CZ299215B6 - Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny - Google Patents
Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299215B6 CZ299215B6 CZ20050427A CZ2005427A CZ299215B6 CZ 299215 B6 CZ299215 B6 CZ 299215B6 CZ 20050427 A CZ20050427 A CZ 20050427A CZ 2005427 A CZ2005427 A CZ 2005427A CZ 299215 B6 CZ299215 B6 CZ 299215B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rosuvastatin
- formula
- methyl
- calcium
- calcium salt
- Prior art date
Links
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical class [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 claims abstract description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 9
- -1 rosuvastatin alkali salt Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 20
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 11
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 10
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 claims 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(O)CCCC=C RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N n-[5-[(e,3s,5r)-3,5-dihydroxyhept-1-enyl]-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical class CC[C@@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLZPYZDFWLJDI-UHFFFAOYSA-N CCCCC=CC(O)=O.CN Chemical class CCCCC=CC(O)=O.CN AXLZPYZDFWLJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMACFALSODNUJZ-UHFFFAOYSA-N CN.C=CCCCCC(O)=O Chemical compound CN.C=CCCCCC(O)=O MMACFALSODNUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N Rosuvastatin lactone Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby hemivápenaté soli rosuvastatinu, tj. (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny vzorce I v krystalické nebo amorfní forme v tuhém stavu, pri nemž a) lakton vzorce IV nebo ester ci amid obecného vzorce Vnebo XIII, kde X je bud kyslík nebo aminoskupina,R.sup.1.n.CR.sup.2.n. je ochranná skupina, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou s výhodou volené z C.sub.1.n. až C.sub.3.n. alkylu, a R je alkyl zvolený z C.sub.1.n. až C.sub.10.n. alkylu, výhodne methyl, ethyl nebo terc-butyl, po odstranení ochranné skupiny v prípade slouceniny vzorce V, se alkalickouhydrolýzou pomocí báze alkalického kovu nebo Ca.sup.2+.n. prevede na sul rosuvastatinu, b) v prípade, že byla v bodu a) použita báze alkalického kovu, prevede se vzniklá alkalická sul rosuvastatinu na vápenatou sul rosuvastatinu reakcí s vápenatou solí ve vodném prostredí, c) surová vápenatá sul rosuvastatinu vzorce I se prevede do rozpouštedla omezene mísitelného s vodou vybraného z rady R.sup.1.n.COOR.sup.2.n., R.sup.1.n.COR.sup.2 .n.nebo R.sup.1.n.OH, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají nezávisle vodík nebo zbytek alifatického uhlovodíku C.sub.1.n. až C.sub.10,.n. aromatického uhlovodíku C.sub.6.n., cyklického uhlovodíku C.sub.5.n. nebo C.sub.6.n., poprípade kombinace alifatického a aromatického nebo cyklického uhlovodíku, d) roztokvápenaté soli rosuvastatinu pripravený podle boduc) se dále promyje vodou a e) produkt vzorce I se izoluje chlazením roztoku a filtrací nebo pridáním antirozpouštedla a filtrací nebo nastrikováním do proudu inertního plynu.
Description
(54) Název vynálezu:
Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4fluorofenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsuIfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny (57) Anotace:
Způsob výroby hemivápenaté soli rosuvastatinu, tj. (E)-7-[4(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5dihydroxy-6-heptenové kyseliny vzorce I v krystalické nebo amorfní formě v tuhém stavu, při němž
a) lakton vzorce IV nebo ester či amid obecného vzorce V nebo XIII, kde Xje buď kyslík nebo aminoskupina, R*CR2 je ochranná skupina, kde R1 a R2 jsou s výhodou volené / Cj až C3 alkylů, a R je alkyl zvolený z C, až Clo alkylů, výhodně methyl, ethyl nebo terc-butyl, po odstranění ochranné skupiny v případě sloučeniny vzorce V, se alkalickou hydrolýzou pomocí báze alkalického kovu nebo Ca2+ převede na sůl rosuvastatinu,
b) v případě, že byla v bodu a) použita báze alkalického kovu, převede se vzniklá alkalická sůl rosuvastatinu na vápenatou sůl rosuvastatinu reakcí s vápenatou solí ve vodném prostředí,
c) surová vápenatá sůl rosuvastatinu vzorce I se převede do rozpouštědla omezeně mísitelného s vodou vybraného z řady R’COOR2, R’COR2 nebo R’OH, kde R1 a R2 znamenají nezávisle vodík nebo zbytek alifatického uhlovodíku Q až Cm. aromatického uhlovodíku C6, cyklického uhlovodíku C5 nebo C6, popřípadě kombinace alifatického a aromatického nebo cyklického uhlovodíku,
d) roztok vápenaté soli rosuvastatinu připravený podle bodu c) se dále promyje vodou a
e) produkt vzorce 1 se izoluje chlazením roztoku a filtrací nebo přidáním antirozpouštědla a filtrací nebo nastřikováním do proudu inertního plynu.
i
CL 299215 B6
Způsob výroby hemivápenaté soli (£)-7-[4—(4—fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/ř,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby hemivápenaté soli rosuvastatinu, což je nechráněný název (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfbnyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny, vzorce I.
Uvedené léčivo je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv.
