CN109020902A - 一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109020902A
CN109020902A CN201810810160.0A CN201810810160A CN109020902A CN 109020902 A CN109020902 A CN 109020902A CN 201810810160 A CN201810810160 A CN 201810810160A CN 109020902 A CN109020902 A CN 109020902A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
calcium
illumination
preparation
rosuvastain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810810160.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109020902B (zh
Inventor
左伟
张建楼
初野
季子建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wisdom Medicine Technology (beijing) Co Ltd
Original Assignee
Wisdom Medicine Technology (beijing) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wisdom Medicine Technology (beijing) Co Ltd filed Critical Wisdom Medicine Technology (beijing) Co Ltd
Priority to CN201810810160.0A priority Critical patent/CN109020902B/zh
Publication of CN109020902A publication Critical patent/CN109020902A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109020902B publication Critical patent/CN109020902B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/8872—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample impurities

Abstract

本发明属医药技术领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途，该杂质及其相关光学异构体可通过瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ及其光学异构体或瑞舒伐他汀钙Ⅳ及其相关光学异构体光降解后分离得到，该杂质为首次发现，其标准品可用于瑞舒伐他汀钙药物中杂质的定性分析、定量检测，解决了目前尚无该杂质的标准品作为分析对照的技术难题。同时解决了在该药物研究过程中无法对光照降解的未知杂质进行有效归属的难题，为深入研究瑞舒伐他汀钙药物的降解途径和降解机理提供了思虑，从而为研发更加安全、有效、质量可控的瑞舒伐他汀药物奠定了基础。

Description

一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途
技术领域
本发明属医药技术领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途。
背景技术
瑞舒伐他汀钙具有式(Ⅳ)结构，是阿斯利康公司上市的他汀类药物，具有强有力的 HMG-CoA还原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”，主要适用于原发性高胆固醇血症(Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性脂血障碍(Ⅱb型)患者在节食或锻炼疗法效果不理想时的辅助治疗。
随着人们对用药安全要求的不断提高，对药品的质量以及药品原料药中的杂质均需进一 步的明确和控制，因此药品原料药中杂质的研究成为本领域技术人员研究的重点。
瑞舒伐他汀钙原料药不稳定，在光照破坏下易产生其他杂质，目前在“瑞舒伐他汀钙原料 药中有关物质的测定”(现代药物与临床第29卷第6期603-606)中通过光照得到光降解产物 式(Ⅴ)、式(Ⅵ)。除此二者外无其他光降解产物的相关报道与记载。
但是对于瑞舒伐他汀钙原料药中存在的其他光降解杂质，研究并取得这些化合物是非常 有必要的，可用于瑞舒伐他汀钙生产过程中杂质的定性及定量分析，有利于推动瑞舒伐他汀 钙药品质量标准的提高，进一步保障瑞舒伐他汀钙药品的用药安全。
发明内容
针对以上情况，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途，该杂质为首 次发现，其标准品可用于瑞舒伐他汀钙药物中杂质的分析、检测，解决了目前尚无该杂质的 标准品作为分析对照的技术难题。
本发明的第一个目的是提出一种化合物，所述化合物包括式I或式II所示的化学结构式：
式I中，R为金属离子，包括钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铵离子、锂 离子中的一种或多种。
进一步的，所述化合物的式I结构为：
本发明的第二个目的是提出上述化合物的制备方法，所述化合物是通过将瑞舒伐他汀钙 氧化杂质Ⅲ或瑞舒伐他汀钙Ⅳ经过光照后得到，所述瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ和瑞舒伐他汀 钙Ⅳ的化学结构式如下：
