MXPA00001047A

MXPA00001047A - Metodo para elaborar acido 6-(4-clorofenil)- 2,2-dimetil-7- fenil-2,3-dihidro- ih-pirolizin- 5-il acetico

Info

Publication number: MXPA00001047A
Application number: MXPA/A/2000/001047A
Authority: MX
Inventors: Kammermeier Thomas; Laufer Stefan; Merckle Philipp; Striegel Hansgunter
Original assignee: Merckle Gmbh
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2002-05-09

Abstract

La presente invención se relaciona con un método para la elaboración del compuesto de la fórmula I en que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula III con cloruro de oxalilo y el producto obtenido se trata con hidrazina y un hidróxido de metal alcalino en fase acuosa a temperatura elevada, después de terminado el tratamiento se produce un sistema de 3 fases mediante la adición de unéter, y se obtiene el compuesto de la fórmula I mediante la acidificación de la fase intermedia. El método según la invención da por resultado el compuesto de la fórmula I con un rendimiento elevado y un alto grado de pureza.

Description

MÉTODO PARA ELABORAR ACIDO 6- ( 4-CLOROFENIL) -2, 2-DIMETIL-7- F?NIL-2, 3-DIHIDRO-1H-PIROLIZIM-5-IL ACÉTICO Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con un método para la elaboración de ácido 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetii-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizin-5-il acético AL-3000) . L-3000 es un inhibidor muy prome erdcr de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa y util para al tratamiento de las enfermedades del circulo morfológico reumático y para la prevención de enfermedades de inducción alérgica, compárese, per ejemplo, Drugs cf the Futura 1395, SCJ 10 ? 1007-13C9. ?n ésta publicación también se indica una cosible vía de fabricación. Otras posibilidades de elaboradcr. se dßscricen sn les documentes ??—A—39"71~3, WG95A29A, ?C95A29A, WC95/329A , Aren. P arrt. 312, 396-90" ;19A? y 321, 159-162 {19S8?, C . Mee. C e~. 1394, 3", 1394-I59A Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem 330, 3>?-312 (1997" . ?n todos éstos métodos Je síntesis la estructura de pirrolizina se construye mediante la reacción si uiente: La reacción se lleva a cabo en cloruro de metileno, etanol o éter dietílico. El ácido bromhídrico que se forma durante la reacción se capta mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La introducción del radical del ácido acético en la posición 5 se lleva a cabo entonces mediante la reacción con ester diazoacético o cloruro de oxaliléster y subsecuente saponificación o bién saponificación y reducción del grupo ceto con hidrazina. El documento Arch. Pharm. 312, 896-907 (1979) describe la siguiente reacción: La reacción se lleva a cabo en benceno come solvente. Sin embargo, el grupo C0C0C1 no se transforma entonces en el radical de ácido acético, sino que se hace reaccionar con dietilamina. Los documentos WO95/32970, W095/32971 y W095/32972 describen la introducción del radical del ácido acético en compuestos análogos al ML-3000 mediante la reacción del compuesto de pirrolizina con cloruro de oxalilo y subsecuente reducción con hidrazina e hidróxido de potasio (variante Huang Minlon de la reducción Wolff-Kishner) . Los datos más detallados con respecto a la realización experimental solo se encuentran en el ejemplo 5C del documento W095/32971. Según esto, la reacción del compuesto de pirrolizina con el cloruro de oxalilo se lleva a cabo en tetrahidrofurano. Al producto de la reacción se le adiciona agua e hidrato de hidrazina, se elimina el tetrahidrofurano por destilación, se mezcla el residuo con dietilenglicol e hidróxido de potasio, y se calienta a 140°C eliminado simultáneamente el agua. A continuación la mexcla de la reacción se mezcla con agua, se acidifica y se absorbe el ácido carboxílico segregado en éter dietílico. Para la producción industrial de ML-3000 se prefiere la introducción del radical de ácido acético con cloruro de oxalilo. Sin embargo, se ha comprobado que en el caso de la secuencia de reacción y procesamiento precedentes, el rendimiento es bajo y se forman una serie de subproductos, de manera que se reqiere de una compleja purificación del ML-3000 para poder obtener calidad farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención tiene por objeto la tarea de proporcionar un método para la elaboración de ML-3000 en el que el ML-3000 se obtiene con gran rendimiento y en forma pura. Sorprendentemente se descubrió que ésta tarea se soluciona si el correspondiente compuesto de pirrolizina se hace reaccionar con cloruro de oxalilo e hidrazina, y el producto de la reacción se somete a un procesamiento especial. Por consiguiente, la presente invención se relaciona con un método para la elaboración del compuesto de la fórmula I (ML-3000) en que se 'nace reaccionar el compuesto de la fórmula II! (III) con cloruro de oxalilo y el producto obtenido se trata con hidrazina y un hdróxido de metal alcalino en fase acuosa a temperatura elevada, después de terminado el tratamiento se produce un sistema de 3 fases mediante la adición de un éter, y se obtiene el compuesto de la fórmula I mediante la acidificación de la fase intermedia. la elaboración de ML-3000 mediante el empleo del método de conformidad con la invención se puede representar mediante las siguientes ecuaciones de la reacción: ( IV) (v> ( I II ) En lo que sigue el método se explica a partir del compuesto de la fórmula IV: El compuesto de la fórmula IV es conocido. Se describe, por ejemplo, en- el documento Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988) . Se puede elaborar mediante la reacción de cloruro de bencilmagnesio con 3, 3-dimetil-4-cloro-butironitrilo, tal y como se describe asimismo en la publicación mencionada. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, como un éter o un carbohidrato como el tolueno. A continuacuón el compuesto de la fórmula IV se hace reaccionar con una ?-halógeno-4-cloroacetofenona V, en particular ?-bromo- o ?-cloro-4-cloroacetofenona. Los compuestos de ?-halógeno-acetofenona y su elaboración son conocidos, se describen, por ejemplo, en Bull. Soc. Chim. Fr. 21, 69 (1899) y Compt. rend. 125, 178 (1895). Por lo general la reacción se lleva a cabo en un solvente polar orgánico. Los solventes polares orgánicos adecuados son en particular los Cl-C4-alcanoles como metanol o etanol, o los éteres miscibles con agua, como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano. Las sustancias que participan en la reacción se pueden aplicar en cantidades equimolares. Sin embargo, por lo general la ?-halógeno-4-cloroacetofenona se emplea en exceso, por ejemplo en una cantidad de hasta 40 % mol.

