CN110655467A - 一种茚达特罗中间体m的制备方法 - Google Patents

一种茚达特罗中间体m的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110655467A
CN110655467A CN201810716043.8A CN201810716043A CN110655467A CN 110655467 A CN110655467 A CN 110655467A CN 201810716043 A CN201810716043 A CN 201810716043A CN 110655467 A CN110655467 A CN 110655467A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indacaterol
reaction
compound
formula
copper
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810716043.8A
Other languages
English (en)
Inventor
张成飞
李强
张静
丁丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANJIN PHARMACEUTICALS GROUP CORP
Original Assignee
TIANJIN PHARMACEUTICALS GROUP CORP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANJIN PHARMACEUTICALS GROUP CORP filed Critical TIANJIN PHARMACEUTICALS GROUP CORP
Priority to CN201810716043.8A priority Critical patent/CN110655467A/zh
Publication of CN110655467A publication Critical patent/CN110655467A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种茚达特罗中间体M：5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺的制备方法，以正丁醛为起始物，经缩合得二醛中间体I，I经烯醇化得到II，II与3‑环戊烯胺经D‑A反应得到中间体III，再经脱水反应直接得到目标产物。本技术方案工艺简单，步骤短，后处理简便，避免了危险的催化氢化；反应原料便宜易得，具有绿色节能的优点；反应收率高，产品质量高，工艺成本低。

