CN103776939A - 瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，制备(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体、瑞舒伐他汀-5S-内酯、瑞舒伐他汀-5R-内酯、瑞舒伐他汀-5-氧化、瑞舒伐他汀光降解产物1、瑞舒伐他汀光降解产物2、瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯、瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯作为瑞舒伐他汀钙制剂有关物质对照品，量取供试品溶液，对照品溶液，空白溶液，注入液相色谱仪，色谱条件如下：色谱柱为C18色谱柱，柱温为30~40℃，流速0.6~1.0ml/min，检测波长：210~260nm。可以检测瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质的含量，有助于提高瑞舒伐他汀钙制剂的质量标准。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗高脂血症药物瑞舒伐他汀钙制剂，尤其涉及瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，属于医药技术领域。
背景技术
瑞舒伐他汀钙（rosuvastatin calcium）是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，适用于原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合性脂血障碍（Ⅱb型）患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗。其化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1），分子式为C44H54CaF2N6O12S2，化学结构如下：
瑞舒伐他汀钙被制成制剂过程中，由于光照、高温等影响，会生成一系列的杂质，其化学名和结构式见表1。
表1杂质化学名称和结构式
在制剂制备和贮存过程中，对可能产生的降解杂质进行监测，对于药品的质量控制非常重要。在查阅的各国药典中，并没有药典对瑞舒伐他汀钙制剂上述的8种杂质进行质量控制。因此，实现瑞舒伐他汀钙制剂中杂质的制备从而实现对瑞舒伐他汀钙制剂杂质的控制对控制瑞舒伐他汀钙制剂质量具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，特点是：制备瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质并进行结构确证后作为杂质对照品，称取瑞舒伐他汀钙制剂适量，用5%～50%乙腈溶液溶解并配制成每1mL含瑞舒伐他汀钙0.2～2mg的溶液作为供试品溶液，检测瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质的含量。
进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，制备瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质包括(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体、瑞舒伐他汀-5S-内酯、瑞舒伐他汀-5R-内酯、瑞舒伐他汀-5-氧化、瑞舒伐他汀光降解产物1、瑞舒伐他汀光降解产物2、瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯和瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯。
更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质制备分离后结构确证手段包括氢谱、质谱。
更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱检测瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质的含量。
更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，所述检测时分离分析色谱柱的柱温是30～40℃，流动相的流速为0.6～1.0ml/min，紫外检测器所用的检测波长为210～260nm。
更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，所述检测时采用A、B、C三种流动相，其中流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇。
再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，所述磷酸盐缓冲液通过以下方法制备获得：称取磷酸二氢钾，纯化水溶解，再用酸或碱调节pH值，所述磷酸盐缓冲液中用于pH调节的酸或碱包括磷酸、枸橼酸、酒石酸、甲酸；所述磷酸盐缓冲液其pH值为1.0～6.0。
再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，三种流动相的体积比为，磷酸盐缓冲液:乙腈:甲醇=（15-75）:（0-40）:（10-60）。
再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，通过降解或者合成手段制备瑞舒伐他汀钙制剂中的8种杂质，分离纯化得其纯品，然后通过氢谱和质谱手段鉴定其结构后作为杂质对照品。
再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，测定瑞舒伐他汀钙在被制成制剂或者制剂储存过程中产生的杂质，其杂质的个数为0～8个；所述降解产物为下列化合物中的一种或几种：
①(3S,5S,6E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic Acid Calcium Salt；
②(3R,6E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3-hydroxy-5-oxo-6-heptenoic Acid；
③N-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide；
