JP2001002656A - ２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高純度の−アルキル−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール誘導体を工業的簡便な方法で
収率良く製造する。 【解決手段】 ２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体とＮ−クロロスクシンイミドを、有機
溶剤中で反応させて得られる２−アルキル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を含有する
反応生成物を水不溶性有機溶剤と酸性水溶液の混合溶媒
中で混合し、２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール誘導体を酸性水溶液中に抽出させ
た後、該酸性水溶液を分取し、該液から副生物を有機溶
剤で抽出分離した後、更に該酸性水溶液をアルカリでｐ
Ｈを４．５〜９．０に調整して、結晶を析出させ濾別す
ることにより、副生物のジクロル体の混入の全くない高
純度の２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール誘導体が収率良く得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は２−アルキル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール誘導体は医薬中間体として重要
であり、その製造法についてはいくつかの報告がある。
例えば、置換イミダゾールとＮ−ハロスクシンイミド
とを、ジオキサン又は２−メトキシエタノールのような
極性溶媒中で反応させる方法（特開昭６３−２３８６８
号公報）、２−ブチルイミダゾール−４−メタノール
を酢酸エチル中でＮ−クロロスクシンイミドとを反応さ
せる方法（特開平５−２３９０５３号公報）、５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール誘導体をクロル化して、４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を
得る方法（特開平７−１１８２３９号公報）が提案され
ている。この中でも品質面、収率面での方法が工業的
製法としては有利であると考えられている。

【０００３】しかし、該方法では副生物である２−アル
キル−４，５−ジクロロイミダゾール誘導体（以下ジク
ロル体と略記する）がかなり生成しており、該開示技術
においても、反応混合物の水溶液のｐＨを調整して、ジ
クロル体を析出させて取り除く精製法が開示されている
が、さほど高純度で目的物が得られず２−アルキル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を
工業的有利に製造するには更に改善の必要があった。

【０００４】そこで本出願人は、先に、上記問題を解決
するため特開平９−１７６１２９号公報にて、２−アル
キル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体とＮ−
クロロスクシンイミドとを有機溶媒中で反応させて得ら
れる２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールを含有する反応生成物を、水不溶性有機溶
剤と酸性水溶液の混合溶媒中で混合し、副生物を有機溶
媒層へ、一方２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール誘導体は酸性水溶液中にそれぞれ
抽出させ、更に分取した酸性水溶液抽出液を一旦中和し
て結晶を析出させ、それを瀘別後有機溶剤や水を用いて
再結晶させることにより、高収率で高純度の２−アルキ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘
導体が製造できることを開示した。即ち、該技術では副
生物の精製手段として従来のｐＨ調整法を溶剤抽出法に
変更することによって所期の目的を達成したのである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記特
開平９−１７６１２９号公報の方法においては、高純
度、高収率で２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール誘導体が得られるものの、抽出し
た２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体の酸性水溶液を一旦中和して結晶を析
出させ、これを濾過して分離することが必要であり、製
造工程上、煩雑な濾過操作を余儀なくされた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる濾
過操作を省略出来れば工業的に有利であるとの知見から
鋭意研究を重ねた結果、２−アルキル−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール誘導体とＮ−クロロスクシンイミド
を、有機溶剤中で反応させて得られる２−アルキル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を
含有する反応生成物を水不溶性有機溶剤と酸性水溶液の
混合溶媒中で混合し、２−アルキル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を酸性水溶液中に
抽出させた後、該酸性水溶液を分取し、該液から副生物
を有機溶剤で抽出分離した後、更に該酸性水溶液をアル
カリでｐＨを４．５〜９．０に調整して、結晶を析出さ
せることにより、途中での濾過工程を省略しても、収率
良く高純度の２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール誘導体が得られるという事実を見
出し、本発明を完成した。

【０００７】本発明では前記公知技術より若干目的物の
収率は低下するが、純度は遥かに向上し、かつ精製時の
瀘過工程が省略できるという改善を評価すると、総合的
には本発明は工業的製法として極めて有望であると言え
る。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。本
発明の２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール誘導体は次の如き反応式で得られるもの
であり、その生成反応工程について詳述する。

【化１】

【０００９】２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール誘導体のアルキル基はメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などのアルキル
基及び他の官能基に置換した誘導体であっても良く、そ
れぞれに対応して目的とする２−アルキル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造が可
能である。

【００１０】Ｎ−クロロスクシンイミドの使用量は２−
アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体１
モルに対して０．９〜２．０モル、好ましくは０．９５
〜１．５モルが適している。０．９モル未満では反応が
十分進行せず、２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体が残存し、又２．０モルを越えるとジ
クロル体が多く生成し、２−アルキル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の収率が低下す
る。

