CN106018586A - 同时检测7种睡眠类化学药品的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种改善睡眠类保健食品或中成药中非法添加卡马西平、盐酸氯丙嗪、奥氮平、盐酸多塞平、富马酸喹硫平、奥卡西平、舒必利等7种化学药品的补充检验方法。样品用甲醇超声提取后，色谱柱分离，流动相洗脱，DAD检测器检测。利用已建立的检测方法，进行方法学的验证，其结果各参数见正文，经验证，本法快速、专属性强，适用于对改善睡眠类保健食品或中成药中添加的化学药物的检测。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为针对改善睡眠类保健食品或中成药中非法添加的卡马西平、盐酸氯丙嗪、奥氮平、盐酸多塞平、富马酸喹硫平、奥卡西平、舒必利等7种化学药品的检测方法。
背景技术
由于生活节奏加快，工作压力加大，社会中失眠患者日益增多，借助药物来改善睡眠的人群也在不断增加。许多人认为保健食品的副作用小，作用缓和，愿意购买保健食品来提高睡眠质量。但是，不法分子为了达到快速治疗失眠的效果，在保健食品或中成药中非法添加镇静催眠类化学药物。
此类药物往往会造成相当严重的不良反应，而且具有耐药性和依赖性，大多被列为国家二类精神药品，必须在医师指导下用药。如卡马西平具有嗜睡作用，但其为抗惊厥、三叉神经痛药，并有抗抑郁及抗心律失常的作用；氯丙嗪为抗精神病药，具有神经安定作用，长期使用会产生耐药性。因此，测定保健食品或中成药中非法添加的化学药物对保障公民的身体健康有重要意义。
现有的药品及保健食品补充检验方法中收录的改善睡眠类非法添加的化学药物有22种，根据近年来我所检测近500批次的结果，未发现有添加上述药物。除上述22种药物之外，还有一些具有睡眠作用的精神类药物也可能添加到保健食品或中成药中，如氯丙嗪、卡马西平，具有嗜睡作用。因此有必要对改善睡眠类保健食品或中成药中非法添加的其他精神类药品进行检测方法的研究。
目前，国家局已经批准的用于改善睡眠类保健食品或中成药非法添加化学药品的补充检验方法有3个，分别为国家食品药品监管局药品检验补充检验方法和检验项目批准件2012004、2009024和2013002，其中包括22种非法添加的化学药品的检测，如氯氮卓、马来酸咪达唑仑、硝西泮、艾司唑仑、奥沙西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮、三唑仑、地西泮、巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、异戊巴比妥、氯美扎酮、褪黑素、佐匹克隆、氯苯那敏、扎来普隆、文拉法辛、青藤碱、罗通定，但根据我所及外省检验结果，以及文献报道，鲜有检出上述化学药品。对于辅助睡眠保健食品尤其是不含褪黑素的保健食品是否还有其他化学药品的添加，用已有的补充检验方法不能够解决这个问题，文献报道也没有上述化学药品非法添加的检测方法，因此申请人建立了新的7种具有睡眠功能的化学药品的补充检验方法，供非法添加筛选工作应用。
发明内容
由于HPLC-DAD法在保健食品非法添加的化学药物检测中初筛快速、成本低、应用广，因此，本发明的目的是建立HPLC-DAD法检测睡眠类保健食品或中成药中卡马西平等7种精神类药品的方法并进行方法学验证。
本发明是采用如下技术方案实现的：
一种同时检测7种睡眠类化学药品的检测方法
实验材料：磷酸二氢钾，分析纯；甲醇，分析纯（提取）、色谱纯（流动相）；盐酸，分析纯。
对照品：卡马西平，盐酸氯丙嗪，奥氮平，盐酸多塞平，富马酸喹硫平，奥卡西平，舒必利，购自中国食品药品检定研究院。
仪器和设备：超声提取仪，电子天平（万分之一，十万分之一），高效液相色谱仪。
具体步骤如下：
（1）、样品预处理
固体样品：精密称取一次服用量至50ml容量瓶中，加甲醇40ml，超声提取15min，放至室温，用甲醇定容至刻度。0.45µm膜过滤，取续滤液，作为样品待测液备用。
液体试样：精密量取10ml于50ml容量瓶中，加甲醇30ml，超声提取15min，放至室温，用甲醇定容至刻度。0.45µm膜过滤，取续滤液，作为样品待测备用。