Dosavadní stav techniky
Rosuvastatin se vyrábí podle zveřejněného patentu (EP 521 471) obvykle ze sodné soli (—7—[4— (4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3£, 55)-3,520 dihydroxy-6-heptenové kyseliny a vhodné, ve vodě rozpustné vápenaté soli, s výhodou z chloridu vápenatého.
Výchozí sodnou sůl je možné získat podle výše uvedeného patentu z methylesteru (£)-7-[4- (4fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](37?,55)-3,525 dihydroxy-6-heptenové kyseliny vzorce II hydrolýzou ethanolickým hydroxidem sodným nebo nověji (podle mezinárodní patentové přihlášky WO 00/49 014) z /erc-butyl (2T)—(6—[2 [4—(4— fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl](47?,65)-2,2dimethyl-[l,3]dioxan^I-yl)-acetátu vzorce III.
(lil)
- 1 CZ 299215 B6
Tento meziprodukt se nejprve mícháním s kyselinou chlorovodíkovou a posléze s hydroxidem sodným převede na sodnou sůl příslušné kyseliny. Vápenatá sůl poté vzniká přidáním chloridu vápenatého k roztoku sodné soli ve vodě. Takto připravená sůl je však znečištěna anorganickými látkami a například zbytkový hydroxid sodný poskytuje s vápenatou solí ve vodě nerozpustný hydroxid vápenatý. Filtrace takové soli je podle zveřejněné přihlášky (WO 04 014872) zdlouhavá. Ještě vylepšený způsob přípravy amorfního rosuvastatinu, který poskytne zvýšené výtěžky, uvádí přihláška WO 41 08691. Autoři další patentové přihlášky (WO 00 042024) tvrdí, že látka připravená podle patentu EP 521 471 měla amorfní strukturu, nicméně proces její přípravy byl ío obtížně reprodukovatelný. Podle další patentové přihlášky (WO 03 016317) lze získat vápenatou sůl také působením hydroxidu vápenatého na lakton vzorce IV
(IV) nebo jiné estery rosuvastatinu.
Z našich předchozích výsledků vyplývá, že je možné z vodného roztoku sodné nebo draselné soli rosuvastatinu vyextrahovat uvedenou sůl do organického rozpouštědla a tím ji oddělit od anorganických příměsí. Tento postup se však zvláště ve větším měřítku ukázal být nepříliš efektivním kvůli nutnosti použít několikanásobnou extrakci ethylacetátem k dosažení kvantitativního výtěžku. Vápenatá sůl se pak získala opakovaným promýváním výše uvedeného extraktu ve vodě rozpustnou vápenatou solí.
Tento vynález se týká nového, zlepšeného způsobu výroby hemivápenaté soli (7Γ)—7—[4—(4— fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?, 55)-3,5dihydroxy-6-heptenové kyseliny (rosuvastatinu) 1, který odstraňuje výše uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby hemivápenaté soli (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3 R, 55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny I, spočívající v tom, že je roztok vápenaté soli (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny s případnou příměsí hydroxidu vápenatého nebo dalších sodných, draselných nebo lithných solí s anorganickým aniontem převeden do organického rozpouštědla omezeně mísitelného s vodou vybraného z řady R’COOR2, R]COR2 nebo R'OH, kde R1 a R2 znamenají nezávisle vodík nebo zbytek alifatického uhlovodíku C, až Cj0, aromatického uhlovodíku C6, cyklického uhlovodíku C5 nebo C6, popřípadě kombinace alifatického a aromatického nebo cyklického uhlovodíku, roz40 tok vápenaté soli I je dále promyt vodou a pevná vápenatá sůl rosuvastatinu vzorce I se získá chlazením a/nebo přidáním antirozpouštědla a filtrací nebo nastřikováním do proudu inertního plynu.
Celý tento postup je založen na překvapivém zjištění, že vápenatou sůl (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)45 6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny je možno kvantitativně převést do rozpouštědel typu esterů, ketonů nebo alkoholů vzorce R'COOR2, RhCOR2 nebo R!OH, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam.
-2CZ 299215 B6
Při provedení vynálezu, kdy je vápenatá sůl převáděna z vodné fáze do fáze organické, stačí jen přibližně čtvrtinové množství extrakčního rozpouštědla oproti extrakci sodné, draselné nebo lithné soli. Celý postup je svou jednoduchostí zvláště vhodný pro průmyslovou výrobu.
Následuje podrobnější popis vynálezu:
Estery či amidy rosuvastatinu vzorce V a XIII, kde X je buď O, NH nebo N-R a R, R1, R2 je jakýkoliv uhlovodíkový zbytek, nebo lakton rosuvastatinu vzorce IV je možno hydro lyžovat ve vhodném rozpouštědle hydroxidem sodným, draselným nebo lithným za vzniku příslušné soli rosuvastatinu. Vzorce V a XIII zahrnují také cyklické amidy, XR v tomto případě znamená pyrrolidinylový, piperidinylový, piperazinylový a morfolinylový zbytek. Preferovanými obecnými látkami vzorců V a XIII jsou methylester (X = O, R = methyl) nebo ethylester (X = O, R = ethyl) a také příslušný N-methyl amid (X = NH, R = methyl). Komerčně dostupné jsou methyl15 ester II i ethylester rosuvastatinu, které lze využít rovnou, nebo po ochránění volných OH skupin. Syntéza methylesteru rosuvastatinu II, je popsána v původním patentu EP 521 471.