【００１１】上記反応は有機溶剤中で行われ、かかる有
機溶媒としては、例えばアセトン、メタノール、エタノ
ールなどの親水性溶剤、塩化メチル、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１−クロロエタン、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル等のエステル、メチルイソブチル
ケトン等のケトン類、エチルエーテル、プロピルエーテ
ル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル等が単独、
又は二種以上併用して使用されるが、好ましくは１，２
−ジクロロエタン、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、
メチルイソブチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル等
の水不溶性有機溶剤が単独、又は二種以上併用して使用
される。

【００１２】該溶剤の使用量は、反応系がスラリー系又
は溶液系となり撹拌が可能な量であれば特に限定されな
いが、２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル誘導体に対して１０〜３０倍モル、好ましくは１３〜
２７倍モルの範囲で使用される。１０倍モル未満以下で
は２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体の収率が低下する傾向があり、又３０
倍モルを越えても収率は向上せず、そのため製造効率が
悪くなるので好ましくない。

【００１３】上記の反応ではアルカリを共存させると２
−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール誘導体の収率が向上する。その際用いられるアル
カリは、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の無機塩、トリエチルアミン、
ピリジン等のアミン類等が挙げられる。該アルカリの使
用量としては、２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール誘導体に対して０．０５〜１．５倍モル、好
ましくは０．２〜１．０倍モルが適している。該アルカ
リが０．０５倍モル以下では２−アルキル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の収率が低
下する。

【００１４】上記で使用されるすべての薬剤の仕込み手
段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込
み、滴下仕込み等いずれも実施可能である。通常はまず
溶剤中に２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール誘導体及びアルカリを仕込んでから、Ｎ−クロロス
クシンイミドを０〜３０℃、好ましくは５〜２０℃で１
〜１０時間で仕込む。薬剤の形態は粉体のまま、もしく
は溶液やスラリーのいずれでもよい。反応温度は０〜３
０℃、好ましくは５〜２０℃で、１５分〜５．０時間、
好ましくは３０分〜３.０時間熟成させる。かかる反応
により２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール誘導体を含有する反応生成物が得られ
る。

【００１５】次に、反応生成物を精製して目的物を収得
する。精製にあたってはまず該反応生成物に水不溶性有
機溶剤を添加するのであるが、反応で用いた有機溶剤が
水不溶性有機溶剤の場合は、それを留去せずにそのま
ま、場合によっては水不溶性有機溶剤を適宜添加しても
良い。反応で用いた有機溶剤が水溶性有機溶剤の場合は
反応系から減圧留去等で水溶性有機溶剤を除き、その後
水不溶性有機溶剤を添加する。

【００１６】水不溶性有機溶剤としては塩化メチル、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１−クロルエ
タン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の飽和
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、
メチルイソブチルケトン等のケトン類、エチルエーテ
ル、プロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の
エーテル等が単独、又は二種以上併用して使用される
が、好ましくは１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、酢
酸エチル、メチルイソブチルケトン、ｔ−ブチルメチル
エーテル等が単独、又は二種以上併用して使用される。

【００１７】水不溶性有機溶剤の量としては２−アルキ
ル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体に対して
１０〜３０倍モル、好ましくは１３〜２７倍モルであ
る。上記に更に酸性水溶液を共存させ、２−アルキル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体
を該水溶液に抽出するのである。酸性水溶液を作製する
のに用いられる酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられ
る。

【００１８】又酸の量としては２−アルキル−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール誘導体に対して１．０〜２．
０倍モル、好ましくは１．１〜１．８倍モルが用いられ
る。酸の量が１．０倍モル未満では２−アルキル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体が十
分抽出されず好ましくなく、２．０倍モルを越えるとジ
クロル体等の不純物までもが酸性水溶液中に抽出され好
ましくない。酸性水溶液の濃度は１〜３０重量％、好ま
しくは３〜２０重量％である。酸の濃度が１重量％未満
では抽出時に多量の酸性水溶液を必要として、抽出効率
が実用的でなく、逆に３０重量％を越えると種々の不純
物が生成し好ましくない。

【００１９】酸性水溶液を共存させた後、通常は室温
（２０℃）で１５分程度撹拌する。その後放置して２層
分離させ分液し、水層部を取り出す。本発明ではかかる
水層部から不純物であるジクロル体を有機溶剤で抽出し
て水層部の純度を向上させる点に特徴がある。該有機溶
剤は特に制限はないが、酢酸エチル、トルエン、メチル
イソブチルケトン、二塩化エチレン、ｔ−ブチルメチル
エーテル等が挙げられ、好ましくは酢酸エチル、メチル
イソブチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル等の水と
相溶性を持たない有機溶剤の使用が望ましい。

【００２０】抽出時の有機溶剤の量としては、系の酸性
水溶液中の水に対して０．４〜１．２倍重量、好ましく
は０．６〜１．０倍重量の有機溶剤を使用することが必
要である。有機溶剤の量が０．４倍重量未満では、純度
の向上効果が見られない。又１．２倍重量を越えると、
収率が低下し好ましくない。この抽出操作は１回のみな
らず必要に応じて複数回実施することもできるが、最終
目的物の収率に影響がでやすいので、純度と収率のバラ
ンスを考えなければならない。