（2）、测定
2.1、色谱参考条件
色谱柱：C18柱，4.6×250mm，5µm；
柱温：室温35℃；
流动相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液。
梯度洗脱：
0-55min：甲醇5%-95%，磷酸二氢钾95%-5%；
55-64min：甲醇95%-95%，磷酸二氢钾5%-5%；
65-75min：甲醇5%-5%，磷酸二氢钾95%-95%。
检测波长：250nm；
流速：1.0mL/min。
2.2、校准曲线的制备
精密称定上述7种对照品约12mg分别至9个25mL容量瓶中，卡马西平，富马酸喹硫平和盐酸多塞平等3种对照品用约20mL的甲醇溶解，奥卡西平、舒必利、奥氮平和盐酸氯丙嗪等4种对照品用约20mL的乙腈溶解。用溶媒定容后，摇匀，作为储备液备用（约500μg/mL）。
精密量取对照品储备液各1.0mL至同一个10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，制成每1mL含对照品约50μg的对照品溶液。然后取5.0mL定容至10.0mL，摇匀，以此类推，配制成不同浓度的对照品溶液作为标准曲线。
2.3、样品测定
取上述样品、不同浓度对照品续滤液各10μL进样，进行测定。记录色谱图及样品溶液中与对照品保留时间相同的色谱峰的光谱图。
2.4、计算
供试品溶液中不得出现与对照品溶液保留时间一致的色谱峰，如果出现保留时间一致的色谱峰，则其光谱图应不一致，如果一致，则质谱图应不一致。
对供试品溶液中出现与对照品溶液保留时间，光谱，质谱均一致的色谱峰，则判定为有非法添加，用以上方法进行定量。
以峰面积为纵坐标，以不同进样浓度为横坐标，做标曲曲线，将样品峰面积带入，计算样品待测液浓度。
计算非法添加物的含量，含量=浓度×定容体积×稀释倍数/称样量。
还可以进行干扰排除，如色谱保留时间、光谱图均与对照品一致，则用液质联用仪测定，进行干扰排除。
本发明提供的技术方案建立了使用同一种色谱条件同时测定辅助睡眠类保健食品或中成药中可能添加的7种化学药物的高效液相色谱法，在75min内完成了对各化合物的分析测定，在保证分离度的情况下，实现了快速高效的高通量分析，经验证，本方法准确度、重复性高，精密度、重复性好，可用于睡眠类保健食品或中成药中7种化学药品的定性筛查和定量检测。
附图说明
图1表示样品中各组分分离效果色谱图。
图2表示样品测定图谱。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施例进行详细说明。
一种同时检测7种睡眠类化学药品的检测方法
1、材料
1.1、仪器
戴安U3000高效液相色谱仪，MS-204s万分之一电子天平，DV215CD十万分之一电子天平，超声波提取仪。
1.2、试剂
磷酸二氢钾，分析纯；甲醇，分析纯（提取）、色谱纯（流动相）；盐酸，分析纯。
对照品：
卡马西平，批号：100142-20110S，规格：100mg，含量99.8%。来源：中国食品药品检定研究院。
富马酸喹硫平，批号：100815-201202，规格：100mg，含量99.9%。来源：中国食品药品检定研究院。
盐酸氯丙嗪，批号：100460-201302，规格：100mg，含量99.7%，来源：中国食品药品检定研究院。
奥氮平，批号：100948-200801，规格：100mg，含量99.9%，来源：中国食品药品检定研究院。
盐酸多塞平，批号：100069-201103，规格：100mg，含量99.5%，来源：中国食品药品检定研究院。
奥卡西平，批号：100657-201102，规格：100mg，含量99.8%，来源：中国食品药品检定研究院。
舒必利，批号：100203-200503，规格：100mg，含量100%，来源：中国食品药品检定研究院。
米氮平，批号：1.1，含量100%，来源：欧洲药典参考标准品。
盐酸西普肽兰，批号：1.0，含量100%，来源：欧洲药典参考标准品。
因稳定性问题，本方法实施例中舍弃后两种物质的方法学验证。
1.3、具体检测方法
