CN108398501A - 一种检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法 - Google Patents

一种检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法 Download PDF

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    • G01N30/06—Preparation

Abstract

本发明涉及分析化学技术领域，公开了一种运用高效液相色谱检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法。该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以适宜的流动相和洗脱程序对瑞舒伐他汀钙原料药或制剂进行HPLC检测，不仅可以定量测定其存在的有关物质的含量，而且能够完全分离主药和各杂质，峰型较好，符合中国药典的规定，并且具备较低的检出限，以及具备极高的检测N‑甲基瑞舒伐他汀酰胺的准确度，有效控制瑞舒伐他汀钙原料药或制剂的质量，本发明方法专属性强、分离度高，灵敏度高，准确度良好。

Description

一种检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法
技术领域
本发明涉及分析化学技术领域，具体的说是涉及一种检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法。
背景技术
近年来，随着社会的发展和生存环境的改变，心血管疾病越来越受到人们的重视。
据世界卫生组织统计，全球平均每年死于心脑血管病患者超过1500多万人。在我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别约占死亡构成的37％和28％，居死亡原因首位。其发病率和死亡率同人体脂质代谢失调、血清总胆固醇过高和动脉粥状硬化密切相关。
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名为：双-[E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5R)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)。它是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂，临床上常用来治疗动脉粥样硬化、原发性高血脂症、家族性高胆固醇血症和混合性酯血障碍(Ⅱb型)症以及相似的疾病。相关文献资料表明，瑞舒伐他汀在降低LDL-胆固醇和升高HDL-胆固醇上比已经上市的他汀类药物效果更显著，临床资料表明，瑞舒伐他汀于开始剂量时就能达到降低血脂的目的，因此被医学界誉为“超级他汀”。
由于瑞舒伐他汀钙在合成过程中有可能引入残留原料及其它有关物质，在储藏过程或在制剂过程中还有可能产生降解产物。因此，实现对瑞舒伐他汀钙及其主要有关杂质的分离和检测，在瑞舒伐他汀钙合成工艺的过程控制，及原料药、制剂产品的质量控制中均具有非常重要的意义。
瑞舒伐他汀钙在高温、高湿、光照以及酸性环境中，很容易降解，生成内酯产物、氧化产物、光照产物等杂质，其杂质化学名称及结构式见表1。
表1
目前，有一些针对瑞舒伐他汀钙有关物质的HPLC检测方法，但是这些方法在检出限上尚存在不足，特别是针对响应值较低的N-甲基瑞舒伐他汀酰胺、非对映异构体、氧化降解产物以及内酯化产物，无法有效检出低含量的杂质。因此，建立一种检出限较低的HPLC方法对瑞舒伐他汀钙进行质量控制是非常有必要的。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于一种运用高效液相色谱检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法，使得所述方法可以定量测定瑞舒伐他汀钙有关物质，并具有较低的检出限，提高灵敏度；