Description

一种茚达特罗中间体M的制备方法
技术领域
本发明涉及一种原料药关键中间体的合成工艺方法，具体涉及茚达特罗中间体M5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺的合成工艺和方法。
背景技术
茚达特罗(Indacaterol，化学名：(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)，属于长效吸入β2受体激动剂(LABA)类，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点。本品由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名昂润是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。头对头临床研究数据显示，与沙美特罗(LABA类早期药物)相比，茚达特罗可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标，同时其安全性和耐受性良好；与噻托溴胺(LAMA类药物)相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。
5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺是合成茚达特罗的关键中间体，目前已报道的合成路线如下几种：
路线1文献：J.Med.Chem.,2010,53,3675-3684，公开了制备茚达特罗关键中间体的方法：
该路线使用了昂贵的原料邻二乙基苯，第二步环化反应会生成大量的异构体，第三步使用了价格昂贵的钯碳做催化剂同时大量使用硫酸和醋酸作为溶剂，不仅易引入元素杂质，而且对环保产生较大压力，不适合工业化生产。
路线2美国专利US693341B2(Org.ProcessRes.Dev.,2006,10,135-141)公开了一下制备茚达特罗中间体的方法:
Figure BDA0001717670490000021
该路线以2-茚胺为起始原料，仍然昂贵，步骤中多次使用到钯碳催化剂，反应成本高不利于工业化生产。
路线3中国专利CN103360264A公开了如下制备茚达特罗中间体M的方法:
Figure BDA0001717670490000022
该路线以乙苯为原料，实际上是综合了路线1和路线2两种方法，虽然避免了昂贵钯碳催化剂的使用，但反应步骤长，收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种起始原料易得，反应步骤较少，工艺简单，后处理方便的茚达特罗中间体M的制备方法。
本发明的技术方案是：
一种茚达特罗中间体M：5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺的制备方法，包括以下步骤
Figure BDA0001717670490000031
(1)在极性溶剂中，三乙胺、吡啶和铜试剂存在下，正丁醛发生反应，得式I化合物；
(2)式I化合物与三乙胺反应后得式II化合物；加入3-环戊烯胺，加热反应得式III化合物；
(3)式III化合物与强酸溶液加热反应得5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺。
所述茚达特罗中间体M的制备方法，步骤(1)中反应时温度为25～60℃。
所述茚达特罗中间体M的制备方法，步骤(1)中所述铜试剂选自氯化铜、溴化铜、硝酸铜、硫酸铜中的一种。
所述茚达特罗中间体M的制备方法，步骤(1)中所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种。
所述茚达特罗中间体M的制备方法，步骤(1)中铜试剂与正丁醛的摩尔比为0.1～0.3：1；三乙胺与正丁醛的摩尔比为0.1～0.3:1；吡啶与正丁醛的摩尔比为0.1～0.3:1。
所述茚达特罗中间体M的制备方法，步骤(2)中所述加热反应的温度为60～120℃。
所述茚达特罗中间体M的制备方法，步骤(2)中反应溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢萘。
所述茚达特罗中间体M的制备方法，步骤(2)中所述三乙胺与式I化合物的摩尔比为0.1～0.3:1；所述3-环戊烯胺与式I化合物的摩尔比为1.0～1.3:1。
所述茚达特罗中间体M的制备方法，步骤(3)中所述强酸溶液选自50％～60％硫酸或45％～85％的磷酸，酸性溶液的用量为反应物的4～6倍体积。
所述茚达特罗中间体M的制备方法，步骤(3)中所述反应的反应温度为120～180℃。
步骤(1)～(3)后处理所用溶剂均为二氯甲烷。
本发明按上述路线，以正丁醛为起始物，经缩合得二醛中间体I，I经烯醇化得到II，II与3-环戊烯胺经D-A反应得到中间体III，再经脱水反应直接得到目标产物。
本技术方案工艺简单，步骤短，后处理简便，避免了危险的催化氢化；反应原料便宜易得，具有绿色节能的优点；反应收率高，产品质量高，工艺成本低。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1式I化合物的制备
Figure BDA0001717670490000041
实施例1-1
氮气保护下，1L反应瓶中加入36g正丁醛(0.5mol)、6.7g氯化铜、5g三乙胺和4g吡啶，加入500mL甲醇，调节温度在25℃左右，搅拌反应。TLC检测反应结束后，过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲醇，加二氯甲烷400mL溶解残余物，用1N的盐酸水溶液400mL处理，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得油状产物60g，HPLC含量83％，收率85％。
实施例1-2
氮气保护下，1L反应瓶中加入36g正丁醛、33g溴化铜、10g三乙胺和9g吡啶，加入750mL乙醇，加热到35℃左右，搅拌反应。TLC检测反应结束后，过滤除去不溶物，滤液浓缩除去乙醇，加二氯甲烷400mL溶解残余物，用1N的盐酸水溶液400mL处理，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得油状产物62g，HPLC含量85％，收率87％。
实施例1-3
氮气保护下，1L反应瓶中加入36g正丁醛、12.0g硫酸铜、15g三乙胺和11g吡啶，加入600mL异丙醇，加热到45℃左右，搅拌反应。TLC检测反应结束后，过滤除去不溶物，滤液浓缩除去异丙醇，加二氯甲烷400mL溶解残余物，用1N的盐酸水溶液400mL处理，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得油状产物59g，HPLC含量83％，收率83％。
实施例2式III化合物的制备
Figure BDA0001717670490000051
实施例2-1
将71g式I化合物置于1000mL反应瓶中，加入甲苯500mL溶解，室温下加入5mL三乙胺，搅拌反应1小时后再加入3-环戊烯胺41g，加热至90℃搅拌反应。减压浓缩除去甲苯，用二氯甲烷溶解残余物，等体积水洗涤，分液，弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得类白色固体96g，收率84％，HPLC含量89％。
实施例2-2
将71g式I化合物置于1000mL反应瓶中，加入二甲苯500mL溶解，室温下加入10mL三乙胺，搅拌反应1小时后再加入3-环戊烯胺48g，加热至70℃搅拌反应。减压浓缩除去二甲苯，用二氯甲烷溶解残余物，等体积水洗涤，分液，弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得类白色固体95g，收率84％，HPLC含量87％。
实施例2-3
将71g式I化合物置于1000mL反应瓶中，加入四氢萘500mL溶解，室温下加入12mL三乙胺，搅拌反应1小时后再加入3-环戊烯胺53g，加热至110℃搅拌反应。减压浓缩除去四氢萘，用二氯甲烷溶解残余物，等体积水洗涤，分液，弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得类白色固体93g，收率83％，HPLC含量91％。
实施例3目标产物5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺的制备
Figure BDA0001717670490000061
实施例3-1
将11.2g产物III加入250mL反应瓶中，室温下加入60％硫酸50mL，加热至160℃反应2h，降至室温，所得黄色溶液倒入冰水中，用NaOH中和至中性后用二氯甲烷萃取，分出有机相，干燥，浓缩，残余物用盐酸乙酯处理析出固体，过滤出固体，红外干燥得类白色固体8g，收率84％，HPLC含量96％。
实施例3-2
将11.2g产物III加入250mL反应瓶中，室温下加入70％硫酸55mL，加热至120℃反应2h，降至室温，所得黄色溶液倒入冰水中，用NaOH中和至中性后用二氯甲烷萃取，分出有机相，干燥，浓缩，残余物用盐酸乙酯处理析出固体，过滤出固体，红外干燥得类白色固体8.2g，收率87％，HPLC含量95％。
实施例3-3
将11.2g产物III加入250mL反应瓶中，室温下加入60％磷酸60mL，加热至180℃反应2h，降至室温，所得黄色溶液倒入冰水中，用NaOH中和至中性后用二氯甲烷萃取，分出有机相，干燥，浓缩，残余物用盐酸乙酯处理析出固体，过滤出固体，红外干燥得类白色固体8.6g，收率91％，HPLC含量97％。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (10)