1.3.1、色谱条件
色谱柱：C18柱，4.6×250mm，5µm；
柱温：室温35℃；
流动相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液。
梯度洗脱：
0-55min：甲醇5%-95%，磷酸二氢钾95%-5%；
55-64min：甲醇95%-95%，磷酸二氢钾5%-5%；
65-75min：甲醇5%-5%，磷酸二氢钾95%-95%。
检测波长：250nm；
流速：1.0mL/min。
1.3.2、校准曲线的制备
精密称定上述9种对照品约12mg分别至9个25mL容量瓶中，卡马西平，富马酸喹硫平，盐酸多塞平3种对照品用约20mL的甲醇溶解，奥卡西平，舒必利，奥氮平，盐酸氯丙嗪等4种对照品用约20mL的乙腈溶解，盐酸西普肽兰用0.1moL/L的盐酸溶液20mL溶解。用溶媒定容后，摇匀，作为储备液备用。
精密量取对照品储备液各1.0mL至同一个10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，制成每1mL含对照品约50μg的对照品溶液。然后取5.0mL定容至10.0mL，摇匀，以此类推，配制成不同浓度的对照品溶液作为标准曲线。
1.3.3、样品预处理
固体样品：精密称取次服用量至50mL容量瓶中，加甲醇40mL，超声提取15min，放至室温，用甲醇定容至刻度。0.45μm膜过滤，取续滤液，作为样品待测液备用。
液体试样：精密量取10mL于50mL容量瓶中，加甲醇30mL，超声提取15min，放至室温，用甲醇定容至刻度。0.45μm膜过滤，取续滤液，作为样品待测备用。
1.3.4、计算
供试品溶液中不得出现与对照品溶液保留时间一致的色谱峰，如果出现保留时间一致的色谱峰，则其光谱图应不一致，如果一致，则质谱图应不一致。
对供试品溶液中出现与对照品溶液保留时间，光谱，质谱均一致的色谱峰，则判定为有非法添加，用以下方法进行定量。
以峰面积为纵坐标，以不同进样浓度为横坐标，做标曲曲线，将样品峰面积带入，计算样品待测液浓度。
计算非法添加物的含量，含量=浓度×定容体积×稀释倍数/称样量。
2、方法学研究
2.1、溶液的保存及稳定性试验
对照品储备液配置后冰箱冷藏保存，测试溶液在配制后不同时间测定其峰面积，计算其RSD，对对照品测试溶液进行稳定性考察。结果如下表1所示：
表1 稳定性实验结果
表1表明，32小时内测定同一份测试溶液，峰面积变化RSD%在0.73-4.4%之间。
2.2、流动相
甲醇-磷酸二氢钾、乙腈-磷酸二氢钾为流动相进行不同梯度洗脱考察，发现以甲醇-磷酸二酸钾梯度洗脱时，色谱峰分离度好，实验效果最好，如图1所示。
2.3、检测波长
考虑到不同化学药品最大吸收波长不同，选择250nm为其大多数物质吸收值较高的波长。
2.4、线性范围
将对照品溶液1和2注入液相色谱仪中，对照品溶液1进样2µL、5µL、10µL、20µL，对照品溶液2进样5µL、10µL，测定色谱峰面积，以进样量（ng）为横坐标，积分面积为纵坐标求得回归方程，结果见表2。
表2 各组分线性范围
表2中各组分线性范围表示，线性范围在20-600ug/mL之间。
2.5、精密度
选择标曲中间浓度的对照品溶液连续进样5次，计算RSD，结果如表3所示，所有对照品溶液的精密度RSD小于5%。
表3 精密度试验
表3中同一份溶液连续测定，其精密度RSD在0.22-2.8%之间。
2.6、重复性
因为暂找不到含7种物质的样品，用加标样替代样品进行重复性试验。分别取1mL对照品溶液1于5个已称样品的10mL容量瓶，甲醇定容至刻度。进样10µL，测定样品中各组分的含量。测定结果表明：重复性试验符合要求。结果见表4。
表4 重复性试验（ng）
表4中以样品加标溶液作为阳性样品溶液，制备同一水平5份样品，测定5次样品测定的重复性，RSD在0.1-3.6%之间。
2.7、准确度
采用加样回收法测定。精密量取某口服液1.0 mL分别至9个10mL容量瓶中，精密加入对照品溶液（0.4695mg/mL）1mL、0.8mL、0.4mL各3份，加甲醇至大约8mL，超声15分钟提取，定容至10mL。取续滤液，进样10µL，计算回收率。结果见表5。
