CN1160357C - 制备6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯嗪-5-基乙酸的方法 - Google Patents

制备6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯嗪-5-基乙酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备式I化合物的方法，其中式III化合物与草酰氯反应，所得产物在升高温度下、水相内用肼及碱金属氢氧化物处理。处理完成后通过添加醚生成三相系统，将中间相酸化即得式I化合物。本发明进一步涉及一种式I化合物的多晶型物。

Description

制备6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基乙酸的方法
本发明涉及一种制备6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基乙酸(ML 3000)的方法和一种新颖的ML 3000多晶型物，称作多晶型物A。
ML 3000是一种有前景的环氧酶及5-脂氧合酶抑制剂，因而适用于治疗各类风湿疾病及预防敏感引起的疾病，对此参看例如，Drugs of theFuture 1995，20(10)：1007-1009。在此出版物中也可找到其可能的制备途径。下列文献描述了其他的制备可能性：EP-A-397175，WO 95/32970，WO95/32971，WO 95/32972，Archiv der Pharmazie 312，896-907(1979)；及321，159-162(1998)，J.Med.Chem.1994(37)，1894-1897，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997)。所有这些合成中，吡咯嗪母结构是根据下面反应图示表明的方法构成。
Figure C0180423500061
该反应在二氯甲烷，乙醇或二乙醚内进行。反应中生成的溴化氢通过添加碳酸氢钠水溶液截留。
然后通过与重氮基乙酸乙酯或乙基草酰氯反应将乙酸根引入5位，随后水解或水解并用肼还原酮基。
Arch.Pharm.312，896-907(1979)描述了如下反应：
此反应是以苯作溶剂进行。然后COCOCl基并不转化成乙酸基而是与二乙基胺反应。
WO 95/32970，WO 95/32971及WO 95/32972描述通过吡咯嗪化合物与草酰氯或乙基草酰氯反应然后再用肼及氢氧化钾还原将乙酸根引入构造上与ML-3000相似的化合物内(Wolff-Kishner还原反应的黄明龙形式)。仅在WO 95/32971的实施例5C发现有关此实验步骤的详细信息。据此，吡咯嗪化合物与草酰氯在四氢呋喃(THF)中进行反应。将水及肼水合物加入反应产物，蒸馏除去四氢呋喃，残余物用乙二醇和氢氧化钾处理，加热至140℃，同时除去水。然后用水处理反应混合物，并用二乙醚吸收酸化、沉淀的羧酸。通过下列步骤纯化产物：在诸如无水硫酸钠或硫酸镁的干燥剂上搅拌此醚溶液一段时间，然后任其静止，再滤去水饱和硫酸盐，最后热蒸发除醚。收集并干燥由此浓缩母液结晶的物质。
工业上制备ML 3000时，优选使用草酰氯引进乙酸根。但是现已证明，在上述为分离及纯化粗制产物的反应之后，产出率严重下降，并且在纯化及进一步干燥过程中新形成了数个分解产物，所以为了获得医药品质，有必要对ML 3000作进一步的费力的纯化，例如重结晶。
在已经提到的制备方法中，结构上类似ML 3000的化合物用如下方法纯化及结晶。
在J.Med.Chem.1994，37，1894-1897中，将水解乙基酯所得的ML 3000钠盐的乙醇/碱溶液用磷酸酸化，再用三份二乙醚和一份二氯甲烷的混合物萃取。将在硫酸钠上干燥并脱去了溶剂混合物后的保留的固体再悬浮于二异丙基醚内，过滤并干燥。关于ML 3000的制备请参考Arch.Pharm.321，159-162(1988)(其讨论见下文).
在Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997)中，由2-氧代乙酸母体依照黄明龙法制成的杂环结构的ML 3000类似物，通过浓缩用二乙醚和短的二氧化硅凝胶柱洗提所得到的洗出液获得.