F
(V) (xm)
Sloučeniny vzorce V jsou před bazickou hydrolýzou podrobeny deprotekci OH skupin. Ukázalo se, že je kromě běžné kyselé hydrolýzy pomocí např. kyseliny trifluoroctové, /Moluensulfonové nebo zředěné kyseliny chlorovodíkové možné deprotekci provést působením methanolu s katalytickým množstvím jodu.
Reakční směs je po provedení bazické hydrolýzy extrahována směsí demineralizované vody a C5 až C7 uhlovodíku (např. hexanu), přičemž alkalická sůl rosuvastatinu přechází do vody.
Po odlití organické fáze je sodná, draselná nebo lithná sůl rosuvastatinu následně převedena ve vodě na vápenatou sůl působením vhodné vápenaté soli. Aby se zamezilo jejímu vysrážení z vo30 dy, postupuje se tak, že je do roztoku sodné, draselné nebo lithné soli přidáno organické rozpouštědlo omezeně mísitelné s vodou vybrané z řady R’COOR2, R^OR2 nebo R*OH, kde R1 a R2 znamenají nezávisle vodík nebo zbytek alifatického uhlovodíku CjažCio, aromatického uhlovodíku Ce, cyklického uhlovodíku C5 nebo C6, popřípadě kombinace alifatického a aromatického nebo cyklického uhlovodíku a poté je do dobře míchaného roztoku přidávána vhodná vápenatá sůl jako je zejména chlorid nebo octan vápenatý, přičemž se postupně dosáhne prakticky kvantitativního převedení vápenaté soli rosuvastatinu do organického rozpouštědla. Zvláště vhodnými rozpouštědly jsou pro toto převedení Ci až C4 alkyl estery kyseliny octové (např. ethylacetát).
-3 CZ 299215 B6
Alternativně lze estery či amidy V, XIII nebo lakton IV rosuvastatinu hydrolyzovat přímo hydroxidem vápenatým. V tomto případě jek roztoku derivátu rosuvastatinu ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, nejprve přidán hydroxid vápenatý a po proběhnutí reakce je reakční směs převedena do organického rozpouštědla ze skupiny R'COOR2, R'COR2 nebo R’OI-1, popřípadě jejich směsi, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, zvláště vhodnými jsou C] až C4 alkyl estery kyseliny octové (např. ethylacetát). Takto získaný roztok vápenaté soli rosuvastatinu se následně promyje vodou, vysuší síranem vápenatým a zahustí na vakuové odparce. Pevnou vápenatou sůl rosuvastatinu vzorce I lze z roztoku získat různými způsoby. Částečně zahuštěný roztok lze vysrážet do vhodného rozpouštědla (jako např. pentan, hexan, neptán, cyklohexan), nebo lze pevný produkt získat ochlazením roztoku a filtrací. Roztok lze rovněž odpařit do sucha, znovu rozpustit ve vhodném rozpouštědle (jako např. methylethylketon, aceton) a izolovat pevný produkt buď vysrážením do vhodného antirozpouštědla (pentan, hexan, neptán, cyklohexan), nebo s výhodou vstřikováním roztoku do proudu inertního plynu, čímž je získán produkt neznečištěný uhlovodíkovými rozpouštědly.
Výše uvedenými způsoby podle vynálezu lze získat produkt I o čistotě vyšší než 98,5 %.
Použité postupy jsou zobrazeny ve Schématu 1. Reakce i až iv ilustrují způsob přípravy některých výchozích látek a reakce v až x ilustrují přípravu rosuvastatinu z různých výchozích látek.
-4CZ 299215 B6
'SC^CHa
-5CZ 299215 B6
OH OH
COO'
COO'
Ca2
Ca ,2+
Ca2
2+
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které ilustrují přednostní alternativy výroby rosuvastatinu podle vynálezu. Uvedené příklady v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu o
Příklad 1 (£)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému laktonu IV (5 g, 10,8 mmol) se přidá tetrahydrofuran (75 ml). K takto získanému roztoku je během 5 min přidán roztok 40 % NaOH (10 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 3 h a poté nalita do dělicí nálevky obsahující demineralizovanou vodu (150 ml) a hexan (50 ml). Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována směsí hexanu
-6CZ 299215 B6 (40 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po úplném rozsazení se do vodné fáze přilije ethylacetát (40 ml) a přidá se octan vápenatý (2 g). Po 10 minutách intenzivního míchání se fáze oddělí a vodná fáze je reextrahována ethylacetátem (20 ml). Vzniklý ethylacetátový extrakt je promyt demineralizovanou vodou (2x5 ml) a po vysušení je zahuštěn na vakuové odparce na objem
30 ml a přikapán do hexanu (150 ml). Získá se 4,5 g (83 %) amorfního rosuvastatinu.
’H NMR (DMSO) δ: 1,22 (d, J = 7, 6H); 1,41 (m, 1H); 1,61 (m, 1H); 2,18 (dd, J = 3, 2H); 3,43 (m, 1H); 3,45 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,83 (m,lH); 4,25 (m, 1H); 5,56 (dd, J = 7,16, 1H); 6,58 (d, J = 16, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,76 (m, 2H) ío
MS pro C22H28FN3O6SNa [M + Na]+ vypočteno 504,1; nalezeno 503,8.