本发明的另外一个目的在于一种运用高效液相色谱检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法，使得所述方法对瑞舒伐他汀钙有关物质中的N-甲基瑞舒伐他汀酰胺具备极高的准确性，即回收率贴近100％。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法，将待测瑞舒伐他汀钙原料药或其制剂用稀释液配制成供试品溶液以及对照溶液，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，采用三氟醋酸的乙腈溶液为流动相A、三氟醋酸的水溶液为流动相B进行梯度洗脱，在242nm吸收波长下记录供试品溶液以及对照溶液HPLC谱图，按照主成分自身对照法计算各有关物质的含量以及总杂含量；
各有关物质的含量(％)＝AS/AR/VR*100％；
式中AS表示供试品溶液中各有关物质的峰面积；AR表示对照溶液中主峰峰面积；VR表示对照溶液稀释倍数；
总杂(％)＝AT/AR/VR*100％；
式中AT表示各有关物质峰面积之和；AR表示对照溶液中主峰峰面积；VR表示对照溶液稀释倍数。
针对现有检测方法在检测瑞舒伐他汀钙有关物质时检出限较高，导致灵敏度不足的问题，本发明通过适宜的流动相对需要检测的瑞舒伐他汀钙原料药或其制剂进行检测，能够完全分离主药和各杂质，峰型较好，符合中国药典的规定，并且具备很低的检出限。
其中，所述流动相A优选为0.01％三氟醋酸的乙腈溶液，所述流动相B优选为0.01％三氟醋酸的水溶液。
在本发明中，供试品溶液和对照溶液采用由流动相A和流动相B组成的稀释液配制而成，其中，所述供试品溶液瑞舒伐他汀钙浓度为0.5mg/mL，即将待测瑞舒伐他汀钙原料药或其制剂用稀释液配制成0.5mg/mL瑞舒伐他汀钙浓度的供试品溶液；而所述对照溶液为所述供试品溶液稀释100倍后的溶液，如取供试品溶液1mL，用所述稀释液定容至100mL。具体地，所述流动相A和流动相B的体积比为7:13。
为了提高本发明所述方法的专属性和灵敏度，本发明提供了如下梯度洗脱程序，见表2；
表2梯度洗脱
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 35 65
25 35 65
50 65 35
作为优选，所述十八烷基硅烷键合硅胶为VP-ODS十八烷基硅烷键合硅胶。在本发明具体实施方式中，所述固定相采用岛津VP-ODS 150×4.6mm色谱柱。
为了验证本发明所述方法对检测瑞舒伐他汀钙的专属性，本发明通过系统适用性试验验证，各有关物质和瑞舒伐他汀钙均能达到良好的分离，符合中国药典的要求。
同时，本发明还分别以不同的流动相以及不同的洗脱程序进行对比，验证各方法下对有关物质以及瑞舒伐他汀钙的检出限，结果显示，本发明方法下各有关物质具备较低的检出限，能够最大限度的提高对瑞舒伐他汀钙的检测灵敏度。
在系统适用性试验中，各溶液配制如下：
a.光降解产物
称取瑞舒伐他汀钙对照品5mg，置10ml量瓶中，加水6ml，超声处理使溶解，加水稀释至刻度，摇匀；置光照装置下[光照度约为15000-25000 1x·小时(可见光区380-650nm)或12～22瓦特·小时·米2(近紫外区350～380nm)]于25℃照射约2小时，必要时可调节光照时间以获得等量的光降解产物Ⅰ与光降解产物Ⅱ。将光照后的溶液转移至25ml量瓶中，加乙腈5ml振摇，加水稀释至刻度，摇匀。此溶液为光降解产物储备溶液。
b.内酯化产物
精密称取瑞舒伐他汀钙对照品10mg，加1％三氟醋酸的乙酸乙酯溶液10ml，振摇使溶解，于40℃加热60分钟，放冷，转移至100ml分液漏斗中，加1.0mol/L的氢氧化钠溶液2ml，振摇30秒，静置使分层，弃去水层，再加水2.0ml，振摇10秒，静置使分层，弃去水层，取乙酸乙酯相2.0ml，置50ml量瓶中，加乙腈12ml，用水稀释至刻度，摇匀，此溶液为内酯化产物储备溶液，其主成分为内酯化产物。
c.氧化降解产物
取瑞舒伐他汀钙对照品50mg，置称量瓶中，于50℃加热7天，放冷，得到约含0.5％氧化降解产物的对照品。
d.系统适用性试验溶液Ⅰ(由氧化降解产物、光降解产物、内酯化产物组成)
称取约含0.5％氧化降解产物的对照品25mg，置25ml量瓶中，加乙腈5ml，超声使溶解，加光降解产物储备溶液1ml，内酯化产物储备溶液2.5ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液Ⅰ。
e.系统适用性试验溶液Ⅱ(非对映异构体溶液)的制备
称取瑞舒伐他汀钙对照品20mg，置200ml量瓶中，加水100ml振摇使溶解，加1mol/L的盐酸溶液20ml，混匀，置60℃水浴加热2小时，加1mol/L的氢氧化钠溶液20ml，混匀，冷却至室温，加乙腈50ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验储备溶液。量取此溶液5ml，置10ml量瓶中，加乙腈-水溶液(25:75)的混和溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液Ⅱ。
