CN1902207A - 高纯度3－(2－取代乙烯基)头孢菌素的制备方法 - Google Patents

高纯度3－(2－取代乙烯基)头孢菌素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的方法以及包含高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的药物组合物。本发明还涉及使用高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯治疗感染的方法。所述高纯度头孢托仑匹酯的纯度高于98.5％，含有少于1.0％的E－异构体杂质和少于1％的Δ2－异构体杂质。

Description

高纯度3-(2-取代乙烯基)头孢菌素的制备方法
                        发明领域
本发明涉及高纯度的无定形和晶体形式的3-(2-取代乙烯基)头孢菌素的制备方法。本发明更具体地涉及高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的制备方法以及包含高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的药物组合物。本发明还涉及用高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯治疗感染的方法。
                        发明背景
通式I的头孢托仑匹酯(也称为ME-1207)，也就是头孢托仑(也称为ME-1206)的新戊氧基甲酯(pivaloxymethyl ester)，
                        通式I
是第三代头孢菌素衍生物，属于3-(2-取代乙烯基)头孢菌素类，其首先由日本的Meiji Seika为了生产具有潜在和广谱活性的活性头孢菌素的目的而研究出来(美国专利第4839350号)。头孢托仑匹酯不仅对于抵抗各种革兰阳性和革兰阴性细菌，而且对于抵抗某些耐药菌株都具有高活性。通式I的头孢托仑匹酯在化学上称为[6R-[3(Z)，6a，7b(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基)-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-羧酸新戊氧基甲酯。
美国专利第4839350号中描述了一种制备无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。所揭示的该方法是非选择性的，得到超过20％的不需要的E-异构体，然后再通过柱层析进行分离。得到的头孢托仑匹酯的纯度如该专利中所述经HPLC分析通常在94.0％至95.5％左右。
美国专利第6294669号描述了头孢托仑匹酯的晶体物质和制备该晶体物质的方法。该晶体物质的纯度如该专利中所述约为97％至98％，通常为97.7％，据信该纯度对于结合到药物组合物中来说，由于含有高含量的杂质，是不够纯的。所揭示的用于将无定形头孢托仑匹酯转化为晶体物质的方法据信是非常复杂的，需要八步，其中在不同步骤中包括溶解、浓缩、加入两种或三种不同溶剂。因此，无定形形式转化为晶体形式耗时长，产率低，难以放大到工业规模。另外，头孢托仑匹酯的晶体形式由于其在水中的溶解性差而不适用于口服给药。
美国专利第6342493号描述了一种制备可口服给药的组合物的方法，所述组合物包含由头孢托仑匹酯的晶体学稳定、无定形、水溶性物质和水溶性高分子聚合物的均相混合物组成的颗粒。该方法涉及将晶体头孢托仑匹酯和水溶性高分子聚合物在酸性溶液中混合，然后再将该酸性溶液碱化，沉淀出含有无定形头孢托仑匹酯和高分子聚合物的黄色粉末组合物。据信该方法中存在许多技术问题，诸如需要严格的生产控制和生产条件来进行该操作。而且，该方法无法提供不含添加剂的无定形产物。此外，使用含添加剂的无定形物质在药物剂型上会受到限制。
日本专利申请第2001-131071A2号描述了通过沉淀、喷雾干燥和冷冻干燥来制备无定形头孢托仑匹酯的方法。该专利中还描述了通过研磨将晶体头孢托仑匹酯转化为无定形头孢托仑匹酯的方法。该方法提供一种纯度在93％至98％范围内的产物。对于沉淀、喷雾干燥和冷冻干燥，头孢托仑匹酯的具体形式没有进行报道。晶体形式的头孢托仑匹酯在给定的溶剂中对于规定体积具有可忽略不计的溶解度，意味着用于喷雾干燥、冷冻干燥或沉淀的是无定形形式的头孢托仑匹酯。
但是，对于通过简单、成本低、易于放大到工业规模的方法所生产的高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯仍然存在需求。
                        发明内容
从一个普遍方面看，本发明提供高纯度头孢托仑匹酯。该头孢托仑匹酯的纯度超过98.5％，含有少于1.0％的E-异构体杂质和少于1％的Δ2-异构体杂质。
该化合物的实施例可包括一种或多种下列特点。
例如，该化合物可以是无定形形式。当为无定形形式时，该化合物具有如图I所示的XRD图谱。
该化合物可以是晶体形式，当为晶体形式时，该化合物具有如图II所示的XRD图谱。
从另一个普遍方面看，本发明提供由无定形头孢托仑匹酯制备晶体头孢托仑匹酯的方法。该方法包括(a)(i)将无定形头孢托仑匹酯加入到任选含有水的有机溶剂中和/或(ii)将任选含有水的有机溶剂加入到无定形头孢托仑匹酯中；(b)从反应混合物中结晶产物；(c)分离晶体头孢托仑匹酯。
该方法的实施方式可包括一种或多种以下特点或上述的那些特点。例如，有机溶剂可以是醇、酮、酯、环醚、腈、二醇、氯代烃或它们的混合物中的一种或多种。醇可以是乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇或它们的混合物中的一种或多种。酯可以是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯或它们的混合物中的一种或多种。酮可以是丙酮、甲乙酮、二异丁酮、甲基异丁基酮或它们的混合物中的一种或多种。环醚可以是四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合物中的一种或多种。二醇可以是丙二醇、乙二醇或它们的混合物中的一种或多种。氯代烃可以是二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它们的混合物中的一种或多种。
有机溶剂可含有约0.01至50重量％的水。反应混合物可在约-20℃至100℃的温度下搅拌至结晶。结晶温度可以保持在约0℃至60℃的范围内。
得到的头孢托仑匹酯可以是纯度超过98.5％、E-异构体少于1.0％且Δ2-异构体杂质少于1％的高纯度头孢托仑匹酯。
从另一个普遍方面看，本发明提供一种由晶体头孢托仑匹酯制备无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。该方法包括：(a)将晶体头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中；(b)以任选的顺序将第二有机溶剂加入到该溶液中或将该溶液加入到第二有机溶剂中，沉淀头孢托仑匹酯；(c)从该反应混合物中分离无定形头孢托仑匹酯。
该方法的实施方式可包括一种或多种以下特点或上述的那些特点。例如，第一有机溶剂可以是至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂。该至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂可以是醇、酮、酯、氯代烃或它们的混合物。第二有机溶剂可以是烷基醚、烃或它们的混合物。
得到的头孢托仑匹酯可以是纯度超过98.5％、E-异构体少于1.0％且Δ2-异构体杂质少于1％的高纯度头孢托仑匹酯。
晶体头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中可通过首先将晶体头孢托仑匹酯溶解在第三有机溶剂中来实现。第三有机溶剂可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇或它们的混合物中的一种或多种。
从另一个普遍方面看，本发明提供一种制备无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。该方法包括以下步骤：(a)将晶体头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中；(b)从反应混合物中除去第一有机溶剂；(c)分离无定形形式的头孢托仑匹酯。
该方法的实施方式可包括一种或多种下列特点或上述的那些特点。例如，第一有机溶剂可以是至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂。该至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂可以是醇、酮、酯、氯代烃或它们的混合物。
该方法还可包括加热以使晶体形式的物质溶解在第一有机溶剂中。
可在减压下除去第一有机溶剂。可通过喷雾干燥晶体头孢托仑匹酯的溶液而除去第一有机溶剂。
得到的头孢托仑匹酯可以是纯度超过98.5％、E-异构体少于1.0％且Δ2-异构体杂质少于1％的高纯度头孢托仑匹酯。
从另一个普遍方面看，本发明提供一种由晶体形式的物质制备高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。该方法包括以下步骤：(a)将晶体形式的头孢托仑匹酯溶解在可任选地含水的有机溶剂中；(b)冷冻干燥或者冻干该溶液，以得到高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯。得到的头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
该方法的实施方式可包括一种或多种下列特点或上述那些特点。例如，有机溶剂可以是至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂。该至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂可以是醇、酮、酯、氯代烃或它们的混合物。
该方法还可包括加热以使晶体形式的物质溶解在有机溶剂中。
从另一个普遍方面看，本发明提供一种由晶体形式的物质制备高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。该方法包括以下步骤：(a)将晶体头孢托仑匹酯任选在水混溶性有机溶剂存在下溶解在酸中；(b)向该溶液中加入水，水的加入量足以使头孢托仑匹酯从该溶液中沉淀；(c)从该溶液中分离高纯度无定形头孢托仑匹酯。得到的头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
该方法的实施方式可包括一种或多种以下特点或上述的那些特点。例如，酸可以是有机酸或无机酸中的至少一种。有机酸可以是C1-C12烷基或芳基羧酸、C1-C10烷基或芳基磺酸或它们的混合物中的一种或多种。C1-C10烷基或芳基羧酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙烯酸、苯甲酸、一取代、二取代或三取代的苯甲酸、苯乙酸、取代的苯乙酸或它们的混合物中的一种或多种。C1-C12烷基或芳基磺酸可以是甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或它们的混合物中的一种或多种。
无机酸可以是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或它们的混合物中的一种或多种。酸可含有水混溶性有机溶剂。水混溶性有机溶剂可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇或它们的混合物中的一种或多种。
从另一个普遍方面看，本发明提供一种将无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的混合物转化为高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的混合物直接由反应混合物、由晶体形式或由无定形形式的头孢托仑匹酯制备，所得的头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。该方法的实施方式可包括一种或多种上述的特点。
从另一个普遍方面看，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含高纯度的无定形或晶体形式的头孢托仑匹酯和制药学上可接受的载体。该头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
从另一个普遍方面看，本发明提供一种治疗由革兰阳性、革兰阴性和耐药菌株引起的感染的方法。该方法包括对需要给药的哺乳动物寄主给予治疗有效量的高纯度的无定形或晶体形式的头孢托仑匹酯。该头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
下文中对本发明的一种或多种实施方式进行具体描述。从说明书和权利要求书中将清楚地了解本发明的其它特点、目的和优点。例如，文中所述的某些反应的特征在于其是“一锅”(one pot)反应。
                        附图说明
图I是高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
图II是高纯度晶体形式的头孢托仑匹酯的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
图III是高纯度的晶体和无定形头孢托仑匹酯的混合物的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
                        发明详细说明
本发明提供高纯度无定形头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，含有少于1.0％的不需要的E-异构体杂质和少于1％的Δ2-异构体杂质。图I表示该无定形形式的头孢托仑匹酯的XRD图谱。
文中所用的术语“高纯度头孢托仑匹酯”是指纯度不低于98.5％且含有少于1.0％的E-异构体杂质和少于1％的Δ2-异构体杂质的无定形或晶体形式的头孢托仑匹酯。更佳的是，纯度不低于99.0％，含有少于0.5％的E-异构体杂质和少于0.5％的Δ2-异构体杂质。最佳的是，高纯度头孢托仑匹酯是指纯度不低于99.20％且含有少于0.1％的E-异构体杂质和少于0.5％的Δ2-异构体杂质的头孢托仑匹酯。
本发明还提供一种高纯度晶体托仑匹酯，其纯度超过98.5％，含有少有1.0％的不需要的E-异构体杂质和少于1％的Δ2-异构体杂质。图II表示该晶体形式物质的XRD图谱。
本发明还提供一种有效的、由无定形头孢托仑匹酯制备晶体形式的头孢托仑匹酯的一步方法。该方法包括以下步骤：
a)将无定形头孢托仑匹酯加入到任选含有水的有机溶剂中；
b)从反应混合物中结晶产物；
c)分离晶体头孢托仑匹酯。
无定形头孢托仑匹酯可依据共同待审查PCT申请第PCT/IB2004/002648号中所述的方法来制备，其全文通过参考结合于此。可以任选的顺序将无定形物质加入到任选含有水的有机溶剂中，或者，将任选含有水的有机溶剂加入到无定形物质中。然后，将所得的反应混合物在约-20℃至100℃的温度下搅拌，直到结晶完成。通过本领域技术人员已知的常规方法将该晶体物质从反应混合物中分离出来。所得的晶体形式的头孢托仑匹酯通常表现为如图II所示的XRD图谱。
用于制备晶体头孢托仑匹酯的有机溶剂可以是，例如，乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲乙酮、二异丁酮、甲基异丁基酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二烷、丙二醇、乙二醇、二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它们的混合物。溶剂可含有最多约0.01重量％至50重量％的水。
通常，结晶温度可以维持在约0℃至60℃之间。然后，可以使分离出的晶体头孢托仑匹酯任选在真空下干燥，得到高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，不需要的E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
本发明还包括一种由晶体头孢托仑匹酯制备高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。该方法包括以下步骤：
a)将晶体头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中；
b)以任选的顺序，将第二有机溶剂加入到该溶液中，或者将该溶液加入到第二有机溶剂中，以沉淀头孢托仑匹酯；
c)从反应混合物中分离无定形头孢托仑匹酯。
第一有机溶剂可以是水不混溶性或部分混溶性溶剂，包括，例如，异丁醇、正丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲乙酮、二异丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它们的混合物。第二有机溶剂可以是，例如，二异丙醚、二乙醚、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、环己烷、环庚烷、石油醚或它们的混合物。为了加强沉淀，也可以有效地使用一些常规技术，例如，用无定形物质作种或冷却反应物。然后可将沉淀产物从反应物中分离出来，在真空下干燥，得到无定形形式的头孢托仑匹酯，其纯度高于98.5％，不需要的E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
晶体头孢托仑匹酯在第一有机溶剂中的溶解可通过首先将晶体头孢托仑匹酯溶解在第三有机溶剂中来实现，第三溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇或它们的混合物。然后可以任何顺序将水和第一有机溶剂加入到该溶液中，得到两相溶液。分离有机层，用水连续洗涤，以除去痕量的第三有机溶剂。这样可有效地制备晶体头孢托仑匹酯在第一有机溶剂中的溶液。
本发明还包括一种制备高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的方法，该方法包括以下步骤：
a)将晶体头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中；
b)从反应混合物中除去该溶剂；
c)分离无定形形式的头孢托仑匹酯。
第一有机溶剂可以是水不混溶性或部分混溶性溶剂，例如，异丁醇、正丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲乙酮、二异丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它们的混合物。如果需要的话，任选利用加热来使晶体形式的物质完全溶解在第一有机溶剂中。
晶体头孢托仑匹酯在第一有机溶剂中的溶解可通过首先将晶体头孢托仑匹酯溶解在第二有机溶剂中来实现，第二有机溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇或它们的混合物。然后以任意顺序将水和第一有机溶剂加入到该溶液中，得到两相溶液。分离有机层，用水连续洗涤，以除去痕量的第二有机溶剂。这样可以有效地制备晶体头孢托仑匹酯在第一有机溶剂中的溶液。
可在约100毫米汞柱至0.01毫米汞柱的真空下浓缩溶剂。特别地，可通过真空蒸馏溶液来除去溶剂，该步骤任选在约0℃至100℃的温度加热以加快除去溶剂的情况下进行。
也可使用喷雾干燥器对晶体头孢托仑匹酯的溶液进行喷雾干燥来除去溶剂。为了喷雾干燥的目的，例如，合适的喷雾干燥器是小型喷雾干燥器(型号：Buchi 190瑞士)，该仪器的运行原理是喷嘴以平行流体的方式进行喷射，即产物以与干燥气流相同的方向被喷出。干燥气体可以是空气或惰性气体，诸如氮气、氩气或二氧化碳。优选的干燥气体是氮气。
本发明还提供一种由晶体形式的物质制备高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将晶体形式的头孢托仑匹酯溶解在可任选地含水的有机溶剂中；
b)冷冻干燥或冻干该溶液，以得到高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯。
如上所述制备晶体头孢托仑匹酯在可任选地含水的有机溶剂中的溶液。特别地，晶体头孢托仑匹酯在合适的有机溶剂中的溶解可以通过首先将晶体头孢托仑匹酯溶解在第二有机溶剂中来实现，第二有机溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇或它们的混合物。以任选的顺序将水和合适的有机溶剂加入到该溶液中，得到两相溶液。分离有机层，用水连续洗涤，以除去痕量的第二有机溶剂。这样可以有效地制备晶体头孢托仑匹酯在合适的有机溶剂中的溶液。
然后用常规技术对该头孢托仑匹酯溶液进行冷冻干燥，得到无定形头孢托仑匹酯。然后可在真空下干燥无定形形式的物质。
本发明的另一方面包括一种由晶体形式的头孢托仑匹酯制备高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。该方法包括以下步骤：
a)将晶体头孢托仑匹酯任选在水混溶性有机溶剂存在下溶解在酸中；
b)将水加入到该溶液中，水的加入量足以使头孢托仑匹酯从该溶液中沉淀；
c)从该溶液中分离高纯度无定形头孢托仑匹酯。
晶体头孢托仑匹酯可以溶解在任选含有水混溶性有机溶剂的酸中，形成透明溶液。该溶液任选用木炭进行处理、或进行澄清或过滤，以除去外来微粒物质。也可以通过轻微加热该混合物来得到该溶液。可以足以缓慢沉淀头孢托仑匹酯的速率将水加入到该溶液中。在加水完成后，将该混合物冷却或部分浓缩，以除去有机溶剂。然后，可如上述每一种方法中所述对分离出的无定形形式的物质进行过滤和干燥。
酸可以是有机酸，例如，C1-12烷基或芳基羧酸，或C1-10烷基或芳基磺酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙烯酸、苯甲酸、一取代、二取代或三取代的苯甲酸、苯乙酸、取代的苯乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等)或它们的混合物。酸可以是无机酸，例如，盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等，或它们的混合物。
水混溶性有机溶剂可以是，例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇或它们的混合物。
本发明还提供一种将无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的混合物转化为高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。在该方法中，无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的混合物可直接由该反应混合物或由晶体形式或由无定形形式的头孢托仑匹酯按照说明书中已经描述的方法制得，其中反应温度、溶剂量、反应时间、喷雾干燥温度、喷雾干燥过程中惰性气体的流速等条件几乎没有变化。然后通过上述实施方式中已经描述的任何技术来将无定形和晶体头孢托仑匹酯的混合物转化为无定形形式的物质。
本发明还涉及包含一种或多种高纯度的无定形和/或晶体形式的头孢托仑匹酯的药物组合物和剂型。这种药物组合物可在治疗由革兰阳性、革兰阴性和耐药菌株引起的感染中用作抗细菌剂。本发明的药物组合物还含有药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗由革兰阳性、革兰阴性和耐药菌株引起的感染的方法。该方法包括向需要给药的哺乳动物寄主给予治疗有效量的一种或多种高纯度的无定形和/或晶体形式的头孢托仑匹酯。
以下给出的是文中所描述的本发明的示范性实施例。这些实施例是为了进一步解释本发明的目的而给出，不旨在限制本发明。
                        实施例
实施例1：头孢托仑匹酯(通式I)的制备
在-15℃，将新戊酸碘甲酯(10克)一批次加入到搅拌着的头孢托仑钠(20克)在DMF(120毫升)中形成的混合物中。将该反应混合物在约-10℃至-15℃搅拌60分钟。然后，通过将该反应混合物倒入去离子水和乙酸乙酯的溶剂混合物中而猝灭该反应混合物。然后，按顺序用水、0.5％NaHCO3和O.1％HCl、最后用水洗涤乙酸乙酯层。该有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，直到剩余体积约为100毫升为止。
在环境温度下将该溶液缓慢加入到环己烷(600毫升)中，并搅拌30分钟。在减压下过滤产物，并在真空下进行干燥，得到头孢托仑匹酯。
产量：18.8克，78％(如图I所示的XRD表明它是无定形物质)
HPLC纯度：98.36％
头孢托仑匹酯的E-异构体：O.14％
Δ2-异构体：0.76％
IR，介质为KBr(cm-1)：2974，2934，1787，1752，1678，1534和1369。
实施例2：晶体头孢托仑匹酯的制备
向实施例1中得到的产物(15克)中加入变性酒精(spirit)(150毫升)，将该非均相混合物在约30℃至35℃搅拌约2-3小时，直到结晶完成为止。在减压下过滤产物，并在真空下进行干燥，得到晶体头孢托仑匹酯。
产量：13.5克(如图II所示的XRD表明它是晶体物质)
HPLC纯度：99.23％
头孢托仑匹酯的E-异构体：0.08％
Δ2-异构体：0.41％
IR，介质为KBr(cm-1)：2961，1785，1736，1724，1620，1529和1372。
实施例3：晶体头孢托仑匹酯的制备
在约30℃至32℃，使实施例1中所得的产物(2.0克)在含水乙醇(90％v/v，20毫升)中悬浮3.0小时，至结晶完成。过滤该晶体产物，并用含水乙醇(90％v/v，5毫升)洗涤，在约35-40℃的真空下干燥，得到晶体头孢托仑匹酯。
产量：1.7克(如图II所示的XRD表明它是晶体物质)
HPLC纯度：98.61％
头孢托仑匹酯的E-异构体：0.086％
Δ2-异构体：0.82％
IR，介质为KBr(cm-1)：2961，1785，1736，1724，1620，1529，1372。
实施例4：由晶体头孢托仑匹酯制备无定形头孢托仑匹酯
在环境温度下将晶体头孢托仑匹酯(2.0克)溶解在DMF(10毫升)中。在约0-5℃，将该溶液加入到预冷过的乙酸乙酯中。用水洗涤该溶液三次，在减压下浓缩乙酸乙酯，以得到头孢托仑匹酯的溶液。在环境温度下，在10-15分钟内将该溶液缓慢加入到环己烷(60毫升)中，并搅拌60分钟。过滤固体，得到无定形头孢托仑匹酯。
HPLC纯度：98.90％
头孢托仑匹酯的E-异构体：0.15％
Δ2-异构体：0.69％
图I所示的XRD表明它是无定形物质。
实施例5：由晶体头孢托仑匹酯制备无定形头孢托仑匹酯
在环境温度下将晶体头孢托仑匹酯(20.0克)溶解在DMF(100毫升)中。在约5-10℃，将该溶液加入到预冷过的乙酸乙酯(600毫升)和水(400毫升)的混合物中。将所得的混合物搅拌约10-15分钟，分层。用小型喷雾干燥器(Buchi Model 190)对该溶液进行喷雾干燥，其条件是进口温度约为75℃，出口温度约为55℃，进料速度为15毫升/分钟。这样得到无定形形式的头孢托仑匹酯(15克)。
HPLC纯度：99.04％
头孢托仑匹酯的E-异构体：0.10％
Δ2-异构体：0.60％
图I所示的XRD表明它是无定形物质。
实施例6：由晶体头孢托仑匹酯制备无定形头孢托仑匹酯
在环境温度下将晶体头孢托仑匹酯(5.0克)溶解在DMF(30毫升)中。在约5-10℃，将该溶液加入到预冷过的乙酸乙酯(150毫升)和水(100毫升)的混合物中。将所得的混合物搅拌约10-15分钟，分层。用活性炭处理该有机层，过滤该混合物。在约10-15℃的减压下浓缩透明滤液，生成泡沫。通过在约20-25℃、约5-10毫米汞柱的条件下进行真空蒸馏除去痕量的溶剂，得到无定形头孢托仑匹酯(4.0克)。
HPLC纯度：98.79％
头孢托仑匹酯的E-异构体：0.13％
Δ2-异构体：0.59％
图I所示的XRD表明它是无定形物质。
实施例7：由晶体头孢托仑匹酯制备无定形头孢托仑匹酯
步骤A：由晶体头孢托仑匹酯制备晶体和无定形头孢托仑匹酯的混合物
在环境温度下将晶体头孢托仑匹酯(2.0克)溶解在乙酸(4.0毫升)中。在约5-10℃，将该溶液加入到预冷过的水(60毫升)中。将所得的混合物在约5-10℃搅拌约10-15分钟。过滤分离出的固体，并用大量水洗涤。然后将产物干燥，得到晶体和无定形头孢托仑匹酯的混合物(1.7克)。
步骤B：将晶体和无定形头孢托仑匹酯的混合物转化为无定形头孢托仑匹酯
在环境温度下将步骤A中所得的产物(1.7克)溶解在DMF(10毫升)中。在约5-10℃，将该溶液加入到预冷过的乙酸乙酯(50毫升)和水(35毫升)的混合物中。将所得的混合物搅拌约10-15分钟，分层。用小型喷雾干燥器(Buchi Model 190)对所得的有机层进行喷雾干燥，其条件是进口温度约为75℃，出口温度约为55℃，进料速度为15毫升/分钟。这样得到无定形形式的头孢托仑匹酯(1.45克)。
HPLC纯度：98.64％
头孢托仑匹酯的E-异构体：0.10％
Δ2-异构体：0.75％
图I所示的XRD表明它是无定形物质。
虽然依据其具体实施方式对本发明进行了描述，但是一些修改和等同对本领域技术人员来说将是显而易见的，并旨在包括在本发明的范围内。

Claims (46)

1.高纯度头孢托仑匹酯，其特征在于，所述头孢托仑匹酯的纯度高于98.5％，且含有少于1.0％的E-异构体杂质和少于1％的Δ2-异构体杂质。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为无定形形式。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如图I所示的XRD图谱。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为晶体形式。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如图II所示的XRD图谱。
6.一种由无定形头孢托仑匹酯制备晶体头孢托仑匹酯的方法，所述方法包括：
a)(i)将无定形头孢托仑匹酯加入到有机溶剂中，所述有机溶剂任选地含有水，和/或(ii)将有机溶剂加入到无定形头孢托仑匹酯中，所述有机溶剂任选地含有水；
b)从反应混合物中结晶产物；以及
c)分离晶体头孢托仑匹酯。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是醇、酮、酯、环醚、腈、二醇、氯代烃或它们的混合物中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述醇是乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇或它们的混合物中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酯是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯或它们的混合物中的一种或多种。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酮是丙酮、甲乙酮、二异丁酮、甲基异丁基酮或它们的混合物中的一种或多种。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述环醚是四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合物中的一种或多种。
12.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述二醇是丙二醇、乙二醇或它们的混合物中的一种或多种。
13.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氯代烃是二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它们的混合物中的一种或多种。
14.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂含有约0.01至50重量％的水。
15.如权利要求6所述的方法，其特征在于，将所述反应混合物在约-20℃至100℃的温度下搅拌至结晶。
16.如权利要求6所述的方法，其特征在于，将所述结晶温度保持在约0℃至60℃的范围内。
17.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所得的头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
18.一种由晶体头孢托仑匹酯制备无定形形式头孢托仑匹酯的方法，所述方法包括：
a)将晶体头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中；
b)以任选的顺序将第二有机溶剂加入到该溶液中或将该溶液加入到第二有机溶剂中，沉淀头孢托仑匹酯；
c)从该反应混合物中分离无定形头孢托仑匹酯。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂是至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂是醇、酮、酯、氯代烃或它们的混合物。
21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述第二有机溶剂是烷基醚、烃或它们的混合物。
22.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所得的头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
23.如权利要求18所述的方法，其特征在于，晶体头孢托仑匹酯在第一有机溶剂中的溶解是通过首先将晶体头孢托仑匹酯溶解在第三有机溶剂中来实现的。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第三有机溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇或它们的混合物中的一种或多种。
25.一种制备无定形形式的头孢托仑匹酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将晶体头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中；
b)从反应混合物中除去所述第一有机溶剂；
c)分离无定形形式的头孢托仑匹酯。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂是至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂是醇、酮、酯、氯代烃或它们的混合物。
28.如权利要求26所述的方法，还包括加热以将晶体形式的头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中。
29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，在减压下除去所述第一有机溶剂。
30.如权利要求26所述的方法，其特征在于，通过喷雾干燥晶体头孢托仑匹酯的溶液而除去所述第一有机溶剂。
31.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所得的头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
32.一种由晶体形式的头孢托仑匹酯制备其高纯度无定形形式的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将晶体形式的头孢托仑匹酯溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂任选地含有水；
b)冷冻干燥或者冻干该溶液，以得到高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯，其中所得的头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包含至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂是醇、酮、酯、氯代烃或它们的混合物。
35.如权利要求32所述的方法，还包括加热以将晶体形式的头孢托仑匹酯溶解在有机溶剂中。
36.一种由晶体形式的头孢托仑匹酯制备其高纯度无定形形式的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将晶体头孢托仑匹酯任选地在水混溶性有机溶剂存在下溶解在酸中；
b)将水加入到该溶液中，水的加入量足以使头孢托仑匹酯从该溶液中沉淀；
c)从该溶液中分离高纯度无定形头孢托仑匹酯，
其中所得头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述酸是有机酸或无机酸中的至少一种。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述有机酸是C1-12烷基或芳基羧酸、C1-10烷基或芳基磺酸或它们的混合物中的一种或多种。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述C1-10烷基或芳基羧酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙烯酸、苯甲酸、一取代、二取代或三取代的苯甲酸、苯乙酸、取代的苯乙酸或它们的混合物中的一种或多种。
40.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述C1-12烷基或芳基磺酸是甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或它们的混合物中的一种或多种。
41.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述无机酸是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或它们的混合物中的一种或多种。
42.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述酸含有水混溶性有机溶剂。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述水混溶性有机溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇或它们的混合物中的一种或多种。
44.一种将无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的混合物转化为高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的方法，其中无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的混合物直接由反应混合物制得、由晶体形式制得或由无定形形式的头孢托仑匹酯制得，所得的头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
45.一种药物组合物，其包含高纯度无定形或晶体形式的头孢托仑匹酯和药学上可接受的载体，其中头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
46.一种治疗由革兰阳性、革兰阴性和抗性菌株引起的感染的方法，其包括给予需要给药的哺乳动物寄主治疗有效量的高纯度无定形或晶体形式的头孢托仑匹酯，其中头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。
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