HPLC:99,0 %.
Příklad 2 (£)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byl k hydrolýze esteru použit místo hydroxidu sodného hydroxid draselný a následně byla získána draselná sůl rosuvastatinu, která byla dále zpracována podle postupu popsaného v Příkladu 1, bylo získáno 4,2 g amorfního rosuvastatinu.
Příklad 3
Methyl (£)-(6-[2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]pyrimidm- 5-yl]vinyl](4/?,65)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl)-acetát IX
Methylester IX (1,07 g) byl rozpuštěn v acetonu (5,5 ml) a dimethoxypropanu (5,5 ml). Následně byla přidána /Moluensulfonová kyselina (0,1 g) a směs byla míchána 1,5 h za laboratorní teploty. Poté byla provedena alkalizace triethylaminem (0,12 ml) a roztok byl odpařen. Po přidání ethylacetátu (60 ml) byla směs protřepána vodou (2x8 ml). Organická vrstva byla vysušena Na2SO4 a odpařena. Surový produkt byl krystalován z isopropylalkoholu. Bylo získáno 0,88 g bílých krystalů acetonidu IX, které byly rekrystalovány z isopropylalkoholu.
Ή NMR (CDC13) δ: 7,62 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 6,52 (dd, 1H, 7/=16,21,7=1,30); 5,45 (dd, 1H, 7=16,23, 7=5,36); 4.45 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,37 (sept, 1H, 7=6,68); 2,56 (dd, 1H, 7=15,68, 72=6,71); 2,38 (dd, 1H, 7=15,69, 7=6,39), 1,49 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,68 (m, 1H); 1,27 (d, 3 H, 7=6,69); 1,23 (d, 3H, 7=6,66).
Příklad 4
V-Methylamid (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny X
K surovému methyl esteru rosuvastatinu IX (1,22 g) v 10 ml MeOH bylo přidáno 1,5 ml 40 % 50 MeNH2/MeOH. Směs míchána při teplotě 20 °C 5 h. Po odpaření a krystalizací ze směsi ethylacetát/hexan bylo získáno 1,0 g amidu X.
-7CZ 299215 B6
Příklad 5
N-Methylamid (£ý-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimi5 din—5—yl](3Z?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny X
K 570 mg laktonu IV v 7 ml THF bylo přidáno 1,35 ml 1,83 M MeNH2/THF. Směs byla míchána h při 20 °C a následně odpařena. Krystalizaci ze směsi ethylacetát/hexan bylo získáno 570 mg bílé krystalické látky X.
’H NMR (CDC13) δ: 7,65 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 6,60 (dd, 1H, //=16,07, /2=1,33); 6,05 (d, 1H, /=4,45); 5,45 (dd, 1H, /,=16,06, /2=5,32); 4,45 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3,35 (sept, 1H, /=6,65); 2,78 (d, 3H, /=4,80); 2,28 (d, 2H, 5,78); 1,25 (d, 6H, /=6,69).
Příklad 6
Lakton rosuvastatinu IV
K naváženému esteru IX (3 g) se přidá acetonitril (60 ml) a po rozpuštění veškeré látky se přilije 10 % HC1 (4 ml). Tato směs je míchána 20 h za laboratorní teploty. Poté je k roztoku během min přidán roztok 4 % NaOH (13 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 17 h a poté nalita do dělicí nálevky obsahující demineralizovanou vodu (60 ml) a hexan (40 ml). Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována toluenem (40 ml). Po úplném rozsaze25 ní se do vodné fáze přilije ethylacetát (100 ml) a přidá se 10 % HC1 (5,5 ml). Po oddělení je vodná fáze reextrahována ethylacetátem (20 ml). Vzniklý ethylacetátový roztok je promyt demineralizovanou vodou (2x10 ml) a po vysušení síranem vápenatým je zahuštěn na vakuové odparce. Vzniklý odparek je refluxován v toluenu (50 ml) 4 h a po ochlazení je odsát bílý krystalický produkt (1,4 g).
'HNMR (CDC13) δ: 7,60 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 6,70 (dd, 1H, //=16,1, /2=1,35); 5,45 (dd, 1H, //=16,08, /2=5,97); 5,25 (m, 1H); 4,30 (pent, 1H, /=3,71); 3,55 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3,32 (sept, 1H, /=6,69); 2,75 (m, 1H); 2,65 (m, 1H), 1,92 (m, OH); 1,90 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,25 (d, 3H, /=6,66); 1,23 (d, 3H,/=6,67).
Příklad 7 (£)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]40 (3/C5.S)-3,5-dihydroxy-6—heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému esteru IX (1 g) se přidá tetrahydrofuran (15 ml) a po rozpuštění veškeré látky se přilije 10 % HC1 (4 ml). Tato směs je míchána 24 h za laboratorní teploty. Poté je k roztoku během 5 min přidán roztok 40 % NaOH (2 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 17 h a poté nalita do dělicí nálevky obsahující demineralizovanou vodu (30 ml) a hexan (10 ml). Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována směsí hexanu (8 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml). Po úplném rozsazení se do vodné fáze přilije ethylacetát (10 ml) a přidá se octan vápenatý (0,4 g). Po 10 minutách intenzivního míchání se fáze oddělí a vodná fáze je reextrahována ethylacetátem (20 ml). Vzniklý ethylacetátový roztok je promyt demineralizova50 nou vodou (2x3 ml) a po vysušení síranem vápenatým je zahuštěn na vakuové odparce. Poté je látka přidána do cyklohexanu (30 ml) za vzniku bílé amorfní látky, po odsátí a vysušení získáno 0,7 g (75 %) rosuvastatinu. HPLC: 99,3 %.