f.供试品溶液的制备：取瑞舒伐他汀钙制剂适量，用稀释溶剂制成每1ml中含瑞舒伐他汀0.5mg的溶液，作为供试品溶液。
g.对照溶液的制备：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用稀释溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
由以上技术方案可知，本发明方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以适宜的流动相和洗脱程序对瑞舒伐他汀钙原料药或制剂进行HPLC检测，不仅可以定量测定其存在的有关物质的含量，而且能够完全分离主药和各杂质，峰型较好，符合中国药典的规定，并且具备较低的检出限，以及具备极高的检测N-甲基瑞舒伐他汀酰胺的准确度，有效控制瑞舒伐他汀钙原料药或制剂的质量，本发明方法专属性强、分离度高，灵敏度高，准确度良好。
附图说明
图1所示为实施例1系统适用性试验溶液Ⅰ的色谱图谱；
图2所示为实施例1系统适用性试验溶液Ⅱ的色谱图谱；
图3所示为实施例4供试品溶液的色谱图谱；
图4所示为实施例4对照溶液的色谱图谱；
图5所示为实施例5供试品溶液的色谱图谱；
图6所示为实施例5对照溶液的色谱图谱；
图7所示为实施例6供试品溶液的色谱图谱；
图8所示为实施例6对照溶液的色谱图谱。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进相关参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品及方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在具体实施方式中，所用各试剂、药品、试验环境等在未经特殊说明下，均来源相同和一致。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种运用高效液相色谱检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法进行详细说明。
实施例1：系统适用性检测
仪器：Agilent 1260液相色谱仪；
色谱柱：岛津VP-ODS 150×4.6mm色谱柱；
流动相A：0.01％三氟醋酸的乙腈溶液；
流动相B：0.01％三氟醋酸的水溶液；
检测波长：242nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μL；
柱温：30℃；
梯度洗脱表：见表2；
稀释液：流动相A：流动相B＝7:13。
a.光降解产物
称取瑞舒伐他汀钙对照品5mg，置10ml量瓶中，加水6ml，超声处理使溶解，加水稀释至刻度，摇匀；置光照装置下[光照度约为15000-25000lx·小时(可见光区380-650nm)或12～22瓦特·小时·米2(近紫外区350～380nm)]于25℃照射约2小时，必要时可调节光照时间以获得等量的光降解产物Ⅰ与光降解产物Ⅱ。将光照后的溶液转移至25ml量瓶中，加乙腈5ml振摇，加水稀释至刻度，摇匀。此溶液为光降解产物储备溶液。
b.内酯化产物
精密称取瑞舒伐他汀钙对照品10mg，加1％三氟醋酸的乙酸乙酯溶液10ml，振摇使溶解，于40℃加热60分钟，放冷，转移至100ml分液漏斗中，加1.0mol/L的氢氧化钠溶液2ml，振摇30秒，静置使分层，弃去水层，再加水2.0ml，振摇10秒，静置使分层，弃去水层，取乙酸乙酯相2.0ml，置50ml量瓶中，加乙腈12ml，用水稀释至刻度，摇匀，此溶液为内酯化产物储备溶液，其主成分为内酯化产物。
c.氧化降解产物
取瑞舒伐他汀钙对照品50mg，置称量瓶中，于50℃加热7天，放冷，得到约含0.5％氧化降解产物的对照品。
d.系统适用性试验溶液Ⅰ(由氧化降解产物、光降解产物、内酯化产物组成)
称取约含0.5％氧化降解产物的对照品25mg，置25ml量瓶中，加乙腈5ml，超声使溶解，加光降解产物储备溶液1ml，内酯化产物储备溶液2.5ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液Ⅰ。
e.系统适用性试验溶液Ⅱ(非对映异构体溶液)的制备
