CN1173932C - 光学活性氯霉素（碱）的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备光学活性氯霉素(碱)的制备方法，以(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基丙酮盐酸盐为原料经拆分或拆分和构型反转后，二氯乙酰化反应，经异丙醇铝还原直接得到氯霉素。或以(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐为原料经拆分或拆分和构型反转后，用乙酸酐乙酰化反应，再经异丙醇铝还原和酸性水解得到氯霉素左胺碱。然后经二氯乙酰化反应得到氯霉素。
Description
本发明涉及光学活性氯霉素(碱)的制备方法。
氯霉素是在1947年发现的【参考：Carter，Science，1948，107，113.】。氯霉素是有效的广谱消炎抗菌药物。而氯霉素的对映异构体，即右旋体是无任何疗效的化学品，对生物体是有害的物质。
与其他抗菌素相比，氯霉素的分子结构比较简单。一般报道，氯霉素的主要合成路线有好几种，如：以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线；以苯甲醛为起始原料的合成路线；以苯乙酮为起始原料的合成路线；以苯乙烯为起始原料的合成路线等【参考：中国医药总公司，《有机合成药物工艺学》，399】。目前，国内根据实际情况采用的是由对硝基苯乙酮制备(见图1)的方法，其生产过程是从乙基苯为起始原料，经硝化、氧化、溴化、成盐、水解、乙酰化、羟甲基化、还原、水解、拆分、二氯乙酰化等程序合成氯霉素。
图1氯霉素生产工艺全过程
这条路线的优点是原料价廉易得，各步反应收率都比较高，技术条件要求也不太高。但是，在生产过程中，人们只能控制生成苏式异构体，而不能控制有用的光学纯(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇的生成，于是，每生产出一吨(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，就有一吨无用异构体(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(氯霉素右胺)产生。
2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇是含有两个不对称碳原子的手性化合物，它有两对对映异构体，结构分别如图2所示。
图2氯霉素碱的两对对映异构体
其中(c)和(d)没有用途，很少被专门制备，(a)和(b)则分别作为氯霉素(D-(-)-threo-2-dichloroacetamido-1-(4-nitrophenyl)-1，3-propanediol)【参考：(a)J.Ehrlich，Q.R.Bartz，R.M.Smith，，D.A.Joslyn，Science，1947，106，417(b)R.M.Smith，D.A.Joslyn，M.L.Gruhzit，et al，J.Bact.，1948，55，425。】生产过程中的副产品和有用的前体化合物伴随氯霉素的合成而被大量制备。
现在的氯霉素的合成路线是经过了几十年的发展改进的，产率已得到很大提高，但是无用对映异构体(1S，2S)-1-对-硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的产生，始终是制约氯霉素进一步提高产率降低成本的“瓶颈”。七十年代随着不对称合成技术的发展，科学家们开始了氯霉素的不对称合成路线的研究，但到现在有关氯霉素不对称合成路线的报道不多，而且由于技术、经济等方面的原因，目前还不能实现工业化。【参考：(a)S.McCombie，T.L.Nagabhushan，Tetrahedron Lett.，1987，28，5395(b)D.P.Schumacher，J.E.Clark，B.F.Murphy，P.A.Fischer，J.Org.Chem.，1990，55，5291(c)J.E.Clark，P.A.Fischer，D.P.Schumacher，Synthesis，1991，891(d)B.Lou，Y.Zhang，L.Dai，Chem.Ind.，1993，249(e)G.Z.Wu，D.P.Schumacher，W.Tormos，J.E.Clark，B.L.Murphy，J.Org.Chem.，1997，62，2996(f)A.V.R.Rao，S.P.Rao，M.N.Bahnu，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1992，859.(g)F.A.Davis，P.Zhou，Tetrahedron Lett.，1994，35(41)，7525。】
总之，在氯霉素不对称合成方法尚未完善的今天，其生产过程中总会产生大量的无用异构体。这不论从经济角度，还是从环保角度考虑都不合算，因此必须积极寻找这些无用异构体的用途，变废为宝。因此，我们希望能以现有生产氯霉素工业路线为基础，从缩合物的拆分和构型反转入手，加以改进。
本发明的目的就是提供光学活性氯霉素(碱)的制备方法，该方法通过对(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐的拆分或拆分和构型反转限制或消除生产过程中无用异构体的产生从而提高氯霉素的产量，降低生产成本。
在研究该氯霉素传统工艺的过程中，我们发现了在氯霉素生产的中期(即缩合物阶段)实施手性拆分与手性反转，理论上可以达到100％的利用目标，并且，不再产生氯霉素右胺。本发明工艺路线的关键包括缩合物的拆分与无用异构体的手性反转以及氯霉素的总合成。
本发明提供的技术方案是：生产氯霉素的新工艺路线之一。以(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐为原料经拆分或拆分和构型反转后，二氯乙酰化反应，经异丙醇铝还原直接得到氯霉素。
图3生产氯霉素的新工艺路线之一
生产氯霉素的新工艺路线之二。以(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐为原料经拆分或拆分和构型反转后，用乙酸酐乙酰化反应，然后经异丙醇铝还原和酸性水解得到氯霉素左胺碱。
