CN109734717B

CN109734717B - 蝶酸新晶型及其制备方法

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Publication number: CN109734717B
Application number: CN201910066749.9A
Authority: CN
Inventors: 许磊; 沈赛龙; 肖鹏
Original assignee: Suzhou Hua Jian Rui Da Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Suzhou Hua Jian Rui Da Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2019-01-24
Filing date: 2019-01-24
Publication date: 2022-03-22
Anticipated expiration: 2039-01-24
Also published as: CN109734717A

Abstract

本发明公开了一种蝶酸新晶型，其粉末X‑射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、20.11、23.11的一处或者多处有衍射峰。本发明还进一步公开了上述蝶酸新晶型的制备方法，用廉价易得的原料使蝶酸溶解，再经二氧化碳析出得到新晶型蝶酸的工艺反应条件温和，设备简单，环境污染小，得到新晶型蝶酸在有机溶剂中具有显著提高的溶解度，便于后续应用。

Description

蝶酸新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种蝶酸新晶型及其制备方法。

背景技术

蝶酸的化学名为4-(((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酸，其是制备叶酸酯衍生物的一种常规原料，可将其与药物结合以用作治疗上的缀合物(conjugates)，所述缀合物包括以维生素受体为基础的靶标作用缀合物。维生素-药物缀合物可被靶向作用于例如独特表达、过度表达或优先表达维生素受体的癌细胞。高质量，高溶解度的蝶酸是制备这类新药的重要保证。

蝶酸结构如下式I：

蝶酸可通过各种常规方法制备，所述方法包括合成、叶酸的微生物降解、叶酸的酶降解、叶酸的水解以及其它常规方法。一般来说，通过这些方法制备的蝶酸通常可被相当量的叶酸污染。例如，经酶降解制备的蝶酸可含有25％的叶酸。因此，需要有效的方法除去叶酸污染物以及源于蝶酸制备的其它杂质。可使用合成方法制备维生素-药物缀合物，包括蝶酸的缀合物。在某些情况下，那些合成方法还可以导致副产物、杂质或其它污染物的形成。因此，需要合成和/或纯化方法来避免形成这些副产物、杂质或其它污染物，或者除去这些副产物、杂质或源于维生素-药物缀合物的其它污染物。

CN200680016287公开了一种蝶酸的制备方法，将叶酸经酶降解得到蝶酸粗品，再经阴离子树脂分离得到纯度较高的无水蝶酸，制备得到的蝶酸水分约1.5％，DMSO溶解度约0.2mg/mL。上述专利描述蝶酸的制备方法的不足之处在于所得蝶酸溶解度小，而使用色谱法纯化仅限于实验室制备，应用于工业化生产会导致高生产成本。

而CN201510028924公开了一种蝶酸的纯化方法，通过将粗品蝶酸碱溶解，浓缩水，以蝶酸钠盐析出，再经水溶解调酸得到蝶酸精制品，得到的蝶酸水分约3.5％，DMSO溶解度约0.2mg/mL。上述专利描述蝶酸的纯化方法得到蝶酸溶解度小，且步骤纯化步骤长，且浓缩水能耗大。

发明内容

对上述现有技术存在产品溶解度低的问题，本发明的目的之一在于提供一种蝶酸新晶型。

本发明的另一目的在于提供制备上述蝶酸新晶型的方法。

晶型是化合物的一个重要的理化性质，对于多晶型药物，由于晶体结构的不同，一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性可能不同。这些特性直接影响药物的处理和生产，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度。本发明实施例公开了一种蝶酸的新晶型。

蝶酸是4-(((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酸，其结构如式(I)所示：

术语“晶型”是指物质的质点(分子、原子、离子)因键合方式不同，致使物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间作有规律的周期性重复排列所形成的物质。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。

当指图谱和/或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。

所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可以有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.2度(°)位或大约+/-0.1度(°)，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。

本发明实施例公开了一种蝶酸新晶型，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、20.11、23.11的一处或者多处有衍射峰。

