CN109254097A - 一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体z3中z3及有关杂质的方法 - Google Patents

一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体z3中z3及有关杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质的方法，其特征是采用了是以十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以乙酸铵‑三乙胺为流动相A，甲醇为流动相B，乙腈为流动相C进行洗脱，用于分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质。本方法能有效分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及其相关杂质Z1，和/或杂质Z2，和/或杂质Z2a，和/或杂质Z2b，和/或杂质Z2e，和/或杂质Z2f，和/或杂质Z3a，和/或杂质Z3b，和/或杂质Z3c，和/或杂质Z3e，且专属性强，不受空白溶剂和其他未知杂质的干扰，使阿伐斯汀原料药中间体Z3的质量得到有效控制，从而有利于阿伐斯汀的合成。

Description

一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3 及有关杂质的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质的方法.
背景技术
阿伐斯汀化学结构式如下式所示，化学名称为：(E,E)-3-[6-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸阿伐斯汀为白色或类白色粉末，在三氯甲烷中溶解，在0.1mol/L盐酸中略溶，在乙醇中，微溶，在水中极微溶解，在乙酸乙酯中几乎不溶。
阿伐斯汀为吡咯胺类结构的第二代抗组胺药物，为竞争性组织胺H1受体拮抗剂，是由英国Glaxo-Wellcome公司研制，其胶囊制剂于1988年8月在英国首次上市，商品名为Semprex，其中文商品名为新敏乐，本品无明显抗胆碱作用，中枢神经系统的透过性低，对急慢性荨麻疹及过敏性鼻炎等变态反应性疾病都有较好的疗效，也能缓解瘙痒和枯草热，不良反应低，罕见嗜睡；偶有皮疹；没有或仅有轻微的病症症状(胃肠道紊乱、头痛及嗜睡)。
用于合成阿伐斯汀的阿伐斯汀原料药中间体Z3中含有多种杂质，比如杂质Z1、杂质Z2、杂质Z2a、杂质Z2b、杂质Z2e、杂质Z2f、杂质Z3a、杂质Z3b、杂质Z3c、杂质Z3e，这些杂质不利于中间体Z3的质量控制，从而也会影响阿伐斯汀的合成。且现有的质量标准未提供相关检测方法，且未有相关的可借鉴的文献报道。
因此，综上所述，为克服上述困难，本发明申请人提供了一种能够有效分离阿伐斯汀原料药中间体Z3中多种杂质的高效液相色谱法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一是提供一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质的方法。该方法不受空白和其他未知杂质的干扰，专属性好，能有效分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质的方法，所述高效液相色谱法分析过程中采用的色谱柱是以十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙酸铵-三乙胺为流动相A，甲醇为流动相B，乙腈为流动相C进行洗脱，所述流动相A乙酸铵-三乙胺的体积比为94-99:1-6，所述有关杂质为杂质Z1，和/或杂质Z2，和/或杂质Z2a，和/或杂质Z2b，和/或杂质Z2e，和/或杂质Z2f，和/或杂质Z3a，和/或杂质Z3b，和/或杂质Z3c，和/或杂质Z3e；杂质Z1，和/或杂质Z2，和/或杂质Z2a，和/或杂质Z2b，和/或杂质Z2e，和/或杂质Z2f，和/或杂质Z3a，和/或杂质Z3b，和/或杂质Z3c，和/或杂质Z3e的结构式如下所示：
进一步的，所述流动相A乙酸铵-三乙胺的体积比为98:2。
进一步的，所述乙酸铵的使用浓度为0.05mol/L。
进一步的，用磷酸将流动相A的pH值调至6.0-7.0。
优选的，用磷酸将流动相A的pH值调至6.7。
进一步的，根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以流动相A、流动相B和流动相C按一定比例进行梯度洗脱，所述梯度比例为：
0min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15；
2min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15；
30min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为50：10：40；
45min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为20：10：70；
55min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15
46min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15。
更进一步的，其特征在于在进行高效液相色谱法分析之前，采用0.1％甲酸乙腈溶液来溶解并稀释待测物质。
其次，本发明的目的之二在于提供了一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3的方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3的方法，所述高效液相色谱法分析过程中采用的色谱柱是以十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙酸铵-三乙胺为流动相A，甲醇为流动相B，乙腈为流动相C进行洗脱，所述流动相A乙酸铵-三乙胺的体积比为94-99:1-6。
进一步的，所述流动相A乙酸铵-三乙胺的体积比为98:2。
进一步的，所述乙酸铵的使用浓度为0.05mol/L。
进一步的，用磷酸将流动相A的pH值调至6.0-7.0。
优选的，用磷酸将流动相A的pH值调至6.7。
进一步的，以流动相A、流动相B和流动相C按一定比例进行梯度洗脱，所述梯度比例为：
0min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15；
2min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15；
30min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为50：10：40；
45min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为20：10：70；
55min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15
46min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15。
更进一步的，在进行高效液相色谱法分析之前，采用0.1％甲酸乙腈溶液来溶解并稀释待测物质。
本发明的有益效果在于：1)本发明提供的一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质的方法能有效分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及其相关杂质Z1，和/或杂质Z2，和/或杂质Z2a，和/或杂质Z2b，和/或杂质Z2e，和/或杂质Z2f，和/或杂质Z3a，和/或杂质Z3b，和/或杂质Z3c，和/或杂质Z3e；2)该方法专属性强，不受空白溶剂和其他未知杂质的干扰；3)本方法为自建的高效液相色谱法，弥补了该检测领域的空白；4)利用该方法可使阿伐斯汀原料药中间体Z3的质量得到有效控制，从而有利于阿伐斯汀的合成。
附图说明
图1为实施例2的杂质混合溶液的高效液相色谱图。
图2为实施例2的空白溶液的高效液相色谱图。
图3为实施例2的杂质Z1的高效液相色谱图。
图4为实施例2的杂质Z2的高效液相色谱图。
图5为实施例2的杂质Z2a的高效液相色谱图。
图6为实施例2的杂质Z2b的高效液相色谱图。
图7为实施例2的杂质Z2e的高效液相色谱图。
图8为实施例2的杂质Z2f的高效液相色谱图。
图9为实施例2的杂质Z3a的高效液相色谱图。
图10为实施例2的杂质Z3b的高效液相色谱图。
图11为实施例2的杂质Z3c的高效液相色谱图。
图12为实施例2的杂质Z3e的高效液相色谱图。
图13为实施例2的供试品Z3的高效液相色谱图。
图14为对比实施例1的杂质混合溶液的高效液相色谱图。
图15为对比实施例2的质混合溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1待测溶液配制
杂质Z3a贮备液：精密称取杂质Z3a 24.86mg，置25ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z3b贮备液：精密称取杂质Z3b 25.00mg，置25ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z3c贮备液：精密称取杂质Z3c 25.36mg，置25ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z3e贮备液：精密称取杂质Z3e 25.82mg，置25ml量瓶中，加50％乙醇水溶液溶解后，加0.1％甲酸乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z2a贮备液：精密称取杂质Z2a 27.97mg，置25ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z2b贮备液：精密称取杂质Z2b 24.96mg，置25ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z2e贮备液：精密称取杂质Z2e 25.05mg，置25ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z2f贮备液：精密称取杂质Z2f 24.97mg，置25ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z2贮备液：精密称取杂质Z2 25.28mg，置25ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z1贮备液：精密称取杂质Z1 25.08mg，置25ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质定位溶液：分别取各杂质贮备液1ml置10ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取供试品75.32mg，置50ml量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。(1.5mg/ml)
杂质混合溶液：精密称取供试品74.48mg，置50ml量瓶中，精密移取杂质Z1、杂质Z2、杂质Z2a、杂质Z2b、杂质Z2e、杂质Z2f贮备液各0.3ml，杂质Z3a贮备液0.75ml，杂质Z3b、杂质Z3c、杂质Z3e贮备液各1.2ml，置上述同一量瓶中，加0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
实施例2阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质的分离分析
按实施例1的方法配置待测溶液，按照表1的色谱条件对待测溶液依次进行检测。色谱图结果如图1-13所示，空白稀释剂不干扰样品测定，各已知杂质峰间的分离度大于1.5，证明主峰与杂质峰分离良好(表2所示)。
表1.色谱条件
表2.分离度
对比实施例1阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质的分离分析
按实施例1的方法配置待测溶液，按照表3的色谱条件对待测溶液依次进行检测。色谱图结果如图14所示，多个杂质无法达到有效分离且峰型拖尾。
对比实施例2阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质的分离分析
按实施例1的方法配置待测溶液，按照表3的色谱条件对待测溶液依次进行检测。色谱图结果如图15所示，多个杂质无法达到有效分离。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (12)