-8CZ 299215 B6
Příklad 8 (£)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]5 (37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému esteru IX (1 g) se přidá methanol (15 ml) a po rozpuštění veškeré látky se přidá katalytické množství jodu. Tato směs je míchána 24 h za laboratorní teploty. Poté je k roztoku během 5 min přidán roztok 40 % NaOH (2 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 30 milo nut a poté nalita do dělicí nálevky obsahující demineralizovanou vodu (30 ml) a hexan (10 ml).
Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována směsí hexanu (8 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml). Po úplném rozsazení se do vodné fáze přilije ethylacetát (30 ml) a přidá se octan vápenatý (0,4 g). Po 10 minutách intenzivního míchání se fáze oddělí a vodná fáze je reextrahována ethylacetátem (20 ml). Vzniklý ethylacetátový roztok je promyt deminerali15 zovanou vodou (2x3 ml) a po vysušení síranem vápenatým je odpařen na vakuové odparce.
Po rozpuštění v methylethylketonu (5 ml) je látka přidána do cyklohexanu (30 ml) za vzniku bílé amorfní látky, po odsátí a vysušení získáno 0,7 g rosuvastatinu. HPLC: 99,0 %.
Příklad 9 (7í)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému esteru IX (1 g) se přidá tetrahydrofuran (15 ml) a po rozpuštění veškeré látky se přilije 50 % vodná trifluoroctová kyselina. Tato směs je míchána 24 h za laboratorní teploty. Poté je k roztoku během 5 min přidán 40% roztok NaOH (2 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 30 minut a poté nalita do dělicí nálevky obsahující demineralizovanou vodu (30 ml) a hexan (10 ml). Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována směsí hexanu (8 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml). Po úplném rozsazení se do vodné fáze přilije ethylacetát (30 ml) a přidá se octan vápenatý (0,4 g). Po 10 minutách intenzivního míchání se fáze oddělí a vodná fáze je reextrahována ethylacetátem (20 ml). Vzniklý ethylacetátový roztok je promyt demineralizovanou vodou (2x3 ml) a po vysušení síranem vápenatým je zahuštěn na vakuové odparce. Po ochlazení a filtraci získáno 0,65 g (70%) rosuvastatinu. HPLC: 99,0 %.
Příklad 10 (7s)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]40 (37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému esteru IX (1 g) se přidá methanol (10 ml) a po rozpuštění veškeré látky se přidá katalytické množství /7-toluensulfonové kyseliny. Tato směs je míchána 24 h za laboratorní teploty. Poté je k roztoku během 5 min přidán 40% roztok NaOH (2 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 30 minut a poté nalita do dělicí nálevky obsahující demineralizovanou vodu (30 ml) a hexan (10 ml). Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována směsí hexanu (8 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml). Po úplném rozsazení se do vodné fáze přilije ethylacetát (30 ml) a přidá se octan vápenatý (0,4 g). Po 10 minutách intenzivního míchání se fáze oddělí a vodná fáze je reextrahována ethylacetátem (20 ml). Vzniklý ethylacetátový roztok je promyt demineralizovanou vodou (2x3 ml) a po vysušení síranem vápenatým je odpařen na vakuové odparce. Po rozpuštění v methylethylketonu (5 ml) je látka přidána do pentanu (30 ml) za vzniku bílé amorfní látky, po odsátí a vysušení získáno 0,7 g rosuvastatinu. HPLC: 99,4 %.
-9CZ 299215 B6
Příklad 11 (£)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]5 (37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému amidu X (1 g) se přidá tetrahydrofuran (15 ml) a po rozpuštění veškeré látky je k roztoku během 5 min přidán 40% roztok LiOH (2 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 17 h při 60 °C a poté nalita do dělicí nálevky obsahující demineralizovanou vodu (30 ml) ío a hexan (10 ml). Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována hexanem (8 ml). Po úplném rozsazení se do vodné fáze přilije ethylacetát (30 ml) a přidá se octan vápenatý (0,4 g). Po 10 minutách intenzivního míchání se fáze oddělí a vodná fáze je reextrahována ethylacetátem (20 ml). Vzniklý ethylacetátový roztok je promyt demineralizovanou vodou (2x3 ml) a po vysušení síranem vápenatým je zahuštěn na vakuové odparce. Poté je roztok přidán do cyklohexanu (30 ml) za vzniku bílé amorfní látky, po odsátí a vysušení získáno 0,75 g rosuvastatinu. HPLC: 99,5 %.
Příklad 12 (A)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K. naváženému methylesteru II (6 g) se přidá tetrahydrofuran (35 ml). K takto získanému roztoku 25 je během 5 min přidán roztok 40 % LiOH (10 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 3 h a poté nalita do dělicí nálevky obsahující demineralizovanou vodu (150 ml) a hexan (50 ml).
