CN1771240A - 3－苯基呋喃－2－酮衍生物作为环加氧酶的抑制剂 - Google Patents

3－苯基呋喃－2－酮衍生物作为环加氧酶的抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1771240A
CN1771240A CNA2004800096102A CN200480009610A CN1771240A CN 1771240 A CN1771240 A CN 1771240A CN A2004800096102 A CNA2004800096102 A CN A2004800096102A CN 200480009610 A CN200480009610 A CN 200480009610A CN 1771240 A CN1771240 A CN 1771240A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cox
disease
mixture
ketone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800096102A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100349884C (zh
Inventor
J·F·卡图尔拉雅瓦洛耶斯
G·沃尔罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall Prodesfarma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma SA filed Critical Almirall Prodesfarma SA
Publication of CN1771240A publication Critical patent/CN1771240A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100349884C publication Critical patent/CN100349884C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的3－苯基呋喃－2－酮，它们的制备方法，包含它们的药物组合物及其医学应用。

Description

3-苯基呋喃-2-酮衍生物作为环加氧酶的抑制剂
本发明涉及新的有治疗效用的3-苯基呋喃-2-酮，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其作为药物的应用。
已知环加氧酶(COX)的非选择性抑制阻止了由环加氧酶-2(COX-2)介导的与发炎有关的前列腺素的超量生产，但同时也使组织丧失了主要由环加氧酶(COX-1)介导的对于某些组织的健康所必需的前列腺素基础水平。非甾类消炎药物是COX的非选择性抑制剂，因此，具有减小肾血流量、降低血小板功能、消化不良和胃溃疡等副作用。
我们现已发现，某些3-苯基呋喃-2-酮化合物选择性地优先抑制COX-2而非COX-1，可用于治疗COX-2介导的疾病及其症状，例如发炎、疼痛、发热和哮喘，而副作用很小。
因此，本发明提供了一种新的式(I)化合物
式(I)化合物在亚磺酰基的硫原子处有一个手性中心，式中用星号*标出，因此以两种不同的对映异构体形式存在。这两种对映体及其混合物，包括外消旋混合物，属于本发明的范围。在本说明书中，包括在所附的权利要求中，除非另外说明，在提到式(I)化合物时均包括每种对映异构体以及这两种对映异构体的外消旋混合物和不等比混合物。
本发明的其它方面是：a)一种制备该化合物的方法；b)含有有效数量该化合物的药物组合物；c)该化合物在制备用来治疗容易通过抑制环加氧酶-2(COX-2)得到改善的疾病的药物中的应用；和d)治疗空易通过抑制环加氧酶-2(COX-2)得到改善的疾病的方法，该方法包括对需要治疗的对象施用本发明化合物。
本发明的具体的个别化合物是：
(R)4-[4-(甲基亚磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮
(S)4-[4-(甲基亚磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮
本发明的另一方面包括一种制备式(I)化合物的合成方法，该方法示于方案1中，包括2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(II)与苯基乙酸(III)在碱存在下反应，生成4-[4-(甲硫基)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(N)，将其分离，然后氧化成4-[4-(甲基亚磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(1)。
                          方案1
Figure A20048000961000051
按照方案(1)，苯乙酸和碱(例如碳酸钾)与冠醚的混合物加到2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮在溶剂(例如乙腈)中的悬浮液里。将该混合物在室温下搅拌1小时，回流下搅拌2小时。除去溶剂后，向残留物中加入二氯甲烷(400ml)和饱和氯化铵溶液(300ml)。有机层用水和盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到的列留物进一步纯化得到4-[4-(甲硫基)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮。