进一步的，瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ或瑞舒伐他汀钙Ⅳ经过光照后得到式II化合物，在 式II化合物中加入氯化钙水溶液得到式I化合物。
进一步的，所述化合物是通过将瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ或瑞舒伐他汀钙Ⅳ置于溶剂内 经过光照后得到。
进一步的，所述溶剂包括卤代烷、醇类溶剂、DMF、DMSO、丙酮、乙腈或水中的任一种或多种。
进一步的，所述卤代烷包括二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷中的任一 种或多种。
进一步的，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的任一种或多种。
进一步的，光照条件为3000-10000Lx，光照3-30天。
进一步的，还包括对产物的分离纯化步骤，所述分离纯化方法包括重结晶、制备型液相 分离中的任一种或多种。
进一步的，所述重结晶的溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的任一种或 多种。
进一步的，所述的制备型液相分离条件为：流动相包括甲醇-水、乙腈-水、甲醇-乙腈- 水、乙腈-水-三氟乙酸中的任一种或多种，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，蒸干或冷 冻干燥，既得产物。
本发明的第三个目的是提出一种标准品，所述标准品包含上述化合物，所述化合物的 HPLC纯度为95-99％。
本发明的第四个目的是提出一种上述化合物的应用，用于瑞舒伐他汀钙在光照破坏的杂 质研究、或杂质标准品及对照品中。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：本发明首次提出了上述化合物，其标准品可 用于瑞舒伐他汀钙药物中杂质的分析、检测，解决了目前尚无该化合物的标准品作为分析对 照的技术难题，从而提高并保障了瑞舒伐他汀钙的用药安全。
附图说明
图1是实施例1中化合物Ⅰ的HPLC图。
图2是实施例1中化合物Ⅰ的1H-NMR图。
图3是实施例1中化合物Ⅰ的13C-NMR图。
图4是实施例1中化合物ⅠMS图。
图5是实施例5中瑞舒伐他汀钙原料药(瑞舒伐他汀钙Ⅳ)光照30天后的HPLC图。
具体实施方式
瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ购自北京嘉瑞时代科技有限公司。
实施例1
取瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ5g将其研磨过100目筛，放入表面皿中，放置在光照箱中， 照度为5000Lx，每间隔24h进行翻料使其照射均匀；20天后将其使用制备型高效液相分离， 流动相为乙腈-水-三氟乙酸(500:500:1)，采用SinoChrom ODS-BP(20*300mm)色谱柱，检 测波长为215nm，柱温为室温。接收产品流份，合并浓缩至干既得3.10g油状化合物Ⅱ；将其使用体积分数为95％的乙腈水溶液300ml溶解后，滴入饱和氯化钙水溶液，减压浓缩除去乙腈，过滤既得化合物Ⅰ；HPLC峰面积归一法，测得化合物Ⅰ的纯度为96％。
化合物Ⅰ的结构表征见图1-4，MS(HPLC-MS)＝479.9(M+H+)；1H-NMR(300MHZ，氘代DMSO)δ(ppm)：0.7～1.5(6H)，1.5～2.75(6H)，3.0～3.7(7H)，4.0～4.5(2H)，5.5～6.0(1H)， 7.0～8.5(3H)；13C-NMR(氘代DMSO)δ(ppm)：21.26，23.45，30.92，33.71，44.09，47.82， 48.20，50.03，65.33，115.77，117.67，128.51，129.61，140.05，157.55，173.23，178.03。
实施例2
取瑞舒伐他汀钙Ⅳ5g将其研磨过100目筛，放入表面皿中；放置在光照箱中，照度为 5000Lx，每间隔48h进行翻料使其照射均匀，暴露在空气中的瑞舒伐他汀钙Ⅳ产生瑞舒伐他 汀钙氧化杂质Ⅲ，瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ进一步光照得到化合物Ⅱ；30天后将其使用制备 型高效液相分离，流动相为乙腈-水-三氟乙酸(500:500:1)，采用SinoChrom ODS-BP (20*300mm)色谱柱，检测波长为215nm，柱温为室温，接收产品流份，合并浓缩至干既得80mg油状化合物Ⅱ；将其使用体积分数为95％的乙腈水溶液10ml溶解后，滴入饱和氯化钙水溶液，减压浓缩除去乙腈，过滤干燥既得化合物Ⅰ；HPLC峰面积归一法，测得化合物Ⅰ 的纯度为94％。
实施例3
取瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ2g使用体积分数为95％的乙腈水溶液溶解完全，溶剂的存在 有利于瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ的分解；放置在光照箱中处，照度为5000Lx；10天后将其使 用制备型高效液相分离，流动相为乙腈-水-三氟乙酸(500:500:1)，采用SinoChrom ODS-BP (20*300mm)色谱柱，检测波长为215nm，柱温为室温，接收产品流份，合并浓缩至干既得 1.07g油状化合物Ⅱ；将其使用体积分数为95％的乙腈水溶液100ml溶解后，滴入饱和氯化钙 水溶液，减压浓缩除去乙腈，过滤既得杂质化合物Ⅰ；HPLC峰面积归一法，测得化合物Ⅰ 的纯度为97％。
实施例4