Con el fin de captar el ácido halógeno que se forma durante la reacción se trabaja en presencia de una base anorgánica. De preferencia se emplea para ésto un bicarbonato de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino, siendo que se prefieren especialmente los correspondientes compuestos de sodio y potasio. La base inorgánica se puede aplicar en forma de una solución acuosa. Sin embargo se ha comprobado que es particularmente preferible utilizar la base inorgánica en forma sólida. Esto facilita la separación de los componentes inorgánicos y reduce el espectro de subproductos. La base inorgánica por lo general se emplea en una cantidad cuando menos equimolar con relación a la cantidad de ácido bromhídrico liberado. Sin embargo, convenientemente la base inorgánica se emplea en exceso, por ejemplo de hasta 1.8 equivalentes. Además, se ha comprobado que es conveniente llevar a cabo la reacción bajo abrigo de la luz. La temperatura de la reacción por lo general se encuentra en la gama de aproximadamente 0° a aproximadamente 40°C. El compuesto de la fórmula III se puede obtener de la manera usual separando las sales inorgánicas y el solvente. Se obtiene de ésta manera el compuesto de la fórmula III en un rendimiento de cuando menos 40% y con una pureza de cuando menos 97%. En particular, el contenido de isómero con el grupo 4-clorofenilo en la posición 5 no es mayor que aproximadamente 1.5%, y por lo general de aproximadamente el 1%. A continuación el compuesto de la fórmula III se hace reaccionar con cloruro de oxalilo. Por lo general se emplea un solvente orgánico inerte como un éter, en particular dietiléter, metil-t-butiléter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo como el tolueno o un hidrocarburo clorado, como el cloruro de metileno. Se prefiere el uso de tetrahidrofurano. La temperatura de la reacción por lo general se encuentra dentro de la gama de 10 a 30°C. Con el fin de llevar a efecto ésto, la reacción exotérmica se controla mediante la velocidad de adición del cloruro de oxalilo y/o mediante el enfriamiento de la mezcla de la reacción. De ésta manera se obtiene el compuesto de la fórmula II. Seguidamente la mezcla de la reacción se hace entrar en contacto con agua para hidrolizar el excedente de cloruro de oxalilo. Al hacer ésto sorprendentemente el compuesto de la fórmula II no hidroliza para formar el ácido carboxílico correspondiente. La mezcla de la reacción se trata a continuación con un reactivo adecuado para la reducción del grupo cetocarbonilo de la posición 5, con formación del grupo de ácido acético. Para éste propósito se prefiere emplear la hidrazina (reducción Wolff-Kishner) . Se ha comprobado que es particularmente conveniente la variante Huang-Minlon, en la cual la reacción con la hidrazina se lleva a cabo en un alcohol de punto de ebullición elevado, en la presencia de un hidróxido de metal alcalino. Convenientemente se procede para ésto a manera de separar cuando menos parcialmente el solvente utilizado para la reacción con el cloruro de oxalilo, antes o después de la adición del alcohol con alto punto de ebullición. A continuación se adiciona la hidrazina, en particular hidrato de hidrazina, y se incrementa la temperatura de la reacción a aproximadamente 70-80°C con el fin de eventualmente eliminar por destilación cualquier solvente residual. A continuación de ésto se incrementa la temperatura de la reacción a 120 a 180°C, en particular a 130 a 160°C. El hidróxido de metal alcalino se adiciona en forma sólida. El momento de la adición no es crítico, convenientemente se adiciona después de haber eliminado el residuo del solvente empleado para la reacción con el cloruro de oxalilo. De preferencia se emplea hidróxido de potasio. Como alcohol de punto de ebullición elevado se emplea en particular un mono- o dialcohol alifático con un punto de ebullición de cuando 140°C. Los alcoholes adecuados son etilenoglicol, éter