ES2218382T3

ES2218382T3 - Procedimiento para la preparacion de acido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1h-pirrolizin-5-ilacetico.

Info

Publication number: ES2218382T3
Application number: ES01905691T
Authority: ES
Inventors: Thomas Kammermeier; Stefan Laufer; Philipp Merckle; Hans-Gunter Striegel
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 2000-01-28
Filing date: 2001-01-26
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2021-01-26
Also published as: JP5143326B2; EE05125B1; PT1252164E; SK286608B6; EP1252164B1; HRP20020707A2; UA72580C2; EP1252164A1; EE200200417A; EA004938B1; IS2404B; NZ520429A; US6417371B1; HUP0300604A2; KR20020075895A; CA2397767C; PL208027B1; CN1396922A; US20020028953A1; ZA200206832B

Abstract

Procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula I donde el compuesto de **fórmula** se hace reaccionar con cloruro de oxalilo y el producto obtenido se trata con hidrazina y un hidróxido de metal alcalino en fase acuosa a una temperatura de 120 a 180ºC en presencia de un mono- o dialcohol alifático con un punto de ebullición de al menos 140ºC; tras completar el tratamiento se produce un sistema trifásico mediante adición de un éter y se obtiene el compuesto acidificando la fase intermedia.

Description

Procedimiento para la preparación de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para preparar ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético (ML 3000) así como a un nuevo polimorfo de ML 3000 que se designa como polimorfo A.

El ML 3000 es un inhibidor prometedor de la ciclooxigenasa y de la 5-lipooxigenasa y, por ello, es apropiado para el tratamiento de problemas de tipo reumático y para el tratamiento preventivo de problemas de alergias inducidas; a tal fin, véase, por ejemplo, Drugs of the Future 1995, 20 (10): 1007-1009. En esta publicación también se describe una posible vía para su preparación. Otras posibilidades de preparación se describen también en los documentos EP-A-397175, WO95/32970, WO95/32971, WO95/32972, Archiv der Pharmazie 312, 896-907 (1979) y 321, 159-162 (1988); J. Med. Chem. 1994 (37), 1894-1897, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997). En todos estos procesos de síntesis, la obtención de la estructura principal de pirrolizina se lleva a cabo siguiendo el método indicado en el siguiente esquema de reacción:

1

La reacción se realiza en cloruro de metileno, etanol o dietil éter. El bromuro de hidrógeno liberado en la reacción se atrapa en una disolución acuosa de bicarbonato sódico.

La introducción del radical de ácido acético en la posición 5 se consigue mediante reacción con diazoacetato o con un cloruro de oxal éster y posterior hidrólisis o hidrólisis y reducción del grupo cetónico con hidrazina.

En Arch. Pharm. 312, 896-907 (1979) se describe la siguiente reacción:

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La reacción se lleva a cabo en benceno como disolvente. El grupo -COCOCl no se convierte luego en un grupo acetato, sino que se hace reaccionar con dietilamina.

En los documentos WO95/32970, WO95/32971 y WO95/32972 se describe la introducción del grupo acetato en compuestos estructuralmente relacionados con el ML-3000 mediante la reacción de tales compuestos de pirrolizina con cloruro de oxalilo o cloruro de etiloxalilo y su posterior reducción con hidrazina e hidróxido de potasio (variante de Huang Minlon de la reducción de Wolff -Kishner). Información más detallada del procedimiento experimental únicamente se encuentra en el Ejemplo 5C del documento WO95/32971. La reacción posterior del compuesto de pirrolizina con cloruro de oxalilo se lleva a cabo en THF. Se agregan agua e hidrato de hidrazina al producto de reacción y el tetrahidrofurano se destila, el residuo se trata con dietilenglicol y con hidróxido de potasio y se calienta hasta 140ºC con eliminación simultánea del agua. La mezcla de reacción se trata posteriormente con agua, se acidifica y el ácido carboxílico precipitado se extrae en dietil éter. El producto se purifica agitando la solución etérea durante un tiempo sobre un agente desecante, como sulfato de sodio anhidro o sulfato de magnesio, y dejando reposar, a continuación se filtra el sulfato saturado con agua y finalmente se evapora el éter calentando. La sustancia que cristaliza a partir de las aguas madres concentradas se combina y se seca.

Para la preparación industrial de ML 3000 se prefiere la introducción del grupo acetato utilizando cloruro de oxalilo. Sin embargo, se demostró que tras la reacción precedente, en el proceso previo para el aislamiento y purificación del material crudo, el rendimiento decrece en gran medida y se forman nuevamente productos procedentes de su descomposición en el paso de purificación y, adicionalmente, durante el secado, de modo que es necesaria una posterior purificación minuciosa del ML 3000, por ejemplo mediante recristalización, a fin de obtener la suficiente calidad farmacéutica.

En el proceso de preparación recién mencionado, se purificaron y cristalizaron compuestos análogos en estructura al ML 3000 mediante los siguientes métodos.

En J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897, la solución etanólica alcalina de la sal sódica de ML 3000 obtenida de la hidrólisis del etil éster se acidifica con ácido fosfórico y se extrae con una mezcla de 3 partes de dietil éter y 1 parte de cloruro de metileno. El sólido que queda tras secado sobre sulfato de sodio y después de eliminar la mezcla disolvente se resuspende utilizando diisopropil éter, se filtra y se seca. Para la preparación de ML 3000, se hace referencia a Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988) (para la discusión, véase más abajo).

En Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997), se obtienen estructuras heterocíclicas análogas a ML 3000 formadas a partir de precursores de 2-oxoaceto de acuerdo con el método Huang-Minlon, concentrando los eluatos obtenidos a partir de una columna corta de gel de sílice utilizando dietil éter.

En Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988), los ésteres etílicos de algunos ácidos relacionados estructuralmente con ML 3000 se hidrolizan en KOH en etanol; después de la hidrólisis, los ácidos de las aguas madres acuosas/etanólicas se liberan de las sales de potasio por medio de ácido fosfórico 6% y se extraen en dietil éter. Tras reducir su volumen, los ácidos se adsorben en óxidos de aluminio neutros. Tras la elución con éter de las impurezas neutras, los ácidos carboxílicos se liberan del soporte mineral mediante una disolución acuosa de dihidrogenofosfato sódico y a se extraen en dietil éter. Este segundo extracto en dietil éter se concentra mediante cristalización, los cristales se separan y, tras agregar pentano para precipitar una segunda fracción de cristales, el volumen del agua madre etérea se reduce nuevamente.