表5 平均回收率（%）
表5中高中低三个水平的平均回收率表明，回收率在95-102%之间。
2.8、检出限、定量限
将加标样品溶液逐级稀释，过滤后进样，以峰高信噪比10：1的对照品浓度为定量浓度，带入称样量及稀释体积后折算定量限（见下表6）；同法以峰高信噪比3：1的对照品浓度为检出浓度，折算检出限（见下表6）。
表6 检出限与定量限（ng）
表6中系列稀释加标溶液测定检出限及定量限结果表明，检出限在0.4-2.5ng之间，定量限在2.5-5.0之间。
2.9、专属性
本实施例方法为非法添加初筛方法，供试品溶液中如出现与对照品保留时间一致的色谱峰，则用光谱图比对其专属性，光谱图应不一致，如果一致，用液质联用仪的质谱图比对，质谱图应不一致。
2.10、样品测定
根据验证的方法，对实施例中对实际工作中收集的31批次不含褪黑素（均为药食同源原料）的保健食品进行检测，结果为均未检出有非法添加。
2.11、验证结果评价
利用上述已建立的检测方法，进行方法学的验证，其结果各参数见正文，经验证，本法快速、专属性强，适用于对改善睡眠类保健食品或中成药中添加的化学药物进行检测。
最后所应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照本发明实施例进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，都不脱离本发明的技术方案的精神和范围，其均应涵盖本发明的权利要求保护范围中。
Claims (1)
1.一种同时检测7种睡眠类化学药品的检测方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）、样品预处理
固体样品：精密称取一次服用量至容量瓶中，加甲醇，超声提取15min，放至室温，用甲醇定容至刻度；0.45µm膜过滤，取续滤液，作为样品待测液备用；
液体试样：精密量取一次服用量于容量瓶中，加甲醇，超声提取15min，放至室温，用甲醇定容至刻度；0.45µm膜过滤，取续滤液，作为样品待测备用；
（2）、测定
2.1、色谱条件
色谱柱：C18柱，4.6×250mm，5µm；
柱温：室温35℃；
流动相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液；梯度洗脱：0-55min：甲醇5%-95%，磷酸二氢钾95%-5%；55-64min：甲醇95%-95%，磷酸二氢钾5%-5%；65-75min：甲醇5%-5%，磷酸二氢钾95%-95%；
检测波长：250nm；
流速：1.0mL/min；
2.2、校准曲线的制备
精密称定卡马西平、盐酸氯丙嗪、奥氮平、盐酸多塞平、富马酸喹硫平、奥卡西平、舒必利7种对照品，分别至7个容量瓶中，卡马西平、富马酸喹硫平和盐酸多塞平3种对照品用甲醇溶解，奥卡西平，舒必利、奥氮平和盐酸氯丙嗪4种对照品用乙腈溶解；分别用溶媒定容后，摇匀，作为储备液备用；
精密量取对照品储备液各1.0mL至同一个10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，制成每1mL含对照品50-55μg的对照品溶液；然后取5.0mL定容至10.0mL，摇匀，以此类推，配制成不同浓度的对照品溶液作为标准曲线；
2.3、样品测定
取上述样品、不同浓度对照品续滤液分别进样，进行测定；记录色谱图及样品溶液中与对照品保留时间相同的色谱峰的光谱图；
（3）、计算
供试品溶液中不得出现与对照品溶液保留时间一致的色谱峰，如果出现保留时间一致的色谱峰，则其光谱图应不一致，如果一致，则质谱图应不一致；
对供试品溶液中出现与对照品溶液保留时间、光谱、质谱均一致的色谱峰，则判定为有非法添加；
以峰面积为纵坐标，以不同进样浓度为横坐标，做标曲曲线，将样品峰面积带入，计算样品待测液浓度；
计算非法添加物的含量，含量=浓度×定容体积×稀释倍数/称样量。
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