④N-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-5-[(1E)-2-[(2R,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide；
⑤(3R,5S)-5-[(S)-8-Fluoro-4-isopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3,5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt；
⑥(3R,5S)-5-[(R)-8-Fluoro-4-isopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3,5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt；
⑦N-[(6S)-8-Fluoro-5,6-dihydro-4-(1-methylethyl)-6-[(2S,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]benzo[h]quinazolin-2-yl]-N-methylmethanesulfonamide；
⑧N-[(6R)-8-Fluoro-5,6-dihydro-4-(1-methylethyl)-6-[(2S,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]benzo[h]quinazolin-2-yl]-N-methylmethanesulfonamide。
再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，各杂质的含量通过以下的计算方式得出：
公式1：各杂质的含量(%)=（rU/rS）*（WS/VS）/（WU/VU）*100
式中 rU：供试品溶液中各已知杂质峰面积；
rS：对照品溶液中各已知杂质峰面积；
WS：各已知杂质称样量（mg）；
VS：各已知杂质稀释倍数；
WU：供试品称样量（mg）；
VU：供试品稀释倍数；
公式2：其他任一单杂含量（%）=rU/rT*100%
式中 rU：其他任一单杂峰面积；
rT：供试品溶液色谱图中所有峰峰面积之和；
公式3：总杂（%）=sum[所有已知杂质含量（%），
所有未知杂质含量（%）]。
再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，制备并经分离纯化得瑞舒伐他汀钙制剂中8种杂质，通过氢谱及质谱技术手段对8种杂质进行结构确证；
取8种杂质对照品，用25%乙腈溶解样品，分别配制成每1ml含各杂质0.4-4μg的对照品溶液；并取瑞舒伐他汀钙制剂样品，用25%乙腈溶解样品，并配制成每1ml含瑞舒伐他汀钙0.2-2mg的样品溶液；
设置流动相的流速为0.6～1.0ml/min，采用紫外检测器，检测波长为210～260nm，使用C18色谱柱，色谱柱的柱温是30～40℃，流动相比例为A:B:C=（15-75）:（0-40）:（10-60），流动相A磷酸盐缓冲液的pH值为1.0～6.0；
取上述各溶液10-30μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的至少3倍，获得高效液相色谱分析图，从中读取和/或计算杂质的以下至少一个信息：杂质数量、杂质种类、杂质绝对量、各色谱峰之间的分离度。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
本发明首先通过合成或者降解的途径制备生成瑞舒伐他汀钙制剂在生产或者储备过程中会降解生成的8种杂质作为对照品，采用高效液相色谱仪测定瑞舒伐他汀钙制剂中8种杂质的含量，以对照品对照法计算其准确含量，具有简捷、快速、准确等优点，可以用于准确测定瑞舒伐他汀钙制剂在生产及储备过程中有关物质变化情况，对严格控制瑞舒伐他汀钙制剂质量具有重要指导意义。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
图1：(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体杂质对照品色谱图；
图2：瑞舒伐他汀-5S-内酯杂质对照品色谱图；
图3：瑞舒伐他汀-5R-内酯杂质对照品色谱图；
图4：瑞舒伐他汀-5-氧化杂质对照品色谱图；
图5：瑞舒伐他汀光降解产物1杂质对照品色谱图；
图6：瑞舒伐他汀光降解产物2杂质对照品色谱图；
图7：瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯杂质对照品色谱图；
图8：瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯杂质对照品色谱图；
图9：瑞舒伐他汀钙片有关物质测定色谱图；
图10：瑞舒伐他汀钙胶囊有关物质测定色谱图。
具体实施方式
本发明采用高效液相色谱法对瑞舒伐他汀钙制剂中8种杂质进行分析，通过对照品对照法计算得到准确的杂质含量，对瑞舒伐他汀钙制剂质量的准确控制具有指导意义。
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但应注意本发明的范围并不受这些实例的任何限制。
1杂质制备
杂质1、杂质3、杂质4的制备：
取瑞舒伐他汀钙原料0.5g，置50ml量瓶中，加入7mol/L盐酸溶液2ml，用50%乙腈溶液溶解并定容至刻度，摇匀，于60℃水浴中放置0.5h，取出，放冷，作为储备液1。
杂质2的制备：
取瑞舒伐他汀钙原料0.5g，置称量瓶中，于105℃下加热7天，放冷，用50%乙腈溶液配制成每1ml含瑞舒伐他汀钙原料约为0.01g/ml的溶液，作为储备液2。
杂质5、杂质6的制备：
取瑞舒伐他汀钙原料0.5g，置50ml量瓶中，加50%乙腈溶液溶解并定容至刻度，摇匀，置自然光下放置4h，作为储备液3。
杂质7、杂质8的制备：
取瑞舒伐他汀钙原料0.5g，置50ml量瓶中，加入7mol/L盐酸溶液2ml，用50%乙腈溶液溶解并定容至刻度，摇匀，于60℃水浴中放置0.5h，取出，置自然光下放置4h，放冷，作为储备液4。
2杂质分离
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈：0.02%三氟乙酸水溶液=40:60；波长：242nm；以储备液1～储备液4作为原液进行分离，得分离液经浓缩干燥得杂质纯品。
3杂质结构确证
1H-NMR(DMSO,600M)δ:1.21(6H,m),1.45(1H,m),1.55(1H,m),2.01(1H,dd,J=6),2.17(1H,dd,J=6),3.43(1H,hept,J=7),3.56(3H,s),3.63(3H,s),3.92(1H,q),4.31(1H,m),5.59(1H,dd,J=15),6.45(1H,d,J=15),7.20(2H,m),7.63(2H,m)