Po úplném rozsazení se do vodné fáze přilije ethylacetát (40 ml) a přidá se octan vápenatý (2 g). Po 10 minutách intenzivního míchání se fáze oddělí a vodná fáze je reextrahována ethylacetátem (20 ml). Vzniklý ethylacetátový extrakt je promyt demineralizovanou vodou (2x5 ml) a po vysu30 šení je odpařen, odparek se rozpustí v acetonu a nastřikuje se do proudu inertního plynu, získáno 4,5 g (74 %) amorfního rosuvastatinu. HPLC: 99,1 %.
Příklad 13 (£)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému ethylesteru XI (6 g) se přidá tetrahydrofuran (35 ml). K takto získanému roztoku 40 je během 5 min přidán roztok 40% NaOH (10 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 3 h a poté nalita do dělicí nálevky obsahující demineralizovanou vodu (150 ml) a hexan (50 ml).
Po úplném rozsazení se do vodné fáze přilije ethylacetát (40 ml) a přidá se octan vápenatý (2 g). Po 10 minutách intenzivního míchání se fáze oddělí a vodná fáze je reextrahována ethylacetátem (20 ml). Vzniklý ethylacetátový extrakt je promyt demineralizovanou vodou (2x5 ml) a po zahuš45 tění je přidán do cyklohexanu, po fdtraci se pevná látka míchá 2 h v isopropanolu (40 ml) a odsaje se. Získá se 3,8 g rosuvastatinu. HPLC: 99,2 %.
Příklad 14 (7ý)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému laktonu IV (0,5 g) se přidá tetrahydrofuran (10 ml). K takto získanému roztoku je 55 přidán hydroxid vápenatý (0,2 g) a heterogenní směs je intenzivně míchána 3 h při 25 °C a poté
-10CZ 299215 B6 zfiltrována. Po naředění ethylacetátem (10 ml) a promytí vodou (2x5 ml) je extrakt sušen síranem vápenatým a po zahuštění přikapán do 20 ml pentanu. Získá se 0,35 g amorfního rosuvastatinu po odsátí. Produkt se poté míchá s n-butanolem (5 ml) po odsátí získáno 0,30 g rosuvastatinu. HPLC: 99,5 %.
Příklad 15 (£)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]10 (3Á,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému methylesteru II (0,5 g) se přidá tetrahydrofuran (10 ml). K takto získanému roztoku je přidán hydroxid vápenatý (0,2 g) a heterogenní směs je intenzivně míchána 3 h při 25 °C a poté zfiltrována. Po naředění ethylacetátem (10 ml) a promytí vodou (2x5 ml) je extrakt sušen síranem vápenatým a po zahuštění přikapán do 20 ml pentanu. Získá se 0,35 g amorfního rosuvastatinu po odsátí. HPLC: 99,0 %.
Příklad 16 (£)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3£,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému ethylesteru XI (0,5 g) se přidá tetrahydrofuran (10 ml). K takto získanému roz25 toku je přidán hydroxid vápenatý (0,2 g) a heterogenní směs je intenzivně míchána 3 h při 25 °C a poté zfiltrována. Po naředění ethylacetátem (10 ml) a promytí vodou (2x5 ml) je extrakt sušen síranem vápenatým a po zahuštění přikapán do 20 ml cyklohexanu. Získá se 0,30 g amorfního rosuvastatinu po odsátí. HPLC: 99,0 %.
Příklad 17 (£)-7-[4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina, hemivápenatá sůl I
K naváženému tercbutylesteru XII (5 g) se přidá tetrahydrofuran (35 ml). K takto získanému roztoku je během 5 min přidán roztok 40% LiOH (10 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 3 h a poté nalita do dělicí nálevky obsahující demineralizovanou vodu (150 ml) a hexan (50 ml). Po úplném rozsazení se do vodné fáze přilije ethylacetát (40 ml) a přidá se octan vápena40 tý (2 g). Po 10 minutách intenzivního míchání se fáze oddělí a vodná fáze je reextrahována ethylacetátem (20 ml). Vzniklý ethylacetátový extrakt je promyt demineralizovanou vodou (2x5 ml) a po vysušení je odpařen, odparek se rozpustí v acetonu a nastřikuje se do proudu inertního plynu, získáno 4,5 g amorfního rosuvastatinu. HPLC: 99,2 %.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Způsob výroby hemivápenaté soli rosuvastatinu, tj. (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny vzorce 1, v krystalické nebo amorfní formě v tuhém stavu, vyznačující se tím, že a) lakton vzorce IV (•V) (V) (xm),- 12CZ 299215 B6 kde X je buď kyslík nebo aminoskupina, R*CR2 je ochranná skupina, kde R1 a R2 jsou s výhodou volené z C, až C3 alkylů, a R je alkyl zvolený z C, až C]0 alkylů, výhodně methyl, ethyl nebo Zerc-butyl, po odstranění ochranné skupiny v případě sloučeniny vzorce V,5 se alkalickou hydrolýzou pomocí báze alkalického kovu nebo Ca2+ převede na sůl rosuvastatinu,b) v případě, že byla v bodu a) použita báze alkalického kovu, převede se vzniklá alkalická sůl rosuvastatinu na vápenatou sůl rosuvastatinu reakcí s vápenatou solí ve vodném prostředí,10 c) surová vápenatá sůl rosuvastatinu vzorce I se převede do rozpouštědla omezeně mísitelného s vodou vybraného z řady R COOR , R COR nebo R OH, kde R a R znamenají nezávisle vodík nebo zbytek alifatického uhlovodíku Ci až Cio, aromatického uhlovodíku C6, cyklického uhlovodíku C5 nebo Cď, popřípadě kombinace alifatického a aromatického nebo cyklického uhlovodíku,d) roztok vápenaté soli rosuvastatinu připravený podle bodu c) se dále promyje vodou ae) produkt vzorce I se izoluje chlazením roztoku a filtrací nebo přidáním antirozpouštědla a filtrací nebo nastřikováním do proudu inertního plynu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se alkalická hydrolýza výchozí sloučeniny vzorce IV, V, nebo XIII provádí pomocí hydroxidu ze skupiny NaOH, KOH, LiOH a Ca(OH)2.25
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako omezeně mísitelné rozpouštědlo podle bodu c) použije ester vzorce R3COOR3, kde R3 je vodík nebo Ci ažC3 alkyl, a R3 je Ci až C4 alkyl.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije Cj až C4 alkyl ester30 kyseliny octové.