En la tesis de Kiefer (Frankfurt, 1992) para la preparación de un análogo de ácido pirrolizin-5-ilacético, el ácido 2-oxoacético correspondiente se somete al método de reducción de Huang-Minlon. Antes de la liberación del ácido pirrolizin-5-ilacético contenido en la mezcla de reacción como sal de potasio, se eliminan las impurezas y contaminantes neutros a alcalinos por extracción preliminar de la fase del producto acuoso/alcalino con acetato de etilo. A continuación, se hace precipitar el ácido carboxílico con HCl 6N y se extrae en dietil éter. Los extractos de dietil éter se lavan con agua, se secan y el disolvente se elimina por completo hasta que aparece un sólido cristalino, el cual se lava luego con dietil éter en frío.

En Tetrahedron 55 (1999), 5145-5156 se describe una síntesis alternativa de ML 3000 en ocho etapas. Las etapas clave consisten en una biciclación ácida térmica de un aminoéster \omega-acetilénico y una reacción de copulación cruzada de Suzuki entre un heteroariltriflato y ácido (4-clorofenil)bórico.

Diversas muestras de polvo cristalino de ML 3000 preparadas de acuerdo con los métodos conocidos previamente se estudiaron con rayos X en refractómetros de polvo y los refractogramas, los espectros del polvo, se compararon entre sí. Las muestras de sustancia se investigaron además mediante métodos de calorimetría por barrido diferencial (DSC) o utilizando el método termogravimétrico (TGA). Las mediciones de refractometría de polvo y las mediciones DSC indican que, tras la cristalización a partir de dietil éter, inicialmente la sustancia se forma como un eter-solvato en la forma cristalina de bastoncillos. En la cristalización a partir de acetato de etilo también se forma análogamente un solvato con acetato de etilo en forma de rombos. Se ha demostrado que estos solvatos son inestables. Se descomponen al vacío y/o a temperaturas elevadas liberándose tan sólo de forma incompleta el disolvente enlazado para obtener numerosas sustancias amorfas que, además, contienen disolvente residual en el cual pueden detectarse elevadas cantidades de productos de descomposición tras el secado. Para los solvatos, se encontraron cambios de la temperatura de desolvatación característica mediante técnicas DSC.

El ML 3000, que se obtiene como sal potásica mediante su procesado con hidracina y que se precipita luego a partir de la mezcla de reacción acidificada con un ácido inorgánico, también contiene hidracina, productos secundarios y productos de descomposición (producto de descarboxilación y también dímeros) como contaminantes además de las sales de potasio, poco hidrosolubles. Esto requirió de operaciones de purificación adicionales. Por ejemplo, para eliminar los compuestos de hidracina, el ácido cristalino crudo tuvo que ser lavado varias veces con ácidos inorgánicos diluidos o su solución tuvo que ser extraída a fin de reducir hasta un rango de cantidad residual inofensiva el contenido de hidracina en la sustancia pura.

Ninguno de los procesos publicados hasta ahora permitió obtenero un material en los límites apropiados para su administración a seres humanos.

En consecuencia, la presente invención tiene por objeto poner a disposición un proceso para preparar ML 3000 en el que el ML 3000 obtenido sea de alta pureza y en una forma cristalina definida.

Sorprendentemente, actualmente se ha encontrado que este objetivo se alcanza si el correspondiente compuesto de pirrolizina se hace reaccionar con cloruro de oxalilo e hidracina, y el producto de reacción se somete a una preparación especial. Adicionalmente se encontró que durante esta preparación se forma un nuevo polimorfo ML 3000 (poli-
morfo A).

La presente invención se refiere, en consecuencia, a un proceso para preparar el compuesto de Fórmula I

\hbox{(ML 3000)}

3

donde el compuesto de Fórmula III

4

se hace reaccionar con cloruro de oxalilo y el producto obtenido se trata con hidrazina y un hidróxido alcalino en fase acuosa a temperatura elevada; tras completar el tratamiento, se produce un sistema trifásico por adición de un éter que no es miscible o que es sólo parcialmente miscible con agua, y se obtiene el compuesto de Fórmula I por acidificación de la fase intermedia.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1: Diagrama DSC de un polimorfo cristalino (polimorfo A) de ML 3000

Fig. 2: Espectro IR del polimorfo A

Fig. 3: Espectro de difracción de rayos X del polimorfo A

Fig. 4: Diagrama DSC del solvato de acetato de etilo de ML 3000 (polimorfo C)

Fig. 5: Espectro IR del polimorfo C

Fig. 6: Diagrama de difracción de rayos X del polimorfo C

Fig. 7: Diagrama DSC de los dietil eteratos de ML 3000 (polimorfo E)

Fig. 8: Espectro IR del polimorfo E

Fig. 9: Diagrama de difracción de rayos X del polimorfo E.

La preparación del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro -1H-pirrolizin-5-ilacético (ML 3000) utilizando el proceso según la invención puede mostrarse mediante las siguientes ecuaciones de reacción, comenzando a partir del compuesto de Fórmula IV

5

El compuesto de Fórmula IV es conocido. Se describe, por ejemplo, en Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988). Puede prepararse por reacción de cloruro de bencil -magnesio con 3,3-dimetil-4-clorobutironitrilo, tal como describe en
J. Med. Chem. 37, 1894-1987 (1994). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como un éter o un hidrocarburo como tolueno. El compuesto de Fórmula IV se hace reaccionar luego con una \omega-bromo-4-cloroacetofenona de Fórmula V. El compuesto \omega-bromo-4-cloroacetofenona y su preparación son conocidos y están descritos, por ejemplo, en Bull. Soc. Chim. Fr. 21, 69 (1899).

Normalmente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar. Los disolventes orgánicos polares apropiados son, en particular, alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono, como metanol, etanol, isopropanol, o éteres como dietil éter, THF o dioxano. Los reactivos pueden emplearse en cantidades equimolares. Sin embargo, normalmente se emplea la \omega-bromo-4-cloroacetofenona en exceso, por ejemplo en una cantidad de hasta el 40% en moles.

