JP4651615B2 - ロスバスタチンカルシウム塩の改良された製造 - Google Patents
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a) 水混和性有機溶媒中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)酢酸の(1-6)Cアルキルエステルと水性酸(aqueous acid)とを高温で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と水性アルカリ金属水酸化物(an aqueous alkali metal hydroxide)とを反応させ、得られるアルカリ金属塩水溶液を必要に応じて適切な有機溶媒で洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHをpH6〜pH11に調節する工程;
d) 水混和性有機溶媒を除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を必要に応じて濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するように、濾液に水溶性のカルシウム塩を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を単離する工程;
を含む。
工程a)に対する適切な溶媒は、一般にはあらゆる水混和性有機溶媒(たとえば、アセトニトリルやアセトン)である。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
エージェントの(1-6C)アルキルエステルをアセトニトリル中に35℃で溶解し、これを塩酸水溶液と35℃で反応させるのがさらに適切である。
工程b)は約10℃〜約40℃の温度で行うことができる。工程b)は周囲温度(一般には20〜25℃を意味しており、好都合なのは約25℃である)で行うのが好都合である。
1つの実施態様においては、水性アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである。本実施態様においては、水性水酸化ナトリウムは約1Mであるのが適切であり、ナトリウム塩(2)を形成するよう充分な量を加える。言うまでもないが、ナトリウム塩(2)は単離せず、工程b)の生成物はナトリウム塩水溶液である。さらに、このナトリウム塩水溶液はアセトニトリルも含有することは言うまでもない。
本発明の別の実施態様においては、水性アルカリ金属水酸化物は水酸化カリウムである。言うまでもないが、本実施態様においては、ナトリウム塩(2)に対応するカリウム塩同等物が結果として形成される。本実施態様においては、適切な温度、水酸化カリウムの適切な濃度、および適切な洗浄溶媒は、水酸化ナトリウムに関して適切であると上記した場合と同じである。
水溶液をpH6〜11に調節することは、塩酸(たとえば、0.02〜1Mの塩酸水溶液)を加えることによって適切に行われる。1つの実施態様においては、溶液をpH8〜11に調節する。他の実施態様においては、溶液をpH9〜11(たとえば、約pH9〜10.5)に調節する。溶液を、≦0.1Mの塩酸を使用して約pH9〜10.5に調節するのが適切である。溶液を、約0.1Mの塩酸を使用して約pH10.5に調節するのがさらに適切である。溶液を、適切には0.02Mの塩酸水溶液を使用して約pH9に調節するのが好ましい。無機酸のカルシウム塩が水溶性であって、したがって工程f)において沈殿しないのであれば、当業界に公知の他の無機酸も使用することができる。
水混和性有機溶媒(および上記工程b)における洗浄液として使用した有機溶媒の残留量)は一般に、適切には減圧下にて行なう蒸留によって除去することができる。
工程d)からの混合物を濾過して、未反応の出発物質、または工程d)の蒸留プロセス時に沈殿した不溶性の不純物を除去する。濾過器を洗浄するのに水を使用できることは言うまでもない。当業界において適切であることが知られているいかなる濾過器も使用することができる。製造規模においては、GaF濾過器〔たとえば、ヘイウッド・インダストリアル・プロダクツ社(Haywood Industrial Products)製造のGaF濾過器E6-1825〕を使用するのが好都合である。
工程f)
一般に、水溶性のカルシウム塩は、工程g)における単離後に生成物を洗浄することによって簡単に除去されるように、その対イオンがナトリウムと水溶性の塩を形成するような塩であるのが適切である。適切な水溶性カルシウム塩としては、塩化カルシウム、臭化カルシウム、および酢酸カルシウムがある。塩化カルシウムまたは臭化カルシウムを使用するのが最も適切である。
本実施態様においては、塩化カルシウムは二水和物形として供給されるのが好都合であり、濾液に水溶液として加えるのが適切である。わずかに過剰の塩化カルシウムを使用することができる(たとえば、エージェントと比較して0.6モル当量)。塩化カルシウムは0.1g/mlの水溶液として加えるのが適切である。反応混合物の温度は、付加プロセス時において32〜43℃に保持するのが適切であり、約40℃に保持するのがさらに適切である。塩化カルシウムの付加速度は、反応混合物の温度がそのように保持されるように調節することができる。塩化カルシウムは、15〜30分で加えるのが適切である。反応混合物をある時間(以後“保持時間(hold time)”と呼ぶ)にわたって付加温度に保持してからカルシウム塩を単離することができる。1つの実施態様においては、保持時間は少なくとも10分である。他の実施態様においては、保持時間は少なくとも20分である。さらに他の実施態様においては、保持時間は少なくとも30分である。
カルシウム塩の単離は、約20℃での濾過によって適切に行うことができる(以後“濾過温度”と呼ぶ)。濾過の前に、混合物をある時間(たとえば10〜20分、適切には15分)にわたって濾過温度に保持することができる。濾液を洗浄するのに水を使用できることは言うまでもない。