- 5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije ethyl acetát.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina35 použije methylester (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](37?,5X)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny vzorce II.- 13CZ 299215 B6
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije ethylester (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin—5—y 1](37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny vzorce XI.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije Zcrc-butylester (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ío pyrimidin-5-yl](37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny vzorce XII.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použi15 je lakton vzorce IV.F (IV)
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se alkalická sůl rosuvastatinu při20 pravená podle bodu a) převede na vápenatou sůl rosuvastatinu reakcí s vápenatou solí, jako je například chlorid nebo octan vápenatý, v dvoufázovém systému sestávajícím z vodné fáze a fáze tvořené rozpouštědlem omezeně mísitelným s vodou vybraném z řady R'COOR2, R]COR2 nebo R’OH, kde R1 a R2 znamenají nezávisle vodík nebo zbytek alifatického uhlovodíku Cj ažCio, aromatického uhlovodíku C6, cyklického uhlovodíku C5 nebo C6, popřípadě kombinace alifatic25 kého a aromatického nebo cyklického uhlovodíku, přičemž vznikající látka vzorce I současně přechází z vodné fáze do organického rozpouštědla, po oddělení vodné fáze se roztok látky vzorce I promyje vodou a pevná vápenatá sůl rosuvastatinu vzorce I se získá chlazením a filtrací nebo přidáním antirozpouštědla a filtrací nebo nastřikováním do proudu inertního plynu.- 14CZ 299215 B6
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že výchozí lakton IV, nebo sloučenina ze skupiny látek obecného vzorce V po odstranění ochranné skupiny, nebo sloučenina ze skupiny látek obecného vzorce XIII, se nechá reagovat rovnou s hydroxidem vápenatým za vzni5 ku vápenaté soli rosuvastatinu I, která se následně po přidání organického rozpouštědla kvantitativně převede do tohoto rozpouštědla voleného z řady R’COOR2, RÝOR2 nebo R'OH, kde R1 a R2 znamenají nezávisle vodík nebo zbytek alifatického uhlovodíku Cj až Ci0, aromatického uhlovodíku Cé, cyklického uhlovodíku C5 nebo Có, popřípadě kombinace alifatického a aromatického nebo cyklického uhlovodíku, roztok látky I se dále promyje vodou a pevná vápenatá sůl ío rosuvastatinu vzorce I se získá chlazením a filtrací nebo přidáním antirozpouštědla a filtrací nebo nastřikováním do proudu inertního plynu.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že výchozí sloučenina ze skupiny látek obecného vzorce IV, V nebo XIII se nechá reagovat s hydroxidem vápenatým v prostředí15 rozpouštědla tetrahydrofuranu.