A fin de recoger el bromuro de hidrógeno liberado en la reacción, ésta se lleva a cabo en presencia de una base. Como base inorgánica preferente se emplea, en particular, un hidrogenocarbonato de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino, prefiriéndose sobre todo los correspondientes de sodio y potasio. Puede utilizarse una base inorgánica en solución acuosa. Sin embargo, se comprueba que es más ventajoso usar una base inorgánica, especialmente en forma sólida. Esto facilita la separación de los productos de reacción inorgánicos y reduce el espectro de productos secundarios. La base inorgánica se emplea, en general, en cantidades equimolares, según la cantidad de bromuro de hidrógeno liberado. Sin embargo, es conveniente un exceso de base inorgánica, por ejemplo de hasta 1,8 equivalentes. Además, es preferible llevar a cabo la reacción sin luz. La temperatura de reacción puede variar dentro de un amplio rango. Se lleva a cabo, empero, en un rango que oscila entre 0 y 50ºC.

El compuesto de Fórmula III puede obtenerse de una manera usual, eliminando las sales formadas y el disolvente. El compuesto de Fórmula III se obtiene así con un rendimiento de al menos un 40% y con una pureza de al menos un 97%. En particular, el contenido de isómero con el grupo 4-clorofenilo en posición 5 no supera el 1,5% aproximadamente, normalmente no supera aproximadamente un 1%.

A continuación, el compuesto de Fórmula III se hace reaccionar con cloruro de oxalilo. Normalmente se usa un disolvente orgánico inerte, tal como un éter, en particular dietil éter, metil t-butil éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo como tolueno, o un hidrocarburo clorado como cloruro de metileno. Es preferente el uso de tetrahidrofurano.

En general, la temperatura de reacción oscila entre -20 y +30ºC. Para conseguir este rango, la reacción, exotérmica, se controla mediante la velocidad de adición del cloruro de oxalilo y/o por enfriamiento de la mezcla de reacción. De esta forma se obtiene el compuesto de Fórmula II.

Posteriormente, la mezcla de reacción se pone en contacto con agua para hidrolizar el exceso de cloruro de oxalilo. Sorprendentemente, la hidrólisis del compuesto de Fórmula II para formar el correspondiente ácido carboxílico no se produce aquí.

La mezcla de reacción se trata, a continuación, con un reactivo apropiado para la reducción del grupo cetocarbonilo en posición 5 y formación del grupo acetato. Para este propósito es preferente el uso de hidracina (reducción de Wolff-Kishner). La variante de Huang-Minlon, en la cual la reacción con hidrazina se lleva a cabo en un alcohol de alto punto de ebullición y en presencia de un hidróxido de metal alcalino, ha mostrado ser particularmente conveniente. Se utiliza un procedimiento adecuado de forma que el disolvente empleado para la reacción con cloruro de oxalilo se elimine, al menos en parte, antes o después de agregar el alcohol de alto punto de ebullición. Luego se agrega hidrazina, en particular hidrato de hidrazina, y la temperatura de reacción se eleva hasta aprox. 70-80ºC a fin de eliminar por destilación cualquier disolvente que pueda quedar. A continuación, la temperatura de reacción se eleva hasta
120-180ºC, en particular 130 a 160ºC. El hidróxido de metal alcalino se agrega en forma sólida o como en disolución acuosa concentrada, pero preferentemente en forma sólida. El tiempo de adición no es crítico, pero conviene que se realice tras eliminar el disolvente residual utilizado para la reacción con cloruro de oxalilo. Se usa preferentemente hidróxido de potasio.

Como alcohol de alto punto de ebullición, particularmente se emplea un mono- o dialcohol alifático con un punto de ebullición de al menos 140ºC. Los alcoholes apropiados son etilenglicol, etilenglicol monometil éter, etc. y en particular dietilenglicol.

El tiempo de reacción oscila en general entre 30 a 300 minutos.

Los constituyentes volátiles a la temperatura de reacción, que son esencialmente agua, hidrazina y posiblemente residuos del disolvente utilizado para la reacción con cloruro de oxalilo, se eliminan convenientemente, por ejemplo mediante destilación.

Tras concluir la reacción, el medio de reacción se mezcla con un éter (disolvente etéreo) y con agua o con agua que contenga un electrolito (por ejemplo, con NaCl). Se emplea preferentemente un éter parcialmente miscible con agua. Los éteres que pueden utilizarse son, por ejemplo, metil t-butil éter, tetrahidrofurano y, en particular, dietil éter.

Como resultado de la adición de éter se forma un sistema trifásico. La fase superior es una fase éter que contiene las impurezas orgánicas presentes. La fase inferior es una fase acuosa fuertemente alcalina que contiene los constituyentes inorgánicos. La fase intermedia es una fase oleosa que consiste esencialmente en una sal de ML-3000 con el hidróxido alcalino utilizado en la reacción, que es poco soluble en la fase de agua alcalina con contenido de dietilenglicol. Sorprendentemente, se encontró que la fase intermedia contiene la sal de ML-3000 con alta pureza.

Las fases se separan y la fase intermedia se trata con una mezcla de agua y un éter tan sólo parcialmente miscible con agua, por ejemplo dietil éter o metil t-butil éter, y se acidifica hasta un pH de 1 a 2 aproximadamente utilizando ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido oxálico o ácido cítrico. El ML-3000 se disuelve posteriormente en una fase de éter. Si se desea, esta fase de éter puede someterse a procesos de extracción posteriores bien con un ácido o con agua a la manera usual. Si se desea, también puede realizarse un paso de purificación posterior tratando con carbono activo o con otros adsorbentes (por ejemplo bentonita, etc.).

La cantidad de éter y agua que se agrega para la formación del sistema trifásico no es determinante. En general, se emplean en una cantidad suficiente para formar las fases y que permita su fácil separación. En general, se emplean de 5 a 10 partes en peso de agua y de 3 a 20 partes en peso de éter en relación al compuesto de partida.

La recuperación de ML-3000 de la fase de éter puede llevarse a cabo de diversas maneras. Por ejemplo, puede evaporarse el éter y recuperarse el ML-3000 por cristalización a partir de acetato de etilo o isopropanol. En este caso, cristaliza un solvato del éter, si se trata de dietil éter éste contiene 1 molécula de disolvente por 2 moléculas de ML-3000. Si se emplea acetato de etilo se obtiene el solvato correspondiente con una molécula de acetato de etilo por 2 moléculas de ML-3000.

