CN113024451A

CN113024451A - 一种阿伐斯汀光降解杂质及其应用和制备方法

Info

Publication number: CN113024451A
Application number: CN202110222581.3A
Authority: CN
Inventors: 吕君江; 曾雪; 郭胜超
Original assignee: Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Current assignee: Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Priority date: 2021-02-26
Filing date: 2021-02-26
Publication date: 2021-06-25

Abstract

本发明提供了一种阿伐斯汀的另一个新的光解杂质及其应用和制备方法，取盐酸阿伐斯汀溶于乙腈溶液中，置于254nm紫外灯下照射3‑10小时，或置于太阳光下照射20‑40小时，反应液真空浓缩得阿伐斯汀光降解液，然后用制备液相色谱分离得到产品。纯度高，可作为阿伐斯汀有关物质检测用对照品，用于阿伐斯汀原料药及其制剂的质量控制及阿伐斯汀毒理学评价。

Description

一种阿伐斯汀光降解杂质及其应用和制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿伐斯汀光降解杂质及其应用和制备方法。

背景技术

阿伐斯汀为第二代H1-受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻炎和皮炎。该药物与伪麻黄碱作为复方在FDA注册用于治疗过敏性鼻炎。阿伐斯汀在我国也已注册上市用于治疗过敏性鼻炎、皮炎、湿疹和荨麻疹。

随着医药工业的快速发展，以及人们对健康追求，对上市药物安全性的要求越来越高。世界各国药典不断提高药品质控标准，尤其是药品杂质和相关物质的研究已经成为药品质量研究的瓶颈，使得药品研发和生产越来越具有挑战性。

阿伐斯汀化学结构中有两个共轭双键，对氧气和光照都敏感，容易产生降解杂质，影响产品的质量。文献报道了阿伐斯汀原料药中的五个杂质，其中一个工艺杂质(化合物1)，三个光降解杂质(化合物2，7-8)，以及三个氧化降解杂质(3-5)。在光照条件，阿伐斯汀的两对共轭双键都有可能发生异构化，且可能生成自由基水合产物。显然目前对阿伐斯汀的光降解杂质研究不充分，有必要对其光降解杂质进行深入的研究，为阿伐斯汀的质量控制和安全用药提供依据。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的第一目的在于提供阿伐斯汀光降解杂质，第二目的在于提供其应用，第三目的在于提供该种杂质的制备方法。

为了实现上述第一目的，本发明所采用的技术方案为：一种阿伐斯汀光降解杂质，结构式分别为：

第二目的是这样实现的：所述阿伐斯汀光降解杂质在阿伐斯汀质量控制中的应用。

第三目的是这样实现的：所述阿伐斯汀光降解杂质的制备方法，其特征在于，按照如下步骤制备：取盐酸阿伐斯汀溶于乙腈溶液中，置于254nm紫外灯下照射3-10小时，或置于太阳光下照射20-40小时，反应液真空浓缩得阿伐斯汀光降解液，然后用制备液相色谱分离得到产品。

乙腈溶液的质量浓度为50％。

通过长期研究，本发明提供了阿伐斯汀的另一个新的光解杂质，纯度高，可作为阿伐斯汀有关物质检测用对照品，用于阿伐斯汀原料药及其制剂的质量控制及阿伐斯汀毒理学评价。

附图说明

图1为杂质1的HRESIMS图。

图2为杂质1的¹H-NMR图。

图3为杂质1的¹³C-NMR图。

图4杂质2的HRESIMS图。

图5为杂质2的¹H-NMR图。

图6为杂质2的¹³C-NMR图。

图7杂质3的HRESIMS图。

图8杂质3的¹H-NMR图。

图9杂质3的¹³C-NMR图。

具体实施方式

下面通过实施例并结合附图，对本发明作进一步说明：

实施例1

阿伐斯汀光降解：

分别取3g盐酸阿伐斯汀分别溶于200ml质量浓度为50％的乙腈溶液中，一份置于254nm紫外灯下照射3-10小时，另一份置于太阳光下照射20-40小时，反应液真空浓缩至4-10ml得阿伐斯汀光降解液。

实施例2

光降解杂质的分离纯化：

光降解液用制备液相色谱(色谱柱：ODS-C-18,250×50.0mm i.d.,流动相：乙腈-0.05TFA 20/80-50/50，30min)，制备分离得Fr1-4。

