CN104761553A - 一种制备蝶酸的方法 - Google Patents

一种制备蝶酸的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104761553A
CN104761553A CN201510028924.7A CN201510028924A CN104761553A CN 104761553 A CN104761553 A CN 104761553A CN 201510028924 A CN201510028924 A CN 201510028924A CN 104761553 A CN104761553 A CN 104761553A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pteroic acid
acid
pteroic
para
crude product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510028924.7A
Other languages
English (en)
Inventor
张振宇
朱小玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou Yi Ze Medication Chemistry Science And Technology Ltd
Original Assignee
Changzhou Yi Ze Medication Chemistry Science And Technology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou Yi Ze Medication Chemistry Science And Technology Ltd filed Critical Changzhou Yi Ze Medication Chemistry Science And Technology Ltd
Priority to CN201510028924.7A priority Critical patent/CN104761553A/zh
Publication of CN104761553A publication Critical patent/CN104761553A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种蝶酸制备的方法，采用三胺基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和对氨基苯甲酸为原料，经过缩合得到粗品，再将粗品经过精制得到蝶酸。该方法具有原料易得、反应条件易控、得率高，易于实现工业化生产等优点，为蝶酸为原料的新药研究和生产提供了价廉质优的原料。

Description

一种制备蝶酸的方法
技术领域
本发明涉及蝶酸制备新方法，属于精细化工领域。
背景技术
蝶酸，化学名4-[[(2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酸，是一种蝶啶衍生物，蝶啶是从蝴蝶翅翼上分离出来的一种色素，故名蝶啶。蝶啶是由嘧啶和吡嗪两个环组成，也是维生素叶酸的组成部分，最近新药研究发现叶酸在动物体内具有靶向作用，它会引导药物分子进入指定细胞，从而起到药疗作用，蝶酸是合成这些含有叶酸载体药物的重要前体，低价格、高质量蝶酸的制备方法是研制及生产这类新药的重要保证。
蝶酸制备方法已有文献报到，如1972年Catherine在Analytical Biochemistry中披露了将叶酸通过酶解得到蝶酸，该法制得的蝶酸含量70％，再通过色谱柱分离得到含量98％以上的产品。ZL200680016287.0中披露了蝶酸的纯化方法，将叶酸酶解得到75％含量的蝶酸，再经过糖基阴离子交换树脂分离得到纯度较高的蝶酸。这两种方法类似，存在：1，叶酸降解成分复杂，易产生荧光物质，导致分离困难，通过结晶方法根本不能达到合格质量的蝶酸；2，利用色谱分离提纯仅限于实验室制备，应用于工业化生产会导致高生产成本，几乎没有应用价值。所以探寻一条适合工业化生产的制备方法尤为重要。
发明内容
本发明的目的是：提供一种原料廉价、易得，工艺路线短，成本低，可以实行工业化生产的蝶酸制备新方法。
实现本发明目的的技术方案是：
一种制备蝶酸的方法，采用三胺基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和对氨基苯甲酸为原料，经过缩合反应，过滤得到粗品，再将粗品经过精制得到蝶酸，具体制备步骤如下：
①将对氨基苯甲酸、三氨基羟基嘧啶硫酸盐、抗氧化剂加入水中，升温搅拌分散；
②滴加三氯丙酮水溶液，间歇加入碳酸钠水溶液调节pH，使之维持在一个范围内，在该pH下反应一定时间，反应结束后抽滤，滤饼即为蝶酸粗品；