Sin embargo, es preferible agregar al menos un hidrocarburo que tenga un punto de ebullición superior al del éter en la fase etérea, si es este caso se destila al menos parcialmente el éter y se separa el ML-3000 de las aguas madre como un precipitado cristalino sólido a la manera usual, por ejemplo mediante filtración o centrifugación y se recupera mediante secado a vacío moderado a temperaturas ligeramente elevadas. Se usa preferentemente un hidrocarburo con un punto de ebullición al menos 30ºC mayor que el éter, en particular al menos 40ºC superior al del éter. Se usa suficiente hidrocarburo como para que éste presente un exceso de aproximadamente 2 a 15 veces (volumen), a continuación, si es el caso, se destila el éter.

El hidrocarburo puede ser un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada preferentemente de 6 a 12 átomos de carbono. Como ejemplos se citan n-hexano, n-heptano, n-octano, isooctano, n-decano, ciclohexano, cicloheptano. Se prefiere n-heptano o una mezcla de sus isómeros o también ciclohexano.

Sorprendentemente, se demuestra que cuando se trata una disolución de ML 3000 en éter, por ejemplo con la fase de éter mencionada, con el hidrocarburo se obtiene una nueva variedad cristalina de ML 3000 esencialmente libre de disolventes, el llamado polimorfo A. El polimorfo A presenta una única línea endoterma en el diagrama DSC (de 50ºC a 200ºC), que está dentro del rango de 155 a 170ºC. El diagrama DSC se muestra en la Fig. 1.

El polimorfo A puede obtenerse a partir de ML 3000 amorfo o de otras variedades cristalinas del mismo (polimorfos C y E, véanse los Ejemplos 4 y 5) mediante tratamiento con el hidrocarburo a temperatura elevada, por ejemplo en el rango de 40 a 110ºC. El tratamiento con el hidrocarburo se lleva a cabo convenientemente extrayendo con agitación (digestión).

El polimorfo A presente, además, los siguientes picos significativos en el espectro IR (polvo con KBr en una relación 1:3; espectrómetro Spektrum 2000 FT-IR de Perkin Elmer; control del aparato utilizando el programa Spektrum 2.00; mediciones efectuadas en reflexión difusa): número de onda (cm^{-1}): 1706; 1601; 1536; 1487; 1463; 1450; 1441; 1413; 1395; 1383; 1369; 1293; 1219; 1177; 1099; 1013; 836; 765; 698.

El espectro IR se muestra en la Fig. 2.

El diagrama de difracción de rayos X (refractograma de polvo) del polimorfo A se indica en la Fig. 3. El polimorfo A tiene los siguientes valores d característicos: 11,9; 4,2; 4,0, (2 \Theta:7,5; 21,2; 22,4).

El polimorfo A tiene una distribución de tamaño de partícula pequeña, estando el tamaño medio de partícula en el rango de 30 a 50 \mum (determinado mediante espectro de difracción láser en Helios-Sympatec: dispersor en seco RODOS; longitud focal 50 mm). Sin embargo, los solvatos presentan una distribución amplia del tamaño de partícula con una alta proporción de material de grano fino, de aprox. 10 \mum, y un alto contenido de grano grueso, de aproximadamente 1 mm, estando el tamaño medio de partícula en un rango que oscila entre 100 y 150 \mum aproximadamente.

En comparación con los solvatos conocidos y con la forma amorfa de ML 3000, el polimorfo A tiene ventajas significativas. Debido a su estructura cristalina, el polimorfo A es estable durante el secado y el almacenamiento. No se observan transiciones de fase ni agregados secundarios como en el caso de la forma amorfa. Además, la pureza del polimorfo A es más alta ya que durante la recuperación no aparecen impurezas en la estructura cristalina.

El polimorfo A presenta un sistema cristalino compacto con un área relativamente pequeña. Los fenómenos superficiales, tales como carga electrostática, adhesión, adsorción, etc., únicamente ocurren en pequeña proporción en comparación con el ML 3000 amorfo. La estructura cristalina presenta una estabilidad química elevada, en tanto que el ML 3000 amorfo presenta una gran superficie y, por tanto, es objeto de una descomposición oxidativa relativamente severa.

Los solvatos no son estables en almacenamiento porque ellos mismos liberan disolvente a temperatura ambiente. La transición de fase que tiene lugar en la forma amorfa libre de disolventes no está clara. Durante el envejecimiento de los solvatos aparecen cavidades en el sistema cristalino. La sustancia se ve sometida a una degradación oxidativa relativamente severa. Además, durante el envejecimiento se obtiene un producto con una distribución de tamaño de partícula amplia, lo cual influye desfavorablemente en sus propiedades de fluidez y su posterior procesabilidad.

En el proceso según la invención se obtiene el ML-3000 con un rendimiento excelente, de al menos un 70%, partiendo del compuesto de Fórmula III. Esto implica una mejora considerable comparada con la técnica previa. Según el Ejemplo 5C del documento WO 95/32971, el rendimiento que allí se obtiene de un compuesto análogo al ML-3000 es sólo de un 29%. Sorprendentemente, se obtiene un ML-3000 en forma cristalina de alta pureza sin disolventes. La concentración, determinada mediante titulación con hidróxido de tetrabutilamonio, es del 100%. La concentración presente de metales pesados es <10 ppm y la de cenizas es del 0%. El conjunto de isómeros y derivados de ML-3000 es <0,2% (determinada por medio de HPLC), la concentración de disolvente residual es inferior al 0,2% (determinada por cromatografía gaseosa en espacio de cabeza).

El compuesto según la invención (polimorfo A) mostró ser un potente inhibidor de la ciclooxigenasa y/o lipooxigenasa. Se caracteriza por un fuerte efecto analgésico y por una acción inhibidora uniforme de las enzimas ciclooxigenasa (CO) y lipooxigenasa (LO) (IC_{50}LO/IC_{50}CO\sim1). Por ello, se puede utilizar en el tratamiento de trastornos que están acompañados por un cambio en el metabolismo del ácido araquidónico. En particular, pueden mencionarse trastornos de tipo reumático y para la prevención problemas de alergias inducidas. Así, El compuesto según la invención es un antiinflamatorio, analgésico, antipirético y antialérgico eficaz, y tiene una actividad antibroncoconstrictora; igualmente se puede emplear para la profilaxis de trombosis y de shocks anafilácticos y sépticos y también para el tratamiento de trastornos dermatológicos, tales como psoriasis, urticaria, exantema agudo y crónico de origen alérgico y no alérgico. Por otra parte, se puede utilizar para el tratamiento de hipercolesterolemia.

El compuesto según la invención puede administrarse bien como un compuesto individual terapéuticamente activo o bien como una mezcla con otros compuestos terapéuticamente activos. Igualmente puede administrarse como tal, pero normalmente se administra en forma de una composición farmacéutica, por ejemplo como una mezcla del compuesto activo con excipientes farmacéuticamente aceptables, en particular vehículos o diluyentes y/o aditivos. El compuesto o la composición puede administrarse por vía enteral, por ejemplo oral o rectal, o parenteral, por ejemplo por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular, pero preferentemente se administra en forma de dosis orales.

El tipo de composición farmacéutica y de vehículos o diluyentes farmacéuticos depende de la forma de administración deseada. Las composiciones orales pueden presentarse, por ejemplo, como comprimidos o cápsulas, y pueden contener los excipientes usuales, tales como aglutinantes (por ejemplo jarabes, acacia, gelatina, sorbitol, goma tragacanto o polivinilpirrolidona), materia de relleno (por ejemplo lactosa, azúcares, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice), desintegrantes (por ejemplo almidón) o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato sódico). Las preparaciones líquidas orales pueden presentarse en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires o pulverizaciones, etc. y pueden presentarse en polvo seco para reconstituir con agua o con otro vehículo apropiado. Las preparaciones líquidas de este tipo pueden contener los aditivos usuales, por ejemplo agentes de suspensión, aromatizantes, diluyentes o emulsionantes. Para la administración parenteral se pueden usar soluciones o suspensiones con los vehículos farmacéuticos usuales.

El tratamiento con el compuesto según la invención se lleva a cabo administrando una cantidad eficaz del compuesto, aplicando la praxis de acuerdo con la práctica farmacéutica, al individuo a tratar, preferentemente a un mamífero, y en particular al ser humano. La prescripción y la forma de administración de este tratamiento depende de cada caso individual y está sujeta al criterio médico (diagnóstico), los signos, síntomas y/o disfunciones presentes y el riesgo de desarrollo de signos específicos, síntomas y/o disfunciones, y adicionalmente incluye otros factores más.

En general, el tratamiento se administra en una dosis diaria única o repetida, si es el caso junto o alternativamente con otros compuestos activos o preparaciones de compuestos activos, de modo que a un paciente se le administra una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, en particular de 0,5 mg a aprox. 100 mg por kg de peso corporal.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero sin restringirla.

Los diagramas DSC y los espectros de difracción de rayos X (refractogramas de polvo) indicados en el contexto de la presente invención se obtuvieron de la siguiente manera:

: Los análisis DSC se realizaron utilizando un TA 4000-System de Mettler (celda de medición DSC-20; procesador T11; análisis utilizando el programa TA-72). La velocidad de calentamiento fue de 5ºC/min, en el rango de fusión 2ºC/min.

: Los refractogramas de polvo se determinaron utilizando un difractómetro de polvo STOE Powder Diffraction System de Stoe, Darmstadt, utilizando radiación monocromática CuK\alpha1.

Ejemplo 1 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

En un reactor de 250 l se introducen sucesivamente, después de haber sido evacuados y pasados tres veces por N_{2}, 4,64 kg (190,9 mol) de magnesio y 18,8 kg de dietil éter. El éter se mantiene a reflujo. Sin agitar, se agregan 0,03 kg de yodo y 0,5 kg (4 mol) de cloruro de bencilo, comenzando inmediatamente la reacción del magnesio con el haluro (decoloración y enturbiamiento). Agitando se agrega una solución de 23,5 kg (185,6 mol) de cloruro de bencilo en 37,8 kg de dietil éter desde un tanque de alimentación durante 2 h, manteniendo la mezcla, de color negro grisáceo, a reflujo fuerte. Tras concluir la adición, la solución de Grignard se mantiene a reflujo durante otras 2 h. Se agrega una solución de 17,7 kg (134,6 mol) de 4-cloro-3,3-dimetilbutironitrilo destilado en 48,5 kg de dietil éter a temperatura de reflujo desde el tanque de alimentación y durante 1,5 h. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante otras 2 h. Posteriormente se destila a presión normal el dietil éter de la suspensión de color gris pálido. Se eliminan entre 54 y 59 kg del destilado (tiempo requerido 2 h), de modo que la mezcla de reacción aún se puede agitar.

Al residuo se agregan 106,3 kg de tolueno. La temperatura interna es de 43ºC. Se destila luego la mezcla éter/tolueno hasta que se alcanza una temperatura interna de 85 - 90ºC (aprox. 36-40 kg de destilado).

El residuo se transforma en una suspensión espesa, sin costra, aún agitable. Esta suspensión se transfiere a un reactor en el que se habían introducido previamente 76,7 kg de hielo y 38,5 kg de ácido clorhídrico al 32%. En principio, la temperatura interna de las fases asciende de 0 a 23ºC. El pH de la fase acuosa debería ser de entre 0,5 y 1,5 (pH = 1,0). Tras calentar el reactor a una temperatura interna de 40-45ºC, se agitan vigorosamente las fases una con otra durante 1,75-2 h. Posteriormente se dejan reposar a esta temperatura y sin agitar durante 10-15 min para que se produzca la separación de fases. La fase acuosa que contiene el producto se separa (147 kg).

La fase acuosa se enfría a -8ºC-0ºC en un extractor y luego se alcaliniza con 33,2 kg de amoníaco al 24%, controlando mediante la velocidad de adición del amoníaco que no se excedan los 5ºC como máximo. El pH es de

\hbox{10,5-11.}

La fase acuosa alcalina se agita con 106,3 kg de dietil éter durante 30-40 min a 10-25ºC y luego se deja reposar durante 25-30 min para que se produzca la separación de fases. La fase acuosa clara, ligeramente amarilla, (170 kg) se separa y se descarta. La fase de éter clara, de color verde-amarillento, se concentra completamente al vacío (0,7-0,8 mbar), obteniéndose 95 kg de destilado en éter (1,40 h). Como residuo de destilación se obtienen 20,6 kg de aceite de color verde pálido que contiene un 86,7% de 2-bencil-4,4-dimetil-1-pirrolina. En un reactor (500 l) se introducen 20,6 kg del residuo (86,7%), correspondientes a 17,9 kg (95,5 mol) de 2-bencil-4,4-dimetil-1-pirrolina, 29,7 kg (127,2 mol, 1,33 equiv.) de \omega-bromo-4-cloroacetofenona y 226,6 kg de metanol. Tras agregar 12,7 kg (151,2 mol, 1,58 equiv.) de hidrogenocarbonato sódico, la mezcla se agita sin luz a 17-24ºC, formándose una suspensión de color beige. La reacción se continúa hasta que el contenido residual de compuestos de pirrolina en la mezcla es <5%. Pasadas 17 h, se toma una muestra y se comprueba el contenido de compuestos de pirrolina mediante cromatografía gaseosa. El análisis muestra una concentración del 2%. A continuación, la suspensión se centrifuga a una temperatura interna de 18-22ºC y el sólido obtenido por centrifugación se lava con 14,4 kg de metanol en dos veces. El producto aún húmedo, ligeramente amarillo, pesa 25,8 kg.

El producto crudo aún húmedo (25,8 kg) se suspende en 150 kg de agua, a continuación se calienta a una temperatura interna de 50-60ºC en el transcurso de 15 min y se agita a esta temperatura durante otros 40 min. La suspensión, enfriada a 40ºC (40 min), se centrifuga y el sólido cristalino de color amarillo pálido obtenido se lava posteriormente con 27 kg de agua en 2 veces. El producto se seca al vacío a 50-60ºC durante 12-24 h. Se obtienen 18,6 kg de
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina, con un contenido de cenizas del 0,33% y un contenido de isómeros de 5-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina del 1,0%.

Ejemplo 2 Acido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético (ML-3000)

En un reactor de 250 l se introducen, tras haber sido evacuados y pasados tres veces por N_{2}, 11,5 kg (35,7 mol) de 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina en 60 kg de tetrahidrofurano (THF). La solución, de color amarillo, se enfría a 10-15ºC bajo corriente de nitrógeno (N_{2}) a 0,5 bar. Se añaden 6,8 kg (54,7 mol) de cloruro de oxalilo desde un tanque de alimentación durante 35 min y bajo N_{2}, de modo que la temperatura interna no exceda los 20ºC.

Tras concluir la adición, la suspensión fina, ahora de color verde oscuro, se agita a una temperatura interna de
18-25ºC durante 20-30 min.

En un reactor de 500 l se introducen 18 kg de hielo en pedacitos. A este hielo se agrega la suspensión caliente (25ºC) durante 5 min, de modo que la temperatura interna de la mezcla no exceda los 20ºC.

La mezcla de reacción se agita a una temperatura interna de 25-35ºC durante otros 10-20 min. La solución, aún verde, se diluye con 62,2 kg de dietilenglicol a 25-35ºC. Se agregan 14,9 kg (298 mol) de hidrato de hidrazina desde un tanque de alimentación y durante 10-15 min. La temperatura interna alcanza casi los 40-45ºC. Aumentando la temperatura gradualmente durante 1,5 h, la suspensión, ahora de color beige, se calienta a una temperatura interna de 70-75ºC, destilando el THF. Se recogen 45,4 kg del destilado de THF hasta alcanzar una temperatura interna de 75ºC.

La mezcla de reacción se enfría a 50-55ºC y se trata con un total de 26,4 kg de hidróxido de potasio en pedacitos (KOH), en 8 a 10 partes divididas a lo largo de 45 min, aumentando la temperatura interna hasta 65-70ºC con los primeros 5 kg de KOH y, con ello, la suspensión inicialmente espesa se torna amarilla y mucho más fluida y se coloca a reflujo moderado durante un tiempo.

Esta suspensión se calienta ahora a 90ºC aumentando la temperatura a razón de 15ºC/h, aparece algo de espuma a los 85ºC y se espesa. Con un aumento de temperatura de 2ºC/h, la temperatura interna se eleva ahora hasta 102ºC y al mismo tiempo se introduce nitrógeno a través de la mezcla de reacción por medio de un tubo de inmersión y a alta velocidad de agitación. Como resultado se produce un fuerte espumado y una producción adicional de gas, con lo que el volumen de los contenidos del reactor se duplica. Si se requiere, la temperatura de reacción se reduce enfriando. A una temperatura interna de 100-105ºC, la espuma empieza a colapsarse y se forma una fina suspensión de color marrón -rojiza, que ahora se calienta a una temperatura interna de 140-145ºC a una velocidad de 15ºC/h. Si aparece un espumado excesivo, la temperatura de reacción se reduce ligeramente enfriando. Al mismo tiempo se recoge una cantidad total de 44 kg de destilados acuosos.

El conjunto se mantiene a 120-145ºC durante 2-2,5 h. La temperatura del reactor se enfría luego a 30-40ºC y se agregan 74,7 kg de agua y 56,7 kg de dietil éter. La mezcla de reacción se lleva a una temperatura interna de
30-33ºC durante 10-15 min, luego se dejan reposar las fases. Se separa el sistema trifásico resultante. La fase acuosa inferior fuertemente alcalina, que pesa 154,9 kg, es incolora y algo turbia. Se elimina como agua de desecho. La fase intermedia turbia de color amarillo de consistencia oleosa pesa 29,6 kg y contiene la cantidad principal del producto en forma de sal potásica. La fase etérea clara superior de color amarillo se agita vigorosamente en un extractor con 10 kg de agua, durante 10 min y a una temperatura interna de 30ºC. La fase acuosa se separa 10 minutos después de cesar la agitación. La fase intermedia (29,6 kg) y el extracto acuoso de la fase de éter (10,9 kg) se mezclan con 126,2 kg de dietil éter y 59,7 kg de agua en un extractor, y la mezcla se enfría a una temperatura interna de 0-5ºC.

Desde un tanque de alimentación, se añade una mezcla de 6,0 kg de ácido clorhídrico al 32,5% y 6,0 kg de agua durante 15 min, de modo que no se exceda una temperatura interna máxima de 10ºC y se alcance un valor de pH

\hbox{de
1-2.}

Si no se alcanza este pH, se agregan otros 0,2 kg de ácido clorhídrico al 32,5% mezclado con 0,2 kg de agua. Tras alcanzar este pH, se agitan las fases cuidadosamente durante otros 5-10 min, y se dejan reposar durante 10-20 min sin agitación para que se separen.

Se separa la fase acuosa ácida de HCl. La fase de éter se trata nuevamente con una mezcla de 9,5 kg de ácido clorhídrico y 19 kg de agua procedentes del tanque de alimentación y se agita continuamente durante 5-10 min de forma que la temperatura interna no exceda los 10ºC. Las fases se separan y el tratamiento con HCl se repite hasta 3 veces si es necesario.

A continuación, la fase de éter se trata con 30 kg de agua desmineralizada, se agita cuidadosamente durante 10-20 min y se calienta a 15-20ºC. Las fases se separan y se repite la extracción.

La fase de éter, ya lavada y sin trazas de ácido, se trata con 6,5 kg de sulfato de magnesio anhidro y 0,4 kg de carbón activado (Acticarbon 2S), se suspenden en 1 kg de dietil éter y se agitan a 18ºC durante 30-45 min. La suspensión se aclara mediante filtración a través de un filtro con presión revestido con 0,5 kg de ayuda filtrante (Cell Flock) en un aparato de destilación. El filtro y el aparato se enjuagan luego con 8 kg de dietil éter.

A la fase de éter se agregan 95,6 kg de n-heptano a una temperatura interna de 15-20ºC y el éter se destila al vacío. La suspensión cristalina después de destilar el éter se enfría a una temperatura interna de 13-18ºC y se agita a esta temperatura durante 0,5-1,5 h, a continuación los cristales se separan por centrifugación. El producto húmedo obtenido se lava con 23,0 kg de n-heptano en 2 veces. El producto húmedo se seca durante la noche en un horno de secado al vacío a 50-60ºC y, si se desea, se tritura. Se obtienen 10,5 kg (77,2%) de ML-3000.

Descripción del producto

El producto tiene un color marfil ligeramente amarillento. La solución en tetrahidrofurano es incolora (Y7) y clara. El punto de fusión, determinado mediante DSC (en condiciones distintas a las indicadas con anterioridad) es de 157ºC. Una segunda determinación del punto de fusión en las condiciones indicadas anteriormente dieron como resultados el diagrama DSC mostrado en la Fig. 1.

El espectro IR y el refractograma de polvo se muestran en las Figuras 2 y 3. Las distancias de red (valores d) son las siguientes (se tuvieron en cuenta todos los picos hasta 2 \Theta = 34):

2 \Theta	Valor d	Intensidad rel. (%)
7,5	11,9	100,0
10,8	8,2	8,3
11,2	7,9	18,6
13,8	6,4	12,6
14,9	5,9	12,7
15,4	5,8	24,2
15,9	5,6	10,0
16,8	5,3	23,4
18,1	5,0	20,1
18,15	4,9	20,1
19,0	4,7	27,4
19,9	4,5	16,8
20,1	4,4	20,2
20,8	4,3	30,0
21,2	4,2	68,5
22,0	4,05	10,8
22,4	4,0	33,3
22,8	3,9	12,5
23,7	3,7	11,9
24,4	3,6	7,7
25,0	3,55	5,4

(Continuación)

2 \Theta	Valor d	Intensidad rel. (%)
25,7	3,5	14,8
26,4	3,4	6,0
26,9	3,3	6,0
27,2	3,25	11,8
27,7	3,2	17,0
28,4	3,1	20,2
30,4	2,95	7,8
30,7	2,9	9,4
31,2	2,85	5,1
31,5	2,8	5,8
32,3	2,75	8,6
32,5	2,7	10,2
33,7	2,65	9,0
33,9	2,6	7,0

El contenido, determinado por titulación con hidróxido de tetrabutilamonio, es del 100,9%.

Contenido de metales pesados: <10 ppm.

Contenido de cenizas: 0%

Contenido de disolventes residuales (determinado por GC):

0,11% de dietil éter y

0,04% de heptano

Contenido de hidrazina: <0,3 ppm.

Ejemplo 3 Preparación del polimorfo A del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético por cristalización a partir de dietil éter/ciclohexano

El ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético (500 g) humedecido con agua se disuelve completamente en dietil éter (13 l) agitando y a temperatura elevada (40-50ºC), se filtra sobre óxido de aluminio Al_{2}O_{3} y el disolvente se elimina del filtrado. La fracción cristalina cruda obtenida como residuo se suspende en ciclohexano (3,6 l) y se digiere en presencia de calor. Tras enfriar a temperatura ambiente, los cristales se filtran, se lavan con ciclohexano frío, luego con metanol frío y por último se secan a 50-60ºC durante varias horas. Se obtienen 470 g (73% con respecto al precursor empleado) del polimorfo A del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético con una pureza del 99,69%.

Ejemplo 4 Preparación del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético \cdot ½ acetato de etilo (Polimorfo C)

El ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético crudo (33 kg) suspendido en acetato de etilo (115 l) a alta temperatura (40-50ºC) se somete a reflujo. La solución, ahora clara, se filtra a través de un embudo de filtración caliente y luego se enfría lentamente a 15-20ºC, agitando, durante 2-2,5 h, a una velocidad de enfriamiento de 0,5ºC/min. Los cristales se dejan reposar a esta temperatura sin agitación durante 20 min, se centrifugan y se lavan con acetato de etilo frío (33 l).

El contenido de acetato de etilo se determinó por medio de ^{1}H-NMR(CDCl_{3}) a partir de las fracciones cristalinas recién obtenidas escurridas y secas con aire. Se obtuvo aproximadamente el valor teórico esperado, de un 10,38% en peso (%), para el solvato 2:1 (hemisolvato). Desde la integral en la línea de resonancia para el grupo acetil-metilo del acetato de etilo (d = 2,04, 3H) hasta la integral en la línea de resonancia del grupo metileno del ML-3000 d (ppm) = 2,85, (2H), resulta una relación numérica de 3:4 para el hemisolvato.

El diagrama DSC, el espectro IR y el refractograma de polvo aparecen en las Figs. 4, 5 y 6.

Ejemplo 5 Preparación del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético \cdot ½ dietil éter (polimorfo E)

Se disuelven completamente 2 g de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético en dietil éter (36 ml) a reflujo. En oscuridad, se enfría la solución lentamente hasta temperatura ambiente durante 7 horas. Se sigue disminuyendo la temperatura hasta 0ºC, la formación de cristales se produce a partir de 15ºC. Para el crecimiento de los cristales, la solución se dejó reposar a 0ºC durante 2 días, luego se decantaron las aguas madres de los cristales.