monometílico de etilenoglicol, etc., y en particular el dietilenoglicol. El tiempo de la reacción por lo general se encuentra dentro de la gama de 30 a 300 minutos. Los componentes volátiles a la temperatura de la reacción, los cuales sustancialmente son agua y eventualmente todavía residuos del solvente empleado para la reacción con el cloruro de oxalilo, convenientemente se eliminan, por ejemplo, mediante destilación. Después de terminada la reacción, la mezcla de la reacción se mezcla con un éter (solvente etérico) y con agua o agua que contiene electrolito (por ejemplo agua que contiene NaCl) . De preferencia se emplea un éter no miscible con agua. Los éteres adecuados son, por ejemplo, metil-t-butiléter, tetrahidrofurano y, en particular el dietiléter. Mediante la adición del éter se forma un sistema de 3 fases. La fase superior es una fase etérea, la cual contiene las impurezas orgánicas existentes. La fase inferior es una fase acuosa altamente alcalina que contiene los componentes inorgánicos. En el caso de la fase intermedia se trata de una fase aceitosa constituida sustancialmente por la sal de ML-3000 con el hidróxido de metal alcalino utilizado en la reacción. Sorprendentemente se comprobó que la fase intermedia contiene la sal de ML-3000 con un alto grado de pureza. Las fases se separan, y la fase intermedia se mezcla con una mezcla de agua y un éter no miscible con agua, por ejemplo dietiléter o metil-t-butiléter, y se acidifica hasta aproximadamente pH 1 a 2 con un ácido inorgánico como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico. El ML-3000 se encuentra entonces disuelto en la fase etérea. Eventualmente es posible someter a ésta fase etérea de la manera usual a otras etapas de extracción con un ácido o agua. Eventualmente se puede agregar otra etapa de purificación mediante tratamiento con carbón activo. La cantidad de éter y de agua que se adiciona para la formación del sistema de 3 fases no es crítica. Por lo general se usará la cantidad de éter y agua necesaria para la formación de las fases y que permita sepáralas"" de manera sencilla. Por lo general se emplean de 5 a 10 partes en peso de agua y de 3 a 20 partes en peso de éter por parte en peso del compuesto de partida. La obtención del ML-3000 de la fase etérea se puede llevar a cabo de diversas maneras. Por ejemplo se puede evaporar el éter y obtener el ML-3000 mediante cristalización con acetato de etilo o isopropanol. Sin embargo se prefiere mezclar la fase etérea con un carbohidrato como el heptano, eliminar eventualmente cuando menos parcialmente el éter mediante destilación, y obtener de la manera usual el ML-3000 precipitado en forma sólida. De acuerdo al método de conformidad con la invención se obtiene ML-3000 en un excelente rendimiento de cuando menos 70%, a partir del compuesto de la fórmula III. esto representa una mejora sustancial con respecto al estado de la tácnica. De acuerdo al ejemplo 5C del documento W095/32971 se obtiene solamente un 29% de un compuesto análogo al ML-3000. Además, el ML-3000 se obtiene con un alto grado de pureza. El punto de fusión, determinado según el método DSC, es de aproximadamente 157°C. El contenido, determinado mediante titulación con hidróxido de tetrabutilamonio, se encuentra en 100%. El contenido de metales pesados es <10 ppm, y la cantidad de ceniza es 0%. La suma de los isómeros y derivados del ML-3000 es <0.2%. Los ejemplos siguientes explican la invención sin limitarla. Ejemplo 1 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina En un reactor de 250 L, después evacuar tres veces e introducir N2, se colocan sucesivamente 4.64 kg (190.9 moles) de magnesio y 18.8 kg de éter dietílico. El éter se hace llegar a reflujo. Con el agitador apagado se adicionan 0.03 kg de yodo y 0.5 kg (4 moles) de cloruro de bencilo, hecho lo cual inmediatamente prende la reacción del magnesio con el haiogenuro (descoloración y turbiedad) .