a) アセトニトリル中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)アセテート(BEM)と塩酸水溶液とを高温で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と水性水酸化ナトリウムとを反応させる工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHをpH6〜pH11に調節する工程;
d) アセトニトリルを除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するように、濾液に塩化カルシウムを加える工程;および
g) 工程f)の生成物を単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法が提供される。
a’) アセトニトリル中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)酢酸と塩酸水溶液とを高温で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と水性水酸化ナトリウムとを反応させる工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHをpH6〜pH11に調節する工程;
d) アセトニトリルを除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するように、濾液に塩化カルシウムを加える工程;および
g) 工程f)の生成物を単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法が提供される。
a) アセトニトリル中に溶解したtert-ブチル(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)アセテート(BEM)と塩酸水溶液とを35〜40℃で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と1Mの水酸化ナトリウムとを周囲温度で反応させ、得られるナトリウム塩水溶液を、必要に応じて適切な有機溶媒で洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHを、<0.05Mの塩酸水溶液を加えることによって約pH9に調節する工程;
d) アセトニトリルを、50〜55ミリバールの圧力および30〜35℃の温度での蒸留によって除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するよう、32〜43℃にて濾液に塩化カルシウム二水和物の水溶液を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を約20℃での濾過によって単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法を提供する。
a’) アセトニトリル中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)酢酸の(1-6C)アルキルエステルと塩酸水溶液とを35〜40℃で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と1Mの水酸化ナトリウムとを周囲温度で反応させ、得られるナトリウム塩水溶液を、必要に応じて適切な有機溶媒で洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHを、<0.05Mの塩酸水溶液を加えることによって約pH9に調節する工程;
d) アセトニトリルを、50〜55ミリバールの圧力および30〜35℃の温度での蒸留によって除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するよう、32〜43℃にて濾液に塩化カルシウム二水和物の水溶液を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を約20℃での濾過によって単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法を提供する。
a) アセトニトリル中に溶解したtert-ブチル(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)アセテート(BEM)と塩酸水溶液とを35〜40℃で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と1Mの水酸化ナトリウムとを周囲温度で反応させ、得られるナトリウム塩水溶液を、必要に応じて適切な有機溶媒で洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHを、≦0.1Mの塩酸水溶液を使用して約pH9〜10.5に調節する工程;
d) アセトニトリルを、50〜55ミリバールの圧力および30〜35℃の温度での蒸留によって除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するよう、32〜43℃にて濾液に塩化カルシウム二水和物の水溶液を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を約20℃での濾過によって単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法を提供する。
a’) アセトニトリル中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)酢酸の(1-6C)アルキルエステルと塩酸水溶液とを35〜40℃で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と1Mの水酸化ナトリウムとを周囲温度で反応させ、得られるナトリウム塩水溶液を、必要に応じて適切な有機溶媒で洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHを、≦0.1Mの塩酸水溶液を使用して約pH9〜10.5に調節する工程;