其中Fr2和Fr3分别经制备色谱(色谱柱：C18 250×10.0mm,i.d.5μm，流动相：乙腈-0.05TFA 25/75等度)制备分离。所得粗品进一步经过制备薄层色谱 (流动相CHCl₃:CH₃OH:NH₃H₂O,10:1:0.02)纯化得杂质2和杂质3，HPLC归一化含量分别为99.4％和97.5％。

Fr4经制备色谱(色谱柱：C18 250×10.0mm,i.d.5μm，流动相：乙腈 -0.05TFA 22/78等度)制备得粗品，再经薄层色谱(流动相 CHCl₃:CH₃OH:NH₃H₂O,7:1:0.02)制备纯化得杂质1，HPLC归一化含量分别为 97.1％.

cis-Δ^7,8acrivastine(1,IMP-Ⅶ)：HRMS(ESI):m/z 349.1907[M+H]⁺(计算值C₂₂H₂₅N₂O₂,[M+H]⁺)。¹H，¹³C NMR(CD₃Cl,600 and 150MHz)核磁数据：δ_H＝ 1.88,4H,brs；2.40,3H,s；2.88,4H,brs；3.47,2H,d(7.3)；6.27,1H,d(12.8)；6.71, 1H,d(12.8)；6.96,1H,d(8.0)；7.05,2H,d(7.4)；7.23,2H,d(7.4)；7.26,1H,d(8.0)； 7.68,1H,t(8.0)；δc＝168.9，156.9，151.8，142.6，139.1，138.5，133.6，133.5， 129.8，129.7，129.4，125.1，123.8，123.7，53.9，53.4，23.6，21.4。根据核磁数据，杂质1的结构确定为：

1cis-Δ^7,8acrivastine

Δ^11,19-cis-Δ^7,8acrivastine(2,IMP-Ⅷ)：HRMS(ESI):m/z 349.1907[M+H]⁺(计算值 C₂₂H₂₅N₂O₂,[M+H]⁺)。¹H，¹³C NMR(CD₃Cl,600and 150MHz)核磁数据：δ_H＝ 1.76,4H,brs；2.25,3H,s；2.67,4H,brs；3.37,2H,m；6.27,1H,dd(7.2,9.8)； 6.27,1H,d(12.8)；6.64,1H,d(12.8)；6.99,2H,d(8.3)；7.01,2H,d(8.3)；7.10,1H, d(8.0)；7.28,1H,d(8.0)；7.74,1H,t(8.0)；δc＝169.30,156.99,152.40,141.70, 138.89,138.19,137.30,132.66,131.13,129.37,128.16,127.69,125.67,125.03, 54.40,53.90,23.61,21.32。根据高分辨质谱和核磁数据，杂质2的结构确定为：

2Δ^11,19-cis-Δ^7,8acrivastine

11-hydro-19-hydroxyl acrivastine(3,IMP-Ⅸ)：HRMS(ESI):m/z 367.2011 [M+H]⁺(calculated for C₂₂H₂₇N₂O₃,[M+H]+)。¹H，¹³C NMR(CD₃Cl,600 and 150 MHz)核磁数据：δ_H＝2.01,4H,brs；2.24,3H,s；2.99,1H,d(13.4)；3.16,1H,dd (11.0,13.4)；3.31,4H,brs；4.05,1H,d(6.7)；4.93,1H,m；6.87,1H,d(16.0)； 7.00,1H,d(8.0)；7.05,2H,d(7.4)；7.18,2H,d(7.4)；7.26,1H,d(8.0)；7.30,1H, d(16.0)；7.54,1H,t(8.0)；δc＝174.11,161.67,153.93,139.50,138.46,137.58, 136.31,129.82,129.77,129.59,124.76,122.24,69.55,60.10,56.05,55.17,46.76, 23.47,21.29.根据核磁数据，杂质3的结构确定为：

3 hydro-19-hydroxyl acrivastine。

Claims

1.一种阿伐斯汀光降解杂质，结构式为：

2.权利要求1所述阿伐斯汀光降解杂质在阿伐斯汀质量控制中的应用。

3.权利要求1所述阿伐斯汀光降解杂质的制备方法，其特征在于，按照如下步骤制备：取盐酸阿伐斯汀溶于乙腈溶液中，置于254nm紫外灯下照射3-10小时，或置于太阳光下照射20-40小时，反应液真空浓缩得阿伐斯汀光降解液，然后用制备液相色谱分离得到产品。

4.根据权利要求3所述阿伐斯汀光降解杂质的制备方法，其特征在于：乙腈溶液的质量浓度为50％。