1.一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3及有关杂质的方法，其特征在于，所述高效液相色谱法分析过程中采用的色谱柱是以十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙酸铵-三乙胺为流动相A，甲醇为流动相B，乙腈为流动相C进行洗脱，所述流动相A乙酸铵-三乙胺的体积比为94-99:1-6，所述有关杂质为杂质Z1，和/或杂质Z2，和/或杂质Z2a，和/或杂质Z2b，和/或杂质Z2e，和/或杂质Z2f，和/或杂质Z3a，和/或杂质Z3b，和/或杂质Z3c，和/或杂质Z3e；杂质Z1，和/或杂质Z2，和/或杂质Z2a，和/或杂质Z2b，和/或杂质Z2e，和/或杂质Z2f，和/或杂质Z3a，和/或杂质Z3b，和/或杂质Z3c，和/或杂质Z3e的结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相A乙酸铵-三乙胺的体积比为98:2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙酸铵的使用浓度为0.05mol/L。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用磷酸将流动相A的pH值调至6.7。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以流动相A、流动相B和流动相C按一定比例进行梯度洗脱，所述梯度比例为：
0min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15；
2min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15；
30min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为50：10：40；
45min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为20：10：70；
55min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15
46min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在进行高效液相色谱法分析之前，采用0.1％甲酸乙腈溶液来溶解并稀释待测物质。
7.一种高效液相色谱法分离分析阿伐斯汀原料药中间体Z3中Z3的方法，其特征在于，所述高效液相色谱法分析过程中采用的色谱柱是以十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙酸铵-三乙胺为流动相A，甲醇为流动相B，乙腈为流动相C进行洗脱，所述流动相A乙酸铵-三乙胺的体积比为94-99:1-6。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述流动相A乙酸铵-三乙胺的体积比为98:2。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述乙酸铵的使用浓度为0.05mol/L。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，用磷酸将流动相A的pH值调至6.7。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，以流动相A、流动相B和流动相C按一定比例进行梯度洗脱，所述梯度比例为：
0min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15；
2min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15；
30min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为50：10：40；
45min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为20：10：70；
55min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15
46min，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为75：10：15。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在进行高效液相色谱法分析之前，采用0.1％甲酸乙腈溶液来溶解并稀释待测物质。
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