作为本发明实施方式的进一步改进，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、18.35、20.11、23.11、27.94、28.22的一处或者多处有衍射峰。

作为本发明实施方式的进一步改进，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、18.35、20.11、23.11、26.46、27.94、28.22、30.37的一处或者多处有衍射峰。

作为本发明实施方式的进一步改进，所述蝶酸新晶型在室温至74℃过程中的重量损失梯度为11％。

另一方面，本发明实施例公开了制备上述的蝶酸新晶型的方法，所述制备方法采用廉价易得的溶剂使蝶酸溶解，再经二氧化碳通入反应直至析出得到新晶型蝶酸；具体包括以下步骤：

S1、将式I化学物溶解在碱溶液中；

S2、在式I所在的碱溶液中通入二氧化碳气体，过滤，得到新晶型蝶酸。

作为本发明实施方式的进一步改进，所述碱溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；优选地，所述碱为氢氧化钠。

作为本发明实施方式的进一步改进，所述碱溶液中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中任意一种与水的混合溶剂或水。

优选地，所述碱溶液中的溶剂为水和乙醇的混合溶剂。

作为本发明实施方式的进一步改进，所述步骤S2中在式I所在的碱溶液中通入二氧化碳气体的反应温度为35-65℃。在其他可实施的方式中，反应温度在0-100℃都认为是可行的。

本发明具有如下有益效果：

本发明实施例中的蝶酸新晶型在DMSO溶解度大幅增加，约为无水蝶酸在DMSO中溶解度的10-15倍，大大提高了蝶酸在有机溶剂中的溶解度，便于后续应用；

本发明中提供的制备方法区别于所有已公开工艺制备方法，重现性好，工艺简单，便于蝶酸的后续应用；而且工艺反应条件更加温和，对设备无特殊要求，环境污染小。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施方式及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定；其中：

图1为本发明实施例1涉及的蝶酸新晶型X-射线粉末衍射图谱；

图2为无水蝶酸X-射线粉末衍射图谱；

图3为本发明实施例1涉及的蝶酸新晶型X-射线粉末衍射特征峰峰值表；

图4为无水蝶酸X-射线粉末衍射特征峰峰值表；

图5为本发明实施例1涉及的蝶酸新晶型的DSC-TGA曲线图谱。

具体实施例

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请具体实施方式及相应的附图对本申请技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施方式仅是本申请一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本申请中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本申请保护的范围。

术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。

术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。

在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％...50％、51％、52％······95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。

本发明实施例公开了一种蝶酸新晶型，基本上如图1所示，取相对强度较大的作为特征峰，蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、20.11、23.11的一处或者多处有衍射峰。

进一步地，取更多数量的相对强度较大的作为特征峰，蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中还可以以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、18.35、20.11、23.11、27.94、28.22的一处或者多处有衍射峰。

更进一步地，基本上如图1所示，再选取更多的相对强度较大的峰作为特征峰，蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、18.35、20.11、23.11、26.46、27.94、28.22、30.37的一处或者多处有衍射峰。这些都显著区分于无水蝶酸的X-射线粉末衍射图谱中的衍射峰和特征谱线。

优选地，本发明实施例公开的蝶酸新晶型在室温至约74℃过程中的重量损失梯度为11％。

S1、将式I化学物溶解在碱溶液中；在本发明实施例中，优选为氢氧化钠的溶液，碱还可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；

进一步地，碱溶液中的溶剂为水和乙醇的混合溶剂；还可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中任意一种与水的混合溶剂或水。

其中，步骤S2中在式I所在的碱溶液中通入二氧化碳气体的反应温度为35-65℃。在其他可实施的方式中，反应温度在0-100℃都认为是可行的。

以下借助于两个具体例来对于制备过程进行详细说明：

具体例1

于500ml三口瓶中，氮气保护下，加入20.0g(HPLC纯度：65％)蝶酸粗品和200mL氢氧化钠水溶液(1N/L)，搅拌溶解，且加入1g活性炭脱色，过滤混合溶液除去活性炭滤渣后得橙红色清液；

向得到的橙红色清液中缓慢通入二氧化碳气体，陆续有淡黄色固体析出；将析出的淡黄色固体进行过滤和洗涤的操作，将得到的滤饼在60℃真空干燥得10.5g淡黄色新晶型蝶酸固体，纯度为97％，收率为80.7％，水分含量为12.1％。

经X-RPD检测，如图1所示，得到2θ角(度)，具体的峰列表见图3峰值表，显然地，明显的不同于如图2所示的无水蝶酸X-RPD图得到2θ角(度)和图4中与图2对应的峰值表，由此确定为新晶型。

在本发明实施例中获得的蝶酸新晶型的DMSO溶解度为2.5mg/mL，显著高于现有技术中的蝶酸的溶解度0.2mg/mL；图5为本发明实施例1涉及的蝶酸新晶型的DSC-TGA曲线图谱，可以看到失水为11.09％。

具体例2

于250ml单口瓶中，加入5g无水蝶酸，无水蝶酸在DMSO溶解度为0.2mg/mL，200mL氢氧化钠水溶液(0.5N/L)，搅拌溶解，得到橙红色清液；向溶液中通入二氧化碳气体，有淡黄色固体析出；直至无固体析出停止通入二氧化碳；过滤，过滤的方式选择减压抽滤，将滤纸上的滤饼在60℃真空干燥，得4.1g淡黄色固体，收率82％；图5为本发明实施例1涉及的蝶酸新晶型的DSC-TGA曲线图谱，水分为11.6％；在本发明实施例中获得的蝶酸新晶型的DMSO溶解度为2.4mg/mL。

在本发明实施例中，本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，N/L表示当量每升，g表示克，ml表示毫升。

本发明仪器的设置条件及其检测方法：

1.X射线粉末衍射图：

使用PANalytical Empyrean衍射仪，在45kV/40mA的功率下使用Cu靶/Kα/辐射收集3°～40°的2θ范围内的数据。使用0.0168°的步长和扫描速度10s/步。连续旋转样品以降低优选取向的影响。

2.差示扫描量热(DSC)曲线:

在TA Q2000仪器上收集DSC热谱图。称重样品放入T-zero铝样品盘，压盖，以每分钟10℃，从40℃升温到300℃,在氮气流下分析样品。

本发明具有如下有益效果：

应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种蝶酸新晶型，其特征在于，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、20.11、23.11的一处或者多处有衍射峰。

2.根据权利要求1所述的蝶酸新晶型，其特征在于，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、18.35、20.11、23.11、27.94、28.22的一处或者多处有衍射峰。

3.根据权利要求1所述的蝶酸新晶型，其特征在于，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、18.35、20.11、23.11、26.46、27.94、28.22、30.37的一处或者多处有衍射峰。

4.根据权利要求1所述的蝶酸新晶型，其特征在于，所述蝶酸新晶型在室温至74℃过程中的重量损失梯度为11％。

5.一种制备如权利要求1-4任意一项所述的蝶酸新晶型的方法，其特征在于，所述制备方法采用原料蝶酸并包括以下步骤：

S1、将式I化学物溶解在碱溶液中；

6.根据权利要求5所述的蝶酸新晶型的方法，其特征在于，所述碱溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的蝶酸新晶型的方法，其特征在于，所述碱溶液中的碱为氢氧化钠。

8.根据权利要求5所述的蝶酸新晶型的方法，其特征在于，所述碱溶液中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中任意一种与水的混合溶剂或水。

9.根据权利要求8所述的蝶酸新晶型的方法，其特征在于，所述碱溶液中的溶剂为水和乙醇的混合溶剂。

10.根据权利要求5所述的蝶酸新晶型的方法，其特征在于，所述步骤S2中在式I所在的碱溶液中通入二氧化碳气体的反应温度为35-65℃。