- 13. Způsob podle libovolného z nároků lažlO, vyznačující se tím, že se pevná látka I izoluje v amorfní formě vstřikováním jejího roztoku v organickém rozpouštědle, například acetonu nebo methylethylketonu, do proudu inertního plynu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050427A CZ299215B6 (cs) | 2005-06-29 | 2005-06-29 | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
| PCT/CZ2006/000039 WO2007000121A1 (en) | 2005-06-29 | 2006-06-08 | A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050427A CZ299215B6 (cs) | 2005-06-29 | 2005-06-29 | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005427A3 CZ2005427A3 (cs) | 2007-02-14 |
| CZ299215B6 true CZ299215B6 (cs) | 2008-05-21 |
Family
ID=37103238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050427A CZ299215B6 (cs) | 2005-06-29 | 2005-06-29 | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ299215B6 (cs) |
| WO (1) | WO2007000121A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2564250T3 (es) * | 2006-05-03 | 2016-03-21 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas |
| ES2567171T3 (es) | 2006-10-09 | 2016-04-20 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo procedimiento para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables |
| WO2008053334A2 (en) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin calcium |
| EP2125754B1 (en) | 2007-02-08 | 2012-04-11 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| EP2022784A1 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-11 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of methyl ester of rosuvastatin |
| EP2298745B1 (en) | 2008-05-27 | 2014-09-03 | Changzhou Pharmaceutical Factory | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
| US8487105B2 (en) | 2009-01-19 | 2013-07-16 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing pitavastatin, intermediates and pharmaceuctically acceptable salts thereof |
| US8987444B2 (en) | 2010-01-18 | 2015-03-24 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| US8759518B2 (en) * | 2010-02-23 | 2014-06-24 | Cadila Healthcare Limited | Intermediates for the preparation of HMG CoA reductase inhibitors and processes for the preparation thereof |
| CN105153010B (zh) * | 2010-07-01 | 2018-06-08 | 柳韩洋行 | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
| HU229260B1 (en) | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
| HU230987B1 (hu) | 2010-11-29 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| CN103313983B (zh) | 2011-01-18 | 2016-06-29 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 在碱存在下制备他汀类化合物的方法 |
| CN103313984B (zh) | 2011-01-18 | 2016-01-13 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 甲基四唑硫化物和砜 |
| US9150562B2 (en) | 2011-01-18 | 2015-10-06 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of diol sulfones |
| MX359424B (es) | 2011-12-09 | 2018-09-12 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Proceso para la preparación de un precursor de estatina. |
| WO2013083719A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of a thioprecursor for statins |
| CN104529908B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-11-03 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 |
| CN105461636A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-06 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法 |
| EP3413883A1 (en) * | 2016-02-11 | 2018-12-19 | Stichting Katholieke Universiteit | Novel class of compounds for the treatment of cardiovascular disease |
| CN108398501A (zh) * | 2018-03-02 | 2018-08-14 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法 |
| CN109836386B (zh) * | 2019-03-13 | 2020-07-03 | 浙江永太药业有限公司 | 瑞舒伐他汀钙的合成工艺 |
| CN109912515B (zh) * | 2019-03-13 | 2020-06-30 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS258385B1 (cs) * | 1986-03-21 | 1988-08-16 | Josef Buchar | Pasta na bázi akrylátových kopolymerú |
| EP0521471A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| WO2000042024A1 (en) * | 1999-01-09 | 2000-07-20 | Astrazeneca Ab | Crystalline bis[(e)-7- [ 4-(4- fluorophenyl)- 6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5-yl] (3r,5s)-3, 5-dihydroxyhept -6-enoic acid]calcium salt |
| WO2003016317A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| WO2004052867A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rosuvastatin |
| WO2005023778A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CZ200486A3 (cs) * | 2004-01-16 | 2005-08-17 | Zentiva, A.S. | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny |
-
2005
- 2005-06-29 CZ CZ20050427A patent/CZ299215B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-08 WO PCT/CZ2006/000039 patent/WO2007000121A1/en active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS258385B1 (cs) * | 1986-03-21 | 1988-08-16 | Josef Buchar | Pasta na bázi akrylátových kopolymerú |
| EP0521471A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| WO2000042024A1 (en) * | 1999-01-09 | 2000-07-20 | Astrazeneca Ab | Crystalline bis[(e)-7- [ 4-(4- fluorophenyl)- 6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5-yl] (3r,5s)-3, 5-dihydroxyhept -6-enoic acid]calcium salt |
| WO2003016317A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| WO2004052867A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rosuvastatin |
| WO2005023778A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2005427A3 (cs) | 2007-02-14 |
| WO2007000121A1 (en) | 2007-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299215B6 (cs) | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny | |
| EP1470106B1 (en) | Method of manufacturing an amorphous form of the hemi-calcium salt of (3r, 5r) 7- 3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxyheptanoic acid (atorvastatin) | |
| JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
| KR101874557B1 (ko) | 시토크롬 ｐ４５０ 모노옥시게나아제 억제제의 제조 방법 및 관련 중간체 | |
| EP2248805A2 (en) | Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts | |
| EP3481201B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| EP1709008A1 (en) | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof | |
| US9834557B2 (en) | Process for preparation of (2S, 5R)-7-oxo-6-sulphooxy-2-[((3R)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazino carbonyl]-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]-octane | |
| KR20230004622A (ko) | 모노아실글리세롤 리파제 억제제의 합성 | |
| JP2013543884A (ja) | 高純度の医薬品中間体の製法 | |
| EP1704144B1 (en) | A method of preparation of the hemi-calcium salt of (e)-7- [4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [me thyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid | |
| JP5968900B2 (ja) | ロスバスタチン塩の製法 | |
| JP3453188B2 (ja) | オレアノール酸誘導体の製造方法 | |
| RU2378271C2 (ru) | Способы получения ингибиторов триптазы | |
| WO2015110885A1 (en) | A process for preparation of (2s,5r)-6-sulphooxy-7-oxo-2-[((3r)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazinocarbonyl]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1] octane | |
| AU2006220258A1 (en) | Process for producing atorvastatin hemicalcium | |
| WO2007052296A2 (en) | A process of preparing amorphous atorvastatin calcium | |
| KR101304640B1 (ko) | 신규의 로수바스타틴 엔-메틸벤질아민 염 및 그의 제조방법 | |
| CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| EA039290B1 (ru) | Способ выделения и очистки налтрексона | |
| JP3682291B2 (ja) | オレアノール酸誘導体の製造方法 | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| CN1674904A (zh) | 用于羟基氮哌酮类的改进方法 | |
| EA049707B1 (ru) | Способ получения ингибитора cyp11a1 и соответствующих промежуточных соединений | |
| CZ296780B6 (cs) | Zpusob prípravy amidu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150629 |