图4生产氯霉素的新工艺路线之二
上述(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐可通过(±)-2-乙酰氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮水解得到。
上述氯霉素左胺碱经二氯乙酰化反应后，可以得到活性氯霉素(1R，2R)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1，3-丙二醇。
上述拆分和构型反转所用拆分剂为氯霉素右胺(S，S-构型)衍生的手性环状磷酸或手性羧酸以及氯霉素左胺衍生的(R，R-构型)的手性环状磷酸或手性羧酸。
本发明与现有工艺路线相比，本路线将拆分提前，在拆分过程中实现了(+)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐的手性反转，提高了氯霉素的产量，避免了无用异构体(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇的产生，减少了环境污染，降低了生产成本，将产生可观的经济效益。手性拆分剂
1、手性环状磷酸拆分剂(见图5)
【合成方法参考：Zhang Zhan，Hu Quanyuan，Shu Jiayou，Deng Fada，He Jianshe，Hu Xianming*，Wuhan University Journal of Natural Science，2000，4.497-499。】
(A)(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基-4-(对-硝基苯基)-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3，2-二氧磷喃；C17H13N2O8P MW 406.29
由(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基-4-(对-硝基苯基)-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3-丙二醇与三氯氧磷参考上述文献反应制得，产率60％。
(B)(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基4-(对-甲砜基苯基)-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3，2-二氧磷喃；C18H16NO8SP MW 439.38
由(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基4-(对-甲砜基苯基)-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3-丙二醇与三氯氧磷参考上述文献反应制得，产率72％。
(C)(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基-4-苯基-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3，2-二氧磷喃；C17H14NO6P MW 361.30
由(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基-4-苯基-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3-丙二醇与三氯氧磷参考上述文献反应制得，产率65％。
(D)(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基-4-(对-硝基苯基)-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃；C9H11N2O6P MW 274.16
由(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基-4-(对-硝基苯基)-5-氨基-1，3-丙二醇与三氯氧磷参考上述文献反应制得，产率64％。
(E)(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃；C10H14NO6SP MW 307.25
由(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基4-(对-甲砜基苯基)-5-氨基-1，3-丙二醇与三氯氧磷参考上述文献反应制得，产率68％。
(F)(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基4-苯基-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃；C9H12NO4P MW 229.17
由(4S，5S)-或(4R，5R)-2-羟基-4-苯基-5-氨基-1，3-丙二醇与三氯氧磷参考上述文献反应制得，产率60％。
图5手性氨基环状磷酸的合成
2、手性羧酸拆分剂：1-(对-硝基苯基)-2-(酰基氨基)-1，3-丙二醇拆分剂(见图6)
【合成方法参考：Sankyo Kenkyusho Nempo 1963，15，36-41.】
(G)(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧甲酰氨基)-1，3-丙二醇；C11H12N2O7 MW 285.24
由(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)2-氨基-1，3-丙二醇与乙二酸酐参考上述文献制得，产率71％。
(H)(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧乙酰氨基)-1，3-丙二醇；C12H14N2O7 MW 299.26
由(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇与丙二酸酐参考上述文献制得，产率57％。
(I)(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧丙酰氨基)-1，3-丙二醇；