在Arch.Pharm.321，159-162(1988)中，将结构上与ML 3000有关的某些酸的乙基酯于乙醇KOH内水解，水解后，用6％浓度的磷酸由钾盐的水/乙醇母液释出酸并溶于二乙醚内。体积减少后，将酸吸附在中性氧化铝上。用醚洗脱中性杂质后，用磷酸二氢钠水溶液使羧酸脱离矿物载体，再溶于乙醚中。将第二次的二乙醚萃取物浓缩至结晶，分离晶体，在加入戊烷沉淀出第二批结晶后，醚母液的体积再次减少。
在Kiefer论文中(Frankfurt，1992)，为了制备吡咯嗪-5-基乙酸类似物，将对应的2-氧代乙酸作黄明龙还原。在释出反应混合物中的钾盐形式的吡咯螓-5-基乙酸前，先用乙酸乙酯对水/碱性产物相作初步萃取以除去中性至碱性杂质。然后用6N HCl沉淀出羧酸，并溶于二乙醚内。用水洗二乙醚萃取物、干燥，完全除去溶剂直至出现结晶固体，然后该固体再用冷二乙醚洗。
根据前述已知方法制备的ML 3000结晶粉末样品，用X-射线粉末衍射仪测量，并比较其粉末图谱。对物质样品再用差示扫描量热法(DSC)或热重分析法(TGA)作进一步研究。粉末衍射测量及DSC测量显示，用二乙醚结晶后开始形成的物质为棒状结晶的醚溶剂合物。再由乙酸乙酯的结晶的过程中，类似地形成了菱形乙酸乙酯溶剂合物。现已表明这些溶剂合物是不稳定的。它们在真空和/或高温下分解，只释出部分溶剂，成为非晶态为主的物质并仍含有残余溶剂，干燥后仍可测出分解物质的增加。利用DSC技术可发现溶剂合物的典型脱溶剂温度的发生变化。
以肼法制得然后又从用矿物酸酸化的反应混合物中沉淀出的作为钾盐的粗制ML 3000，除了含有不易溶于水的钾盐外，也含有肼、副产物及分解产物(脱羧基化产物及二聚物)为污染物。这就有必要再作纯化。例如，为除去肼成分，粗制结晶酸必须用稀矿物酸洗数次，或萃取其溶液以将纯物质内肼的含量降低到无害残留量的范围内。
到现在为止公布的方法中，无一能产出能够无限制地适用于人的物质。
所以本发明的目的在于提供一种制备ML 3000的方法，以此法可制得高纯度的有确定结晶形式的ML 3000。
令人惊奇的是，现已发现如果对应的吡咯嗪化合物与草酰氯及肼反应，再对反应产物作特殊加工，就可以达到上述目的。此外已发现，在加工过程中生成了一种新颖多晶型ML 3000(多晶型A)。
所以，本发明涉及一种制备式I化合物(ML 3000)的方法
Figure C0180423500091
其中式III化合物
Figure C0180423500092
与草酰氯反应，所得产物在升高温度下、水相内用肼及碱金属的氢氧化物处理，处理完成后通过添加一种与水不混溶或仅有限度混溶的醚生成三相系统，将中间相酸化即得式I化合物。
图解简述
图1显示一种ML 3000多晶型(多晶型A)的DSC图。
图2显示多晶型A的IR谱。
图3显示多晶型A的X-射线衍射谱。
图4显示ML 3000乙酸乙酯溶剂合物(多晶型C)的DSC谱。
图5显示多晶型C的IR谱。
图6显示多晶型C的X-射线衍射图。
图7显示ML 3000二乙基醚合物(多晶型E)的DSC谱。
图8显示多晶型E的IR谱。
图9显示多晶型E的X-射线衍射图。
根据本发明方法制备6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基乙酸(ML 3000)可用如下反应方程式表示，起始与于式IV化合物
Figure C0180423500101
式IV化合物是已知的。已在例如Arch.Pharm.321，159-162(1998)中描述。如J.Med.Chem.37，1894-1987(1994)所述，其可以通过氯化苄基镁与3，3-二甲基-4-氯丁腈反应制备。反应在惰性溶剂内进行，例如醚或如甲苯的烃。然后式IV化合物与ω-溴-4-氯乙酰苯V反应。ω-溴-4-氯乙酰苯化合物及其制备是已知的，在例如，Bull.Soc.Chim.Fr.21，69(1899)中有描述。
该反应一般在极性有机溶剂内进行。适宜的极性有机溶剂具体是，C1-C4-醇，例如甲醇，乙醇，异丙醇或醚，例如二乙醚，THF，或二噁烷。反应成分可以等摩尔量使用。但是，ω-溴-4-氯乙酰苯一般过量使用，例如用量最高可达40摩尔％。
为要截留反应中释出的溴化氢，反应在碱存在下进行。优选使用无机碱，特别是碱金属的碳酸氢盐或碱金属的碳酸盐，相应的钠和钾的化合物最优选。无机碱可以水溶液形式使用。但现已证明优选使用固体形式无机碱。这样可以促进无机产物分离并减少副产物的种类。无机碱一般根据释出的溴化氢的量等摩尔量使用。方便地是使用过量的无机碱，例如最高可达1.8当量。而且已证明该反应在避光下进行比较有利。反应温度可在较宽的范围内变化。但优选在0-50℃范围内进行。
式III化合物可通过使用通常方法除去生成的盐和溶剂获得。以此法得到的式III化合物的产出率至少40％，纯度至少97％。具体地说，在5-位上有4-氯苯基的异构物不多于约1.5％，一般是约1％。