称取瑞舒伐他汀钙对照品20mg，置200ml量瓶中，加水100ml振摇使溶解，加1mol/L的盐酸溶液20ml，混匀，置60℃水浴加热2小时，加1mol/L的氢氧化钠溶液20ml，混匀，冷却至室温，加乙腈50ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验储备溶液。量取此溶液5ml，置10ml量瓶中，加乙腈-水溶液(25:75)的混和溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液Ⅱ。
量取上述系统适用性试验溶液Ⅰ、系统适用性试验溶液Ⅱ分别注入液相色谱仪，按本实施例色谱条件进行测定，记录色谱图，结果见图1、图2。结果显示，系统适用性试验溶液中各杂质峰与主峰之间、杂质与杂质之间的分离度均大于1.5，且峰型较好，符合中国药典的要求。
实施例2：检出限对比
1.对比方法
本发明：实施例1色谱条件；
对照组1：在实施例1色谱条件基础上更改流动相为0.05M磷酸二氢钠缓冲液(磷酸调pH值至2.0)：乙腈：甲醇＝46:20:34，等度洗脱，稀释溶剂为25％乙腈；
对照组2：在实施例1色谱条件基础上更改流动相为乙腈：0.02％三氟乙酸水溶液＝40:60，等度洗脱，稀释溶剂为25％乙腈；
对照组3：在实施例1色谱条件基础上更改流动相为甲醇：0.8％三氟乙酸水溶液＝55:45，等度洗脱，稀释溶剂为25％乙腈。
2.检出限
根据表1分别称取瑞舒伐他汀钙、N-甲基瑞舒伐他汀酰胺、非对映异构体、氧化降解产物以及内酯化产物适量，用各组的溶剂分别稀释至适宜的进样浓度，作为检测限测定溶液；分别取上述检测限测定溶液，按1中各色谱条件测定，记录色谱图(测得样品的响应值为噪音的三倍高)，计算其最小检出量，结果见表3-6。
表3本发明检出限
名称 称样量(mg) 进样量(μl) 最小检出(ng)
瑞舒伐他汀钙 25 20 2.5
N-甲基瑞舒伐他汀酰胺 10 20 16.0
非对映异构体 5 20 3.0
氧化降解产物 5 20 6.0
内酯化产物 5 20 6.5
表4对照组1检出限
名称 称样量(mg) 进样量(μl) 最小检出(ng)
瑞舒伐他汀钙 25 20 5.0
N-甲基瑞舒伐他汀酰胺 10 20 26.0
非对映异构体 5 20 5.2
氧化降解产物 5 20 9.4
内酯化产物 5 20 10.6
表5对照组2检出限
名称 称样量(mg) 进样量(μl) 最小检出(ng)
瑞舒伐他汀钙 25 20 3.8
N-甲基瑞舒伐他汀酰胺 10 20 19.5
非对映异构体 5 20 4.6
氧化降解产物 5 20 8.7
内酯化产物 5 20 9.3
表6对照组3检出限
结合表3-表6中瑞舒伐他汀钙和各有关物质的检出限可以明显看出，本发明检测方法能够检测到更低含量的各物质，灵敏度显著优于各对照组的方法。
实施例3：N-甲基瑞舒伐他汀酰胺回收率试验
称取瑞舒伐他汀钙制剂约25mg 3份，精密称定，分别置于50ml量瓶中；再分别称取N-甲基瑞舒伐他汀酰胺杂质对照品约0.34mg、0.38mg、0.42mg，分别加入上述50ml量瓶中，用溶剂(取流动相A350ml，再加入流动相B650ml，即得)溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为杂质回收率试验溶液；
按实施例1的色谱条件测定，分别精密量取上述3个不同浓度的杂质回收率试验溶液20μl注入液相色谱仪，每个浓度各测定3次，记录色谱图，以外标法计算N-甲基瑞舒伐他汀酰胺杂质回收率，结果见表7。
表7N-甲基瑞舒伐他汀酰胺杂质回收率
由表7可以看出，N-甲基瑞舒伐他汀酰胺杂质回收率为99.9％，回收率越接近100％越能说明检测方法的准确度高，由此说明本发明检测方法在检测N-甲基瑞舒伐他汀酰胺杂质时具备极高的准确度。
实施例4：瑞舒伐他汀钙原料药有关物质的测定
取本品适量，精密称取细粉，用稀释溶剂(取流动相A350ml，再加入流动相B650ml，即得)制成每1ml中含瑞舒伐他汀0.5mg的溶液，摇匀，滤过，作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用上述稀释溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。在下列选定的色谱条件下：Agilent1260液相色谱仪、岛津VP-ODS 150×4.6mm色谱柱；流动相A为0.01％三氟醋酸的乙腈溶液，流动相B为0.01％三氟醋酸的水溶液；按表2进行线性梯度洗脱；检测波长为242nm。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