根据本发明，式(I)化合物通过式(IV)化合物与氧化剂反应制备。氧化步骤可以在非立体有择选择下或立体有择条件下进行。如果希望得到化合物的外消旋混合物，该氧化剂优选用偏过碘酸钠；如果希望得到的式(I)化合物的混合物中富集着在亚磺酰手性中心处有特定构型的化合物，则使用四异丙醇钛、过氧化氢叔丁基和(R，R)或(S，S)形式的酒石酸二乙酯中任一种的混合物。式(IV)的巯基衍生物和氧化剂之间的反应优选在有机溶剂中，最好是在氯化溶剂或氯化溶剂与C1-C4醇的混合物中，于-25℃至40℃的温度下进行。该氯化溶剂优选选自1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿及其混合物。C1-C4醇优选选自甲醇和乙醇。优选的溶剂体系是1，2-二氯甲烷或二氯甲烷与甲醇或乙醇的混合物。
在第一种情形，将前面步骤的巯基化合物溶于甲醇，在0℃下逐滴加入偏过碘酸钠溶液，将此混合物在该温度搅拌2小时，室温下搅拌3天。然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机溶液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。残留物经色谱法纯化，得到4-[4-(甲基亚磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(2.27g，81％)，为灰白色固体。
在第二种情形，在搅拌下向冷却至-20℃的四异丙醇钛和旋光性酒石酸二乙酯(R，R)或者(S，S)对映异构体)在无水1，2-二氯乙烷中的溶液依次加入过氧化氢叔丁基的壬烷溶液和前面步骤中的巯基化合物。将混合物在-20℃搅拌5小时，然后用5％的亚硫酸钠水溶液(50ml)和盐水洗。将有机层干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。残留物经快速色谱法纯化后，得到旋光纯的4-[4-(甲基亚磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮的对映体，为灰白色固体。
药理活性
以下的生物试验和数据进一步说明本发明。
COX-1和COX-2在人全血中的活性
将取自健康的献血者的新鲜血液收集在肝素化试管中(每ml 20单位肝素)，这些献血者在抽血前至少7天内未服用任何非甾类消炎药物。对于COX-1活性测定，将每份500μL的血液与5μL载体(二甲基亚砜)或5μL试验化合物溶液一起在37℃培养24小时。在停止培养前20分钟加入钙离子载体A23187(25μM)。离心(13000rpm下10分钟)分离血浆，在-30℃下保存，直至用酶免疫测定盒(ELISA)测定TXB2含量。
每种化合物在5-6个不同浓度下培养，评价化合物的作用，重复测定三次。使用InPlot，Graphpad软件在一台IBM计算机上用非线性回归法得到IC50值。
对于COX-2活性测定，将500μL一份的血液在LPS(10μg/mL)存在下于37℃培养24小时，以诱发COX-2表达(Patriagnani等，J.Pharm.Exper.Ther.271；1705-1712(1994))。离心(13000rpm，10分钟)分离血浆，在-30℃下保存，直至用酶免疫测定盒(ELISA)测定PEG2含量。将每种化合物(5μL一份)在5-6个不同的浓度以三份重复试样在LPS存在下培养24小时，研究抑制剂的效果。使用InPlot，GraphPad软件在一台IBM计算机上用非线性回归法得到IC50值。
生物试验得到的结果列在表1，该表显示了用4[4-(甲基亚磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮的外消旋混合物得到的对COX-1和COX-2的抑制作用。
                                表1
  实施例   COX-1IC50μM   COX-2IC50μM   比率COX-1/COX-2
  4-[4(甲基亚磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(外消旋物)   33.4   4.93   6.8
  4-[4(甲基亚磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(对映体1a)   32.2   4.22   7.6
  4-[4(甲基亚磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(对映体1b)   37.8   2.10   18
如表1所示，3-苯基呋喃-2-酮(1)是有效的和选择性的COX-2抑制剂。因此，本发明化合物优选地是哺乳动物COX-2，例如人COX-2的选择性抑制剂。
本发明化合物还优选地对哺乳动物COX-1，例如人COX-1，具有低的抑制活性。抑制活性通常可以通过体外试验，例如上述试验测定。本发明的化合物还显示出意想不到的药物动力学型式。
优选的本发明化合物对于COX-2的IC50值小于50μM，优选小于10μM，更优选小于5μM。优选的本发明化合物对于COX-1的IC50值大于10μM，优选大于20μM。作为对抑制COX-2高于COX-1的选择性的标志，COX-1/COX-2 IC50值之比优选大于10。
