CN1628118A - 制备头孢地尼的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及工业规模制备头孢地尼的方法。

Description

制备头孢地尼的方法
发明领域
本发明涉及工业规模制备头孢地尼的改进方法。
发明背景
头孢地尼的化学名为式I的7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)，第一次是在美国专利4,559,334中述及。是用于口服的第三代头孢菌素抗生素，比其他口服抗生素具有更宽的抗菌谱。
                             式I
已经报道有数种制备头孢地尼的方法。美国专利4,559,334描述制备头孢地尼的方法，包括式P(i)的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯(7-AVCA酯)与式P(ii)的开链羧酸的反应活性衍生物偶合，
Figure A0282904800052
式P(i)
式P(ii)
产生的7-酰氨基化合物用亚硝化剂处理，得到下式P(iii)的N-肟化合物，
式P(iii)
该化合物用硫脲环化，并除去羧基保护基，获得头孢地尼。这种方法由于涉及使用贵的起始化合物7-AVCA的多个步骤，因此成本高。
日本专利申请2/790描述一种方法，涉及甲硅烷基化的7-AVCA与酰氧基亚氨基乙酰基卤反应，随后从缩合产物除去酰基，获得头孢地尼。然而，该方法的缩合步骤要求严格的无水条件。而且，起始化合物的制备需要多个合成步骤，包括使用五氧化二磷，因此，该方法不适合工业化制备。
日本专利申请JP 4/173781使用甲酰基保护的羧酸，所述羧酸用磷酰氯就地转化为酰氯，然后与式P(i)的羧基保护的7-AVCA偶合，其中R是羧基保护基。偶合的产物在随后两个脱保护步骤分别除去甲酰基和羧基保护基后，得到头孢地尼，但是其产率仅22％。使用磷酰氯有危险，在工业规模很少要求使用，且于需要许多步骤而产率较低，这些使用得该方法在工业生产中不具有吸引力。
WO 92/7840和日本专利申请JP 1/238587也描述了制备头孢地尼的类似方法，其中，式P(i)的羧基保护的7-AVCA与2-氨基噻唑基羟基亚氨基乙酰氨基羧酸的活化酯偶合，其氨基或羟基均适当保护。这种方法由于多个保护和脱保护步骤而使总的产率较低，也是不经济的。
WO 01/79211描述一种制备头孢地尼的方法，其中，羧基，羟基亚氨基和氨基位上的保护基由有机质子酸和过卤酸的混合物除去。但大规模使用过卤酸是不合要求的。
美国专利6,093,814揭示一种制备头孢地尼的方法，其中，式P(iv)活性酯在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)存在下与式(v)的7-AVCA偶合，
式P(iv)，
其中，Z是酸活化基，Ph代表苯基，
式P(v)
偶合产物以式P(vi)的三苯甲基头孢地尼的DMAC溶剂化物的p-甲苯磺酸加成盐，以高产率分离，用酸处理得到头孢地尼。
式P(vi)
分离P(v)式化合物需要加入大量的反溶剂(anti-solvent)。按照美国专利6,093,814获得的头孢地尼只有90-91％的低检测率，却显示99.1％(由HPLC)的定量纯度。这是因为形成了降解产物，并在水解式P(vi)化合物为头孢地尼的剧烈条件下发生了聚合。而且，后处理操作步骤繁琐，常需要在减压下蒸馏出高沸点酸，这样很难大规模生产。
所以，仍需要工业规模的简单、有效和成本低的制备要求纯度的头孢地尼的方法。现已发现，三苯甲基头孢地尼与甲磺酸和硫酸形成结晶的DMAC的溶剂化酸加成盐。这些盐很容易从反应混合物中结晶出来，与p-甲苯磺酸盐不同，不必使用过量的反溶剂，转化为头孢地尼只要求很温和条件，就能产生纯的头孢地尼。
发明概述
本发明目的是提供制备式I的头孢地尼方法，
Figure A0282904800073
                            式I
包括在酸存在或没有酸存在下，除去式II的头孢地尼中间体的三苯甲基保护基，
式II
其中A是硫酸或甲磺酸，n＝2或3，DMAC是N，N-二甲基乙酰胺，Ph是苯基。
式II的头孢地尼中间体化合物是结晶化合物，为与盐和溶剂的配合物。可通过具有下式P(iv)的活性酯反应制备，
Figure A0282904800082
式P(iv)
其中，Ph是苯基，Z代表
或
Figure A0282904800084
                           式P(v)
其中，R’代表C1-C4烷基或苯基，或R’与其所连接的磷原子和氧原子一起形成一个5-6元杂环，在包括N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂中，在碱存在下或没有碱存在下与具有下式P(v)的3-头孢烯衍生物反应，冷却该反应混合物至与约-10℃至0℃，然后缓慢加入硫酸/甲磺酸，温度保持低于0℃。然后加入反溶剂，混合物温度升至30-45℃，混合物于同一温度下搅拌，以高产率和高纯度结晶出式II化合物。
式P(iv)活性酯化合物和式P(v)的3-头孢烯衍生物是已知化合物，并可按照欧洲专利公开公报555,769和美国专利4,423,213揭示的方法制备，这些文献全文参考结合于此。