然后，式III化合物与草酰氯反应。一般使用有机溶剂，如醚，特别是二乙醚，甲基叔-丁基醚，四氢呋喃或二噁烷，烃如甲苯，或氯代烃如二氯甲烷。优选使用四氢呋喃。
一般，反应温度在-20-+30℃范围内。为达此要求，通过草酰氯的加入速度和/或冷却反应混合物控制放热反应。依照此法即可获得式II化合物。
然后将反应混合物与水接触以水解过多的草酰氯。令人惊奇的是，这里没有出现式II化合物生成对应羧酸的水解反应。
然后，反应化合物用适于使5-位的酮羰基还原的试剂处理生成乙酸基。为此目的优选使用肼(Wolff-Kishner还原)。现已证明黄明龙法特别有利，其中与肼的反应是在碱金属的氢氧化物存在下于高沸点醇内进行。较方便的步骤是，将用于草酰氯反应的溶剂至少在加入高沸点醇之前或以后除去一部分。然后加肼，特别是水合肼，将温度升至约70-80℃，以用蒸馏除去可能遗留的任何溶剂。之后，将反应温度升高到120-180℃，特别是130至160℃。碱金属的氢氧化物以固体形式或以浓缩水溶液加入，但优选固体形式。加入时间并不十分重要，有利的是在除去残留的用于草酰氯反应的溶剂之后加入。优选使用氢氧化钾。
至于高沸点醇，优选使用沸点至少140℃的脂族一元醇或二元醇。适宜的醇是乙二醇，乙二醇单甲基醚等，优选二甘醇。
反应时间一般是30-300分钟。
反应温度下挥发的成分，主要是水、肼以及用于草酰氯反应的溶剂的残留物，可通过例如蒸馏方便地除去。
反应完成后，将反应混合物与醚(醚性溶剂)和水或含电解质的水(例如含NaCl的)混合。优选使用与水有限度混溶的醚。可用的醚是，例如，甲基叔-丁基醚，四氢呋喃及特别是二乙醚。
加醚的结果是形成了一个三相系统。最上面的相是醚相，内含有机杂质。最下面的相是强碱水性相，内含无机成分。中间相是油相，主要含ML-3000与反应中所用的碱金属氢氧化物所形成的盐，不易溶于含二甘醇的碱水相。令人惊奇的是，现已表明中间相内含有高纯度的ML-3000盐。
分离各相，中间相用水及只与水有限混溶的醚，例如二乙醚或甲基叔-丁基醚的混合物处理，用无机或有机酸如盐酸，硫酸、磷酸、乙酸、草酸或柠檬酸，酸化至pH 1-2。然后将ML-3000溶于醚相内。如有需要，可用酸或水以常用方式对醚相作进一步萃取。如有需要，可用活性碳或加其它吸附剂如[sic](例如膨润土)作进一步纯化处理。
为生成三相系统所加入的醚和水的量没有限制。一般而言，所加入的醚和水的量应足以生成上述相并能够以简单的方式分离。通常，每重量份的起始物质用5-10重量份的水及3-20重量份的醚。
由醚相回收ML-3000可以用不同方法进行。例如，可将醚蒸发，由乙酸乙酯或异丙醇结晶回收ML-3000。醚蒸发过程中会生成醚结晶溶剂合物，在使用二乙醚的条件下，该醚结晶溶剂合物含有1溶剂分子比2分子ML3000。如果使用乙酸乙酯，则得到含有1分子乙酸乙酯比2分子ML 3000的相应的溶剂合物。
然而，优选向醚相中添加至少一种沸点比醚高的烃，如有需要，至少蒸馏除去部分醚并以常用方式分离固体结晶形式的ML-3000沉淀物，例如，以过滤或离心式方式由母液回收，再于稍高温度低真空干燥。优选使用沸点比醚沸点至少高30℃的烃，最优选至少高40℃的烃。如有需要，在蒸馏除醚后使用约过量2-至15倍(体积)的足量的烃。
烃可以是直链或支链脂族烃，优选含有6至12个碳原子。例如正-己烷，正-庚烷，正-辛烷，异辛烷，正-癸烷，环己烷，环庚烷。优选正-庚烷或庚烷异构物的混合物，以及环己烷。
令人惊奇的是，现已发现，在以烃处理ML 3000的醚溶液时，例如前述醚相，可制得一种新颖的无溶剂的ML 3000晶体，即多晶型A。多晶型A在DSC图(50℃至200℃)上，在155至170℃范围内有单一吸热峰。其DSC图见图1。
多晶型A可由无定型ML 3000或其它晶体变形(多晶型C和E，见实施例4及5)，在升高温度例如40至110℃范围，用烃处理获得。通过搅拌萃取(煮解)进行烃处理比较有利。
多晶型A的IR光谱上有如下明显的峰(以1∶3比例用KBr研磨；Perkin Elmer制造的Spektrum 2000 FT-IR分光计；仪器控制采用程序Spektrum 2.00；用漫反射进行测定)：波数(cm-1)：1706；1601；1536；1487；1463；1450；1441；1413；1395；1383；1369；1293；1219；1177；1099；1013；836；765；698。
IR光谱如图2所示。
多晶型A的X-射线衍射图(粉末折射图)如图3所示。多晶型A有如下特征d值11.9；4.2；4.0，(2Θ：7.5；21.2；22.4)。
多晶型A具有较窄的粒径分布，平均粒径(用Helios-Sympatec系统的激光衍射谱仪测定；干分散剂RODOS；焦长50毫米)为30至50微米。但溶剂合物的粒径分布较宽，约10微米的细晶粒物质所占比例较高，约1毫米的粗粒含量也较高，平均粒径约100至150微米。
与已知溶剂合物和无定形ML 3000相比，多晶型A有明显的优点。由于晶体结构的关系，多晶型A在干燥及储存期间都是稳定的。观察不到无定形形态下存在的相变及二次凝集。此外，因为回收过程中晶体结构中不含杂质，所以多晶型A纯度较高。
多晶型A具有表面积相对小的紧密晶体系统。与无定形ML 3000相比，表面现象，如静电荷，粘附，吸附等，只有很小程度。而且晶体结构需要高的化学稳定性，而无定形ML 3000具有较高表面积，所以容易受到相对严重的氧化分解。
溶剂合物在储存时是不稳定的，因为本身在室温下释放溶剂。在此过程发生的转变成无溶剂的无定形物的相变并不是明显地进行。在溶剂合物的老化过程中，晶体系统中留有空穴。所以此物质容易受到较严重的氧化降解。此外，在老化过程中得到了一个粒径分布较宽的产物，该产物对流动性及进一步加工有不利影响。
在本发明方法中，由式III化合物起始，ML-3000的产出率至少为70％。这意味比现有技术有显著进步。根据WO 95/32971的实例5C，类似ML-3000化合物的产出率只有29％。令人惊奇的是，所得ML-3000为高纯度的无溶剂结晶形。以氢氧化四丁基铵滴定所测得的浓度为100％。重金属浓度＜10ppm，灰分(ash)量为0％。ML-3000异构物和衍生物总量＜0.2％(以HPLC测定)，残余溶剂浓度小于0.2％(用顶空气相色谱法测定)。
根据本发明的化合物(多晶型A)已证明为有效的环氧酶及/或脂氧化酶抑制剂。其特点在于有较强的止痛作用及对环氧酶(CO)及脂氧化酶(LO)有一致的抑制作用(IC50LO/IC50CO～1)。所以可用于治疗伴有花生四烯酸代谢改变的各种疾病。具体地说，是风湿型疾病及预防过敏引起的疾病。因此，本发明化合物是有效的抗炎剂，止痛剂，退烧剂及抗过敏剂，并且具有抗气管收缩活性，更可用于血栓预防及过敏与脓毒性休克，以及用于治疗皮肤疾病，如牛皮癣，荨麻疹，急性及慢性过敏性与非过敏性皮疹。还可用于治疗血胆固醇过高。
本发明化合物可作为单独治疗活性化合物或作为与其他治疗活性化合物的混合物给药。可以其原形给药，但一般是以医药组合物形式给药，即该活性化合物与医药可接受的赋形剂，特别是载体或稀释剂和/或添加剂的混合物。该化合物或组合物可肠内给药，例如口服或直肠，或肠外给药，例如皮下、静脉内，或肌肉给药，但优选口服剂型给药。
医药组合物及医药载剂或稀释剂的型式取决于所需的给药型式。口服组合物可制成，例如，片剂或胶囊，而且可含有常用的赋形剂，例如结合剂(例如糖浆，阿拉伯胶，凝胶，山梨糖醇，黄芪胶或聚乙烯吡咯酮)，填充剂(例如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇，或甘氨酸)，滑润剂(例如硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇或二氧化硅)，分解剂(例如淀粉)或湿润剂(例如月桂醇硫酸酯钠)。口服液体制剂可制成水性或油性悬浮液，溶液，乳液，糖浆，酏剂，或喷剂等，也可制成用水或其他适宜载剂重新配制的粉末。这种类型的液体制剂可含常用的添加剂，例如悬浮剂，调味剂，稀释剂或乳化剂。肠外给药时，可用使用普通医药载体的溶液或悬浮液。
按照医药实践的原则，使用本发明的化合物的治疗通过对待治疗的治疗对象个体，优选哺乳动物，特别是人，给药有效量的化合物来进行。该治疗的适应性和必须采用的方式应根据个案的具体情况，并且以医学评估(诊断)、病征、现有的症状及/或功能障碍，潜在特定病征、症状和/或功能障碍的危险性以及其他因素为基础。
原则上，治疗采取每日单次和重复给药的方式，如果适宜，可与其它活性化合物或含活性化合物的制剂一起或交替地给药，以使被治疗的个体的每日给药剂量为约0.1毫克至约1000毫克，优选0.5毫克至约100毫克/公斤体重。
下列实施例说明本发明，并非限制本发明。
本发明说明中所指的DSC图及X-射线衍射谱(粉末衍射图)的取得方法如下：
使用Mettler出品的TA 4000系统进行DSC分析(测定池DSC-20；信息处理器T11；使用的分析程序TA-72)。加热速度为5℃/分钟，在熔化范围为2℃/分钟。
粉末衍射图是使用Stoe，Darmstadt出品的STOE粉末衍射系统的粉末衍射仪测定和单色CuKα1辐射测定的。
实施例1
6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪
将4.64公斤(190.9摩尔)镁及18.8公斤二乙醚相继引入抽空的并三次通入氮气的250升反应器内。将醚回流。关掉搅拌器，加0.03公斤碘及0.5公斤(4摩尔)苄基氯，此时镁与卤化物立即开始反应(褪色并混浊)。开动搅拌器，用时2小时由加料导管加入23.5公斤(185.6摩尔)苄基氟于37.8公斤二乙醚内的溶液，此黑灰色混合物强烈回流。加完后，将格力雅溶液再保持回流2小时。用时1.5小时由加料导管于回流温度加入17.7公斤(134.6摩尔)蒸馏过的4-氯-3，3-二甲基丁腈于48.5公斤二乙醚内的溶液。再将此反应混合物加热至回流2小时。然后于常压下蒸馏除去淡灰色悬浮液内的二乙醚。移除54-59公斤馏出液(需要2小时)，以使反应混合物仍保持可搅拌。
将106.3公斤甲苯加入残余物。内部温度为43℃。然后蒸馏除去醚/甲苯混合物，直至内部温度达到85-90℃(馏出物约36-40公斤)。
残余物变成厚稠、但仍可搅拌、无外皮的悬浮液。将此悬浮液转入已加有76.7公斤冰及38.5公斤浓度32％的盐酸的反应器内。加入时，各相的内部温度由0升至23℃。水相的pH应在0.5至1.5间(pH＝1.0)。在将反应器内部温度升至40-45℃后，强烈混合搅拌各相1.75-2小时。然后于此温度静置，停止搅拌10-15分钟以便相分离。分离出含产物的水相(147公斤)。
在萃取装置内将水相冷却到-8至0℃，然后再用33.2公斤浓度24％的氨水碱化，控制氨的供应速度使内部温度最高不超过5℃。pH是10.5-11。
在10-25℃，将碱化的水相与106.3公斤二乙醚彻底搅拌30-40分钟，然后静置25-30分钟使相分离。分离并排出透明、浅黄色的水相(170公斤)。透明、黄绿色的醚相在真空(0.7-0.8毫巴)下完全浓缩，获得95公斤醚馏出物(1.40小时)。得到的蒸馏残余物为20.6公斤淡绿色油体，内含86.7％2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉。将20.6公斤残余物(86.7％浓度)，相应于17.9公斤(95.5摩尔)2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉，29.7公斤(127.2摩尔，1.33当量)ω-溴-4-氯乙酰苯及226.6公斤甲醇引入反应器(500升)内。加入12.7公斤(151.2摩尔，1.58当量)碳酸氢钠后，混合物在17-24℃避光搅拌生成米色悬浮液。继续反应至混合物内吡咯啉残余含量＜5％。17小时后，取样用气相色谱测定吡咯啉化合物的含量。分析显示浓度为2％。然后在内部温度18-22℃下将悬浮液离心分离，离心分离所得固体用14.4公斤甲醇分二部分清洗。仍然潮湿的浅黄色产物重25.8公斤。
将该仍然潮湿的粗产物(25.8公斤)悬浮于150公斤水内，然后用时15分钟加热至内部温度50-60℃，并在此温度下搅拌40分钟。悬浮液冷却至40℃(40分钟)后离心分离，接着离心分离得到的灰黄色结晶固体相继用27公斤水分二部分清洗。在50-60℃真空条件下干燥产物12-24小时。得到18.6公斤6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪，其灰分含量为0.33％，5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪异构物的含量为1.0％。
实施例2
6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基乙酸(ML-3000)
经抽空并通入N2三次后，将溶于60公斤四氢呋喃(THF)的11.5公斤(35.7摩尔)的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪引入250升的反应器内。在0.5巴氮气(N2)下，将此黄色溶液冷却至10-15℃。然后在氮气(N2)下，用加料导管用时35分钟计量加入6.8公斤(54.7摩尔)草酰氯，且不使内部温度超过20℃。
加完后，将现已成暗绿色的稀薄悬浮液于内部温度18-25℃下搅拌20-30分钟。
将18公斤碎冰加于一个500升反应器内。再用时5分钟将温热的(25℃)悬浮液加入冰内，使内部温度不超过20℃。
反应混合物在内部温度25-35℃下再搅拌10-20分钟。在25-35℃下，将仍为绿色的溶液用62.2公斤二甘醇稀释。然后用加料管历时10-15分钟加入14.9公斤(298摩尔)水合肼。内部温度最高升至40-45℃。经过1.5小时的逐步升温，将现为米色的悬浮液加热至内部温度70-75℃，  蒸馏除去THF。收集45.4公斤THF馏出液直至内部温度达75℃。
将反应混合物冷至50-55℃，用总量26.4公斤的氢氧化钾碎片(KOH)分成8至10批处理45分钟，第一批5公斤KOH加入后内部温度已升至65-70℃，原先的厚稠悬浮液变成黄色，呈现高度流动并出现短期的平缓回流。