本发明还提供了式(I)化合物，用于治疗人体或动物体的方法，特别是用于治疗疼痛、发热或发炎，抑制前列腺素类激素诱发的平滑肌收缩或用于预防或治疗结肠直肠癌或神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。
本发明还提供了式(I)化合物在制造用于治疼痛、发热或发炎，抑制前列腺素类激素诱发的平滑肌收缩，或用于预防或治疗对肠直肠癌的药物中的应用。
式(I)化合物可用于缓解许多种病症的疼痛、发热和炎症，包括风湿热、与流感或其它病毒感染有关的症状，普通感冒，腰疼和颈疼，痛经，头痛，牙痛，扭伤和拉伤，肌炎，神经痛，滑膜炎，粘液囊炎，腱炎，外科和牙科手术后损伤以及关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎。它们也可以用于治疗皮肤炎性疾病，例如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。此外，这些化合物还可用来预防或治疗结肠直肠癌或神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病。
式(I)化合物还会抑制前列腺素类激素诱发的平滑肌收缩，因此可用于治疗痛经、早产、哮喘和支气管炎。
式(I)化合物可以作为常规的非甾类消炎药物的替代品，特别是在这些非甾类消炎药可能被禁用的场合，例如治疗胃肠障碍的患者，包括消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、节段性回肠炎、肠炎综合症和应激性肠综合症、胃肠出血和凝血障碍、肾病(例如肾功能损伤)、术前患者或服用抗凝血药的患者，以及对非甾类消炎药诱发的哮喘敏感的患者。
本发明化合物还可以用来治疗诸如下列疾病中的炎症：血管病，偏头痛，结节性多动脉炎，甲状腺炎，再生障碍性贫血，霍奇金病，硬皮病，I型糖尿病，重症肌无力，类肉瘤病，肾病综合症，贝切特综合症，多肌炎，超敏反应，结膜炎，齿龈炎和心肌缺血。
本发明化合物是环加氧酶-2的抑制剂，因此可用于治疗以上列举的环加氧酶-2介导的疾病。
因此，本发明化合物及含有这些化合物的药物组合物，可用于治疗人体疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效数量的这类化合物。
本发明还提供了药物组合物，其中含有至少一种式(I)化合物作为活性成份，和与其结合的一种可药用的赋形剂，例如载体或稀释剂。活性成分可以构成组合物重量的0.001-99％，优选0.01-90％，这取决于制剂的本质和施用前是否要进一步稀释。
本发明组合物优选制成适合口服、局部、经鼻、吸入、直肠、透皮或注射给药的形式。
与活性化合物混合以形成本发明组合物的可药用的赋形剂是众所周知的，实际使用的赋形剂特别取决于所计划的施用该组合的方法。
本发明组合物优选采用注射给药和口服给药。在这种情形，用于口服的组合物可采取片剂，缓释片剂，舌下片剂，胶囊或液体制剂，例如合剂、酏剂、糖浆或混悬剂等形式，它们均含有本发明的化合物；这些制剂可以用本领域熟知的方法制备。
可用于制备组合物的稀释剂包括与活性成分相容的液体和固体稀释剂，如果需要，加上着色剂或增味剂。片剂或胶囊剂可方便地含有2-500mg活性成分或相当数量的其盐。
适合口服使用的液体组合物可以是溶液或混悬液形式。溶液可以是活性化合物的水溶液与例如蔗糖结合形成糖浆。混悬剂可以含有本发明的不溶性活性化合物，与水及混悬剂或增味剂混合。
用于非肠道注射的组合物可以由本发明化合物制备，该化合物可以是或者不是冷冻干燥的，可溶于无致热原的水介质或合适的非肠道注射液中。
有效剂量通常是每天10-600mg活性成分。日剂量可以每天一次或多次，优选1-4次给药。
本发明用以下的制备例和实施例说明，它们不以任何方式限制本发明的范围。
1H核磁共振谱是用一台Varian Gemini 300型分光计记录。溶点用Perkin Elmer DSC-7装置测定。旋光性用Perkin Elmer 241MC旋光仪测定。对映异构体纯度用毛细管电泳法在一台Agilent3D(Agilent Technologies，Waldbronn，Germany)上测定，使用二极管阵列检测器和熔融石英毛细管(56cm长，内径50μm)。使用的条件如下：缓冲剂(用三乙醇胺调节至pH 3.0的20mM磷酸，取代度为7的磺基丁醚环糊精(SBE-7CD)，10％乙腈)；电压(30KV，负极性)；温度(20℃)；波长(200nm(15nm带宽)，参比400nm(80nm带宽))。
实施例：
制备例1
4-[4-(甲硫基)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮
向2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(3.18g，13mmol)在乙腈(70ml)中的悬浮液加入苯乙酸(1.77g)、18-冠-6(0.014g)和碳酸钾(3.22g)。将混合物在室温下搅拌1小时，回流搅拌2小时。然后减压除去溶剂，向残留物中加入二氯甲烷(400mL)和饱和氯化铵溶液(300mL)。有机层用水和盐水洗，干燥(Na2SO4)，或压浓缩，得到残留物，将其用快速色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-[4-(甲硫基)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(2.31g，63％)，为橙色固体。
δ(DMSO)：2.47(s，3H)，5.38(s，2H)，7.23-7.45(m，9H).
