CN108362813A - 一种主成分的纯度检测方法 - Google Patents

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赵旺明
翟富民
陈润
包华兰
石文革
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Abstract

本发明公开了一种主成分的纯度检测方法,其特征在于：采用高效液相色谱法，以C18为色谱柱填料，采用二极管阵列检测器,采用梯度洗脱程序，以一定比例的缓冲盐溶液一有机相为流动相。本发明方法专属性强,准确度高,操作简便。

Description

一种主成分的纯度检测方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物的分析检测工作，特别是一种主成分的纯度检测方法。
背景技术
5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶(主成分)是合成瑞舒伐他汀钙的重要的起始物料，瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，可用于治疗高脂血症。由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CRESTOR”。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。
5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶，英文名称为5-(Bromomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidine，分子式为C16H19BrFN3O2S，CAS号:799842-07-2，化学结构式如下：
药品在临床使用中产生的不良反应除了与主成分的药理活性有关外,与药品中存在的杂质也有很大关系。为保证临床用药的安全性,需要严格控制药品中的杂质。经检索,目前未见5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶及其有关物质分析方法的相关专利或公开文献报道。根据其工艺、化合物的性质、破坏性试验等条件来建立一种5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶及其有关物质的分析方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于构建一种主成分的纯度检测方法。
本发明人针对上述盐酸替吡拉西合成工艺以及降解情况,优先鉴定了3个杂质,分别为杂质1、杂质2、杂质3化学结构及来源见表1:
表1 杂质结构及来源
本发明对色谱条件进行了筛选,能够将3个杂质有效分离,建立了有关物质分析方法,
主成分与各有关物质之间,各有关物质之间均能达到基线分离,达到了上述发明的目的。
本发明通过以下技术方案实现:
采用反相高效液相色谱法,以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料，采用二极管阵列检测器,采用梯度洗脱程序，以一定比例的缓冲盐溶液一有机相为流动相。
上述所述的分析测定方法，色谱柱选自月旭XB-C18，4.6*250mm*5um。
上述所述的分析测定方法,所说的有机相选自以下化合物中的一种:甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇。优选为乙腈
上述所述的分析测定方法,所说的缓冲盐溶液选自以下缓冲盐:磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、高氯酸盐等，优选为磷酸缓冲盐。
本发明所述的分析测定方法,可按照以下方法实现。
1).取5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶及杂质对照品适量,分别用乙腈溶解样品,配制成每lmL含5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶0.5mg及各有关物质1mg的样品溶液；
2).设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，优选条件为0.8ml/min。检测波长为240～260nm，优选条件为245nm。色谱柱柱温箱温度为20～40℃，优选条件为30℃。进样量为5～30μL，优选条件为10μL。。
3).流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈；流动相的洗脱梯度设置如下:梯度选脱程序为0～10min，B相比例为45％，10～25min，B相比例从45％变为80％，25～35min，B相比例为80％，35～40min，B相比例从80％变为45％，40～50min，B相比例为45％。
本发明的优点是：检测方法专属性好，能将可能的降解杂质、可能残留的起始原料及中间体与主成分有效分开,且灵敏度高，可应用于5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶的杂质控制。
附图说明
图1为杂质1定位图谱；
图2为杂质2定位图谱；
图3为杂质3定位图谱；
图4为本发明系统适应性图谱；
图5为本发明定量限图谱。
具体实施方式
本发明色谱方法的方法学验证
专属性实验
分别配制5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶供试品溶液及各有关物质对照品溶液、5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶与各有关物质的混合溶液以及空白溶剂分别注入液相色谱仪,记录色谱图。5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶与各杂质分离度结果见表2,图谱见图1-5。
检测方法：
仪器：安捷伦高效液相色谱仪配备二极管阵列检测器
色谱柱：月旭XB-C18，4.6*250mm*5um。
流动相A：磷酸盐缓冲液
流动相B：乙腈
洗脱梯度：梯度选脱程序为0～10min，B相比例为45％，10～25min，B相比例从45％变为80％，25～35min，B相比例为80％，35～40min，B相比例从80％变为45％，40～50min，B相比例为45％。
检测波长：245nm
柱温：30℃
流速：0.8ml/min
进样量：10μl
表2 5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶与各杂质分离度结果
名称 杂质定位保留时间 混合样品保留时间 分离度 理论塔板数板数
杂质1 31.159 31.095 2.0 32156
杂质2 39.063 38.814 12.5 17898
杂质3 22.336 22.308 10.2 23654
主成份 — 31.802 — 32231
结论：空白溶剂对主峰无干扰，各杂质峰分离度符合要求，对主峰无干扰。
进样精密度：
混合杂质对照品溶液连续进样6次，根据各杂质的含量计算RSD(RSD≤10.0％)，结果见表3
检测方法：
仪器：安捷伦高效液相色谱仪配备二极管阵列检测器
色谱柱：月旭XB-C18，4.6*250mm*5um
流动相A：磷酸盐缓冲液
流动相B：乙腈
洗脱梯度：梯度洗脱程序为0～10min，B相比例为45％，10～25min，B相比例从45％变为80％，25～35min，B相比例为80％，35～40min，B相比例从80％变为45％，40～50min，B相比例为45％。
检测波长：245nm
柱温：30℃
流速0.8ml/min
进样量：10μl
表3 进样精密度实验结果
样品序号 1 2 3 4 5 6 平均 RSD
杂质1 0.062％ 0.063％ 0.061％ 0.061％ 0.065％ 0.064％ 0.063％ 2.61％
杂质2 0.153％ 0.155％ 0.157％ 0.133％ 0.129％ 0.135％ 0.140％ 9.50％
杂质3 0.060％ 0.060％ 0.052％ 0.061％ 0.062％ 0.062％ 0.060％ 6.36％
结论：该方法进样精密度符合要求。
定量限：
将杂质对照品溶液逐级稀释进样检测
检测方法为
仪器：安捷伦高效液相色谱仪配备二极管阵列检测器
色谱柱：月旭XB-C18，4.6*250mm*5um
流动相A：磷酸盐缓冲液
流动相B：乙腈
洗脱梯度：梯度选脱程序为0～10min，B相比例为45％，10～25min，B相比例从45％变为80％，25～35min，B相比例为80％，35～40min，B相比例从80％变为45％，40～50min，B相比例为45％。
检测波长：245nm
柱温：30℃
流速0.8ml/min
进样量：10μl
定量限信噪比为10:1时的各杂质浓度，见表4
表4 定量限
杂质名称 定量限浓度 定量限/ng
杂质1 0.102ug/ml 1.02
杂质2 0.103ug/ml 1.03
杂质3 0.101ug/ml 1.01
经验证的5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶有关物质的测定
检测方法：
仪器：安捷伦高效液相色谱仪配备二极管阵列检测器
色谱柱：月旭XB-C18，4.6*250mm*5um
流动相A：磷酸盐缓冲液
流动相B：乙腈
洗脱梯度：梯度选脱程序为0～10min，B相比例为45％，10～25min，B相比例从45％变为80％，25～35min，B相比例为80％，35～40min，B相比例从80％变为45％，40～50min，B相比例为45％。
检测波长：245nm
柱温：30℃
流速0.8ml/min
进样量：10μl
5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶有关物质检验结果：