1.一种茚达特罗中间体M的制备方法，其特征在于：所述M为5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺，包括以下步骤
(1)在极性溶剂中，三乙胺、吡啶和铜试剂存在下，正丁醛发生反应，得式I化合物；
(2)式I化合物与三乙胺反应后得式II化合物；加入3-环戊烯胺，加热反应得式III化合物；
(3)式III化合物与强酸溶液加热反应得5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺。
2.根据权利要求1所述的茚达特罗中间体M的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述铜试剂选自氯化铜、溴化铜、硝酸铜、硫酸铜中的一种。
3.根据权利要求1所述的茚达特罗中间体M的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种。
4.根据权利要求1所述的茚达特罗中间体M的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应温度为25～60℃。
5.根据权利要求1所述的茚达特罗中间体M的制备方法，其特征在于：步骤(1)中铜试剂与正丁醛的摩尔比为0.1～0.3：1；三乙胺与正丁醛的摩尔比为0.1～0.3:1；吡啶与正丁醛的摩尔比为0.1～0.3:1。
6.根据权利要求1所述的茚达特罗中间体M的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述加热反应的温度为60～120℃。
7.根据权利要求6所述的茚达特罗中间体M的制备方法，其特征在于：步骤(2)中反应溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢萘。
8.根据权利要求1所述的茚达特罗中间体M的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述三乙胺与式I化合物的摩尔比为0.1～0.3:1；所述3-环戊烯胺与式I化合物的摩尔比为1.0～1.3:1。
9.根据权利要求1所述的茚达特罗中间体M的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中所述强酸溶液选自50％～60％硫酸或45％～85％的磷酸。
10.根据权利要求1所述的茚达特罗中间体M的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述反应的反应温度为120～180℃。
CN201810716043.8A 2018-06-29 2018-06-29 一种茚达特罗中间体m的制备方法 Withdrawn CN110655467A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810716043.8A CN110655467A (zh) 2018-06-29 2018-06-29 一种茚达特罗中间体m的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810716043.8A CN110655467A (zh) 2018-06-29 2018-06-29 一种茚达特罗中间体m的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110655467A true CN110655467A (zh) 2020-01-07

Family

ID=69027266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810716043.8A Withdrawn CN110655467A (zh) 2018-06-29 2018-06-29 一种茚达特罗中间体m的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110655467A (zh)

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUNG V.PHAM ETAL: ""Intramolecular Diels-Alder Reactions of Cycloalkenones:Stereoselectivity,Lewis Acid Acceleration, and Halogen Substituent Effects"", 《J.AM.CHEM.SOC》 *
SHIOW-JEN JIN ETAL: ""Copper-Mediated Oxygenation of Aldehydes and Internal Cannizzaro-like Rearrangement of Phenylglyoxal"", 《J.ORG.CHEM》 *
VINCENT E.ZIFFLE ETAL: ""Conversion of 1,4-Diketones into para-Disubstituted Benzenes"", 《J.ORG.CHEM》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112679420B (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
CN111511722A (zh) 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物
CN104250232A (zh) 一种帕瑞昔布钠的制备方法
JP2005507900A (ja) シタロプラムの製造方法
CN111747887A (zh) 一种马来酸氯苯那敏的制备方法
CN114773176B (zh) 一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用
CN110218189B (zh) 一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法
CN110655467A (zh) 一种茚达特罗中间体m的制备方法
CN114591273B (zh) N-甲基-n’-四氢呋喃甲酰基丙二胺草酸盐的合成方法及应用
CN105820174A (zh) 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法
CN115960059A (zh) 一种高产率高纯度合成呋塞米杂质d的方法
CN111440181B (zh) 含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物及其合成方法
CN114478290A (zh) 奥司他韦中间体的合成方法
CN112479993A (zh) 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
KR20030068583A (ko) 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된제조 방법
CN110845410A (zh) 一种一锅法制备6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的方法
CN111320622A (zh) 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法
CN112358447B (zh) 7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法
CN106316885B (zh) 一种3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备方法
CN113754715B (zh) （5r）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法
CN116874392B (zh) 一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法
CN112457243B (zh) 7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法
CN113429333B (zh) 一种加雷沙星中间体的合成方法
CN110606830B (zh) 一种哌嗪套用生产磷酸哌喹中间体喹啉哌嗪盐酸盐的方法
CN108395408B (zh) 一种药物中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
CB02 Change of applicant information

Address after: 300 457 days north of Xinye Jiujie Street and east of Xinhuan West Road, Dongli District Development Zone, Tianjin

Applicant after: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd

Address before: 300 457 days north of Xinye Jiujie Street and east of Xinhuan West Road, Dongli District Development Zone, Tianjin

Applicant before: TIANJIN PHARMACEUTICALS Group Corp.

CB02 Change of applicant information
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20200107

WW01 Invention patent application withdrawn after publication