3 水酸化バリウム 43.6 水酸化リチウム 47.1
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−102868（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−102869（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−162578（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−131471（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 237/24 C07D 237/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】次式（VII）： （式中Ｘはハロゲン原子を表わし、R1及びR2は後記の如
くである）のグリオキシル酸ハライドのヒドラゾンを、
アルカリ土類塩基の存在下に次式（VIII）： （式中R3はアルキル又はアルコキシ基であり、R4は後記
の如くである）のオキソカルボン酸エステルと反応させ
ることからなる、次式（Ｉ）： （式中R1はフェニル基、アルキルフェニル基又は、ハロ
フェニル基であり、R2はＨ、アルキル又はカルボキシ基
であり、R3はヒドロキシ又はアルキル又はアルコキシ基
であり、R4はアルキル基である）のピリダジノン誘導体
の製造方法。 - 【請求項２】前記式（VIII）のオキソ−カルボン酸をア
ルカリ土類塩基と反応させて予備形成錯体を与え、しか
る後にこれを式（VII）のヒドラゾンと接触させる請求
項１記載の方法。 - 【請求項３】前記式（VIII）中のR3はアルコキシ基であ
り、生成物を続いてR3がヒドロキシ基である化合物に加
水分解する請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】アルカリ土類塩基は水酸化カルシウムであ
る請求項１〜３の何れかに記載の方法。 - 【請求項５】アルカリ土類塩化は酸基リチウム又は水酸
化リチウムである請求項１〜３の何れかに記載の方法。 - 【請求項６】有機液体媒質中で反応を行なう請求項１〜
５の何れかに記載の方法。 - 【請求項７】R1は４−クロロフェニル基であり;R2は水
素であり;R3はヒドロキシ又はアルコキシ基であり;R4は
エチル基である請求項１〜６の何れかに記載の方法。 - 【請求項８】R3はメトキシ又はエトキシ基である請求項
７記載の方法。 - 【請求項９】次の化合物： １−（４−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−４−オキソ−５−プロピオニル−ピリダジン； １−（４−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−３−メチル−４−オキソピリダジン−５−カルボ
ン酸； １−（２−メチルフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−４−オキソピリダジン−５−カルボン酸； １−（３−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−４−オキソピリダジン−５−カルボン酸；及び １−（４−メチルフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−エ
チル−４−オキソピリダジン−５−カルボン酸よりなる
群から選んだ式（Ｉ）の新規化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8919622.4 | 1989-08-30 | ||
| GB898919622A GB8919622D0 (en) | 1989-08-30 | 1989-08-30 | A method of preparing pyridazinone derivatives |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH05500065A JPH05500065A (ja) | 1993-01-14 |
| JP2959840B2 true JP2959840B2 (ja) | 1999-10-06 |
Family
ID=10662275
Family Applications (1)
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