Claims (10)

1.一种主成分的纯度检测方法,其特征在于：采用高效液相色谱法，以C18为色谱柱填料，采用二极管阵列检测器,采用梯度洗脱程序，以一定比例的缓冲盐溶液一有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的一种主成分的纯度检测方法，其特征在于：色谱柱选自月旭XB-C18，4.6*250mm*5um。
3.根据权利要求1所述的一种主成分的纯度检测方法，其特征在于：所述的有机相选自以下化合物中的一种:甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇。
4.根据权利要求3所述的一种主成分的纯度检测方法，其特征在于：所述有机相为乙腈。
5.根据权利要求1所述的一种一种主成分的纯度检测方法，其特征在于：所述的缓冲盐溶液选自以下缓冲盐：磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、高氯酸盐。
6.根据权利要求5所述的一种主成分的纯度检测方法，其特征在于：所述的缓冲盐为磷酸盐。
7.根据权利要求1所述的一种主成分的纯度检测方法，其特征在于：包括以下几个步骤：
1).取5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶样品适量，用乙腈溶解样品，配制成每lmL含盐酸替吡拉西及其有关物质0.1～1.5mg的样品溶液；
2).设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，检测波长为240～260nm，色谱柱柱温箱温度为20～40℃，进样量为5～30μL；
3).选择流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，流动相的洗脱梯度设置如下:梯度选脱程序为0～10min，B相比例为45％，10～25min，B相比例从45％变为80％，25～35min，B相比例为80％，35～40min，B相比例从80％变为45％，40～50min，B相比例为45％。
8.根据权利要求7所述的一种主成分的纯度检测方法，其特征在于：步骤2)所述的检测波长为245nm。
9.根据权利要求7所述的一种主成分的纯度检测方法，其特征在于：步骤2)所述的流速为0.8ml/min。
10.根据权利要求7所述的一种主成分的纯度检测方法，其特征在于：步骤2)所述的色谱柱柱温箱为30℃，进样量为10μL。
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