d) アセトニトリルを、50〜55ミリバールの圧力および30〜35℃の温度での蒸留によって除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するよう、32〜43℃にて濾液に塩化カルシウム二水和物の水溶液を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を約20℃での濾過によって単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法を提供する。
a’) アセトニトリル中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)酢酸の(1-6C)アルキルエステルと塩酸水溶液とを35〜40℃で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と1Mの水酸化ナトリウムとを周囲温度で反応させ、得られるナトリウム塩水溶液を、必要に応じて適切な炭化水素溶媒、エステル溶媒、またはエーテル溶媒で洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHを、≦0.1Mの塩酸水溶液を使用して約pH9〜10.5に調節する工程;
d) アセトニトリルを、50〜55ミリバールの圧力および30〜35℃の温度での蒸留によって除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するよう、32〜43℃にて濾液に塩化カルシウム二水和物の水溶液を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を約20℃での濾過によって単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法を提供する。
a’) アセトニトリル中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)酢酸の(1-6C)アルキルエステルと塩酸水溶液とを35〜40℃で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と1Mの水酸化ナトリウムとを周囲温度で反応させ、得られるナトリウム塩水溶液を、必要に応じてトルエン、キシレン、MTBE、または酢酸エチルで洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHを、≦0.1Mの塩酸水溶液を使用して約pH9〜10.5に調節する工程;
d) アセトニトリルを、50〜55ミリバールの圧力および30〜35℃の温度での蒸留によって除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するよう、32〜43℃にて濾液に塩化カルシウム二水和物の水溶液を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を約20℃での濾過によって単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法を提供する。
a’) アセトニトリル中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)酢酸の(1-6C)アルキルエステルと塩酸水溶液とを35〜40℃で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と1Mの水酸化ナトリウムとを周囲温度で反応させ、得られるナトリウム塩水溶液を、必要に応じてトルエンで洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHを、≦0.1Mの塩酸水溶液を使用して約pH9〜10.5に調節する工程;
d) アセトニトリルを、50〜55ミリバールの圧力および30〜35℃の温度での蒸留によって除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するよう、32〜43℃にて濾液に塩化カルシウム二水和物の水溶液を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を約20℃での濾過によって単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法を提供する。
a’) アセトニトリル中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)酢酸の(1-6C)アルキルエステルと塩酸水溶液とを35〜40℃で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と1Mの水酸化ナトリウムとを周囲温度で反応させ、得られるナトリウム塩水溶液を、適切な炭化水素溶媒、エステル溶媒、またはエーテル溶媒で洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHを、≦0.1Mの塩酸水溶液を使用して約pH9〜10.5に調節する工程;
d) アセトニトリルを、50〜55ミリバールの圧力および30〜35℃の温度での蒸留によって除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するよう、32〜43℃にて濾液に塩化カルシウム二水和物の水溶液を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を約20℃での濾過によって単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法を提供する。