供试品溶液和对照溶液的液相色谱图谱见说明书附图3、图4，瑞舒伐他汀钙有关物质测定结果见表8。
表8瑞舒伐他汀钙有关物质测定结果
实施例5：瑞舒伐他汀钙片剂有关物质的测定
取本品适量，精密称取细粉，用稀释溶剂(取流动相A350ml，再加入流动相B650ml，即得)制成每1ml中含瑞舒伐他汀0.5mg的溶液，摇匀，滤过，作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用上述稀释溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。在下列选定的色谱条件下：Agilent1260液相色谱仪、岛津VP-ODS 150×4.6mm色谱柱；流动相A为0.01％三氟醋酸的乙腈溶液，流动相B为0.01％三氟醋酸的水溶液；按表2进行线性梯度洗脱；检测波长为242nm。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
供试品溶液和对照溶液的液相色谱图谱见说明书附图5、图6，瑞舒伐他汀钙有关物质测定结果见表9。
表9瑞舒伐他汀钙有关物质测定结果
实施例6：瑞舒伐他汀钙胶囊有关物质的测定
取本品适量，精密称取细粉，用稀释溶剂(取流动相A350ml，再加入流动相B650ml，即得)制成每1ml中含瑞舒伐他汀0.5mg的溶液，摇匀，滤过，作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用上述稀释溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。在下列选定的色谱条件下：Agilent1260液相色谱仪、岛津VP-ODS 150×4.6mm色谱柱；流动相A为0.01％三氟醋酸的乙腈溶液，流动相B为0.01％三氟醋酸的水溶液；按表2进行线性梯度洗脱；检测波长为242nm。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
供试品溶液和对照溶液的液相色谱图谱见说明书附图7、图8，瑞舒伐他汀钙有关物质测定结果见表10。
表10瑞舒伐他汀钙有关物质测定结果
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法，其特征在于，将待测瑞舒伐他汀钙原料药或其制剂用稀释液配制成供试品溶液以及对照溶液，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，采用三氟醋酸的乙腈溶液为流动相A、三氟醋酸的水溶液为流动相B进行梯度洗脱，在242nm吸收波长下记录供试品溶液以及对照溶液HPLC谱图，按主成分自身对照法计算各有关物质的含量以及总杂含量：
各有关物质的含量(％)＝AS/AR/VR*100％；
式中AS表示供试品溶液中各有关物质的峰面积；AR表示对照溶液中主峰峰面积；VR表示对照溶液稀释倍数；
总杂(％)＝AT/AR/VR*100％；
式中AT表示各有关物质峰面积之和；AR表示对照溶液中主峰峰面积；VR表示对照溶液稀释倍数。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述流动相A为0.01％三氟醋酸的乙腈溶液。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述流动相B为0.01％三氟醋酸的水溶液。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述稀释液为流动相A和流动相B。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述流动相A和流动相B的体积比为7:13。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述梯度洗脱按照表2进行：
表2梯度洗脱
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述供试品溶液瑞舒伐他汀钙浓度为0.5mg/mL。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述对照溶液为所述供试品溶液稀释100倍后的溶液。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶为VP-ODS十八烷基硅烷键合硅胶。
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