【００２１】抽出終了後は該水層部のｐＨが０．１〜
１．５なので、アルカリ添加によりｐＨを４．５〜９．
０、好ましくは、５．５〜７．５にする。ｐＨが４．５
未満では２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール誘導体の収率が低下し、ｐＨが９．０
を越えると得られる２−アルキル−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール誘導体の純度が低下し好ま
しくない。

【００２２】上記で用いられるアルカリとしては水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙
げられるが水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましい。

【００２３】得られた結晶は遠心分離等の任意の手段で
濾別し、得られるウエットケーキは有機溶剤や水で洗浄
し、純度９９〜１００％の２−アルキル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を収率６５〜
８７％で得る。かくして得られた２−アルキル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体は、医
薬、例えばアンギオテンシンII拮抗薬、心臓病薬等の中
間体として大変有用である。

【００２４】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。尚、実施例中、「％」とあるのは、特に断りのな
い限り重量基準である。 実施例１ ２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール７７．
１ｇ（０．５モル）、炭酸水素ナトリウム２１．０ｇ
（０．２５モル）を酢酸エチル８４０ｇ（９．５モル）
に仕込んでスラリー液とした。そのスラリー液の内温を
２０℃以下に保ちながらＮ−クロロスクシンイミド７
３．４ｇ（０．５５モル）を３時間で分割仕込みした
（内温１０〜１５℃）。Ｎ−クロロスクシンイミドを添
加終了後２時間熟成した（内温１０〜１５℃）。次に２
−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールに対して
１．１倍モルの１０％塩酸２００．８ｇ（０．５５モ
ル）を添加し、該イミダゾールを水層部に抽出した。水
層を分取し、一方酢酸エチル層に１０％塩酸５４．８ｇ
（０．１５モル）を加え、再度抽出し水層を回収した。
回収層を前記の水層と併せて混合した。水層３９７ｇを
酢酸エチル２００ｇを用いて２回抽出して副生物を除去
した。次いで２５％水酸化ナトリウム水溶液で水層のｐ
Ｈを６．５に調整して、２−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチルイミダゾールの結晶を析出させ、得ら
れた結晶を瀘過し５０℃で４時間真空乾燥し、２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール７
４．６ｇ（純度１００％、収率７９．１％）を得た。

【００２５】実施例２ 実施例１の２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール７７．１ｇ（０．５モル）の替わりに２−エチル−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール６３．１ｇ（０．５
モル）を用いる以外は同様に実験を行い、２−エチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを収率
６８．４％、純度９９．９％で得た。

【００２６】実施例３ 実施例１の２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール７７．１ｇ（０．５モル）の替わりに２−ヘキシル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール６３．１ｇ（０．
５モル）を用いる以外は同様に実験を行い、純度１００
％の２−ヘキシル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールを収率６８．０％で得た。

【００２７】実施例４ 実施例１で塩酸抽出後の水層に加える酢酸エチル２００
ｇの替わりにメチルイソブチルケトン１５０ｇ（使用し
た酸性水溶液中の水に対して０．６５倍重量に相当）を
用いて２回抽出する以外は同様に実験を行い、純度１０
０％の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールを収率７６．６％で得た。

【００２８】実施例５ 実施例１で塩酸抽出後の水層に加える酢酸エチル２００
ｇの替わりにｔ−ブチルメチルエーテル２２０ｇ（使用
した酸性水溶液中の水に対して０．９６倍重量に相当）
を用いて２回抽出する以外は同様に実験を行い、純度１
００％の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾールを収率７６．５％で得た。

【００２９】

【発明の効果】本発明では、２−アルキル−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール誘導体とＮ−クロロスクシンイ
ミドを、有機溶剤中で反応させて得られる２−アルキル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導
体を含有する反応生成物を水不溶性有機溶剤と酸性水溶
液の混合溶媒中で混合し、２−アルキル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を酸性水溶液
中に抽出させた後、該酸性水溶液を分取し、該液から副
生物を有機溶剤で抽出分離した後、更に該酸性水溶液を
アルカリでｐＨを４．５〜９．０に調整して、結晶を析
出させることにより、副生物のジクロル体の混入のほと
んどない高純度の２−アルキル−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール誘導体が収率良く得られる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイ
   ミダゾール誘導体とＮ−クロロスクシンイミドを、有機
   溶剤中で反応させて得られる２−アルキル−４−クロロ
   −５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を含有する
   反応生成物を水不溶性有機溶剤と酸性水溶液の混合溶媒
   中で混合し、２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキ
   シメチルイミダゾール誘導体を酸性水溶液中に抽出させ
   た後、該酸性水溶液を分取し、該液から副生物を有機溶
   剤で抽出分離した後、更に該酸性水溶液をアルカリでｐ
   Ｈを４．５〜９．０に調整して、結晶を析出させること
   を特徴とする２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキ
   シメチルイミダゾール誘導体の製造法。