可以在碱存在下制备式(II)化合物。可使用叔胺如三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等作为碱。较好的，使用三乙胺或三正丁胺。
用于进行式II化合物结晶而加入的反溶剂选自烃，如甲苯、己烷和低级烷基醚如二乙醚、二异丙醚，或它们的混合物。
加入适量的反溶剂，以结晶出所述化合物。一般加入相当于反应溶剂体积的1-2倍的反溶剂，已能获得要求产率和纯度的结晶化合物。
通过常规除去三苯甲基方法即酸水解，式II化合物可转化为头孢地尼。然而，本发明化合物的一个重要特征是除去三苯甲基基团需要很温和的条件。美国专利6,093,814提供的对甲苯磺酸加成盐在没有加入酸时不发生完全水解。然而，在回流温度下不使用任何酸或在室温下使用酸都能容易地达到式II化合物转化为头孢地尼。
式II化合物转化为头孢地尼可在合适溶剂中进行。合适溶剂包括在反应条件下为惰性的任何溶剂，可选自如二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、异丙醇、水以及它们的混合物。
用于转化的合适酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等；路易斯酸如三氟化硼、氯化亚铁、氯化亚锡、氯化锌等，有机酸如乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等；或酸性氢离子交换树脂。
本发明方法获得的头孢地尼的纯度大于99％，检测大于97％。用于水解的温和条件可防止产物降解和聚合。
发明详细描述
下面以实施例方式描述优选的实施方案，以说明本发明方法。然而，这些实施例并不构成对本发明范围的限制。对本领域技术人员，可以对这些实施例进行各种变动。
实施例1
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-三苯甲基肟基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸，硫酸盐，3N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物
将7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(10g)加入到N，N-二甲基乙酰胺(100ml)中，再加入2-苯并噻唑基(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基硫代乙酸酯(28.2g)。反应混合物冷却到10-15℃，并于10-15℃，在20-30分钟内加入三正丁胺(17.2g)。反应混合物于室温搅拌6-7小时，以完成反应。之后，冷却至-10℃，在低于0℃，30分钟内滴加硫酸(13.4g)。在冷却条件下，在反应混合物中加入甲苯(100ml)，随后加入己烷(100ml)。反应混合物温度上升至35-40℃，进行结晶。温度在35-40℃保持30分钟。由此获得的沉淀物过滤并用甲苯洗涤，然后干燥，获得41.9g(产率：95％)标题化合物，为奶油色结晶。
HPLC纯度：98.7％，m.p.＝132-135℃，
硫酸盐含量(化学方法)＝9.86％(w/w)，
N，N-二甲基乙酰胺含量(GC)＝25.2％(w/w)
IR(KBr，cm-1)＝3064，1778，1688，1626，1358，1195
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ：1.95(9H，s)，2.76(9H，s)，2.9(9H，s)，3.6-3.9(2H，dd)，5.2-5.3(2H，m)，5.5-5.6(1H，s)，6.7(1H，s)，6.9(1H，m)，  7.1-7.3(17H，m)，10.02-10.05(1H，d)
图1所示为按照实施例1制备的样品的X-射线粉末衍射图。
实施例2
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸，甲磺酸盐，3N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物
将7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(10g)加入到N，N-二甲基乙酰胺(150ml)中，再加入2-苯并噻唑基(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚胺基硫代乙酸酯(26.8g)。于10-15℃，在反应混合物内加入三正丁胺(16.78g)。反应混合物于室温搅拌7-8小时，以完成反应。在低于10℃，15-20分钟内在反应混合物中加入无水甲磺酸(13g)，随后加入二异丙基醚(150ml)。反应混合物温度回升至30-35℃，进行结晶。由此获得的沉淀物过滤并用二异丙基醚洗涤，然后干燥，获得38.5g(产率：96％)标题化合物，为脱白色结晶。
HPLC纯度：99.3％，m.p.＝125-127℃，N，N-二甲基乙酰胺含量(由GC)＝25％(w/w)
IR(KBr，cm-1)＝3062，1779，1689，1620
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.95(9H，s)，2.3(9H，s)，2.7(9H，s)，2.9(9H，s)，3.6-3.9(2H，dd)，5.2-5.3(2H，m)，5.6(1H，d)，5.9(1H，m)，6.8(1H，s)，6.9(1H，s)，7.2-7.3(17H，m)，10.05-10.08(1H，d)
图2所示为按照实施例2制备的样品的X-射线粉末衍射图。
实施例3
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸，甲磺酸盐，2N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物
将7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(15g)加入到N，N-二甲基乙酰胺(225ml)中，再加入2-苯并噻唑基(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基硫代乙酸酯(45g)。于10-15℃，在反应混合物内加入三正丁胺(27g)。反应混合物于25-30℃搅拌7-8小时，以完成反应。在低于10℃，15-20分钟内在反应混合物中加入无水甲磺酸(210g)，随后加入二异丙基醚(450ml)。反应混合物温度回升至38-40℃，搅拌45分钟，进行结晶。悬浮液冷却至25-30℃，再搅拌1小时。由此获得的沉淀物过滤并用二异丙基醚洗涤，然后干燥，获得56.7g(产率：94.2％)标题化合物，为脱白色结晶。
HPLC纯度：96.8％，N，N-二甲基乙酰胺含量(由GC)＝21.2％(w/w)
实施例4
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
将实施例1获得的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-三苯甲氧基亚氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸，磺酸盐，3N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物(25g)加入甲醇(100ml)。反应混合物回流3.0小时，之后，减压下除去甲醇。缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液，将浓缩物的pH调节至6.5-7.0。获得的水层用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤，随后加入二氯甲烷(100ml)。产生的水层脱气，并用活性碳在真空下处理30分钟，通过硅藻土过滤，并用水洗涤。水层pH用6N盐酸调节至2.4-2.8，在其等电点沉淀头孢地尼。由此获得的结晶于25-30℃搅拌2.0小时，过滤并用水洗涤，干燥，获得9.31g(产率：94％)标题化合物，为霜形有奶油色固体。
HPLC纯度：99.57％
IR(KBr，cm-1)＝3295，3059，1767，1683，1622，1352，1174
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.4-3.8(2H，m)，5.18(1H，d)，5.2-5.5(2H，dd)，5.7(1H，d)，6.6(1H，s)，6.8(m，1H)，7.1(2H，brs)，9.48(1H，d)，11.34(1H，s)。
实施例5
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
在二氯甲烷(75ml)中加入7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸、磺酸盐、3N-N-二甲基乙酰胺溶剂化物(25g)，随后加入甲酸(5ml，98-100％)，得到-清澈溶液。然后，反应混合物于室温搅拌3小时。将该反应混合物倒入碳酸氢钠饱和溶液(150ml)中，并调节pH至6.5-7.0。分离产生的层，水层用二氯甲烷(100ml)洗涤，随后脱气，用活性炭于真空处理30分钟。然后，该溶液通过硅藻土过滤，并用水洗涤。用6N盐酸调节该透明水层的pH至2.4-2.8，在其等电点沉淀出头孢地尼。获得的结晶于25-30℃搅拌2.0小时，过滤，用水洗涤，干燥后获得9.2克灰白色固体(产率：92.8％)。
HPLC纯度：99.7％，IR(KBr，cm-1)＝3295，3059，1767，1683，1622，1352，1174
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.4-3.8(2H，m)，5.18(1H，d)，5.2-5.5(2H，dd)，5.7(1H，m)，6.6(1H，s)，6.8(m，1H)，7.1(2H，brs)，9.48(1H，d)，11.34(1H，s)。
实施例6
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
于10-15℃，向7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸，甲磺酸盐，2N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物(100g)在二氯甲烷(300ml)的悬浮液中加入甲酸(30ml，98-100％)和盐酸(10ml，36％)。混合物温度升至20-25℃，搅拌6-7小时。然后，将该反应混合物倒入碳酸氢钠(85g)和水(600ml)的悬浮液中。然后分离二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(300ml)洗涤。用盐酸调节pH至5.0，用活性碳处理。水层用4N盐酸酸化至pH为2.5-3.0。过滤收集产生的沉淀，干燥后获得29.0g头孢地尼(产率：73％)。
HPLC纯度：99.48％
检测(由HPLC)：97.4％
以具体实施方案描述了本发明，一些修改和等价物对本领域技术人员是显而易见的，包括在本发明范围之内。

Claims (17)

1.制备下式I的头孢地尼的方法，
Figure A028290480002C1
                  式I
该方法包括在酸存在下或没有酸存在下，除去下式II的头孢地尼中间体的三苯甲基保护基，
Figure A028290480002C2
                  式II
其中，A是硫酸或甲磺酸，n＝2或3，DMAC是N，N-二甲基乙酰胺，Ph是苯基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在没有酸存在下，式II化合物在回流温度下加热，得到式I的头孢地尼。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II化合物与酸反应，得到式I的头孢地尼。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在合适溶剂存在下进行。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述合适溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、异丙醇和水。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸是无机酸、路易斯酸、有机酸、或酸性氢离子交换树脂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸和磺酸。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸选自三氟化硼、氯化亚铁、氯化亚锡和氯化锌。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机酸选自乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
10.制备下式II化合物的方法，
Figure A028290480003C1
                          式II
其中，A是硫酸或甲磺酸，n＝2或3，DMAC是N，N-二甲基乙酰胺，Ph是苯基，所述方法包括使具有下式P(iv)的活性酯与具有下式P(v)的3-头孢烯衍生物在包含N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂中，在碱存在下或没有碱存在下反应，
Figure A028290480003C2
            式P(iv)
其中，Ph代表苯基，Z代表
或
Figure A028290480003C4
其中，R’代表C1-C4烷基或苯基，
Figure A028290480004C1
        式P(v)。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，加入反溶剂，沉淀式II化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，加入反溶剂后，混合物于约30-45℃搅拌。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述反溶剂选自烃，如甲苯、己烷，和低级烷基醚如二乙醚、二异丙醚，或它们的混合物。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，反溶剂加入量为反应溶剂体积的1-2倍。
15.如权利要求10所述的方法，其特征在于，使用叔胺作为所述碱。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述叔胺是三乙胺或三丁胺。
17.一种具有下式II的结晶头孢地尼中间体：
Figure A028290480004C2
                   式II
其中，A是硫酸或甲磺酸，n＝2或3，DMAC是N，N-二甲基乙酰胺，Ph是苯基。
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