Con el agitador conectado se adiciona durante 2 horas a partir de un recipiente de alimentación una solución de 23.5 kg (185.6 moles) de cloruro de bencilo en 37.8 kg de éter dietílico, haciendo lo cual la mezcla gris-negra refluye intensamente. Después de terminada la adición la solución de Gignard se mantiene todavía durante 2 horas a reflujo. A continuación se adiciona durante 1.5 horas desde el recipiente de alimentación a la temperatura de reflujo una solución de 17.7 kg (134.6 moles) de 4-cloro-3,3-dimetilbutironitrilo destilado en 48.5 kg de éter dietílico. La mezcla de la reacción se calienta otras 2 horas a reflujo. A continuación el éter dietílico se elimina por destilación a la presión normal de la suspensión gris claro. Se eliminan de 54-59 kg de detilado (esto toma 2 horas), de manera que todavía sea posible agitar la mezcla de la reacción. Al residuo se le adicionan 106.3 kg de tolueno. La temperatura interna es de 43°C. A continuación se elimina por destilación una mezcla de éter/tolueno (aproximadamente 36-40 kg) hasta que se alcanza una temperatura interna de 85-90°C. El residuo se convierte en una suspensión espesa sin costra que todavías se puede agitar. Esta suspensión se transfiere a un reactor en el que previamente se prepararon 76.7 kg de hielo y 38.5 kg de ácido clorhídrico al 32%. Al hacer la adición la temperatura interna de las fases se eleva de O a 23°C. El valor pH de la fase acuosa debiera encontrarse entre 0.5 y 1.5 (pH = 1.0). Después del calentamiento del reactor a una temperatura interna de 40-45°C se agitan las fases intensamente entre sí durante 1.75-2 horas. A continuación se deja reposar a ésta temperatura y agitador desconectado durante 10-15 minutos para la separación de las fases. La fase de agua que contiene el productto se separa (147 kg) . En un aparato de extracción la fase acuosa se enfría a -8 a 0°C y se alcaliniza a continuación con 33.2 kg de amoniaco al 24%, siendo que la velocidad de alimentación del amoniaco se regula de manera que la temperatura interna no exceda un máximo de 5°C. El vaor pH se encuentra en 10.5-11. La fase acuosa alcalinizada se mezcla agitando bién durante 30-40 minutos a 10-25°C con 106.3 kg de éter dietílico, y seguidamente se deja reposar de 25-30 minutos hasta la separación de las fases. La fase acuosa transparente ligeramente amarillenta (170 kg) se separa y desecha. La fase etérea transparente verde amarillenta se concentra completamente al vacío (0.7-0.8 mbares), con lo que se obtienen 95 kg de destilado de éter (1.40 horas). Como residuo de la destilación se obtienen 20.6 kg de un aceite verde claro que contiene 86.7% de 2-bencil-4, 4-dimetil-1-pirrolina. En un reactor (500 1) se colocan 20.6 kg del residuo (al 86.7%) que corresponden a 17.9 kg (95.5 moles) de 2-bencil-4, 4-dimetil-l-pirrolina, 29.7 kg (127.2 moles, 1.33 equiv.) de ?-bromo-4-cloroacetofenona y 226.6 kg de metanol. Después de la adición de 12.7 kg (151.2 moles, 1.58 equiv.) de bicarbonato de sodio se agita a 17-24°C bajo abrigo de la luz, con lo que se forma una suspensión color beige. Se continúa con la reacción hasta que el contenido residual del compuesto de pirrolina en la mezcla es <5%. Después de 17 horas se extrae una prueba y se verifica su contenido de compuesto de pirrolina mediante cromatografía de gas. El análisis arrojó un contenido del 2%. A continuación la suspensión se somete a centrifugación a una temperatura interna de 18-22°C, y la sustancia sólida que se obtiene mediante la centrifugación se separa lavando con 14.4 kg de metanol en dos porciones. El producto ligeramente amarillo todavía húmedo pesa 25.8 kg. El producto crudo todavía húmedo (25.8 kg) se suspende en 150 kg de agua, seguidamente se calienta dentro de 15 minutos hasta una temperatura interna de 50-60°C y se agita durante 40 