El contenido de dietil éter se determinó mediante ^{1}H-NMR(CDCl_{3}) a partir de los cristales recién obtenidos decantados y secos con aire. Se alcanzó aproximadamente el valor teórico esperado, de 8,87% en peso (%), para el sol-
vato 2:1 (hemisolvato). Desde la integral en el triplete para los grupos etil-metil del dietil éter (\delta = 1,21, 6H) hasta la integral en la línea de resonancia del grupo dimetilo geminal del ML-3000 (\delta = 1,29, 6H), resulta la relación numérica esperada de 1:2 para el hemisolvato.

El diagrama DSC, el espectro IR y el refractograma de polvo aparecen en las Figs. 7, 8 y 9.

Ejemplo 6 Preparación de cristales únicos del polimorfo E

Se disuelve ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético (250 mg) en dietil éter (5 ml) con adición de 1,4-diclorobenceno (0,5 ml). La solución se enfría, en oscuridad y durante una hora, a 4ºC, luego a -25ºC. La sustancia cristaliza en el transcurso de un día en forma de bastones grandes incoloros y bien formados.

Ejemplo 7 Preparación del polimorfo A del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético por cristalización a partir de metil t-butil éter(MTB)/n-heptano

En un matraz de dos bocas de 100 ml, equipado con un condensador de reflujo y un agitador magnético, se suspende ML-3000 (1 g) en metil t-butil éter (14 ml), se cubre el matraz con una lámina de aluminio para protegerlo de la luz y se calienta hasta temperatura de ebullición bajo atmósfera de argón (1,2 atm) hasta disolución completa. Después de agitar a reflujo (200 rpm) durante 15 minutos, a la solución clara se agrega n-heptano hasta que comienza a enturbiarse (30 ml), a continuación se agrega lentamente más n-heptano (40 ml) calentando hasta que se forma una suspensión (65ºC), suspensión que se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación. Transcurridas 3 horas, la suspensión se deja reposar a 4ºC durante 15 horas más en un refrigerador. Los cristales se filtran a partir de las aguas madres a través de un filtro de vidrio G4 a vacío moderado (500 mbar). Los cristales aglomerados se resuspenden repetidamente (5 veces) en n-heptano (10 ml) y se succionan en seco (1 min) y luego se dejan en un recipiente sellado sin secado posterior. El rendimiento de los cristales es del 81%, son de color blanco puro. Los cristales sometidos a refractograma de polvo son del polimorfo A puro.

Claims

1. Procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula I

6

donde el compuesto de Fórmula III

7

se hace reaccionar con cloruro de oxalilo y el producto obtenido se trata con hidrazina y un hidróxido de metal alcalino en fase acuosa a una temperatura de 120 a 180ºC en presencia de un mono- o dialcohol alifático con un punto de ebullición de al menos 140ºC; tras completar el tratamiento se produce un sistema trifásico mediante adición de un éter y se obtiene el compuesto de Fórmula I acidificando la fase intermedia.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el éter empleado es dietil éter, metil t-butil éter o tetrahidrofurano.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, donde el tratamiento con hidrazina y el hidróxido de metal alcalino se lleva a cabo en presencia de etilenglicol, etilenglicol monometil éter o dietilenglicol.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, donde el tratamiento con hidrazina y el hidróxido de metal alcalino se lleva a cabo en presencia de dietilenglicol.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, donde el producto obtenido por la reacción con cloruro de oxalilo se trata primero con hidrazina y luego con el hidróxido de metal alcalino.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, donde el tratamiento con el hidróxido de metal alcalino se lleva a cabo a una temperatura dentro del rango que oscila entre 120 y 180ºC.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde los constituyentes que son volátiles a la temperatura de tratamiento se eliminan, al menos en forma parcial, durante el tratamiento.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, donde la fase intermedia se trata con una mezcla de agua y de un éter no miscible con agua antes de la acidificación.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, donde el producto deseado se obtiene a partir de la fase de éter por adición a dicha fase de éter de un hidrocarburo alifático o cicloalifático que tiene un punto de ebullición más alto que el éter.

10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, donde el éter se destila, al menos en forma parcial, para obtener el producto deseado.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, donde para preparar el compuesto de Fórmula III se hace reaccionar 2-bencil-4,4-dimetil-1-pirrolina con una \omega-halo-4-cloroacetofenona en un disolvente orgánico polar en presencia de hidrogenocarbonato de un metal alcalino y/o de un carbonato de metal alcalino en forma sólida.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, donde el disolvente orgánico polar utilizado es metanol.

13. Procedimiento según la reivindicación 11 ó 12, donde la reacción se lleva a cabo en presencia de hidrogenocarbonato sódico sólido.

14. Compuesto de Fórmula II

8

15. Compuesto de Fórmula I

9

en forma cristalina, que presenta una única endoterma en el diagrama DSC, línea que está dentro del rango que oscila entre 155 y 170ºC.

16. Compuesto según la reivindicación 15 que presenta los siguientes picos significativos en el espectro IR (número de onda, cm^{-1}): 1706; 1601; 1536; 1487; 1463; 1450; 1441; 1413; 1395; 1383; 1369; 1293; 1219; 1177; 1099; 1013; 836; 765; 698.

17. Compuesto según la reivindicación 15 ó 16 que presenta los siguientes valores d característicos (distancia reticular) en el diagrama de difracción de rayos X: 11,9; 4,2; 4,0.

18. Compuesto según la reivindicación 17 que tiene los siguientes valores d: 11,9; 8,2; 7,9; 6,4; 5,9; 5,8; 5,6; 5,3; 5,0; 4,9; 4,7; 4,5; 4,4; 4,3; 4,2; 4,05; 4,0; 3,9; 3,7; 3,6; 3,55; 3,5; 3,4; 3,3; 3,25; 3,2; 3,1; 2,95; 2,9; 2,85; 2,8; 2,75; 2,7; 2,65; 2,6.

19. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una de las reivindicaciones 15 a 18, de ser apropiado junto con los excipientes usuales.

20. Utilización de los compuestos según una de las reivindicaciones 15 a 18 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de tipo reumático.

21. Procedimiento para preparar los compuestos según las reivindicaciones 15 a 18, donde a una solución etérea del compuesto de Fórmula I se le agrega un hidrocarburo alifático o cicloalifático con un punto de ebullición más alto que el éter, opcionalmente se elimina el éter por destilación, al menos en forma parcial, y se obtiene el compuesto de Fórmula I.