MS(ESI)m/z:(M+H)=482
以上数据与文献报道比较，确定为杂质1。
1H-NMR(CDCl3,600M)δ:1.34(6H,m),2.10(1H,dd,J=6),2.35(1H,dd,J=6),,3.11(1H,m),3.32(2H,m),3.65(3H,s),3.97(3H,s),4,97(1H,q),6.12(1H,dd,J=18),6.45(1H,d,J=18),7.35(2H,m),7.76(2H,m)；MS(ESI)m/z:(M+H)=480
以上数据与文献报道比较，确定为杂质2。
1H-NMR(CDCl3,600M)δ:1.28(6H,m),1.57(1H,m),1.93(1H,m),2.68(1H,dd,J=6),2.74(1H,dd,J=6),3.34(1H,hept,J=7),3.53(3H,s),3.58(3H,s),4.36(1H,m),5.25(1H,m),5.50(1H,dd,J=15),6.74(1H,d,J=15),7.14(2H,m),7.64(2H,m)；MS(ESI)m/z:(M+H)=464
以上数据与文献报道比较，确定为杂质3。
1H-NMR(CDCl3,600M)δ:1.28(6H,m),1.68(2H,m),2.51(2H,dd,J=6),2.77(1H,dd,J=6),3.42(1H,hept,J=7),3.61(3H,s),3.67(3H,s),4.51(1H,m),5.45(1H,m),6.10(1H,dd,J=15),6.85(1H,d,J=15),7.12(2H,m),7.65(2H,m)；MS(ESI)m/z:(M+H)=464
以上数据与文献报道比较，确定为杂质4。
1H-NMR(DMSO,600M)δ:1.25(3H,dd,J=6),1.32(3H,dd,J=6),1.45(2H,m),2.23(2H,m),2.93(1H,dd,J=7),3.07(1H,m),3.20(1H,dd,J=7),3.31(1H,hept,J=6),3.58(3H,s),3.62(3H,s),3.82(1H,m),4.05(1H,m),7.04(1H,s),7.12(1H,d,J=14),8.22(1H,d,J=14)；MS(ESI)m/z:(M+H)=482
以上数据与文献报道比较，确定为杂质5。
1H-NMR(DMSO,600M)δ:1.28(3H,dd,J=7),1.33(3H,dd,J=7),1.37(1H,m),1.56(1H,m),2.21(2H,m),2.79(1H,dd,J=7),2.89(1H,m),3.34(1H,hept,J=6),3.50(1H,dd,J=7),3.56(4H,m),3.60(3H,s),3.97(1H,m),7.03(1H,s),7.10(1H,d,J=14),8.23(1H,d,J=14)；MS(ESI)m/z:(M+H)=482
以上数据与文献报道比较，确定为杂质6。
1H-NMR(CDCl3,600M)δ:1.23(3H,dd,J=6),1.31(3H,dd,J=6),1.50(1H,m),1.72(1H,m),2.61(2H,m),3.03(1H,dd,J=7),3.21(1H,dd,J=7),3.25(1H,hept,J=6),3.43(1H,m),3.57(3H,s),3.62(3H,s),4.24(1H,m),4.75(1H,m),7.08(1H,s),7.14(1H,d,J=14),8.31(1H,d,J=14)；MS(ESI)m/z:(M+H)=464
以上数据与文献报道比较，确定为杂质7。
1H-NMR(CDCl3,600M)δ:1.25(3H,dd,J=7),1.37(3H,dd,J=7),1.69(2H,m),2.49(1H,dd,J=6),2.56(1H,dd,J=7),2.64(1H,dd,J=7),3.46(1H,dd,J=6),3.18(1H,m),3.41(1H,hept,J=6),3.58(3H,s),3.62(3H,s),4.30(1H,m),4.49(1H,m),7.02(1H,s),7.15(1H,d,J=14),8.28(1H,d,J=14)；MS(ESI)m/z:(M+H)=464
以上数据与文献报道比较，确定为杂质8。
实施例1
仪器与试剂
Agilent1260系列高效液相色谱仪；Sartorius CP225D分析天平(十万分之一级)；杂质对照品：①(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体、②瑞舒伐他汀-5S-内酯、③瑞舒伐他汀-5R-内酯、④瑞舒伐他汀-5-氧化、⑤瑞舒伐他汀光降解产物1、⑥瑞舒伐他汀光降解产物2、⑦瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯、⑧瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯，自制，纯度≥95%；瑞舒伐他汀钙片(自制)：批号：20130826/10mg。
色谱条件：
Agilent Zorbax extend-C18(4.6*250mm，5μm)；以0.05M磷酸二氢钠缓冲液（用磷酸调pH至2.0）:乙腈:甲醇=46:20:34；检测波长：242nm；柱温：40℃；流速：0.7ml/min；进样量：10μl。
样品制备：
对照品溶液制备：取8种杂质对照品适量，用25%乙腈溶解样品，分别配制成每1ml含各杂质约2μg的对照品溶液。
样品溶液制备：取瑞舒伐他汀钙片（批号：20130826/10mg）10片，精密称定，置100ml量瓶中，加25%乙腈溶液溶解并定容至刻度，摇匀，作为样品溶液。
结果如图1～8，即瑞舒伐他汀钙片中8种杂质对照品色谱图。在色谱图中，(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体具有保留时间为15.739min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀-5-氧化具有保留时间为20.154min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀-5S-内酯具有保留时间为20.623min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀-5R-内酯具有保留时间为,21.882min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀光降解产物1具有保留时间为28.149min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀光降解产物2具有保留时间为32.182min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯具有保留时间为29.684min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯具有保留时间为33.249min左右的色谱峰。