minutos a ésta temperatura. La suspensión enfriada 40°C (40 minutos) se somete a centrifugación, y la sustancia sólida cristalina amarillo clara que se obtiene mediante la centrifugación se lava con 27 kg de agua en 2 porciones. El producto se seca al vacío a 50-60°C durante 12-24 horas. Se obtienen 18.6 kg de 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina, con un contenido de cenizas de 0.33% y un contenido isomérico de 1.0% (5- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina) . Ejemplo 2 Acido 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizin-5-il acético (ML-3000) En un reactor de 250 L, después evacuar tres veces e introducir N2, se colocan 11.5 kg (35.7 moles) de 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina en 60 kg de tetrahidrofurano (THF). Bajo 0.5 bar de flujo de nitrógeno (N2) se enfría a 10-15°C la solución que adquirió un tinte amarillo. A continuación se adicionan dosificando a lo largo de 35 minutos 6.8 kg (54.7 moles) de cloruro de oxalilo desde un recipiente de alimentación, de manera que la temperatura interna no exceda los 20°C. Después de terminada la adición se continúa agitando la fluida suspensión que ahora tiene color verde oscuro durante 20-30 minutos a una temperatura interna de 18-25°C. En un reactor de 500 1 se colocan 18 kg de hielo en escamas. A este hielo se le dosifica la suspensión que se encuentra a 25°C durante 5 minutos, de manera que la temperatura interna de la mezcla no exceda los 20°C. La mezcla de la reacción se sigue agitando todavía durante 10-20 minutos a una temperatura interna de 25-35°C. La solución que sigue siendo de color verde se diluye a 25-35°C con 62.2 kg de dietilenoglicol . A continuación se adicionan desde un recipiente de alimentación bajo enfriamiento 14.9 kg (298 moles) de hidrato de hidrazina durante 10-15 minutos. La temperatura interna se incrementa hasta un máximo de 40-45°C. Mediante el incremento por etapas de la temperatura durante 1.5 horas la suspensión que entretanto adquirió un color beige se calienta a una temperatura interna de 70-75°C, con lo que se elimina por destilación el THF. Se reúnen 45.4 kg de destilado de THF hasta que se alcanza una temperatura interna de 75°C. La mezcla de la reacción se enfría a 50-55°C y se mezcla en 8 a 10 porciones distribuidas a lo largo de 45 minutos con un total de 26.4 kg de hidróxido de potasio en escamas (KOH) , con lo que la temperatura interna aumenta a 65-70°C ya con los primeros 5 kg de KOH, y la suspensión inicialmente espesa se torna amarilla, más fluida, y a corto plazo se presenta un ligero reflujo. Esta suspensión se calienta ahora a 90°C con un gradiente de incremento de temperatura de 15°C/h, con lo que a partir de los 85°C comienza a haber una ligera espumación, espesándose la solución. Se continúa ahora con el incremento de la temperatura interna hasta 102°C con un gradiente de incremento de temperatura de 2°C/h, y simultáneamente se insufla nitrógeno a través del tubo de inmersión en la mezcla de la reacción, a un número más elevado de revoluciones del agitador. Mediante una espumación intensa y la formación adicional de gas, el volumen del contenido del reactor aumenta al doble. En caso necesario se reduce la temperatura de la reacción mediante enfriamiento. A una temperatura interna de 100-105°C la espuma comienza a desmoronarse y se forma una suspensión fluida de color cafe rojizo, la cual ahora se sigue calentando hasta una temperatura interna de 140-145°C a una velocidad de calentamiento de 15°C/h. En el caso de una espumación excesiva se reduce la temperatura de la reacción a corto plazo mediante enfriamiento. Simultáneamente se recolectan varios destilados acuosos con un total de 44 kg. La preparación se mantiene durante 2 horas - 2.5 horas a 120-145°C. Después de ésto se enfría la temperatura