取瑞舒伐他汀钙Ⅳ5g，使用体积分数为95％的乙腈水溶液溶解完全，溶剂的存在有利于 瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ的分解；放置在光照箱中，照度为5000Lx，暴露在空气中的瑞舒伐 他汀钙Ⅳ产生瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ，瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ进一步光照得到化合物Ⅱ； 30天后将其使用制备型高效液相分离，流动相为乙腈-水-三氟乙酸(500:500:1)，采用 SinoChrom ODS-BP(20*300mm)色谱柱，检测波长为215nm，柱温为室温，接收产品流份， 合并浓缩至干既得93mg油状化合物Ⅱ；将其使用体积分数为95％的乙腈水溶液10ml溶解后， 滴入饱和氯化钙水溶液，减压浓缩除去乙腈，过滤既得化合物Ⅰ；HPLC峰面积归一法，测 得化合物Ⅰ的纯度为95％。
实施例5
化合物Ⅰ或Ⅱ作为标准品的应用
将瑞舒伐他汀钙Ⅳ在照度为5000Lx条件下光照30天后，HPLC图见图5。从图5可知，瑞舒伐他汀钙Ⅳ光照30天后，出现了四个杂质峰，其中3号峰和4号峰分别为已知的光降解产物式(Ⅴ)和式(Ⅵ)，5号峰为本发明中的杂质化合物式(II)。因为化合物Ⅰ和化合物Ⅱ 在HPLC图上的出峰位置相同，所以，化合物Ⅰ和化合物Ⅱ均可用于瑞舒伐他汀钙在光照破 坏的杂质研究、或杂质标准品及对照品中。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人， 在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以 权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于：所述化合物包括式I或式II所示的化学结构式：
式I中，R为金属离子，包括钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铵离子、锂离子中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物的式I结构为：
3.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物是通过将瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ或瑞舒伐他汀钙Ⅳ经过光照后得到，所述瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ和瑞舒伐他汀钙Ⅳ的化学结构式如下：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ或瑞舒伐他汀钙Ⅳ经过光照后得到式II化合物，在式II化合物中加入氯化钙水溶液得到式I化合物。
5.根据权利要3所述的制备方法，其特征在于：所述化合物是通过将瑞舒伐他汀钙氧化杂质Ⅲ或瑞舒伐他汀钙Ⅳ置于溶剂内经过光照后得到。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括卤代烷、醇类溶剂、DMF、DMSO、丙酮、乙腈或水中的任一种或多种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：光照条件为3000-10000Lx，光照3-30天。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：还包括对产物的分离纯化步骤，所述分离纯化方法包括重结晶、制备型液相分离中的任一种或多种。
9.一种标准品，其特征在于：包含权利要求1所述化合物或权利要求2-8任一项方法制备得到的化合物，所述化合物的HPLC纯度为95-99％。
10.权利要求1所述化合物或权利要求2-8任一项方法制备得到的化合物的应用，其特征在于：用于瑞舒伐他汀钙在光照破坏的杂质研究、或杂质标准品及对照品中。
CN201810810160.0A 2018-07-23 2018-07-23 一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途 Active CN109020902B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810810160.0A CN109020902B (zh) 2018-07-23 2018-07-23 一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810810160.0A CN109020902B (zh) 2018-07-23 2018-07-23 一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109020902A true CN109020902A (zh) 2018-12-18
CN109020902B CN109020902B (zh) 2020-06-02

Family

ID=64644271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810810160.0A Active CN109020902B (zh) 2018-07-23 2018-07-23 一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109020902B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7241800B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
CA2546894C (en) * 2003-12-02 2009-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
CN103454352A (zh) * 2013-07-30 2013-12-18 广东先强药业股份有限公司 一种hplc法测定瑞舒伐他汀钙的含量及其有关物质的方法
CN103776939A (zh) * 2014-02-11 2014-05-07 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法