根据公式1～3进行杂质含量计算。
结果如图9，即瑞舒伐他汀钙片有关物质测定色谱图。
样品中(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体含量为0.15%，瑞舒伐他汀-5-氧化含量为0.35%，瑞舒伐他汀-5S-内酯含量为未检出，瑞舒伐他汀-5R-内酯含量为0.25%，瑞舒伐他汀光降解产物1含量为未检出，瑞舒伐他汀光降解产物2含量为未检出，瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯含量为未检出，瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯含量为0.12%。单个最大杂质含量为0.06%，总杂质含量为0.95%。
实施例2
仪器与试剂
Agilent1260系列高效液相色谱仪；Sartorius CP225D分析天平(十万分之一级)；杂质对照品：①(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体、②瑞舒伐他汀-5S-内酯、③瑞舒伐他汀-5R-内酯、④瑞舒伐他汀-5-氧化、⑤瑞舒伐他汀光降解产物1、⑥瑞舒伐他汀光降解产物2、⑦瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯、⑧瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯，自制，纯度≥95%；瑞舒伐他汀钙胶囊(自制)：批号：F6-144015/10mg。
色谱条件：
Agilent Zorbax extend-C18(4.6*250mm，5μm)；以0.05M磷酸二氢钠缓冲液（用磷酸调pH至2.0）:乙腈:甲醇=46:20:34；检测波长：242nm；柱温：40℃；流速：0.7ml/min；进样量：10μl。
样品制备：
对照品溶液制备：取8种杂质对照品适量，用25%乙腈溶解样品，分别配制成每1ml含各杂质约2μg的对照品溶液。
样品溶液制备：取瑞舒伐他汀钙胶囊（批号：F6-144015/10mg）10粒，精密称定，取内容物，置100ml量瓶中，加25%乙腈溶液溶解并定容至刻度，摇匀，作为样品溶液。
结果如图1～8，即瑞舒伐他汀钙片中8种杂质对照品色谱图。在色谱图中，(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体具有保留时间为15.739min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀-5-氧化具有保留时间为20.154min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀-5S-内酯具有保留时间为20.623min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀-5R-内酯具有保留时间为21.882min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀光降解产物1具有保留时间为28.149min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀光降解产物2具有保留时间为32.182min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯具有保留时间为29.684min左右的色谱峰，瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯具有保留时间为33.249min左右的色谱峰。
根据公式1～3进行杂质含量计算。
结果如图10，即瑞舒伐他汀钙胶囊有关物质测定色谱图。
样品中(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体含量为0.14%，瑞舒伐他汀-5-氧化含量为0.12%，瑞舒伐他汀-5S-内酯含量为未检出，瑞舒伐他汀-5R-内酯含量为0.14%，瑞舒伐他汀光降解产物1含量为未检出，瑞舒伐他汀光降解产物2含量为未检出，瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯含量为未检出，瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯含量为0.10%。单个最大杂质含量为0.06%，总杂质含量为0.56%。
综上所述，本发明采用高效液相色谱仪测定瑞舒伐他汀钙制剂在制剂成型及存储过程中可能会降解产生的杂质，通过合成或降解的途径分离得到杂质的纯品作为对照品，对瑞舒伐他汀钙制剂中杂质进行准确测定。一方面克服了无法得到杂质对照品而使杂质定量仅限于主成分自身对照法甚至面积归一化法而使杂质定量不准确的缺点，另一方面对瑞舒伐他汀钙制剂在制剂成型及存储过程可能产生的杂质进行详细分析，得到杂质对照品纯品用于杂质测定，可准确检测出瑞舒伐他汀钙制剂中杂质情况，可以用于指导瑞舒伐他汀钙制剂质量控制，具有简捷、快速、准确等优点。
需要理解到的是：以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (12)
1.瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：制备瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质并进行结构确证后作为杂质对照品，称取瑞舒伐他汀钙制剂适量，用5%～50%乙腈溶液溶解并配制成每1mL含瑞舒伐他汀钙0.2～2mg的溶液作为供试品溶液，检测瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质的含量。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：制备瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质包括(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体、瑞舒伐他汀-5S-内酯、瑞舒伐他汀-5R-内酯、瑞舒伐他汀-5-氧化、瑞舒伐他汀光降解产物1、瑞舒伐他汀光降解产物2、瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯和瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质制备分离后结构确证手段包括氢谱、质谱。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱检测瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质的含量。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：所述检测时分离分析色谱柱的柱温是30～40℃，流动相的流速为0.6～1.0ml/min，紫外检测器所用的检测波长为210～260nm。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：所述检测时采用A、B、C三种流动相，其中流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇。
7.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液通过以下方法制备获得：称取磷酸二氢钾，纯化水溶解，再用酸或碱调节pH值，所述磷酸盐缓冲液中用于pH调节的酸或碱包括磷酸、枸橼酸、酒石酸、甲酸；所述磷酸盐缓冲液其pH值为1.0～6.0。
8.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：三种流动相的体积比为，磷酸盐缓冲液:乙腈:甲醇=（15-75）:（0-40）:（10-60）。
9.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：通过降解或者合成手段制备瑞舒伐他汀钙制剂中的8种杂质，分离纯化得其纯品，然后通过氢谱和质谱手段鉴定其结构后作为杂质对照品。
10.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：测定瑞舒伐他汀钙在被制成制剂或者制剂储存过程中产生的杂质，其杂质的个数为0～8个；所述降解产物为下列化合物中的一种或几种：
①(3S,5S,6E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic Acid Calcium Salt；
②(3R,6E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3-hydroxy-5-oxo-6-heptenoic Acid；
③N-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide；
④N-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-5-[(1E)-2-[(2R,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide；
⑤(3R,5S)-5-[(S)-8-Fluoro-4-isopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3,5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt；
⑥(3R,5S)-5-[(R)-8-Fluoro-4-isopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3,5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt；
⑦N-[(6S)-8-Fluoro-5,6-dihydro-4-(1-methylethyl)-6-[(2S,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]benzo[h]quinazolin-2-yl]-N-methylmethanesulfonamide；
⑧N-[(6R)-8-Fluoro-5,6-dihydro-4-(1-methylethyl)-6-[(2S,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]benzo[h]quinazolin-2-yl]-N-methylmethanesulfonamide。
11.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：各杂质的含量通过以下的计算方式得出：
公式1：各杂质的含量(%)=（rU/rS）*（WS/VS）/（WU/VU）*100
式中 rU：供试品溶液中各已知杂质峰面积；
rS：对照品溶液中各已知杂质峰面积；
WS：各已知杂质称样量（mg）；
VS：各已知杂质稀释倍数；
WU：供试品称样量（mg）；
VU：供试品稀释倍数；
公式2：其他任一单杂含量（%）=rU/rT*100%
式中 rU：其他任一单杂峰面积；
rT：供试品溶液色谱图中所有峰峰面积之和；
公式3：总杂（%）=sum[所有已知杂质含量（%），
所有未知杂质含量（%）]。
12.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，其特征在于：制备并经分离纯化得瑞舒伐他汀钙制剂中8种杂质，通过氢谱及质谱技术手段对8种杂质进行结构确证；
取8种杂质对照品，用25%乙腈溶解样品，分别配制成每1ml含各杂质0.4-4μg的对照品溶液；并取瑞舒伐他汀钙制剂样品，用25%乙腈溶解样品，并配制成每1ml含瑞舒伐他汀钙0.2-2mg的样品溶液；
设置流动相的流速为0.6～1.0ml/min，采用紫外检测器，检测波长为210～260nm，使用C18色谱柱，色谱柱的柱温是30～40℃，流动相比例为A:B:C=（15-75）:（0-40）:（10-60），流动相A磷酸盐缓冲液的pH值为1.0～6.0；
取上述各溶液10-30μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的至少3倍，获得高效液相色谱分析图，从中读取和/或计算杂质的以下至少一个信息：杂质数量、杂质种类、杂质绝对量、各色谱峰之间的分离度。
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