③将蝶酸加入水中，再加入抗氧化剂，加热、调节pH至碱性、活性炭脱色、过滤、浓缩、过滤得到蝶酸钠盐；将盐溶解，用盐酸调节至酸性，生成淡黄色的沉淀，过滤、烘干得到蝶酸。
上的制备蝶酸的方法，优选对氨基苯甲酸、三氨基羟基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮重量用量比为1：2.5～3.0：2.5～3.0。
上述的制备蝶酸的方法，优选抗氧化剂为焦亚硫酸钠、维生素C和特丁基对苯二酚中一种，用量为对氨基苯甲酸摩尔量的1～5％。
上述的制备蝶酸的方法，优选在②中，反应液pH应维持在2～5，更优选2～4。
上述的制备蝶酸的方法，优选在③中，精制过程须分离出蝶酸钠盐。
本发明具有积极的效果：本发明技术方案制备蝶酸是用三胺基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和对氨基苯甲酸为原料，经过缩合、精制得到蝶酸成品。与已有文献方法采用叶酸为原料比，具有：1，原料价格较低，降低了成本，而且所用原料易得，产品纯度高；2，叶酸酶解含量只有70％，酶解过程中产生了大量的副产物，其中形成的荧光副产物很难除去，这样使得分离难度增加；本方法制备过程中不产生荧光副产物，通过重结晶的方法就可以进行蝶酸的纯化；3，本法得到的蝶酸粗品含量达到80％以上，后处理经过碱精制和酸精制含量即可达到要求，步骤简单、成本低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步具体描述，但不受此限制。实施例所用原料均为市场可以购得的工业品。本发明制备制备蝶酸是用三胺基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和对氨基苯甲酸为原料，经过缩合、精制得到蝶酸成品。
(实施例1)
制备蝶酸的具体制备步骤如下：SSSSS
①环合
在1L反应瓶中投入对氨基苯甲酸5g、三氨基羟基嘧啶13.3g、焦亚硫酸8.1g、水830g，升温至40度左右搅拌分散15分钟。
保持40℃时滴加103g 10％三氯丙酮水溶液，滴加完后插入PH计，间歇加入碳酸钠溶液调节PH，使之维持在PH2～4，在该PH下反应2.5小时。
随后保持40℃调节PH至3.0～3.5，在该PH下反应7-10小时，结束后抽滤，滤饼烘干，得到7.5克蝶酸粗品，含量83.1％，收率55.0％。
②碱精制方法：
蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量碱，充分搅拌，使蝶酸充分与碱反应生成蝶酸钠溶液，活性炭脱色，浓缩出部分水至蝶酸钠析出，冷却至室温，抽滤得到蝶酸钠。
③酸化：将蝶酸钠结晶料溶于水中，加入盐酸调节PH至3左右，保持搅拌并适量补加盐酸，至PH不变时，抽滤，烘干，得成品，含量98.5％。
(实施例2)
制备蝶酸的具体制备步骤如下：
①环合
在1L反应瓶中投入对氨基苯甲酸5g、三氨基羟基嘧啶14.3g、维生素C8g、水830g，升温至40度左右搅拌分散15分钟。
保持40℃时滴加133g三氯丙酮10％水溶液，滴加完后插入PH计，间歇加入碳酸钠粉末调节PH，使之维持在PH2～4，在该PH下反应2.5小时。
随后保持40℃调节PH至3.0～3.5，在该PH下反应7-10小时，结束后抽滤，滤饼烘干，得到6.52克蝶酸粗品，含量83.3％，收率48.1％。
②碱精制方法：
蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量碱，充分搅拌，使蝶酸充分与碱反应生成蝶酸钠，活性炭脱色，抽滤，得蝶酸钠溶液。
浓缩出部分水至蝶酸钠析出，冷却至室温，抽滤得到跌酸钠。
③酸化：将蝶酸钠结晶料溶于水中，加入盐酸调节PH至3左右，保持搅拌并适量补加盐酸，至PH不变时，抽滤，烘干，得成品，含量98.1％。
(实施例3)
制备蝶酸的具体制备步骤如下：
①环合
在1L反应瓶中投入对氨基苯甲酸5g、三氨基羟基嘧啶14.3g、特丁基对苯二酚8g、水830g，升温至40度左右搅拌分散15分钟。
保持40℃时滴加133g三氯丙酮10％水溶液，滴加完后插入PH计，间歇加入碳酸钠粉末调节PH，使之维持在PH2～4，在该PH下反应2.5小时。
随后保持40℃调节PH至3.0～3.5，在该PH下反应7-10小时，结束后抽滤，滤饼烘干，得到6.12克蝶酸粗品，含量82.1％，收率45.2％。
②碱精制方法：
蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量碱，充分搅拌，使蝶酸充分与碱反应生成蝶酸钠，活性炭脱色，抽滤，得蝶酸钠溶液。
浓缩出部分水至蝶酸钠析出，冷却至室温，抽滤得到跌酸钠。
③酸化：将蝶酸钠结晶料溶于水中，加入盐酸调节PH至3左右，保持搅拌并适量补加盐酸，至PH不变时，抽滤，烘干，得成品，含量97.2％。
(实施例4)
制备蝶酸的具体制备步骤如下：
①环合
在3L反应瓶中投入对氨基苯甲酸15g、三氨基羟基嘧啶37g、焦亚硫酸25g、水2500g，升温至40度左右搅拌分散15分钟。
保持40℃时滴加410g三氯丙酮10％水溶液，滴加完后插入PH计，间歇加入碳酸钠粉末调节PH，使之维持在PH2～4，在该PH下反应2.5小时。
随后保持40℃调节PH至3.0～3.5，在该PH下反应7-10小时，结束后抽滤，滤饼烘干，得到22.0克蝶酸粗品，含量83.5％，收率53.9％。
②碱精制方法：
蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量碱，充分搅拌，使蝶酸充分与碱反应生成蝶酸钠，活性炭脱色，抽滤，得蝶酸钠溶液。
浓缩出部分水至蝶酸钠析出，冷却至室温，抽滤得到蝶酸钠。
③酸化：将蝶酸钠结晶料溶于水中，加入盐酸调节PH至3左右，保持搅拌并适量补加盐酸，至PH不变时，抽滤，烘干，得成品，含量98.4％。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种制备蝶酸的方法，其特征在于：采用三胺基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和对氨基苯甲酸为原料，经过缩合反应，过滤得到粗品，再将粗品经过精制得到蝶酸，具体制备步骤如下：
①将对氨基苯甲酸、三氨基羟基嘧啶硫酸盐、抗氧化剂加入水中，升温搅拌分散；
②滴加三氯丙酮水溶液，间歇加入碳酸钠水溶液调节pH，使之维持在一个范围内，在该pH下反应一定时间，反应结束后抽滤，滤饼即为蝶酸粗品；
③将蝶酸加入水中，再加入抗氧化剂，加热、调节pH至碱性、活性炭脱色、过滤、浓缩、过滤得到蝶酸钠盐；将盐溶解，用盐酸调节至酸性，生成淡黄色的沉淀，过滤、烘干得到蝶酸。
2.根据权利要求1所述的制备蝶酸的方法，其特征在于：对氨基苯甲酸、三氨基羟基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮重量用量比为1：2.5～3.0：2.5～3.0。
3.根据权利要求1所述的制备蝶酸的方法，其特征在于：抗氧化剂为焦亚硫酸钠、维生素C和特丁基对苯二酚中一种，用量为对氨基苯甲酸摩尔量的1～5％。
4.根据权利要求1所述的制备蝶酸的方法，其特征在于：在②中，反应液pH应维持在2～5。
5.根据权利要求4所述的制备蝶酸的方法，其特征在于：在②中，反应液pH应维持在2～4。
6.根据权利要求1所述的制备蝶酸的方法，其特征在于：在③中，精制过程须分离出蝶酸钠盐。
CN201510028924.7A 2015-01-20 2015-01-20 一种制备蝶酸的方法 Pending CN104761553A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510028924.7A CN104761553A (zh) 2015-01-20 2015-01-20 一种制备蝶酸的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510028924.7A CN104761553A (zh) 2015-01-20 2015-01-20 一种制备蝶酸的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104761553A true CN104761553A (zh) 2015-07-08

Family

ID=53643693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510028924.7A Pending CN104761553A (zh) 2015-01-20 2015-01-20 一种制备蝶酸的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104761553A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109734717A (zh) * 2019-01-24 2019-05-10 苏州华健瑞达医药技术有限公司 蝶酸新晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2560617A (en) * 1948-07-31 1951-07-17 Upjohn Co Condensation of dihaloalkylaminobenzoates with aminohydroxypyrimidine
US4298735A (en) * 1979-04-30 1981-11-03 Union Carbide Corporation Folic acid derivatives
US4314988A (en) * 1979-10-31 1982-02-09 Baker Instruments Corp. Folic acid derivatives and process for preparation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2560617A (en) * 1948-07-31 1951-07-17 Upjohn Co Condensation of dihaloalkylaminobenzoates with aminohydroxypyrimidine
US4298735A (en) * 1979-04-30 1981-11-03 Union Carbide Corporation Folic acid derivatives
US4314988A (en) * 1979-10-31 1982-02-09 Baker Instruments Corp. Folic acid derivatives and process for preparation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WALLER, COY W.等: "Synthesis of Pteroylglutamic Acid (Liver L. casei Factor) and Pteroic Acid. I", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》, vol. 70, 31 December 1948 (1948-12-31), pages 22 *
谢振华: "叶酸精制工艺的改进", 《江苏化工》, vol. 33, no. 3, 30 June 2005 (2005-06-30), pages 37 - 39 *
陈文华: "叶酸的合成", 《中国医药工业杂志》, vol. 45, no. 6, 31 December 2014 (2014-12-31), pages 511 - 512 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109734717A (zh) * 2019-01-24 2019-05-10 苏州华健瑞达医药技术有限公司 蝶酸新晶型及其制备方法
CN109734717B (zh) * 2019-01-24 2022-03-22 苏州华健瑞达医药技术有限公司 蝶酸新晶型及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102558559B (zh) 一种连续法合成小分子羟基硅油的方法
CN103804438B (zh) 一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法
CN106349245A (zh) 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途
KR20180127347A (ko) 환원형 글루타티온의 결정 및 그 제조 방법
CN113173607A (zh) 一种三氯氨络铂酸钾的合成方法
CN106146560B (zh) 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法
CN104761553A (zh) 一种制备蝶酸的方法
CN102060782A (zh) 制备氯代嘧啶或其类似物的方法
CN102295648B (zh) 斑蝥素酸钙及其制备方法
CN102020593A (zh) 从发酵液中直接结晶制备L-精氨酸-α-酮戊二酸盐的工艺
CN101891172A (zh) 一种食品级磷酸氢二钠的制备方法
CN106518962B (zh) 一种从酵母细胞中制备还原型谷胱甘肽的方法
CN102838656B (zh) 一种l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法
CN102260299A (zh) 一种倍花单宁酸的制备方法
CN102746244B (zh) 一种奥替拉西钾的精制方法
CN116063358B (zh) 一种辅酶ii有关物质的制备方法
CN103725726B (zh) 酶法合成辛伐他汀的制备方法
CN104334561B (zh) 化合物jk12a及其制备
CN102502570A (zh) 一种医药用偏钒酸钠的生产方法
CN102578369B (zh) 利用生产l-谷氨酰胺的废液制备饲料的方法
CN106316873A (zh) 一种左旋肉碱的新型制备方法
CN105732518A (zh) 一种三磺酸根离子液体催化制备嘧啶酮衍生物的方法
CN116063358A (zh) 一种辅酶ii有关物质的制备方法
CN103992259B (zh) L-吡咯烷酮羧酸的合成新工艺
CN103172532B (zh) 一种乙二胺四醋酸钙二钠的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150708

RJ01 Rejection of invention patent application after publication