de la reacción a 30-40°C y se adicionan 74.7 kg de agua y 56.7 kg de éter dietílico. La mezcla de la reacción se agita muy bién durante 10-15 minutos a una temperatura interna de 30-33°C, y después se permite que las fases se asienten. El sistema de tres fases resultante se separa. La fase acuosa inferior, fuertemente alcalina, que pesa 154.9 kg es incolora y solamente ligeramente turbia. Se confina como agua de desecho. La fase intermedia turbia de coloración amarilla, de consistencia aceitosa, pesa 29.6 kg y contiene la cantidad principal de producto como sal de potasio. La fase etérea superior transparente de coloración amarilla se agita intensamente a una temperatura interna de 30°C con 10 kg de agua en un aparato de extracción. 10 minutos después de haber desconectado la agitación se separa la fase acuosa. La fase intermedia (29.6 kg) y el extracto acuoso de la fase etérea (10.9 kg) se mezclan en un aparato de extracción con 126.2 kg de éter dietílico y 59.7 kg de agua, y la mezcla se enfría a una temperatura interna de 0-5°C. A través de un recipiente de alimentación se adiciona dosificando durante 15 minutos una mezcla de 6.0 kg de ácido clorhídrico al 32.5% y 6.0 kg de agua, de manera que no se exceda una temperatura interna máxima de 10°C y se alcance un valor pH de 1-2. Si no se alcanza éste valor pH se adicionan otros 0.2 kg de ácido clorhídrico al 32.5% mezclados con 0.2 kg de agua. Después de alcanzado éste valor pH las fases se siguen agitando bién durante otros 5-10 minutos más, y seguidamente se dejan reposar durante 10-20 minutos con la agitación desconectada para la separación de las fases. La fase acuosa acidificada de HCl se evacúa. La fase etérea se vuelve a mezclar a través del recipiente de alimentación con una mezcla de 9.5 kg de ácido clorhídrico y 19 kg de agua, y se agita bién durante 5-10 minutos a una temperatura interna que no excede los 10°C. Las fases se separan y el tratamiento con HCl se repite en caso deseado hasta 3 veces. Después de ésto la fase etérea se mezcla con 30 kg de agua desmineralizada, se agita bién durante 10-20 minutos y se calienta a 15-20°C. Las fases se separan y se repite la extracción. La fase etérea lavada hasta la eliminación de las trazas de ácido se mezcla con 6.5 kg de sulfato de magnesio anhidro y 0.4 kg de carbón activo (Acticarbon 2S) que se suspenden en 1 kg de éter dietílico, y se agita durante 30-45 minutos a 18°C. La suspensión se filtra a transparencia en un aparato de destilación a través de un filtro de presión revestido con 0.5 kg de un auxiliar de filtración (Cell Flock) . El filtro y el aparato se lavan con 8kg de éter dietílico. A la fase etérea se le adicionan 95.6 kg de heptano, y a una temperatura interna de 15-20°C se elimina por destilación al vacío el éter. La suspensión cristalina resultante después de la eliminación por destilación del éter se enfría a una temperatura interna de 13-18°C, y se agita de 0.5-1.5 horas a ésta temperatura, a continuación los cristales se separan mediante centrifugación. El producto húmedo que se obtiene se lava en 2 porciones con 23.0 kg de heptano. El producto húmedo se seca a 50-60°C durante la noche en el armario de desecado al vacío, y en caso deseado se tritura. Descripción del producto: El producto tiene una coloración ligeramente amarillenta hasta color marfil. La solución en tetrahidrofurano es incolora (G7) y transparente. El punto de fusión determinado de acuerdo al método DSC se encuentra en 15 °C. El espectro IR corresponde a aquel del estándar de referencia. El contenido, determinado mediante titulación con hidróxido de tetrabutilamonio, se encuentra en 100.9%. Contenido de metales pesados: <10 ppm Contenido de ceniza: 0% Contenido de solventes residuales: 0.11% de dietiléter y 0.04% de heptano Contenido de hidrazina: <0.3 ppm

Claims

REIVINDICACIONES

1. Método para la elaboración del compuesto de la fórmula I en que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula III con cloruro de oxalilo y el producto obtenido se trata con hidrazina y un hdróxido de metal alcalino en fase acuosa a temperatura elevada, después de terminado el tratamiento se produce un sistema de 3 fases mediante la adición de un éter, y se obtiene el compuesto de la fórmula I mediante la acidificación de la fase intermedia.

2. Método según la reivindicación 1, en que como éter se usa éter dietílico, metil-t-butiléter o tetrahidrofurano .

3. Método según la reivindicación 1 o 2, en que el tratamiento con la hidrazina y el hidróxido de metal alcalino se lleva a cabo en la presencia de un mono- o dialcohol alifático.

4. Método según la reivindicación 3, en que el tratamiento con la hidrazina y el hidróxido de metal alcalino se lleva a cabo en la presencia de dietilenoglicol .

5. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en que el producto que se obtiene mediante la reacción el cloruro de oxalilo se trata primero con hidrazina y a continuación con el hidróxido de metal alcalino.

6. Método según la reivindicación 5, en que el tratamiento con el hidróxido de metal alcalino se lleva a cabo a una temperatura en la gama de 120 a 180°C.

7. Método según la reivindicación 6, en que durante el tratamiento se eliminan cuando menos parcialmente los componentes volátiles a la temperatura del tratamiento.

8. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en que antes de la acidificación la fase intermedia se mezcla con una mezcla de agua y un éter no miscible con agua

9. Método según la reivindicación 8, en que el producto deseado se obtiene de ia fase etérea al adicionar a la fase etérea un carbohidrato.

10. Método según la reivindicación 8 o 9, en que para la obtención del producto deseado se elimina cuando menos parcialmente el éter por destilación.

11. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en que para la elaboración del compuesto de la fórmula III se hace reaccionar 2-bencil-4, 4-dimetil-l-pirrolina ccn una ?-nalógeno-4-cloroacetofenona en un solvente orgánico polar en presencia de un bicarbonato de metal alcalino y/c de un carbonate ce metal alcalino en forma sólida.

12. Método según la reivindicación 11, en que como solvente orgánico colar se usa metano!.

13. Método según la reivindicación il c 12, en que la reacción se lleva a cace en la presencia de bicarbonato de sodio solide.

14. Comouesto de la fórmula

15. Compuesto de la fórmula I, obtenido mediante un método según una de las reivindicaciones 1 a 13. RESUMEN La presente invención se relaciona con un método para la elaboración del compuesto de la fórmula I en que se hace reaccionar el compuesto de la fórmuia III con cloruro de oxalilo y el producto obtenido se trata con hidrazina v un hdróxido de metal alcalino en fase acuosa a i temperatura elevada, después de terminado el tratamiento se produce un sistema de 3 fases mediante la un éter, y se obtiene el compuesto de la fórmula la acidificación de la fase intermedia. El método según la invención da por resultado el compuesto de la fórmula I con un rendimiento elevado y un alto grado de pureza.