CN104844525A (zh) * 2015-04-08 2015-08-19 江西富祥药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法
WO2016056658A1 (ja) * 2014-10-10 2016-04-14 株式会社エーピーアイ コーポレーション スタチン系化合物の精製方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2546894C (en) * 2003-12-02 2009-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
US7241800B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
CN103454352A (zh) * 2013-07-30 2013-12-18 广东先强药业股份有限公司 一种hplc法测定瑞舒伐他汀钙的含量及其有关物质的方法
CN103776939A (zh) * 2014-02-11 2014-05-07 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法
WO2016056658A1 (ja) * 2014-10-10 2016-04-14 株式会社エーピーアイ コーポレーション スタチン系化合物の精製方法
CN104844525A (zh) * 2015-04-08 2015-08-19 江西富祥药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109020902B (zh) 2020-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101020024B1 (ko) 로수바스타틴 알킬에테르를 함유하지 않는 로수바스타틴 및이의 염 및 이의 제조 방법
CA2848631C (en) Rilpivirine hydrochloride
EP3466958B1 (en) New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof
SK12012002A3 (sk) Spôsob purifikácie fermentačného bujónu
EP1670778B1 (de) Umgelagerte pentanole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entz ndungshemmer
EP3524594A1 (en) Non-solvated crystal, preparation method and application thereof
US10519117B2 (en) Crystal forms of 6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
EP2132181A1 (en) (1r,1'r)-atracurium salts separation process
US9840456B2 (en) Process for preparation of dimethyl fumarate
EP3247996A1 (en) Quantification and preparation of pharmaceutical grade cantharidin
CN110372610A (zh) 一种5-氟尿嘧啶的组合物及其精制方法
EP2956439B1 (en) Process for preparing atazanavir sulphate
CN109020902A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途
CN106543076A (zh) 制备阿伐斯汀的方法
Lad et al. Synthesis of modified pyridine and bipyridine substituted coumarins as potent antimicrobial agents
CN106243050B (zh) 一种适合工业化生产氯巴占的方法
KR101622376B1 (ko) L-α-글리세로포스포릴콜린을 정제하기 위한 프로세스
Ertan et al. Degradation and gastrointestinal stability of nitrofurantoin in acidic and alkaline media
CN108101892B (zh) 一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用
CN109796441B (zh) 一种盐酸替比嘧啶的杂质a的制备方法
CN105001197A (zh) 一种阿格列汀衍生物ⅰ及其制备方法与应用
Chaudhary et al. Synthesis and investigation of anthelmintic, antibacterial and antifungal activity of 3, 3-diphenyl propanamide derivatives
EP3383885B1 (en) Crystallization of 25-hydroxy-7-dehydrocholsterol
EP3002286B1 (en) Preparation method for polymorphic 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]phthalazine and use thereof
CN107382882A (zh) 一种氯法齐明的精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant