CN1110488C - 2－(3h)－噁唑酮衍生物及其作为cox－2抑制剂的应用 - Google Patents
2－(3h)－噁唑酮衍生物及其作为cox－2抑制剂的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1110488C CN1110488C CN97194660A CN97194660A CN1110488C CN 1110488 C CN1110488 C CN 1110488C CN 97194660 A CN97194660 A CN 97194660A CN 97194660 A CN97194660 A CN 97194660A CN 1110488 C CN1110488 C CN 1110488C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- phenyl
- formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
2-(3H)-噁唑酮化合物式(I)其中R1是烷基或-NR4R5基团，其中R4和R5各自独立是氢或烷基或苄基；R2是萘基、四氢萘基、未取代的苯基或由1-3个卤原子或烷基、羟基、烷氧基或三氟甲基取代的苯基；和R3是氢或烷基。
Description
本发明涉及新的有治疗作用的2-(3H)-噁唑酮衍生物，其制备方法以及含其衍生物的药用组合物。
非甾体抗炎药作用机理被认为是抑制环氧合酶(COX)及不断转化花生四烯酸成前列腺素。环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)同功酶的一致性导致这样一种假设，就是COX-2的抑制性，尤其是选择性的抑制性能减少炎症，而没有传统非甾体抗炎药的胃和肾毒性的副作用。
根据所述的设想，我们已发现某些2-(3H)-噁唑酮衍生物抑制COX-2和选择性抑制COX-2甚于抑制COX-1。这些衍生物在治疗COX-2引起的疾病如炎症、疼痛、发烧及哮喘中是有效的，并有良好的耐受性，及较少的副作用(如产生溃疡作用)。
根据本发明提供式(I)2-(3H)-噁唑酮化合物：
其中：
R1是烷基或-NR4R5基团，其中R4和R5各自独立是氢或烷基或苄基；
R2是萘基(优选2-萘基)，四氢萘基，未取代苯基或由从1-3卤原子(优选氯或氟)或烷基、羟基、烷氧基或三氟甲基取代的苯基；和
R3是氢或烷基。
所述烷基及烷基部分如相对于R1至R5基团中提到的烷氧基部分通常是“较低级”烷基，即含可达6个，尤其是可达4个碳原子，烃链可以是支链或直链。优选烷基或烷基部分是甲基。
苯环上的取代基可以在任何位置。例如，单取代基可以是在2、3或4位上；或双取代基可以在2和4或3和4位上。
优选化合物式(I)为这样的化合物，其中R1是烷基或氨基，R2是由1个或2个卤原子(特别是氯或氟)取代的苯基和R3是氢。
由R2代表的苯基上的取代基可以相同或不同。
非常重要的化合物是：3-(4-氟苯)-4-(4-甲基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮、3-(2-氟代苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮、3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮和3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮。
本发明也提供制备根据R1定义的化合物式(I)的方法。
本发明提供制备化合物式(I)(其中R1是烷基或-NR4R5基团，其中R4和R5均非氢原子)，即2-(3H)-噁唑酮衍生物式(II)的方法：
其中R1a是烷基或-NR4aR5a基团，其中R4a和R5a各自独立是烷基或苄基，和R2和R3如上述定义，其中包括使氨基甲酸酯式(V)与无水乙酸反应：其中R1a、R2和R3如上述定义。
例如，使苯甲酰甲醇式(III)
其中R1a和R3如上述定义，与异氰酸酯式(IV)：
OCN-R2 (IV)(其中R2如上述定义)反应可得到氨基甲酸酯式(V)
苯甲酰甲醇式(III)和异氰酸酯式(IV)之间的反应可以通过加热这两种原料的混合物，在任选有机溶剂如甲苯或二甲苯的存在下，在从80℃-200℃温度中进行。
通过使锍基衍生物式(VI)：其中R1a、R2和R3如上述定义，与氧化剂，优选单过氧邻苯二甲酸镁或3-氯过氧苯甲酸反应也可以制备氨基甲酸酯式(V)，所述反应优选在有机溶剂如二氯甲烷与甲醇或乙醇的混合物中，在从10℃-40℃温度中进行。
通过已知的方法在每一种方法后可以分离氨基甲酸酯式(V)。将氨基甲酸酯与过量的无水乙酸加热至从80℃-120℃的温度可得到化合物式(II)。
本发明也提供制备化合物式(I)其中R1是烷基，即2-(3H)-噁唑酮衍生物式(VII)的方法：
其中R1b是烷基和R2和R3如上述定义，使锍基衍生物式(VIII)与氧化剂，优选与单过氧邻苯二甲酸镁或3-氯过氧苯甲酸进行反应：
其中R1b、R2和R3如上述定义。
锍基衍生物式(VIII)和氧化剂之间的反应，如先前公开的化合物(VI)，优选在有机溶剂如二氯甲烷与甲醇或乙醇的混合物中，在从10℃-40℃温度中进行。
本发明另外提供制备化合物式(I)其中R1是-NR4R5基团，即2-(3H)-噁唑酮衍生物式(IX)的方法：
其中R2、R3、R4和R5如上述定义，使氯磺酰衍生物式(XI)：
其中R2和R3如上述定义，与胺式(XII)：
R4-NH-R5 (XII)进行反应(其中R4和R5如上述定义)。
所述反应优选在从10℃-40℃温度中进行。
例如，使化合物式(X)与氯磺酸优选在从80℃-120℃温度中进行反应制备氯磺酰衍生物式(XI)：其中R2和R3如上述定义。
本发明进一步提供制备化合物式(I)其中R1是-NR4R5基团(其中R4和R5是氢的方法)，即2-(3H)-噁唑酮衍生物式(XIII)的方法：
其中R2和R3如上述定义，使相应化合物式(IX)(其中R4和R5如上述定义)，以R4和R5至少一个，优选两个是苄基为条件，如2-(3H)-噁唑酮衍生物式(XIV)进行脱苄基反应：其中R2和R3如上述定义。
脱苄基反应优选与过量的三氟乙酸、硫酸或甲磺酸在从0℃-120℃温度中进行。
在制备本发明化合物所用的式(III)和(VI)中间体可通过文献中公开的方法来制备，例如M.F.Saettone.J.Org.Chem.31，p.1959(1966)。
用适当的原料以制备化合物式(II)的公开的相同方法可制备式(VIII)和(X)的中间体化合物。
下列生物试验和数据将进一步说明本发明。
全细胞COX-1和COX-2的测定，将药物的储备溶液(10-3M)溶解于50％二甲亚砜中，并用介质进一步稀释。在使用的浓度中，药物载体不影响酶的活性。抑制人血小板中环氧合酶-1(COX-1)的活性
从至少一周内否认服用过任何非甾体抗炎药物的健康供血者中获得的外周人血中分离出血小板。用2mg/ml EDTA钠对血液进行抗凝处理并以180g在室温离心10分钟得到富集血小板的血浆。在4℃以2000g离心富集血小板的血浆20分钟得到血小板粒(pellet)。用不含Ca2+和Mg2+的PBS洗涤细胞二次并用Hank氏平衡盐溶液(HBSS)重悬浮至5×107细胞。用药物在37℃预培养血小板(107)15分钟并在50μM花生四稀酸存在下继续培养15分钟。应用固相免疫分析(ELISA)在上清液中测定根据花生四烯酸产生的tromboxane B2。从三个独立试验中获得结果以IG50值来表示。抑制HUV-EC-C细胞系中环氧合酶-2(COX-2)活性
用佛波醇12-十四烷酸酯13-乙酸酯(PMA)处理后人内皮细胞系HUV-EC-C选择地表达环氧合酶-2同功酶(Miralpeix et al.，“Agents andActions”，44：s274(1995)。HUV-EC-C细胞生长于含有10％胎牛血清、100μg/ml肝素和50μg/ml内皮细胞生长补体(ECGS)的Ham氏F12K介质中。用HUV-EC-C传代19-27完成试验。将细胞(2×104)接种在96孔平板中并在试验开始之前，除去生长因子静止48小时。用50nM TPA在37℃处理静止的HUV-EC-C细胞6小时以导入COX-2同功酶。然后改变培养介质并在37℃用药物培养细胞30分钟。然后加入花生四烯酸(50μM)并进一步培养细胞30分钟。应用固相免疫分析(ELISA)在上清液中测定根据花生四烯酸产生的前列腺素E2。从三个独立试验中获得结果以IC50的平均值来表示。致溃疡活性
动物：使用体重约120-150g雄性Wistar(Interfauna.U.K.，Ltd.)。在室温(22±1℃)下并使其保持在12∶12小时的明-暗循环中。试验前可随意喂水但使动物禁食18小时。
方法：用9-17小时实施试验。经口服途径给予化合物并在用药6小时后处死动物。切除每只鼠的胃，剖开并轻轻清洗。应用参数标度(Cosen和Mazure)粗视评定糜烂程度，评价腺胃中溃汤的数目及大小。这样，用损害指数对每个胃分类并与作为阳性标准而口服Ketorolac100mg/kg诱发的胃损伤(gastrolesivity)对比。在每种试验中随机处理。抗炎活性(辅助关节炎)
使用随意喂养食物和水的体重175-200g的雄性Wistar大鼠。在0天，动物在左后爪接受
Mycobacterium tuberculosis在石蜡油(0.5mg/鼠)中的悬浮液的intraplantar注射。一组8只非关节炎对照大鼠仅注射石蜡油(0.5mg/鼠)。诱发关节炎后第11和14天，使用水体织描述器测定每只鼠左后爪的体积。选择在所述时间内爪体积增加的动物。将具有相同平均爪体积和约相同标准误差的8只鼠分组。
每日一次口服给予试验化合物7天(14-20天)。非并节炎和关节炎对照鼠单独接受溶媒7天。在最后剂量(21天)20小时后测量后爪体积。每隔一天测定体重。
对每一治疗组，考虑到关节炎和非关节炎溶媒对照以抑制炎症(爪体积)的百分数表示其结果。药物
全细胞COX-1和COX-2的测定，将药物的储备溶液(10-3M)溶解于50％二甲亚砜中，并用介质进一步稀释。在使用的浓度，药物溶媒不影响酶的活性。
体内测定中，按5ml/kg的容量的溶媒(0.1％吐温80+0.5％甲基纤维素溶于蒸馏水中)给予所有药物。结果
由生物测定得到的结果表示于表1、2和3中。
表1
抑制COX-1和COX-2
(*)见表4中结构。消炎痛为1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，非甾体抗炎药物。(**)结果表示为IC50值。
| 化合物(*) | COX-1(μM)(**) | COX-2(μM)(**) | 比COX-1∶COX-2 |
| 消炎痛 | 0.047 | 0.15 | 0.3 |
| 6 | 127 | 3.2 | 39.6 |
| 9 | ＞100 | 0.11 | ＞909 |
| 12 | ＞100 | 0.4 | ＞250 |
| 16 | 27.9 | 0.008 | 3487 |
| 17 | ＞100 | 0.03 | ＞3333 |
| 18 | 1.5 | 0.53 | 2.8 |
| 20 | 3.5 | 0.06 | 58.3 |
| 23 | 4.6 | 0.26 | 17.7 |
| 26 | 22.6 | 0.0096 | 2354 |
| 27 | 8.9 | 0.1 | 89 |
表2：抗炎活性
| 化合物 | ％抑制(剂量，mg/kg) |
| 消炎痛 | 64(1) |
| 6 | 52(3) |
| 18 | 63(1) |
| 20 | 67(1) |
| 23 | 62(1) |
| 26 | 65(1) |
| 27 | 64(1) |
表3：致溃疡活性
| 化合物 | UD50(mg/kg) |
| 消炎痛 | 17 |
| 6 | ＞100 |
| 20 | ＞100 |
| 26 | ＞100 |
| 27 | ＞100 |
如表1所示，化合物式(I)是选择性的和有效的COX-2抑制剂。我们发现实施例的化合物抑制COX-2活性比抑制COX-1活性更有效，而对照(reference)化合物消炎痛是有效的和选择性的COX-1抑制剂。由于其低的COX-1活性，化合物式(I)表现出重要的抗炎活性(见表2)和比常用的非甾体抗炎药有明显低的有害副作用的优点[如，胃肠毒性(见表3)，肾副作用、减少出血时间和阿斯匹林敏感个体引起的哮喘]。
本发明提供化合物式(I)用于治疗人或动物，特别是治疗疼痛、发烧或炎症，抑制前列腺素类(prostanoid)引起的平滑肌收缩或预防结肠直肠癌的治疗方法。
本发明也提供在生产治疗疼痛、发烧或炎症，抑制前列腺素类引起平滑肌收缩或预防结肠直肠癌的药物中化合物式(I)的用途。
化合物式(I)用于缓解各种病症的疼痛、发烧和炎症，包括风湿热、与流行性感冒或其它病毒感染有关的症状、感冒、低部背和预部疼痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、粘液囊炎、腱炎、由外科和牙科手术引起的损伤和关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊柱关节炎、全身性红斑狼疮和青少年关节炎。它们也可用于治疗皮肤炎症疾病如牛皮癣、湿疹、高热和皮炎。此外，这样的化合物也可用于预防结肠直肠癌。
化合物式(I)也抑制前列腺素类引起的平滑肌收缩，因此可用于治疗痛经、早产、哮喘和支气管炎。
化合物式(I)可用于替代常用非甾体抗炎药物，特别是治疗患有胃肠疾病患者禁用的非甾体抗炎药物，包括消化性溃疡、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、Crohn氏病、炎症性肠道综合征和过敏性肠炎综合征、胃肠出血和凝血紊乱、肾病(如受损的肾功能)、先前作过手术或服用过抗凝剂的患者和对非甾体抗炎药物诱发哮喘敏感的患者。
所述化合物可进一步用于治疗有炎症疾病如血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、糖尿病I型、重症肌无力、肉样瘤病、肾病综合症、贝切特氏综合症、多肌炎、过敏性结膜炎、龈炎和心肌局部缺血。
本发明化合物是环氧合酶-2酶抑制剂和用于治疗环氧合酶-2介导的上述列举的疾病。
本发明进一步提供药用组合物，其中包括活性成分，至少一种2-(3H)-噁唑酮衍生物式(I)和药学上可接受的载体或稀释剂。优选所述的组合物是以口服、表皮、吸入、直肠、透皮、鼻腔或非肠道的适当给药形式。药学上可接受的载体或稀释剂与活性化合物或化合物混合形成熟知的本发明组合物，实际所使用的赋形剂取决于组合物所采用的给药方式。本发明组合物优选采用口服给药。
在这方面，组合物的口服给药可采取形式有片剂、胶囊、锭剂或泡腾颗粒剂或液体制剂如酏剂、糖浆剂或悬浮液，全部含有一种或多种本发明化合物。用本领域熟知的方法制备这样的制剂。例如，将2-(3H)-噁唑酮衍生物式(I)与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
在组合物制备中所使用的稀释剂包括与活性成份相容的液体和固体稀释剂，若有需要也可与调色剂或调味剂一起混合。片剂或胶囊一般含有活性成分在10和500mg之间，优选从15mg-100mg。也可将化合物掺入到用本领域熟知的适当天然或合成的聚合物包衣的丸粒中产生延缓释放的特性或将聚合物掺入片剂中产生相同的特性。
适合口服的液体组合物可以是溶液、悬浮液或气溶胶形式。所述的溶液可以是2-(3H)-噁唑酮与如蔗糖或山梨醇混合形成糖浆的水-醇溶液。所述的悬浮剂可包括不溶的或与水和其它可接受的溶剂与悬浮剂或调味剂一起混合于本发明的活性化合物中的微胶囊的形式。
吸入给药的组合物可以是装在适当吸入器中的溶液、悬浮液或细粉的形式。
非肠道注射的组合物可在水或适当非肠道注射液体中微乳化或微悬浮化的形式来制备。
在人体治疗中，2-(3H)-噁唑酮衍生物的剂量取决于所需的疗效及疗程；成人剂量一般在每日15mg和500mg之间。一般讲，医生将根据所治疗患者的年龄和体重决定服用的剂量。
2-(3H)-噁唑酮衍生物式(I)可用于治疗上述任何病症的方法中，其中包括对需要此种治疗的对象给予有效剂量的衍生物式(I)。
下列实施例进一步说明本发明。实施例1
a)在100℃搅拌4-甲基磺酰苯甲酰甲醇(3g；0.014mol)mp133-135℃，和4-氟苯异氰酸酯(5ml；0.044mol)的混合物1小时。冷却后，用二异丙醚(30ml)处理得到的固体，经过滤收集并用10％甲醇乙醚的混合液洗涤，得到白色固体的4-甲基磺酰苯甲酰甲基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯(3.5g)mp198-200℃(分解)。
b)将上述化合物(3g；0.0085mol)的无水乙酸(30ml)溶液回流沸腾8小时。真空除去溶剂，用乙腈(10ml)和二异丙醚(20ml)的混合物结晶残留物，然后从乙醇和二氯甲烷的混合物中重结晶。得到3-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮(1.9g)，mp170-172℃。所述化合物具有另一结晶型mp152-153℃。实施例2
a)将4-甲基硫苯甲酰甲醇(1g；5.5mmol)和4-溴苯基异氰酸酯(1.08g；5.4mmol)的无水二甲苯(10ml)溶液回流沸腾5小时。冷却反应混合物并过滤出固体。用二异丙醚洗涤得到白色固体的4-甲基硫苯甲酰甲基N-(4-溴苯基)氨基甲酸酯(1.8g)。
b)将上述氨基甲酸酯(1.8g；4.7mmol)的无水乙酸(18ml)溶液回流沸腾16小时。真空除去溶剂并用丙酮处理残留物。过滤出生成的白色固体物，得到3-(4-溴苯基)-4-(4-甲基硫苯基)-2-(3H)-噁唑酮(1g)。
c)向上述化合物(1g；2.7mmol)的甲醇(3ml)和二氯甲烷(17ml)的溶液中缓慢加入单过氧邻苯二甲酸镁六水化物(2.13gl 4.3mmol)，并在室温搅拌混合物2小时。然后用4M碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂。从二氯甲烷-乙醇中重结晶残留物得到3-(4-溴苯基)-4-(4-甲基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮(0.63g)mp217-219℃。实施例3
a)将苯甲酰甲基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯(9.6g，35mmol)的无水乙酸(96ml)的溶液回流16小时。减压除去溶剂并结晶固体物，过滤收集并用乙醚洗涤。得到3-(4-氟苯基)-4-苯基-2-(3H)-噁唑酮(7.8g)，mp145-147℃。
b)在100℃加热上述化合物(4.0g，15.7mmol)和氯磺酸(2.1ml，31.6mmol)混合物4小时，冷却和然后倾入冰水中。用乙酸乙酯提取沉淀的固体物，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。向残留物中加入浓氢氧化铵(40ml)，室温搅拌半小时，用二氯甲烷提取。干燥(Na2SO4)有机溶液，减压除去溶剂并从乙醇中重结晶残留物。得到3-(4-氟苯基)-4-(4-氨基磺酰基-苯基)-2-(3H)-噁唑酮(0.89g)，mp211-213℃。实施例4
a)将4-(N，N-二苄基氨基磺酰基)苯甲酰甲基N-(3，4-二氯苯基)氨基甲酸酯(2.6g；4.46mmol)的无水乙酸溶液回流沸腾6小时。减压除去溶剂，用乙醚处理得到的油状物。结晶出3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N，N-二苄氨基磺酰)苯基]-2-(3H)-噁唑酮(2.0g)，mp128-130℃。
b)在100℃搅拌上述化合物(2g，3.54mmol)的甲磺酸(15ml)溶液半小时。将反应混合物倾入冰水中，过滤收集沉淀的固体，然后用乙醇处理。过滤出不溶固体物并将溶液通过含硅胶层析柱，二氯甲烷-甲醇95∶5为洗脱剂。得到3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N，N-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮(0.9g)，mp158-161℃。
根据实施例公开的方法，但用适当原料可制备表4中其它的2-(3H)-噁唑酮衍生物式(I)。
表4
| 化合物 | R1 | R2 | R3 | 实施例方法 | m.p.℃ |
| 1 | H3C | C6H5 | H | 1 | 207-210 |
| 2 | ＂ | 4H3C-C6H4 | ＂ | ＂ | 213-214 |
| 3 | ＂ | 3H3C-C6H4 | ＂ | ＂ | 195-197 |
| 4 | ＂ | 2F-C6H4 | ＂ | ＂ | 186-187 |
| 5 | ＂ | 3F-C6H4 | ＂ | 2 | 138-139 |
| 6 | ＂ | 4F-C6H4 | ＂ | 1，2 | 170-172 |
| 7 | ＂ | 3Cl-C6H4 | ＂ | 1 | 177-178 |
| 8 | ＂ | 4Cl-C6H4 | ＂ | 1 | 220-221 |
| 9 | ＂ | 4Br-C6H4 | ＂ | 2 | 217-219 |
| 10 | ＂ | 4F3C-C6H4 | ＂ | 1 | 189-190 |
| 11 | ＂ | 3Cl，4H3CO-C6H3 | ＂ | 1 | 154-156 |
| 12 | ＂ | 2，4diF-C6H3 | ＂ | 1 | 155-156 |
| 13 | ＂ | 3，4diF-C6H3 | ＂ | 1 | 177-178 |
| 14 | ＂ | 3Cl，4F-C6H3 | ＂ | 1 | 175-177 |
| 15 | ＂ | 2，4diCl-C6H3 | ＂ | 1 | 199-200 |
| 16 | ＂ | 3，4diCl-C6H3 | ＂ | 1 | 197-199 |
| 17 | ＂ | 2-naphthyl | ＂ | 1 | 222-223 |
| 18 | H2N | 4F-C6H4 | ＂ | 3 | 211-213 |
| 19 | ＂ | 3Cl，4F-C6H3 | ＂ | 4 | 247-249 |
| 20 | ＂ | 3，4diCl-C6H3 | ＂ | 4 | 158-161 |
| 21 | (C6H5-CH2)2N | 3Cl，4F-C6H3 | ＂ | 1 | 128-130 |
| 22 | H3C | 4F-C6H4 | H3C | 1 | 205-206 |
| 23 | H2N | 4Cl-C6H4 | H | 4 | 211-212 |
| 24 | ＂ | 4Cl，3F-C6H3 | ＂ | ＂ | 186-187 |
| 25 | ＂ | 3Cl-C6H4 | ＂ | ＂ | 176-177 |
| 26 | ＂ | 2F-C6H4 | ＂ | ＂ | 178-179 |
| 27 | ＂ | 2，4diF-C6H3 | ＂ | ＂ | 190-192 |
| 28 | H3C-NH | ＂ | ＂ | ＂ | 136-138 |
| 29 | C6H5-CH2-N-CH3 | ＂ | ＂ | 1 | 125-127 |
| 30 | (H2C)2N | ＂ | ＂ | ＂ | 157-159 |
下列实施例说明根据本发明的药用组合物及其制备方法。实施例5
根据下列配方制备每片含50mg的3-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰-苯基)-2-(3H)-噁唑酮(活性成分)10000片：
活性成分 500g
微晶纤维素 390g
喷雾干燥乳酸 1.990g
羧甲基淀粉 80g
硬脂酰富马酸钠 20g
胶体二氧化硅 20g方法
全部粉末过孔径0.6mm筛，然后在适当混合器中混合20分钟和用9mm圆平斜角冲头压成300mg片剂。所述片剂崩解时间是约3分钟。实施例6
根据下列配方制备每粒含100mg 3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮(活性成分)的100000粒胶囊：
活性成分 10kg
乳糖一水合物 20kg
玉米淀粉 2kg
硬脂酸镁 0.4kg
胶体二氧化硅 0.2kg方法
上述成分过60目筛，并装入适当混合器，装入100000粒明胶胶囊。
Claims (13)
1.式(I)2-(3H)-噁唑酮化合物：其中：
R1是烷基或-NR4R5基团，其中R4和R5各自独立是氢或烷基或苄基；
R2是萘基，四氢萘基，未取代苯基或由1-3个卤原子或烷基、羟基、烷氧基或三氟甲基取代的苯基；和
R3是氢或烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是2-萘基、苯基或由1或2个卤原子或烷基、烷氧基或三氟甲基取代的苯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中烷基或烷基部分含有从1-6碳原子。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基或氨基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R3是氢原子或甲基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3是氢原子。
7.根据权利要求1的化合物，其中R2是由1或2个卤原子或甲基取代的苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R2是在3或4位由单取代基取代的苯基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2是在2和4位或3和4位由2个卤原子取代的苯基。
10.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮；3-(2-氟苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮；3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮；或3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮。
11.制备如上述权利要求中任何一项所定义的式(I)化合物的方法，其中包括：
a)当R1是烷基或-NR4R5基团，其中R4和R5均非氢原子，使式(V)氨基甲酸酯与无水乙酸反应：其中R2和R3如权利要求1所定义和R1a是烷基或-NR4aR5a基团，其中R4a和R5a各自独立是烷基或苄基；
b)当R1是烷基，使式(VIII)硫基衍生物与氧化剂反应：其中R2和R3如权利要求1所定义和R1b是烷基；
c)当R1是-NR4R5基团，其中R4和R5如权利要求1所定义，使式(XI)氯磺酰衍生物与式(XII)胺：
R4-NH-R5 (XII)
其中R4和R5如上述定义进行反应：
其中R2和R3如权利要求1所定义，或
d)当R1是-NR4R5基团，其中R4和R5是氢，使相应的式(IX)化合物进行脱苄基反应：
其中R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，条件是R4和R5至少一个是苄基。
12.药用组合物，包括作为活性成份的至少一个如权利要求1-10中任何一项所定义的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
13.如权利要求1-10中任何一项所定义的式(I)化合物在治疗疼痛、发烧或炎症、抑制前列腺素类引起平滑肌收缩或预防直肠癌的药物生产中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009600685A ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1996-03-21 | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
| ESP9600685 | 1996-03-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1218459A CN1218459A (zh) | 1999-06-02 |
| CN1110488C true CN1110488C (zh) | 2003-06-04 |
Family
ID=8294266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97194660A Expired - Fee Related CN1110488C (zh) | 1996-03-21 | 1997-03-19 | 2－(3h)－噁唑酮衍生物及其作为cox－2抑制剂的应用 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6869968B1 (zh) |
| EP (1) | EP0888316B1 (zh) |
| JP (1) | JP3810091B2 (zh) |
| KR (1) | KR100496395B1 (zh) |
| CN (1) | CN1110488C (zh) |
| AR (1) | AR006340A1 (zh) |
| AT (1) | ATE197294T1 (zh) |
| AU (1) | AU713811B2 (zh) |
| BR (1) | BR9708141A (zh) |
| CA (1) | CA2249420A1 (zh) |
| CO (1) | CO4780046A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ294963B6 (zh) |
| DE (1) | DE69703437T2 (zh) |
| DK (1) | DK0888316T3 (zh) |
| ES (2) | ES2125161B1 (zh) |
| GR (1) | GR3035096T3 (zh) |
| HK (1) | HK1015371A1 (zh) |
| ID (1) | ID16778A (zh) |
| IL (1) | IL126206A (zh) |
| NO (1) | NO311761B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ331901A (zh) |
| PE (1) | PE42898A1 (zh) |
| PL (1) | PL188722B1 (zh) |
| PT (1) | PT888316E (zh) |
| RU (1) | RU2194043C2 (zh) |
| TW (1) | TW426674B (zh) |
| UA (1) | UA52645C2 (zh) |
| UY (1) | UY24499A1 (zh) |
| WO (1) | WO1997034882A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA972203B (zh) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1999-11-16 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
| FR2753449B1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
| ES2131015B1 (es) * | 1997-09-12 | 2000-03-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona, procedimientos para su preparacion y su empleo en composiciones farmaceuticas. |
| ES2168895A1 (es) * | 1999-03-26 | 2002-06-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. |
| ES2154561B1 (es) * | 1998-09-25 | 2001-12-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. |
| IL150368A0 (en) | 1999-12-23 | 2002-12-01 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use |
| US20030105144A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
| WO2004002420A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Nitromed, Inc. | Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| ES2215474B1 (es) | 2002-12-24 | 2005-12-16 | J. URIACH & CIA S.A. | Nuevos derivados de fosforamida. |
| ES2213485B1 (es) | 2003-02-13 | 2005-12-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. |
| PL1534305T3 (pl) | 2003-05-07 | 2007-03-30 | Osteologix As | Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie |
| CN1309717C (zh) * | 2003-06-03 | 2007-04-11 | 李小虎 | 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途 |
| EP2114461A2 (en) * | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
| IL305573A (en) | 2021-03-15 | 2023-10-01 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994027980A1 (en) * | 1993-05-21 | 1994-12-08 | G.D. Searle & Co. | Substituted oxazolyl compounds for the treatment of inflammation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4866182A (en) | 1988-02-18 | 1989-09-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones |
| DE4435547A1 (de) | 1994-10-05 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit über Sauerstoff und Schwefel gebundenen Substituenten |
| JP2636819B2 (ja) | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
| ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1999-11-16 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
| FR2753449B1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
-
1996
- 1996-03-21 ES ES009600685A patent/ES2125161B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-13 ZA ZA9702203A patent/ZA972203B/xx unknown
- 1997-03-19 PT PT97915396T patent/PT888316E/pt unknown
- 1997-03-19 AU AU22893/97A patent/AU713811B2/en not_active Ceased
- 1997-03-19 IL IL12620697A patent/IL126206A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 UA UA98094878A patent/UA52645C2/uk unknown
- 1997-03-19 AT AT97915396T patent/ATE197294T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 WO PCT/EP1997/001386 patent/WO1997034882A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-19 BR BR9708141A patent/BR9708141A/pt active Search and Examination
- 1997-03-19 DE DE69703437T patent/DE69703437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 TW TW086103412A patent/TW426674B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 PL PL97328915A patent/PL188722B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 RU RU98119076/04A patent/RU2194043C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 CA CA002249420A patent/CA2249420A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-19 CN CN97194660A patent/CN1110488C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 DK DK97915396T patent/DK0888316T3/da active
- 1997-03-19 KR KR10-1998-0707459A patent/KR100496395B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 NZ NZ331901A patent/NZ331901A/en unknown
- 1997-03-19 JP JP53315697A patent/JP3810091B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 CZ CZ19982979A patent/CZ294963B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 EP EP97915396A patent/EP0888316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 ES ES97915396T patent/ES2151254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-20 ID IDP970904A patent/ID16778A/id unknown
- 1997-03-20 CO CO97015097A patent/CO4780046A1/es unknown
- 1997-03-21 PE PE1997000228A patent/PE42898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-21 AR ARP970101133A patent/AR006340A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-21 UY UY24499A patent/UY24499A1/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-17 NO NO19984325A patent/NO311761B1/no unknown
- 1998-09-21 US US09/158,966 patent/US6869968B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-08 HK HK99100521A patent/HK1015371A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-18 GR GR20000402784T patent/GR3035096T3/el not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994027980A1 (en) * | 1993-05-21 | 1994-12-08 | G.D. Searle & Co. | Substituted oxazolyl compounds for the treatment of inflammation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1110488C (zh) | 2－(3h)－噁唑酮衍生物及其作为cox－2抑制剂的应用 | |
| JP7085566B2 (ja) | アポトーシス誘発剤 | |
| CN1032750C (zh) | 新的聚4-氨基-2-羟基-1-甲基化合物脲基衍生物的制备方法 | |
| CA2520255C (en) | Tie-2 modulators and methods of use | |
| CZ290737B6 (cs) | Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv | |
| CN1034938C (zh) | 4H-萘并[1，2-b]吡喃化合物的制备方法 | |
| EP1896424B1 (en) | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-kB ACTIVITY AND USE THEREOF | |
| CZ301778B6 (cs) | Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje | |
| CN103059014A (zh) | 新型杂芳基氨基衍生物 | |
| JP2022549923A (ja) | Ｎヘテロ五員環含有カプシドタンパク質集合阻害剤の結晶形及びその使用 | |
| JP2008546839A (ja) | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 | |
| CN1032754C (zh) | 免疫刺激性6-芳基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的制备方法 | |
| CN101333181A (zh) | 培哚普利特丁胺的新晶形 | |
| RU2719484C2 (ru) | Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма | |
| CN115105503B (zh) | 一种trpv1拮抗/cox抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用 | |
| US4076824A (en) | Anthelmintic oxadiazolinone derivatives | |
| CN101961331A (zh) | 泛素e1抑制剂及其制备方法 | |
| CN100349884C (zh) | 3－苯基呋喃－2－酮衍生物作为环加氧酶的抑制剂 | |
| US8106046B2 (en) | Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof | |
| US9796720B2 (en) | Imidazole-derived modulators of the glucocorticoid receptor | |
| BRPI0611096A2 (pt) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona | |
| CN1268395C (zh) | 慢性肾脏疾病治疗药物 | |
| CN1290581C (zh) | 高血压症治疗药 | |
| SU1685936A1 (ru) | N-(Галоидфенил)-2-[(бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-хлорбензамиды, обладающие активностью при экспериментальном трихоцефалезе | |
| Kaur et al. | Synthesis and Antidiabetic Evaluation of some Novel Nitrogen-containing Small Heterocyclic Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20030604 Termination date: 20100319 |