实施例1
4-[4-(甲基亚磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮
在0℃下向制备例1标题化合物(1.80g，6.4mmol)在甲醇(31ml)中的溶液逐滴加入偏过碘酸钠(1.36g)的水(15ml)溶液，将此溶液在该温度下搅拌2小时，室温下搅拌3天。然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，有机溶液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。残留物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇/乙酸(78/17/3/2)作为洗脱剂。得到4-[4-(甲基亚磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(2.27g，81％)，为灰白色固体。
m.p.：149-150℃
δ(DMSO)：2.76(s，3H)，5.42(s，2H)，7.33-7.45(m，5H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H).
实施例2
(R)-4-[4-(甲基亚磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮
(对映体1a)
搅拌下，向四异丙醇肽(1.05ml，3.5mmol)和(R，R)-酒石酸二乙酯(2.45ml，14.2mmol)在无水二氯乙烷(25ml)中的冷却至-20℃的溶液依次加入5.5M的过氧化氢叔丁基的壬烷溶液(1.29ml，7.1mmol)和制备例1标题化合物(1.0g，3.5mmol)。将该混合物在-20℃搅拌5小时，然后用5％的亚硫酸钠水溶液(50ml)的盐水洗。将有机层干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。残留物用快速色谱法纯化，以乙酸乙酯/甲醇(95∶5)作为洗脱剂。得到对映体1a形式的4-[4-(甲基亚磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(0.48g，45％，100％ee)，为灰白色固体。
[α]D 22＝+93.1(c0.25，MeOH)
m.p.：149-150℃
δ(DMSO)：2.76(s，3H)，5.42(s，2H)，7.33-7.45(m，5H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H).
实施例3
(S)-4-[4-(甲基亚磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮
(对映体1b)
按照实施例2中所述步骤，由制备例1标题化合物和(S，S)-酒石酸二乙酯得到对映体1b形式，为灰白色固体(63％，93.4％ee)。
[α]D 22＝-82.3(c0.25，MeOH)
m.p.：149-150℃
δ(DMSO)：2.76(s，3H)，5.42(s，2H)，7.33-7.45(m，5H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H).
组合物实施例：
片剂的制备
配方：
本发明化合物                 5.0mg
乳糖                         113.6mg
微晶纤维素                   28.4mg
轻质二氧化硅                 1.5mg
硬脂酸镁                     1.5mg
利用混合机，将15g本发明化合物与340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素混合。用辊式压机将该混合物压制成型，得到薄片状的压制材料。用锤磨机将该薄片状的压制材料粉碎，粉碎过的材料经20目筛过筛。向筛过的材料中加入4.5g一份的轻质二氧化硅和4.5g硬脂酸镁并混合之。混合的产物用装有直径7.5mm的冲模/冲头系统的压片机压片，从而得到3,000只药片，每片重150mg。
组合物实施例2
包衣片剂的制备
配方：
本发明化合物                     5.0mg
乳糖                             95.2mg
玉米淀粉                         40.8mg
聚乙烯吡咯烷酮K25                7.5mg
硬脂酸镁                         1.5mg
羟丙基纤维素                     2.3mg
聚乙二醇6000                     0.4mg
二氧化钛                         1.1mg
纯化的滑石                       0.7mg
利用流化床或粒机，将15g本发明化合物与285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。另外将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶于127.5g水中制备粘合剂溶剂。使用流化床成粒机，将该粘合剂溶液喷涂在以上混合物中形成颗粒。向得到的颗粒中加入4.5g一份的硬脂酸镁并混合之。得到的混合物用装有直径6.5mm的冲模/冲头双凹系统的压片机压片，从而得到3,000只药片，每片重150mg。
另外，通过将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g纯化过的滑石悬浮于72.6g水中，配制包衣溶液。使用一台High Coated，用包衣溶液将上面制备的3000只药片包衣，得到薄膜包衣片剂，每片重154.5mg。
组合物实施例3
胶囊的制备
配方：
本发明化合物                       5.0mg
乳糖-水合物                        200mg
胶体二氧化硅                       2mg
玉米淀粉                           20mg
硬脂酸镁                           4mg
将25g活性化合物、1kg乳糖-水合物、10g胶体二氧化硅、100g玉米淀粉和20g硬脂酸镁混合。该混合物经60目筛过筛，然后装入5000只明胶胶囊。
组合物实施例4
胶囊的制备
配方：
本发明化合物                       1％
十六醇                             3％
十八醇                             4％
甘油单硬脂酸酯                     4％
失水山梨醇单硬脂酸酯               0.8％
失水山梨醇单硬脂酸酯POE            0.8％
液体凡士林                         5％
羟基苯甲酸甲酯                     0.18％
羟基苯甲酸丙酯                     0.02％
甘油                               15％
纯化水csp                          100％
用上列成分，使用常规方法，制备油/水型乳状液形式的乳膏剂。

Claims (15)

1.式(I)化合物：
Figure A2004800096100002C1
其两种对映异构体的每一种，该对映体的外消旋混合物和不等比混合物。
2.根据权利要求1的化合物，该化合物是以下化合物之一：
(R)4-[4-(甲基亚磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮
(S)4-[4-(甲基亚磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮
3.一种制备式(I)化合物的方法：
Figure A2004800096100002C2
其中式(IV)化合物
Figure A2004800096100002C3
与氧化剂反应。
4.根据权利要求3的一种方法，其中该氧化剂：
(a)当希望得到外消旋的亚磺酰基混合物时，用偏过碘酸钠；或者
(b)如果希望得到对映体富集的式(I)化合物，则用四异丙醇钛、过氧化氢叔丁基和(R，R)或(S，S)型酒石酸二乙酯的任一种的混合物。
5.根据权利要求4的方法，其中反应在氯化溶剂或氯化溶剂与C1-C4醇的混合物中进行。
6.根据权利要求5的方法，其中氯化溶剂是选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿和它们的混合物。
7.权利要求1中定义的式(I)化合物作为药物使用。
8.根据权利要求7的化合物，用来治疗容易通过抑制环加氧酶-2(COX-2)得到改善的症状或疾病。
9.一种药物组合物，其中含有根据权利要求1或2的化合物和与其结合的可药用的稀释剂或载体。
10.根据权利要求1或2的化合物在制备用来治疗容易通过抑制环加氧酶-2(COX-2)得到改善的症状或疾病的药物方面的应用。
11.根据权利要求10的应用，其中该药物是来治疗疼痛、发热或炎症，抑制前列腺素类激素诱发的平滑肌收缩，或用来预防或治疗直肠结肠癌或神经变性疾病。
12.根据权利要求1或2的化合物在治疗容易通过抑制环加氧酶-2(COX-2)得到改善的症状或疾病中的应用。
13.根据权利要求12的应用，其中的症状或疾病是疼痛、发热、炎症、前列腺素类激素诱发的平滑肌收缩、结肠直肠癌或神经变性疾病。
14.一种治疗受到容易通过抑制环加氧酶-2(COX-2)得到改善的症状或疾病折磨的患者的方法，该方法包括使所述患者服用有效数量的根据权利要求1或2中任一项的化合物。
15.根据权利要求14的方法，其中的症状或疾病是疼痛、发热或炎症，前列腺素类激素诱发的平滑肌收缩，结肠直肠癌或神经变性疾病。
CNB2004800096102A 2003-02-13 2004-02-12 3－苯基呋喃－2－酮衍生物作为环加氧酶的抑制剂 Expired - Fee Related CN100349884C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200300353A ES2214129B1 (es) 2003-02-13 2003-02-13 3-fenilfuran-2-onas.
ES200300353 2003-02-13
ESES200300353 2003-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1771240A true CN1771240A (zh) 2006-05-10
CN100349884C CN100349884C (zh) 2007-11-21

Family

ID=32865134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800096102A Expired - Fee Related CN100349884C (zh) 2003-02-13 2004-02-12 3－苯基呋喃－2－酮衍生物作为环加氧酶的抑制剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20060189684A1 (zh)
EP (1) EP1592678A1 (zh)
JP (1) JP2006517561A (zh)
CN (1) CN100349884C (zh)
ES (1) ES2214129B1 (zh)
WO (1) WO2004072057A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113660934A (zh) * 2018-11-21 2021-11-16 特默罗制药股份有限公司 罗非昔布的纯化形式、制备方法和用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
KR101406456B1 (ko) * 2005-04-06 2014-06-20 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2013167582A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for prevention or treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6486194B2 (en) * 1993-06-24 2002-11-26 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US6231888B1 (en) * 1996-01-18 2001-05-15 Perio Products Ltd. Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps
DE69715173T2 (de) * 1996-03-29 2003-05-08 Merck Frosst Canada Inc Bisarylcyclobutenderivate als cyclooxygenasehemmer
CN1140267C (zh) * 1996-05-17 2004-03-03 麦克公司 治疗环加氧酶-2介导的疾病的每天一次的组合物
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
PL194557B1 (pl) * 1997-09-05 2007-06-29 Glaxo Group Ltd Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie
US5994379A (en) * 1998-02-13 1999-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use
EP1085845A2 (en) * 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
KR100295206B1 (ko) * 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
BRPI0011172B8 (pt) * 1999-04-14 2021-05-25 Pacific Corp derivados do 4,5-diaril-3(2h)-furanona como inibidores de ciclooxigenase-2
ES2208227T3 (es) * 1999-12-03 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
CA2412651A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-29 Dr. Reddy's Research Foundation Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113660934A (zh) * 2018-11-21 2021-11-16 特默罗制药股份有限公司 罗非昔布的纯化形式、制备方法和用途
US11559509B2 (en) 2018-11-21 2023-01-24 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
US11576890B2 (en) 2018-11-21 2023-02-14 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
US11617735B2 (en) 2018-11-21 2023-04-04 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
US11872206B2 (en) 2018-11-21 2024-01-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006517561A (ja) 2006-07-27
CN100349884C (zh) 2007-11-21
EP1592678A1 (en) 2005-11-09
WO2004072057A1 (en) 2004-08-26
US20060189684A1 (en) 2006-08-24
ES2214129A1 (es) 2004-09-01
ES2214129B1 (es) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104169268A (zh) 三环砜化合物及其制备和使用方法
CN1129216A (zh) 三环取代异羟肟酸衍生物
HUE030081T2 (en) Heterocyclic benzodioxole or benzodioxepine compounds as phosphodiesterase inhibitors
CN86104539A (zh) 羟基和烷氧基嘧啶类
CN103298805A (zh) 喹唑啉化合物及其使用方法
CN100349884C (zh) 3－苯基呋喃－2－酮衍生物作为环加氧酶的抑制剂
CA3119912A1 (en) A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin
CN1688535A (zh) 新型生物活性的二苯乙烯化合物及其医疗用途
CN1068590C (zh) 具有pdeiv和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－1－(苯基链烯烃基)－2h－咪唑－2－酮衍生物
CN1382137A (zh) 作为pde4抑制剂的四氢噻喃2,3－二氮杂萘酮类衍生物
JP6422871B2 (ja) ピロール誘導体の製造方法及びその中間体
CN1110488C (zh) 2－(3h)－噁唑酮衍生物及其作为cox－2抑制剂的应用
CN1033451C (zh) α-取代的苯甲胺衍生物
Feng et al. Iridium-catalyzed asymmetric hydrogenation of quinazolinones
CN1708482A (zh) 作为抗微生物剂的n－磺酰基－4－亚甲基氨基－3－羟基－2－吡啶酮
CN87106996A (zh) 喹啉基化合物，它们的制备方法和以其作为有效药物组分的抗癌剂
CN1227538A (zh) 含有4－氧代－丁酸的药物组合物
CN1915986A (zh) 一种高纯度的丹参酮iia磺酸钠、制备方法及其制剂
CN1141940C (zh) 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途
CN1774422A (zh) 2,3＇－联吡啶类衍生物作为环加氧酶－2的抑制剂
CN1037266C (zh) 喹啉衍生物的富马酸盐及其制法和其药物组合物
CN1181061C (zh) 2，4，5－三取代咪唑类化合物及其制备方法和制药用途
CN111233843B (zh) 一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用
WO2019029554A1 (zh) 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN1181073A (zh) 具有pdeiv和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－2h－咪唑－2－酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071121

Termination date: 20100212