现在以15℃/小时的加热速度将悬浮液加热至90℃，由85℃开始出现轻微起泡，悬浮液变稠。再以2℃/小时加热速度将内部温度加热至102℃，同时通过浸入管将氮气吹入反应混合物内，搅拌速度同时加快。强烈起泡及放出气体的结果导致反应器内容物的体积倍增。如有需要，冷却降低反应温度。在内部温度100-105℃时，泡沫开始皱缩并形成稀薄的红棕色悬浮液，再以15℃/小时加热速度加热至内部温度为140-145℃。如起泡过度，可通过冷却暂时降低反应温度。同时，收集总重44公斤的水馏分。
将该批量在120-145℃下保持2-2.5小时。然后反应器温度冷却至30-40℃并加入74.7公斤水及56.7公斤二乙醚。反应混合物在30-33℃反应10-15分钟，然后使各相沉降。分离得到的三相系统。最下层为强碱性水相，重154.9公斤，无色，稍浊。将其当作废水处理。中间为稍浊、黄色油相，重29.6公斤，含大量钾盐产物。最上层为透明黄色醚相，将其置于萃取装置内，在30℃内部温度下用10公斤水强烈搅拌10分钟。关闭搅拌器10分钟后分离水相。将中间相(29.6公斤)及醚相的水萃取物(10.9公斤)与126.2公斤二乙醚及59.7公斤水于萃取装置内混合，冷却混合物至内部温度0-5℃。
通过加料导管，用时15分钟时间计量加入6.0公斤32.5％浓度的盐酸与6.0公斤水的混合物，使内部最高温度不超过10℃，pH达到1-2。如果不能达到这个pH值，再加入0.2公斤32.5％浓度的盐酸与0.2公斤水的混合物。达到此pH值后，彻底搅拌各相5-10分钟，然后关闭搅拌静置10-20分钟以使相分离。
抽出HCl-酸性水相。经加料导管，用9.5公斤盐酸与19公斤水的混合物再次处理醚相，并内部温度不超过10℃下彻底搅拌5-10分钟。分离各相，如有需要可用HCl重复处理多达3次。
然后用30公斤去矿物质水处理醚相，彻底搅拌10-20分钟，并加热至15-20℃。分离各相，重复萃取。
对经清洗完全无酸的醚相，用悬浮于1公斤二乙醚内的6.5公斤无水硫酸镁及0.4公斤活性碳(Acticarbon 2S)处理，并在18℃搅拌30-45分钟。通过蒸馏装置内涂覆有0.5公斤过滤器助剂(Cell Flock)的压力过滤器，时悬浮液作澄清过滤。然后用8公斤二乙醚冲洗过滤器及装置。
将95.6公斤正-庚烷加入醚相，并在真空、内部温度15-20℃条件下蒸馏除醚。将蒸馏除醚后得到的晶体悬浮液冷却至内部温度13-18℃，并在此温度下搅拌0.5-1.5小时，然后离心分离晶体。用23.0公斤正-庚烷分二部分冲洗所得湿产物。将湿产物于50-60℃真空干燥箱内过夜干燥，如有必要再磨细。获得10.5公斤(77.2％)ML-3000。
产物说明：
该产物为浅黄至象牙色。在四氢呋喃中的溶液呈无色(Y7)透明。用DSC法测定(非上述条件下测定)的熔点为157℃。第二次按照上述条件测定熔点所得到的DSC图示于图1。
其IR谱及粉末衍射图示于图2和图3。晶格间距(d值)如下(所有达到2Θ＝34的峰都考虑再内)：
    2Θ     d值   相对强度(％)
    7.5     11.9     100.0
    10.8     8.2     8.3
    11.2     7.9     18.6
    13.8     6.4     12.6
    14.9     5.9     12.7
    15.4     5.8     24.2
    15.9     5.6     10.0
    16.8     5.3     23.4
    18.1     5.0     20.1
    18.15     4.9     20.1
    19.0     4.7     27.4
19.9 4.5 16.8
    20.1     4.4     20.2
    20.8     4.3     30.0
    21.2     4.2     68.5
    22.0     4.05     10.8
    22.4     4.0     33.3
    22.8     3.9     12.5
    23.7     3.7     11.9
    24.4     3.6     7.7
    25.0     3.55     5.4
    25.7     3.5     14.8
    26.4     3.4     6.0
    26.9     3.3     6.0
    27.2     3.25     11.8
    27.7     3.2     17.0
    28.4     3.1     20.2
    30.4     2.95     7.8
    30.7     2.9     9.4
    31.2     2.85     5.1
    31.5     2.8     5.8
    32.3     2.75     8.6
    32.5     2.7     10.2
    33.7     2.65     9.0
    33.9     2.6     7.0
以四丁基铵氢氧化物滴定测定的含量为100.9％。
重金属含量：＜10ppm。
灰分含量：0％
残留溶剂含量：
(以GC测定)：0.11％二乙醚及
            0.04％庚烷
肼含量：＜0.3ppm。
实施例3
由二乙醚/环己烷结晶制备6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基乙酸的多晶型A
将水湿的粗制6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基乙酸(500克)在升高温度(40-50℃)和搅拌作用下完全溶于二乙醚(13升)内，用氧化铝Al2O3过滤，自滤出液中除去溶剂。将以残余物形式获得的粗制晶体悬浮于环己烷(3.6升)内，加热消化。冷却到室温后，滤除晶体，先后用冷的环己烷和冷甲醇洗，然后在50-60℃干燥数小时。获得470克(相对所用的母体为73％)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基乙酸的多晶型A，纯度99.69％。
实施例4
6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基乙酸.1/2乙酸乙酯(多晶型C)的制备
在回流下，使在升高温度(40-50℃)悬浮于乙酸乙酯(115升)内的粗制6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基乙酸(33公斤)成为溶液。用热的过滤漏斗过滤该新形成的透明溶液，并在搅拌作用下，以0.5℃/分钟的速度用2-2.5小时缓慢冷却至15-20℃。关掉搅拌器20分钟使晶体在该温度下沉淀，离心分离并用冷乙酸乙酯(33升)洗。
将新得到的晶体挤压并空气干燥后，用1H-NMR-(CDCl3)测定乙酸乙酯含量。基本达到了2∶1溶剂合物(半溶剂合物)的期望理论值10.38％重量。根据乙酸乙酯的乙酰基甲基的共振线上的积分值(d＝2.04，3H)与ML 3000的亚甲基在d(ppm)＝2.85(2H)的共振线上的积分值之比得到了半溶剂合物的期望数值比3∶4。DSC图，IR谱及粉末衍射图示于图4，5和6。
实施例5
6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5基乙酸.1/2二乙醚(多晶型E)的制备
在回流下，将6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5基乙酸(2克)完全溶于二乙醚(36毫升)内。避光，用时7小时将溶液缓慢冷却至室温。在进一步冷却到0℃的过程中，自15℃开始有晶体形成。为了便于晶体生长，溶液在0℃储存2天，然后将母液从晶体中倾出。
将新得到的晶体倾析并空气干燥后，以1H-NMR-(CDCl3)测定二乙醚含量。基本达到了2∶1溶剂合物(半溶剂合物)的期望理论值8.87％重量。根据二乙醚的乙基甲基的三重峰以上的积分值(δ＝1.21，6H)与ML3000(δ＝1.29，6H)的成对的二甲基共振线上的积分值之比得到半溶剂合物的期望数值比1∶2。
DSC图，IR谱及粉末衍射图示于图7，8和9。
实施例6
多晶型E的单晶的制备
将6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5基乙酸(250毫克)溶于二乙醚(5毫升)内，同时添加1，4-二氯苯(0.5毫升)。避光，将溶液冷却一小时至4℃，然后至-25℃。在一天的过程中该物质结晶形成大的，形状确定的无色棒状晶体。
实例7
通过甲基叔-丁基醚(MTB)/正-庚烷结晶制备6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基乙酸的多晶型A
在100毫升的双颈烧瓶内将ML 3000(1克)悬浮于甲基叔-丁基醚(14毫升)内，此烧瓶装配有回流冷凝器和磁性搅拌棒，并用铝箔包裹防止光线入射，于氩气(1.2气压)下加热至沸点使其完全溶解。在回流下搅拌(200转/分钟)15分钟后，向该透明溶液内加入正-庚烷至变混浊(30毫升)，然后在加热下缓慢加入正-庚烷(40毫升)直至形成悬浮液(65℃)，该悬浮液在搅拌下冷却至室温。3小时后，将悬浮液储存在4℃冰箱内15小时。用G4玻璃多孔过滤器以轻度真空(500毫巴)从母液吸滤出晶体。将晶体滤饼重复(5次)悬浮于正-庚烷(10毫升)内，吸干(1分钟)，然后储存于密封的瓶内，不必进一步干燥。晶体产出率为81％，为纯白色。此晶体显示纯多晶型A的粉末衍射图。

Claims (28)

1.一种制备式I化合物的方法
其中式III化合物
Figure C0180423500022
与草酰氯反应，所得产物在120至180℃、在沸点至少为140℃的脂肪族一元或二元醇存在的条件下、在水相内用肼及碱金属氢氧化物处理，处理完成后通过添加醚生成三相系统，将中间相酸化即得式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所用的醚为二乙醚，甲基叔-丁基醚或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中用肼及碱金属氢氧化物的处理在乙二醇、乙二醇单甲醚或二甘醇存在下进行。
4.根据权利要求2所述的方法，其中用肼及碱金属氢氧化物的处理在脂族一元或二元醇存在下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中用肼及碱金属氢氧化物的处理在二甘醇存在下进行。
6.根据前述权利要求其中一项所述的方法，其中通过与草酰氯反应得到的产物首先用肼处理然后再用碱金属氢氧化物处理。
7.根据权利要求6所述的方法，其中用碱金属氢氧化物的处理在120至180℃温度范围内进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中处理温度下的挥发性成分在处理过程中至少被部分除去。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中中间相在酸化前用水及不与水混溶的醚处理。
10.根据权利要求6所述的方法，其中中间相在酸化前用水及不与水混溶的醚处理。
11.根据权利要求10所述的方法，其中通过向醚相中加入沸点比醚高的脂族或环脂族烃获得需要的产物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中至少蒸馏除去部分醚以获得所需产物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中至少蒸馏除去部分醚以获得所需产物。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，为制备式III化合物，在固体碱金属碳酸氢盐和/或碱金属碳酸盐存在下，2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉与ω-卤素-4-氯乙酰苯在极性有机溶剂内反应。
15.根据权利要求6所述的方法，其中，为制备式III化合物，在固体碱金属碳酸氢盐和/或碱金属碳酸盐存在下，2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉与ω-卤素-4-氯乙酰苯在极性有机溶剂内反应。
16.根据权利要求9所述的方法，其中，为制备式III化合物，在固体碱金属碳酸氢盐和/或碱金属碳酸盐存在下，2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉与ω-卤素-4-氯乙酰苯在极性有机溶剂内反应。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所用极性有机溶剂为甲醇。
18.根据权利要求14所述的方法，反应是在固体碳酸氢钠存在下进行。
19.根据权利要求17所述的方法，反应是在固体碳酸氢钠存在下进行。
20.一种式II化合物
Figure C0180423500041
21.一种结晶形的式I化合物
其DSC图在155至170℃范围内有一单独吸热峰。
22.根据权利要求21所述的化合物，在IR谱(波数，厘米-1)上有如下的明显峰：1706；1601；1536；1487；1463；1450；1441；1413；1395；1383；1369；1293；1219；1177；1099；1013；836；765；698。
23.根据权利要求21或22其中一项所述的、在X-射线衍射图上有如下特征晶格间距的化合物：11.9；4.2；4.0。
24.根据权利要求23所述具有下列晶格间距的化合物：11.9；8.2；7.9；6.4；5.9；5.8；5.6；5.3；5.0；4.9；4.7；4.5；4.4；4.3；4.2；4.05；4.0；3.9；3.7；3.6；3.55；3.5；3.4；3.3；3.25；3.2；3.1；2.95；2.9；2.85；2.8；2.75；2.7；2.65；2.6。
25.以权利要求21或22所述的化合物为活性成分的医药组合物。
26.根据权利要求25所述的医药组合物，其中还含有常用的赋形剂。
27.根据权利要求21或22所述的化合物在生产治疗风湿型疾病医药组合物上的用途。
28.一种制备根据权利要求21或22所述的化合物的方法，其中向式I化合物的醚溶液中加入沸点高于醚的脂族或环脂族烃，根据需要至少蒸馏除去一部分醚从而得到式I化合物。
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