C13H16N2O7 MW 313.28
由(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇与丁二酸酐参考上述文献制得，产率64％。
(J)(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧丁酰氨基)-1，3-丙二醇；C14H18N2O7 MW 327.31
由(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇与戊二酸酐参考上述文献制得，产率66％。
(K)(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧戊酰氨基)-1，3-丙二醇；C15H20N2O7 MW 341.34
由(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇与己二酸酐参考上述文献制得，产率67％。
(L)(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(邻羧基苯甲酰氨基)-1，3-丙二醇。C17H16N2O7 MW 361.33
由(S，S)-或(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇与邻苯二甲酸酐参考上述文献制得，产率60％。
图6(1S，2S)-1-(对-硝基苯基)-2-(酰基氨基)-1，3-丙二醇的合成
拆分和构型反转过程中所涉及的主要化合物
1、(±)-2-乙酰氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮【参考：CA，45：4409 Farm.Sci.etec.649-54，1950.】C11H12N2O5 MW 252
2、R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮盐酸盐，以下简称(-)-氨基酮盐酸盐【参考：(1)戴乾圆等，科学通报，1977，22(2)，89-92，96。(2)V.Petrow，O.Stephenson，B.Sturgeon，J.Chem.Soc.，1953，4066-4075.】C9H11ClN2O4 MW 247
3、S-(+)-2-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮盐酸盐，以下简称(+)-氨基酮盐酸盐【参考：(1)戴乾圆等，科学通报，1977，22(2)，89-92，96。(2)V.Petrow，O.Stephenson，B.Sturgeon，J.Chem.Soc.，1953，4066-4075.】C9H11ClN2O4 MW 247
4、(±)-2-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮盐酸盐，以下简称外消旋氨基酮盐酸盐【参考：(1)戴乾圆等，科学通报，1977，22(2)，89-92，96。(2)V.Petrow，O.Stephenson，B.Sturgeon，J.Chem.Soc.，1953，4066-4075.】C9H11ClN2O4 MW 247
5、(1S，2S)-1-(对-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇【参考：CA 45：9000iJ.Sci.Research.Inst.(Tokyo)45，No.1236/1239.】C9H11N2O4 MW 211
6、(1R，2R)-1-(对-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇，以下简称氯霉素左胺碱【参考：CA 45：9000i J.Sci.Research.Inst.(Tokyo)45，No.1236/1239.】C9H11N2O4 MW 211
外消旋体(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐与水、水溶性极性溶剂如甲醇、乙醇、丙酮等混合，加入0.3-0.6倍外消旋氨基酮盐酸盐当量的由氯霉素右胺(S，S-构型)衍生的手性环状磷酸或手性羧酸拆分剂(拆分剂A-L，参见图5，图6)以及水和水溶性极性溶剂所形成的溶液，在15-50℃温度下，搅拌0.5-3小时，将所得结晶的S-(+)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮与拆分剂的结晶盐经过酸化，过滤，重结晶后得到浅黄色固体S-(+)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐。该盐可再次投入拆分过程中使用或另作他用。上述滤液用乙酸乙酯萃取，母液减压蒸去溶剂，所得固体用无水乙醇重结晶，即得浅黄色固体R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐。晶体非对映异构体盐的量首先是取决于所使用的拆分剂以及介质的PH值，PH值＜7则以拆分为主，PH值＞7则既有拆分又有构型反转发生。
在外消旋体氨基酮盐酸盐中加入0.3-0.6倍外消旋体氨基酮盐酸盐当量的(1R，2R)-构型拆分剂后，可以得到光学纯的(-)-氨基酮对映结构体的非对映异构体盐。而在酸化、结晶和蒸发后可以得R-(-)-氨基酮盐酸盐。母液减压蒸去溶剂，所得固体用无水乙醇重结晶，即可得S-(+)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基丙酮盐酸盐。
外消旋体(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐与水、水溶性极性溶剂混合，加入0.6-1.2倍当量的由氯霉素左胺衍生的(R，R-构型)的手性环状磷酸或手性羧酸拆分剂(拆分剂A-L，参见图5，图6)，0.6-1.2倍当量的无机碱调节PH值大于7，以及水和水溶性极性溶剂所形成的溶液，在15-50℃温度下，搅拌0.5-8小时，将所得结晶的R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基丙酮与拆分剂的盐经过酸化，过滤，结晶，干燥，得到浅黄色固体R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐，光学纯度在90％以上。与传统的拆分反应相反，根据拆分剂的量的多少可以得到理论产量的150％-190％的生成量。减压蒸干所得滤液，得到余下部分浅黄色固体，为外消旋的2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基丙酮盐酸盐，可以再次投入拆分过程中使用。
在外消旋氨基酮盐酸盐与水和水溶性极性溶剂(甲醇，乙醇，丙酮或者其它水溶性溶剂)所制成的混合物中加入0.6-1.2等值量(S，S-构型)拆分剂钠盐与(S，S-构型)拆分剂(首先是与水、甲醇，乙醇，丙酮或者与它们的溶剂)所制成的混合物，在混合过程中，如果将混合物的PH值调到6-8之间，接着经过滤后就可提出结晶的非对映异构体盐。通过蒸发和(或)结晶，从过滤液中得到生成量近似的(-)-氨基酮的对映结构体或外消旋氨基酮与酸构成的盐。如此再生成的外消旋物质可以在拆分以及构型反转中得到重新利用。将非对映异构体盐放入水中，加入强酸，主要是盐酸和硫酸，或者是磺酸，直到PH＝1为止，经过0.5-3小时的混合后，滤出结晶，再将其干燥。滤液经蒸发和(或)结晶，可以获取相应量的(+)-氨基酮与酸构成的盐。
在拆分过程中或在构型反转过程中所使用的拆分剂是用左胺(R，R-构型)或者右胺(S，S-构型)衍生的手性环状磷酸或手性羧酸化合物。它们包括本说明书图5和图6中所列的全部拆分剂。一般说来，用左胺衍生的手性环状磷酸或手性羧酸拆分剂可以用在拆分或构型反转过程中，首先结晶沉淀出来的R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮与(R，R-构型)拆分剂的盐，该盐的分离可以得到(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐；用右胺衍生的手性环状磷酸或手性羧酸拆分剂可以用在拆分或构型反转过程中，首先结晶沉淀出来的S-(+)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮与(S，S-构型)拆分剂的盐，该盐的分离可以得到(+)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐，溶液处理后可以得到有用的异构体R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐。
以下通过实例来介绍本发明，与此同时，我们无意限制本发明的保护范围仅限于实例给出的条件和数据。
实例1((1R，2R)-构型拆分剂用于拆分)
取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮盐酸盐与25毫升水混合，置于25℃下，向其中逐次加入由4.06克(0.01mol)(4R，5R)-2-羟基-4-(对-硝基苯基)-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3，2-二氧磷喃，0.84克碳酸氢钠与25毫升水制成的混合液。经过2小时的混合之后，过滤出结晶状的盐。重量：5.6克。将过滤液蒸发至干，再把余留物放入15毫升75％乙醇中并置于0℃下使其结晶，得到2.1克(+)-氨基酮盐酸盐，[α]D 25＝+62.8°(C：2；nHCl)。把盐放入20毫升水中，再加入5毫升浓缩盐酸。经30分钟的混合之后过滤出结晶状的化合物，使其干燥。重量：3.8克。再将过滤液蒸发至干，把所得固体放入10毫升75％乙醇中，并在0℃下使其结晶。得到2.3克(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基丙酮盐酸盐晶体，[α]D 25＝-40°(C：2；nHCl)，回收率最高可达93％。
实例2((1S，2S)-构型拆分剂用于拆分)
取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮盐酸盐与15毫升水、8毫升甲醇-起制成混合液，置于25℃下，再向其中加入4.06克(0.01mol)(4S，5S)-2-羟基-4-(对-硝基苯基)-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3，2-二氧磷喃与0.84克碳酸氢钠和15毫升水、8毫升甲醇混合制成的溶液。一个小时的混合之后过滤出结晶状的盐，两次用5毫升的水将其洗净，并使其干燥。重量：5.2克。过滤液的处理参照实例1进行。取得的生成物为2.2克的(-)-氨基酮盐酸盐，[α]D 25＝-50°(C：2；nHCl)。盐的处理同样参照实例1进行。这样就再生出3.5克可以再次使用于拆分的化合物，所得到(+)-氨基酮盐酸盐重量为2.1克，[α]D 25＝+56°(c：2； nHCl)。回收率86％。
实例3((1R，2R)-构型拆分剂用于构型反转)
取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮盐酸盐与5毫升水、12毫升甲醇做成混合液，在15℃的温度下向其中加入由8.12克(0.02mol)(4R，5R)-2-羟基-4-(对-硝基苯基)-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3，2-二氧磷喃与1.7克碳酸氢钠和10毫升水、25毫升甲醇混合制成的溶液。加入饱和碳酸氢钠溶液使混合溶液的PH值介于7.0-7.2之间。搅拌8小时之后，在15℃的温度下过滤出结晶状的盐，三次用5毫升的水进行洗涤，并使其干燥。重量：9.0克。将过滤液用浓盐酸酸化，直至PH＝1为止。过滤出分离出来的化合物，两次用5毫升的水进行洗涤。将过滤液蒸发至干。余留物为外消旋氨基酮盐酸盐，重量0.9克。再将9.0克盐放入50毫升20％的盐酸中，在室内常温下使其混合达一小时，过滤出结晶状的化合物，两次用5毫升的水进行清洗，并使其干燥，重量：6.1克。过滤液蒸发至干，残留物为(-)-氨基酮盐酸盐，重量为3.7克[α]D 25＝-54°(c＝2；nHCl)。
实例4((1S，2S)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-邻苯二甲酸酰亚胺基-1，3，2-二氧磷喃用于拆分)
取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮盐酸盐与15毫升水、6毫升乙醇做成混合液体，在50℃的温度下向其中加入由4.39克(0.01mol)(1S，2S)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-邻苯二甲酸酰亚胺基-1，3，2-二氧磷喃与0.84克碳酸氢钠和15毫升水、6毫升乙醇混合制成的溶液。经过1小时的混合之后，过滤出结晶状的盐。重量；5.2克。接下来参照实例1进行操作。得到(+)-氨基酮盐酸盐2.0克[α]D 25＝+53°(c：2；nHCl)，(-)-氨基酮盐酸盐2.1克[α]D 25＝-42°(c：2；nHCl)，回收拆分试剂3.9克。
实例5((1R，2R)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-邻苯二甲酸酰亚胺基-1，3，2-二氧磷喃用于拆分)
取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮盐酸盐与5毫升水、12毫升乙醇做成混合液体，在50℃的温度下向其中加入由4.39克(0.01mol)(1R，2R)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-邻苯二甲酸酰亚胺基-1，3，2-二氧磷喃与0.84克碳酸氢钠和5毫升水、12毫升乙醇混合制成的溶液。经过1小时的混合之后，过滤出结晶状的盐。重量：5.9克。接下来参照实例1进行操作。得到(-)-氨基酮盐酸盐2.3克[α]D 25＝-45°(c：2；nHCl)，(+)-氨基酮盐酸盐2.1克[α]D 25＝+51°(c：2；nHCl)，回收拆分试剂4.2克。94％
实例6((1R，2R)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-邻苯二甲酸酰亚胺基-1，3，2-二氧磷喃用于构型反转)
取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮盐酸盐与20毫升水、10毫升丙酮做成混合液体，在25-30℃的温度下向其中加入由8.78克(0.02mol)(1S，2S)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-邻苯二甲酸酰亚胺基-1，3，2-二氧磷喃与1.7克碳酸氢钠和30毫升水、20毫升丙酮混合制成的溶液。通过添加碳酸钠溶液将混合液的PH值调至7.2-7.5之间，并且在30℃下经过8小时的混合。过滤出结晶状的盐，三次用5毫升的水进行清洗，重量：10.7克。盐的处理可依照实例3进行。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为4.1克[α]D 25＝-42°(c：2；nHCL)。将化合滤液参照实例3进行处理，可得0.35克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例7((1S，2S)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃用于拆分)
取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮盐酸盐与5毫升水、35毫升丙酮做成混合液体，在15℃的温度下向其中加入由3.07克(0.01mol)(1S，2S)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃与0.84克碳酸氢钠和5毫升水、35毫升丙酮混合制成的溶液。经过2小时的混合之后，过滤出结晶状的盐。重量：4.2克。接下来参照实例1进行操作。得到(+)-氨基酮盐酸盐2.0克[α]D 25＝+50°(c：2；nHCl)，(-)-氨基酮盐酸盐2.0克[α]D 25＝-44°(c：2；nHCl)，回收拆分试剂3.9克。
实例8((1R，2R)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃用于拆分)
取4.94克(0.02mol)外消旋氨基酮盐酸盐与12毫升丙酮、18毫升乙醇做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由3.07克(0.01mol)(1R，2R)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-邻苯二甲酸酰亚胺基-1，3，2-二氧磷喃与0.84克碳酸氢钠和12毫升丙酮、18毫升乙醇混合制成的溶液。经过2小时的混合之后，过滤出结晶状的盐。重量：4.5克。接下来参照实例1进行操作。得到(-)-氨基酮盐酸盐2.2克[α]D 25＝-48°(c：2；nHCl)，(+)-氨基酮盐酸盐2.1克[α]D 25＝+52°(c：2；nHCl)，回收拆分试剂2.7克。
实例9((1R，2R)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃用于构型反转)
取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮盐酸盐与7毫升丙酮、8毫升甲醇做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由3.07克(0.01mol)(1R，2R)-2-羟基-4-(对-甲砜基苯基)-5-邻苯二甲酸酰亚胺基-1，3，2-二氧磷喃与0.84克碳酸氢钠和7毫升丙酮、8毫升甲醇混合制成的溶液。通过添加碳酸钠溶液将混合液的PH值调至7.2-7.5之间，并且在25℃下经过8小时的混合。过滤出结晶状的盐，三次用5毫升的水进行清洗，重量：4.5克。盐的处理可依照实例3进行。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为2.2克[α]D 25＝-42°(c：2；nHCL)。将化合滤液参照实例3进行处理，可得0.15克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例10((4R，5R)-2-羟基-4-苯基-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3，2-二氧磷喃用于构型反转)