a’) アセトニトリル中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)酢酸の(1-6C)アルキルエステルと塩酸水溶液とを35〜40℃で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と1Mの水酸化ナトリウムとを周囲温度で反応させ、得られるナトリウム塩水溶液を、トルエン、キシレン、MTBE、または酢酸エチルで洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHを、≦0.1Mの塩酸水溶液を使用して約pH9〜10.5に調節する工程;
d) アセトニトリルを、50〜55ミリバールの圧力および30〜35℃の温度での蒸留によって除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するよう、32〜43℃にて濾液に塩化カルシウム二水和物の水溶液を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を約20℃での濾過によって単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法を提供する。
a’) アセトニトリル中に溶解した(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)酢酸の(1-6C)アルキルエステルと塩酸水溶液とを35〜40℃で反応させる工程;
b) 工程a)において得られる溶液と1Mの水酸化ナトリウムとを周囲温度で反応させ、得られるナトリウム塩水溶液をトルエンで洗浄する工程;
c) 工程b)において得られる溶液のpHを、≦0.1Mの塩酸水溶液を使用して約pH9〜10.5に調節する工程;
d) アセトニトリルを、50〜55ミリバールの圧力および30〜35℃の温度での蒸留によって除去する工程;
e) 工程d)において得られる混合物を濾過する工程;
f) (E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を形成するよう、32〜43℃にて濾液に塩化カルシウム二水和物の水溶液を加える工程;および
g) 工程f)の生成物を約20℃での濾過によって単離する工程;
を含む、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸カルシウム塩を作製するための改良された方法を提供する。
本発明の他の態様は、本発明の方法によって得られる生成物を提供する。
(実施例1)
BEM(20.0g)を40℃にてアセトニトリル(440ml)中に溶解し、35℃に冷却してから、塩酸(0.02M,35ml)を35℃にて加えた。得られた溶液を、反応が完了するまで35℃で攪拌し、次いで25℃に冷却した。25℃にて水酸化ナトリウム(1.0M,38ml)を加え、本混合物を、反応が完了するまでこの温度で攪拌した。塩酸水溶液(1M)を加えて、溶液のpHをpH9に調節した。約100mlのアセトニトリル/水が除去されるまで、本溶液を減圧(52ミリバール,≦40℃)にて蒸留した。水(100ml)を加え、さらに100mlのアセトニトリル/水が除去されるまで蒸留を続けた。得られた混合物を、フィルターパッドを通して濾過し、フィルターを水(30ml)で洗浄し、濾液を40℃に加熱してから、反応混合物の温度を38〜41℃に保持しつつ、塩化カルシウム二水和物(3.07g)の水(29.5ml)溶液を20分で加えた。
BEMの類縁体(イソプロピル類縁体)の合成について以下に説明する。他の類縁体も、同様の手順によって作製することができる。
ジフェニル[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イルメチル]ホスフィンオキシド(40.43g,75ミリモル)をTHF(477.1ml)中に混合して得た溶液を冷却し、この溶液に、温度を−65℃に保持しながら、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(80.47ml,THF中1.0M)を−65℃にて30分で滴下した。この溶液に、温度を−65℃に保持しながら、イソプロピル-2-[(4R,6S)-6-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]アセテートのトルエン溶液(21.68g)を35分で滴下した。容器の内容物を−65℃で15分保持し、次いで80分で10℃に均一に加温した。水(40.4ml)を、次いで酢酸(6.87g,114ミリモル)を加えて、2つの相からなる淡黄色の溶液を得た。次いでこのバッチを大気圧にて蒸留して約485mlの留出物を除去した。この溶液を、水(84ml)、7.0重量%の重炭酸ナトリウム(92.6g)、1.8重量%の重炭酸ナトリウム(91.1g)、および水(63.5ml)で逐次洗浄した。得られた有機相を270ミリバールの減圧で蒸留して、約95mlの溶液を蒸留フラスコ中に残した(約229mlの留出物を除去した)。フラコスに50℃にてメタノール(202ml)を仕込み、本溶液を大気圧で蒸留して、約134mlの留出物を除去した。50℃にてさらなるメタノール(229ml)を溶液に加え、本バッチを30分にわたって40℃に冷却した。本バッチを、30分にわたって25℃に冷却し、30分にわたって0〜5℃に冷却し、次いで20分にわたって−8℃に冷却し、そしてこの温度で30分保持した。減圧濾過によって固体を採取し、−8℃に冷却したメタノールで2回洗浄し(2×80.6ml)、次いで200ミリバールの圧力と50℃の温度にて減圧オーブン中で乾燥した。収量28.9g(収率68.3%)。
−60℃にてトルエン(373.3ml,16相対体積)に塩素ガス(2469.6ml,118ミリモル)を仕込んだ。次いで、内容物を−60℃に保持しつつ、冷却した溶液にジメチルスルフィド(11.67ml,121ミリモル)を30分で滴下した。この温度で30分後、内部温度を−60℃に保持しつつ、イソプロピル-2-[(4R,6S)-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]アセテート(24.56g,95ミリモル)のトルエン(46.7ml)溶液を30分で容器に滴下した。反応混合物を−60℃で30分攪拌し、次いでトリエチルアミン(26.36g,261ミリモル)を30分で滴下し、内部温度を−50℃に上昇させた。反応混合物を75分にわたって25℃に均一に加温した。得られたスラリーを25℃で30分攪拌し、水(77ml)を加え、混合物を30分攪拌した。水性層を分離し、pHをチェックした(pHは7.5〜8.5でなければならない)。得られた有機部分を水(23.3ml)で洗浄し、有機部分を分離して、150ミリバールにて減圧蒸留を行った。約350mlのトルエンが除去されるまで蒸留を続けた。フラスコにトルエン(350ml)を加え、150ミリバールにて減圧蒸留を繰り返して、約350mlのトルエンを除去した。得られた溶液を、4オングストロームの活性化モレキュラーシーブを含有するフラスコに移し、室温で一晩放置した。この溶液を、カップリング段階に対して直接使用した。
この化合物は、EP0319847に記載の方法を使用して作製することができる。異なったエステル基Rを有する類縁体も、同様の方法によって作製することができる。
この化合物は、特許出願WO00/49014に記載のように作製することができる。
BEM(20.0g)を40℃にてアセトニトリル(140ml)中に溶解し、35℃に冷却してから、35℃にて塩酸(0.02M,35ml)を徐々に加えた。得られた溶液を、反応が完了するまで35℃で攪拌し、次いで25℃に冷却した。さらなるアセトニトリル(8ml)を加えてから、水酸化ナトリウム(1.0M,38ml)を25℃で加え、得られた混合物を、反応が完了するまでこの温度で攪拌した。塩酸水溶液(0.1M)を加えて、溶液のpHを約pH10.5に調節した。加えた0.1Mの塩酸(pH調節工程からの)と水との合計体積が100mlとなるように水を加えた。次いでトルエン(125ml)を加え、混合物を40℃で30分攪拌してから、40℃で1時間放置した。40℃にて、水性相を有機相から分離した。水性相を、体積が135mlに減少するまで減圧にて蒸留した(53ミリバール,≦40℃)。得られた水溶液を、フィルターパッドを通して濾過し、得られる水溶液の全体積が170mlになるよう、フィルターを水で洗浄した。この溶液を40℃に加熱してから、反応混合物の温度を38〜41℃に保持しながら、塩化カルシウム二水和物(3.05g)の水(29.5ml)溶液を20分で加えた。
* 部分的に不明瞭
Claims (14)
- a) 水混和性有機溶媒中に溶解した(E)−(6−{2−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]ビニル}(4R,6S)−2,2−ジメチル[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸の(1−6)Cアルキルエステルと水性酸とを30〜50℃で反応させる工程;
b) 工程aにおいて得られる溶液と水性アルカリ金属水酸化物とを反応させ、得られるアルカリ金属塩水溶液を必要に応じて適切な有機溶媒で洗浄する工程;
c) 工程bにおいて得られる溶液のpHをpH6〜pH11に調節する工程;
d) 水混和性有機溶媒を除去する工程;
e) 工程dにおいて得られる混合物を必要に応じて濾過する工程;
f) (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−ヘプト−6−エン酸カルシウム塩を形成するように、濾液に水溶性のカルシウム塩を加える工程;および
g) 工程fの生成物を単離する工程;
を含む、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−ヘプト−6−エン酸カルシウム塩を作製するための方法。 - 水混和性有機溶媒がアセトニトリルである、請求項1に記載の方法。
- 工程aにおける水性酸が塩酸である、請求項1または2に記載の方法。
- 工程bが、得られる溶液と水性水酸化ナトリウムとを反応させ、得られるナトリウム塩水溶液を適切な炭化水素、エステル、またはエーテルの溶媒で洗浄することを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- ナトリウム塩水溶液を、トルエン、キシレン、MTBE、または酢酸エチルで洗浄する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ナトリウム塩水溶液をトルエンで洗浄する、請求項5に記載の方法。
- (1−6C)アルキルエステルがtert−ブチルエステルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程aを35〜40℃で行う、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 工程bを周囲温度で行う、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 工程bにおける水性アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムである、請求項1に記載の方法。
- 工程cが、塩酸水溶液を加えることによって溶液のpHをpH9〜10.5に調節することを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程dを≦55ミリバールの圧力および≦45℃の温度で行う、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 工程fにおける水溶性のカルシウム塩が塩化カルシウムである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 工程fにおけるカルシウム塩を32〜43℃で加える、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
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