取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮盐酸盐与7毫升丙酮、8毫升甲醇做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由3.61克(0.01mol)(4R，5R)-2-羟基-4-苯基-5-邻苯二甲酰亚氨基-1，3，2-二氧磷喃与0.84克碳酸氢钠和7毫升丙酮、8毫升甲醇混合制成的溶液。以下按实例9进行，过滤出结晶状的盐，重量：5.0克。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为2.1克[α]D 25＝-43°(c：2；nHCL)。得0.15克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例11((4R，5R)-2-羟基-4-(对-硝基苯基)-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃用于构型反转)
取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮盐酸盐与7毫升丙酮、8毫升甲醇做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由2.74克(0.01mol)(4R，5R)-2-羟基-4-(对-硝基苯基)-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃与0.84克碳酸氢钠和7毫升丙酮、8毫升甲醇混合制成的溶液。以下按实例9进行，过滤出结晶状的盐，重量：3.9克。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为2.0克[α]D 25＝-44°(c：2；nHCL)。得0.15克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例12((4R，5R)-2-羟基-4-苯基-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃用于构型反转)
取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮盐酸盐与7毫升丙酮、8毫升甲醇做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由2.29克(0.01mol)(4R，5R)-2-羟基-4-苯基-5-氨基-1，3，2-二氧磷喃与0.84克碳酸氢钠和7毫升丙酮、8毫升甲醇混合制成的溶液。以下按实例9进行，过滤出结晶状的盐，重量：3.6克。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为2.0克[α]D 25＝-47°(c：2；nHCL)。得0.15克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例13((R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧甲酰氨基)-1，3-丙二醇用于构型反转)477
取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮盐酸盐与15毫升水做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由2.85克(0.01mol)(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧甲酰氨基)-1，3-丙二醇与0.84克碳酸氢钠和15毫升水混合制成的溶液。以下按实例9进行，过滤出结晶状的盐，重量：4.3克。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为2.2克[α]D 25＝-45°(c：2；nHCL)。得0.10克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例14((R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧乙酰氨基)-1，3-丙二醇用于构型反转)
取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮盐酸盐与15毫升水做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由2.99克(0.01mol)(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧乙酰氨基)-1，3-丙二醇与0.84克碳酸氢钠和15毫升水混合制成的溶液。以下按实例9进行，过滤出结晶状的盐，重量：4.4克。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为2.2克[α]D 25＝-44°(c：2；nHCL)。得0.10克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例15((R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧丙酰氨基)-1，3-丙二醇用于构型反转)取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮盐酸盐与15毫升水做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由3.13克(0.01mol)(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧丙酰氨基)-1，3-丙二醇与0.84克碳酸氢钠和15毫升水混合制成的溶液。以下按实例9进行，过滤出结晶状的盐，重量：4.5克。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为2.3克[α]D 25＝-44°(c：2；nHCL)。得0.05克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例16((R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧丁酰氨基)-1，3-丙二醇用于构型反转)
取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮盐酸盐与15毫升水做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由3.27克(0.01mol)(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧丁酰氨基)-1，3-丙二醇与0.84克碳酸氢钠和15毫升水混合制成的溶液。以下按实例9进行，过滤出结晶状的盐，重量：4.6克。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为2.2克[α]D 25＝-46°(c：2；nHCL)。得0.05克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例17((R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧戊酰氨基)-1，3-丙二醇用于构型反转)
取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮盐酸盐与15毫升水做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由3.41克(0.01mol)(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(羧丁酰氨基)-1，3-丙二醇与0.84克碳酸氢钠和15毫升水混合制成的溶液。以下按实例9进行，过滤出结晶状的盐，重量：4.5克。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为2.1克[α]D 25＝44°(c：2；nHCL)。得0.10克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例18((R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(邻羧基苯甲酰氨基)-1，3-丙二醇用于构型反转)
取2.47克(0.01mol)外消旋氨基酮盐酸盐与15毫升水做成混合液体，在24-25℃的温度下向其中加入由3.61克(0.01mol)(R，R)-1-(对-硝基苯基)-2-(邻羧基苯甲酰氨基)-1，3-丙二醇与0.84克碳酸氢钠和15毫升水混合制成的溶液。以下按实例9进行，过滤出结晶状的盐，重量：5.4克。获得的(-)-氨基酮盐酸盐重量为2.1克[α]D 25＝-45°(c：2；nHCL)。得0.10克外消旋氨基酮盐酸盐。
实例19【光学活性氯霉素[(1R，2R)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1，3-丙二醇]的制备方法】
取2.52克(0.01mol)2-乙酰氨基-3-羟基-1-对硝基苯基丙酮(缩合物)经酸性催化水解去除乙酰基的保护，得到2.35(±)-2-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮盐酸盐，按实例18构型反转，得到2.15克(-)-2-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮盐酸盐，二氯乙酰化反应后(参考：UK Patent，766，682.)，得到2.45克(-)-2-二氯乙酰胺基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮，用异丙醇铝还原(参考：UK Patent，766，682.)直接得到2.44克氯霉素。
实例20将实例1～17所得的(-)-氨基酮盐酸盐通过-二氯乙酰化反应后，用异丙醇铝还原得到所需产物氯霉素(1R，2R)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1，3-丙二醇。
实例21【光学活性氯霉素碱的盐酸盐[(1R，2R)-1-(对硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇]的制备方法】
取2.52克(0.01mol)2-乙酰氨基-3-羟基-1-对硝基苯基丙酮(缩合物)经酸性催化水解去除乙酰基的保护，得到2.35(±)-2-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮盐酸盐，按实例18构型反转，得到2.15克(-)-2-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮盐酸盐，用乙酸酐乙酰化反应后(参考：UK Patent，766，682.)，得到2.08克(-)-2-乙酰胺基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮，然后用异丙醇铝还原(参考：有机药物合成手册，上海医药工业研究院，1976.12.)和酸性催化水解(参考：有机药物合成手册，上海医药工业研究院，1976.12)得到1.62克氯霉素左胺碱。该氯霉素左胺碱经二氯乙酰化后(参考：有机药物合成手册，上海医药工业研究院，1976.12)，可以得到2.38克光学活性氯霉素。
实例22将实例1～17所得的(-)-氨基酮盐酸盐通过乙酸酐乙酰化反应后，用异丙醇铝还原和酸性水解(参考将实例21)得到氯霉素左胺碱。该氯霉素左胺碱经二氯乙酰化反应后，可得到氯霉素(1R，2R)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1，3-丙二醇。
Claims (10)
1.一种光学活性氯霉素[(1R，2R)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1，3-丙二醇]的制备方法，以(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐为原料经拆分或拆分和构型反转得到R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐，该盐经二氯乙酰化反应后，用异丙醇铝还原直接得到所需产物氯霉素(1R，2R)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1，3-丙二醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是上述拆分和构型反转所用拆分剂为氯霉素右胺衍生的手性环状磷酸或手性羧酸以及氯霉素左胺衍生的手性环状磷酸或手性羧酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是外消旋体(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐与水、水溶性极性溶剂混合，加入0.3-0.6倍(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐当量的由氯霉素右胺衍生的手性环状磷酸或手性羧酸拆分剂以及水和水溶性极性溶剂所形成的溶液，在15-50℃温度下，搅拌0.5-3小时，将所得结晶的S-(+)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮与拆分剂的盐经过酸化，过滤，重结晶后得到浅黄色固体S-(+)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐。滤液用乙酸乙酯萃取，母液减压蒸去溶剂，所得固体用无水乙醇重结晶，即可得浅黄色固体R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是外消旋体(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐与水、水溶性极性溶剂混合，加入0.6-1.2倍(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐当量的由氯霉素左胺(R，R-构型)衍生的手性环状磷酸或手性羧酸拆分剂，0.6-1.2倍当量的无机碱调节PH值大于7，以及水和水溶性极性溶剂所形成的溶液，在15-50℃温度下，搅拌0.5-8小时，将所得结晶的R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮与拆分剂的盐经过酸化，过滤，结晶，干燥，得到浅黄色固体R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐。
5.一种光学活性氯霉素碱的制备方法，以(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐为原料经拆分或拆分和构型反转得到R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐，该盐经乙酰化反应后，用异丙醇铝还原和酸性水解即得氯霉素左胺碱(1R，2R)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是上述氯霉素左胺碱经二氯乙酰化后，得到光学活性氯霉素(1R，2R)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-1，3-丙二醇。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征是上述拆分和构型反转所用拆分剂为氯霉素右胺衍生的手性环状磷酸或手性羧酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是外消旋体(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐与水、水溶性极性溶剂混合，加入0.3-0.6倍(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐当量的由氯霉素右胺衍生的手性环状磷酸或手性羧酸拆分剂以及水和水溶性极性溶剂所形成的溶液，在15-50℃温度下，搅拌0.5-3小时，将所得结晶的S-(+)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮与拆分剂的盐经过酸化，过滤，重结晶后得到浅黄色固体S-(+)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐，滤液用乙酸乙酯萃取，母液减压蒸去溶剂，所得固体用无水乙醇重结晶，即可得浅黄色固体R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐。
9.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征是上述拆分和构型反转所用拆分剂为氯霉素左胺衍生的手性环状磷酸或手性羧酸。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是外消旋体(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐与水、水溶性极性溶剂混合，加入0.6-1.2倍(R，S)-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐当量的由氯霉素左胺(R，R-构型)衍生的手性环状磷酸或手性羧酸拆分剂，0.6-1.2倍当量的无机碱调节PH值大于7，以及水和水溶性极性溶剂所形成的溶液，在15-50℃温度下，搅拌0.5-8小时，将所得结晶的R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮与拆分剂的盐经过酸化，过滤，结晶，干燥，得到浅黄色固体R-(-)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐。
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |