CZ301778B6 - Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje - Google Patents

Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ301778B6
CZ301778B6 CZ0250899A CZ250899A CZ301778B6 CZ 301778 B6 CZ301778 B6 CZ 301778B6 CZ 0250899 A CZ0250899 A CZ 0250899A CZ 250899 A CZ250899 A CZ 250899A CZ 301778 B6 CZ301778 B6 CZ 301778B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
modification
compound
formula
protic
modifications
Prior art date
Application number
CZ0250899A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ250899A3 (cs
Inventor
Meisel@Peter
Landgraf@Karl-Friedrich
Schäfer@Jürgen
Thiel@Wilfried
Rischer@Matthias
Olbrich@Alfred
Kutscher@Bernhard
Original Assignee
Valeant Pharmaceuticals North America
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Valeant Pharmaceuticals North America filed Critical Valeant Pharmaceuticals North America
Publication of CZ250899A3 publication Critical patent/CZ250899A3/cs
Publication of CZ301778B6 publication Critical patent/CZ301778B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Jsou popsány modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu vzorce I, zpusoby prípravy techto modifikací, použití techto modifikací pro výrobu farmaceutických prípravku, jakož i léciva, která uvedené modifikace obsahují jakou úcinnou látku a která jsou zejména vhodná jako antiepileptika a neuroprotektika.

Description

Modifikace 2~amino*4»(4-flaorbeiizylainino)-l-ethoxykarbonylaininobeiizenu, způsoby jejich přípravy, jejich použití a léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká modifikací 2-amino—4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxykarbonylaminobenzenu, způsobů přípravy těchto modifikací, použití těchto modifikací a léčiv, která tyto modifikace obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce I a její příprava se popisuje v patentu DE 42 00 259.
Tato sloučenina působí například antikonvulzivně, antipyreticky a analgeticky a může se proto používat ve farmaceutických přípravcích.
Při krystalizaci sloučeniny vzorce I se však získávají, pokud jde o velikost a tvar krystalů, částeč20 ně velmi rozdílné smíšené produkty. Směsi krystalových modifikací představují pro farmaceutické přípravky velký problém. Zejména u lékových forem s vysokým obsahem účinné látky působí fyzikální nehomogenity nepříznivě na dodržování konstantních galenických podmínek výroby.
Za druhé mohou vystupovat značná kolísání stability, čistoty a stejnorodosti finálního produktu, 25 takže nemůže vyhovovat požadavkům kladeným na farmaceutickou kvalitu účinné látky.
Existuje proto velký zájem o přípravu sloučeniny vzorce I v jednotné krystalické formě.
Úkolem tohoto vynálezu je proto poskytnout sloučeninu vzorce I v jednotné krystalické formě, 30 která vyhovuje farmaceutickým požadavkům.
Nyní se překvapivě zjistilo, že sloučenina vzorce 1 se může připravit ve 3 různých čistých krystalických modifikacích. Tím se mohou poskytnou fyzikálně homogenní sloučeniny vzorce I pro výrobu farmaceutických finálních produktů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je modifikace A 2-amino-4-(4-fluorbenzyIamino)-l“ethoxykarbonyl40 aminobenzenu vzorce I
mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém se vyskytují odrazy neshodující se 45 s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při 6,97°23 (12,67.10'°m), 18,02°29 (4,92.10’'° m) a 19,94°29 (4,45.10-'° m).
-1 CZ 3U1778 Bó
Předmětem vynálezu je rovněž modifikace B sloučeniny vzorce 1, mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém se vyskytují odrazy neshodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při I5,00°29 (5,90.10'° m), 19,29°29 (4,60.10-1%) a 19,58°2S (4,53.10%).
Předmětem vynálezu je rovněž modifikace C sloučeniny vzorce I, mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém se vyskytují odrazy neshodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při 9,70e29 ((8,11.10%) a 21,74°23 (4,09.10’%).
io Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikace A sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z přesycených roztoků sloučeniny vzorce I v protických, dipolámě aprotických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě -20 °C až 110 °C, výhodně při teplotě 20 °C až 50 °C. Výhodně se jako aprotická rozpouštědla použijí nižší alkoholy, jako je ethanol, 2-propanol nebo n-butanol, jako dipolámě aprotická roz15 pouštědla se použije acetonitril nebo aceton a jako nepolární rozpouštědlo se použije toluen. Výhodněji se jako rozpouštědla použijí nižší alkoholy.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikace A sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se modifikace B nebo C sloučeniny vzorce I zpracuje protickými, dipolámě aprotickými nebo nepolárními rozpouštědly při teplotě místnosti.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikace B sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se čistá krystalická forma sloučeniny vzorce I ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce I v protických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě
80 °C až 110 °C, výhodně při teplotě 80 °C až 100 °C. Výhodně se jako protické rozpouštědlo použije voda a jako nepolární rozpouštědlo se použije toluen.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikace B sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se modifikace B sloučeniny vzorce I připraví tepelnou fázovou přeměnou z modifikace A sloučeniny vzorce I při teplotě vyšší než 80 °C.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikace C sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se čistá krystalická forma sloučeniny vzorce I ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce 1 v protických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě
50 °C až 70 °C, výhodně pri teplotě 60 °C až 70 ĎC. Výhodně se jako protická rozpouštědla používají ethanol nebo 2-propanol a jako nepolární rozpouštědlo se používá toluen.
Předmětem vynálezu je rovněž použití modifikace A, B nebo C sloučeniny vzorce I pro výrobu farmaceutických přípravků.
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo obsahující modifikaci A, B nebo C sloučeniny vzorce I a případně nosiče a/nebo pomocné látky.
Tyto 3 modifikace, označované A, B a C vykazují rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti.
K identifikaci těchto tri modifikací sloučeniny vzorce 1 se získávají charakteristické rentgenové difraktogramy.
Tyto modifikace se dále liší svými DSC-křivkami (Diťferential Scanning Calorimetrie - diferen50 ciální snímací kalorimetrie) a Částečně svými infračervenými spektry, jakož i typickými tvary krystalů.
Rentgenové difraktogramy podle obr. 1 se zaznamenávaly práškovým difraktometrem se zářením CuKa.
-2LZ, JU1 / IO DO
Údaje k DSC-křivce podle obr. 2 se vztahují na rychlost zahřívání 10 K/min. Uvedené teploty udávají polohu maxima intenzity.
Znázorněná infračervená spektra (obr. 3a, 3b, 3c) se zaznamenaly na výliscích KBr.
Modifikace A se vyznačuje:
- rentgenovým difraktogramem, na kterém se nepozorují odrazy shodující se s odrazy ostatnich dvou modifikací mezi jiným při 6,97=29 (12,67.10-'° m), 18,02=29 (4,92.1010 m) io a 19,94=29 (4,45.1010 m), endotermickým efektem proměny A-B při přibližně 97 °C (maximum) pod jevem tavení modifikace B při přibližně 142 °C v DSC-křivce,
- infračerveným spektrem lišících se od ostatních dvou modifikaci intenzivními oscilačními pásy při 3421 cm’1 (v N-H), 3376 cm-1 (v N-H), 1703 cm 1 (v C=O) a 886 cm 1 (γ C-H), a převážně téměř izometrickými krystaly až krystaly ve tvaru krátkých sloupců.
Modifikace B se vyznačuje:
rentgenovým difraktogramem, na kterém se nepozorují odrazy shodující se s odrazy ostatnich dvou modifikací, mezi jiným při 15,00=29 (5,90.1 O*10 m), 19,29=29 (4,60.10-'° m) a 19,58=29 (4,53.10-'° m),
- nepřítomností termických efektů pod jevem tavení při přibližně 142 °C v DSC-křivce a převážně podélnými destičkovými až sloupcovitými krystaly.
Modifikace C se vyznačuje:
rentgenovým difraktogramem, na kterém se nepozorují odrazy shodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným při 9,70°2θ (9,11.10-10 m) a 21,74°9 (4,09.10“10 m),
- dvěma endotermickými efekty, souvisejícími s fázovou proměnou v modifikaci B, mezi přibližně 130 °C ajevem tavení modifikace B při přibližně 142 °C v DSC-křivce a převážně destičkovými krystaly.
Každá z těchto modifikací sloučeniny I se může zpracovat pro podávání v lékových formách, které vyhovují farmaceutickým požadavkům.
Předložený vynález se dále týká použití modifikací A, B a C sloučeniny I k výrobě farmaceutických přípravků. Tyto představují zejména účinná antiepileptika a neuroprotektiva.
Farmaceutické přípravky mohou obecně obsahovat jednotlivou dávku mezi 10 mg až 200 mg alespoň jedné z modifikací sloučeniny í. Přednostními aplikačními formami jsou tablety.
Modifikace sloučeniny vzorce I se mohou obvyklým způsobem s vhodnými nosiči a/nebo pomocnými látkami zpracovat na farmaceutický přípravek.
Zejména modifikace A sloučeniny I projevuje výhodné vlastnosti pro další galenické zpracování.
-3- Krystalická struktura je přibližně do 80 ĎC stabilní. Ani po delším skladování při teplotách až do 60 °C a při relativní vlhkosti vzduchu do 70 % se nepozorují žádné proměny mřížky.
- Modifikace A nedoznává při kontaktu s rozpouštědly, jako je například voda, ethanol, ace5 ton nebo toluen, žádnou proměnu mřížky.
- Téměř izometrický tvar krystalů až tvar krátkých sloupců vede k zrnité struktuře substance vhodné pro galenické zpracování.
io Modifikace B a C lze výhodně použít pro speciální lékové formy, jako jsou kapsle a suché ampule. Tak může být pro výrobu suchých ampulí výhodná například přednostní tvorba drobnozmných, a proto obzvláště rychle rozpustných krystalů, pozorovaná u modifikace C.
Způsoby přípravy jednotlivých modifikací se mají blíže vysvětlit na základě příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Modifikace A
V rozpouštěcí nádobě o objemu 16 1 se za míchání pomocí zahřívání rozpustí 2,34 kg sloučeniny 25 I a 0,16 kg aktivního uhlí v 7,0 1 ethanolu. Horký roztok se filtruje přes tlakový filtr za míchání do chlazené krystalizační nádoby o objemu 32 1 s 0,5 1 ethanolu tak, aby se vnitřní teplota v krystalizační nádobě udržovala pod 45 °C. Potom se vypláchne rozpouštěcí nádoba 0,75 1 horkého ethanolu pres tlakový filtr do krystalizační nádoby a suspenze se plynule ochladí. Potom se
0,5 hodiny při 5 °C až 12 °C dodatečně míchá a za inertních podmínek odsává. Produkt se pro30 myje třikrát, vždy 1,21 ochlazeného ethanolu. Potom se krystalizát vysuší až na konstantní hmotnost ve vakuové sušárně při 50 °C až 55 °C. Získá se 2,04 kg (výtěžek 87 %) čisté modifikace A.
Příklad 2
Modifikace A g modifikace C se 2 dny míchají při teplotě místnosti v 6 ml ethanolu. Získá se kvantitativně modifikace A.
Příklad 3
Modifikace A g modifikace B nebo C se 2 dny míchá při teplotě místnosti v 50 ml toluenu. Získá se kvantitativně modifikace A.
Příklad 4
Modifikace A g modifikace B se 2 dny míchají při teplotě místnosti v 1,5 ml acetonu. Získá se kvantitativně 55 modifikace A.
-4vl, juiiια υυ
Příklad 5
Modifikace A g sloučeniny I se rozpustí v 5 ml n-butanolu za zahřívání. Roztok se nechá při 105 °C až 110 °C vykrystalizovat, ochladí na 20 °C a krystaly se po odsátí promyjí n-butanolem. Získá se kvantitativně modifikace A.
Příklad 6
Modifikace B
10 g sloučeniny I se krátce zahřívá při zpětném toku s 20 ml toluenu a rozpustí se. Roztok se nechá při 90 °C až 100 ŮC vykrystalizovat, krystaly se odsají a promyjí 5 ml toluenu. Po vysušení se získá 9,8 g (výtěžek 98 %) jehlicovitých krystalů.
Příklad 7
Modifikace B g substance modifikace A se uchovává 8 hodin při 100°C ve skříňové sušárně. Získá se 25 kvantitativně modifikace B.
Příklad 8
Modifikace C
V rozpouštěcí nádobě o objemu 32 1 se za míchání pomocí zahřívání rozpustí 3,0 kg sloučeniny I a 0,2 kg aktivního uhlí v 19,6 1 2-propanolu. Horký roztok se přefiltruje přes tlakový filtr do krystalizační nádoby o objemu 32 1 tak, aby se vnitřní teplota v krystalizační nádobě udržovala při 60 až 65 °C. Potom se vypláchne rozpouštěcí nádoba 2,5 1 horkého 2-propanolu (přibližně 70 %) přes tlakový filtr do krystalizační nádoby. Po zahájení krystalizace se uskutečňuje při 60 °C až 65 °C dodatečné míchání. Vzniklá suspenze se plynule ochladí, při 5 °C až 12 °C dodatečně míchá a za inertních podmínek odsává. Kiystalizát se třikrát promyje, vždy 2,5 1 ochlazeného 2-propanolu,
Potom se krystalizát vysuší až na konstantní hmotnost ve vakuu při 50 °C až 55 °C. Získá se 2,64 kg (výtěžek 88 %) účinné látky v modifikaci C.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Modifikace A 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxykarbonylaminobenzenu sloučeniny vzorce I io mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém se vyskytují odrazy neshodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při 6,97°2S (12,67.10“l°m), 18,02°2θ (4,92.101° m) a 19,94°20 (4,45.10’9 10 m).
  2. 2. Modifikace B sloučeniny vzorce I, mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém
    15 se vyskytují odrazy neshodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při
    15,00°29 (5,90.10 10 m), 19,29°29 (4,60.10 10 m) a 19,58°29 (4,53.10'° m).
  3. 3. Modifikace C sloučeniny vzorce I, mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém se vyskytují odrazy neshodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při
    20 9,70°29 (8,11.10'° m) a21,74°29 (4,09.10'° m).
  4. 4. Způsob přípravy modifikace A podle nároku 1, vyznačený tím, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z přesycených roztoků sloučeniny vzorce I v protických, dipolámě aprotických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě -20 °C až 110 °C.
  5. 5. Způsob přípravy modifikace A podle nároku 4, vyznačený tím, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z přesycených roztoků sloučeniny vzorce I v protických, dipolámě aprotických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě 20 °C až 50 ŮC.
    30
  6. 6. Způsob přípravy modifikace A podle nároků 4 a 5, vy z n ače n ý tím, že se jako aprotická rozpouštědla použijí nižší alkoholy, jako je ethanol, 2-propanol nebo n-butanol, jako dipolámě aprotická rozpouštědla se použije acetonitril nebo aceton a jako nepolární rozpouštědlo se použije toluen.
    35
  7. 7. Způsob přípravy modifikace A podle nároku 6, vyznačený tím, že se jako rozpouštědla použijí nižší alkoholy.
  8. 8. Způsob přípravy modifikace A podle nároku 1, vyznačený tím, že se modifikace B nebo C zpracuje protickými, dipolámě aprotickými nebo nepolárními rozpouštědly při teplotě
    40 místnosti.
  9. 9. Způsob přípravy modifikace B podle nároku 2, vyznačený tím, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce I v protických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě 80 °C až 110 °C.
  10. 10. Způsob přípravy modifikace B podle nároku 9, vyznačený tím, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce I v protických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě 80 °C až 100 °C.
    -6cz. jwi / /a ou
  11. 11. Způsob přípravy modifikace B podle některého z nároků 9 a 10, vyznačený tím, že se jako protické rozpouštědlo použije voda a jako nepolární rozpouštědlo se použije toluen.
    5
  12. 12. Způsob přípravy modifikace 8 podle nároku 2, vyznačený tím, že se modifikace B připraví tepelnou fázovou přeměnou z modifikace A při teplotě vyšší než 80 °C.
  13. 13. Způsob přípravy modifikace C podle nároku 3, vyznačený tím, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce I v protických nebo i o nepolárních rozpouštědlech při teplotě 50 °C až 70 °C.
  14. 14. Způsob přípravy modifikace C podle nároku 13, vyznačený tím, že se Čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce I v protických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě 60 °C až 70 °C.
  15. 15. Způsob podle některého z nároků 13 a 14, vyznačený tím, že se jako protická rozpouštědla používají ethanol nebo 2-propanol a jako nepolární rozpouštědlo se používá toluen.
  16. 16. Použití modifikace A, B nebo C sloučeniny vzorce 1 podle nároků 1, 2 resp. 3 pro výrobu 20 farmaceutických přípravků.
  17. 17. Léčivo obsahující modifikaci A, B nebo C sloučeniny vzorce I podle nároků 1, 2 resp. 3 a případně nosiče a/nebo pomocné látky.
CZ0250899A 1997-01-20 1998-01-09 Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje CZ301778B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19701694A DE19701694A1 (de) 1997-01-20 1997-01-20 Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ250899A3 CZ250899A3 (cs) 1999-11-17
CZ301778B6 true CZ301778B6 (cs) 2010-06-23

Family

ID=7817756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0250899A CZ301778B6 (cs) 1997-01-20 1998-01-09 Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5914425A (cs)
EP (1) EP0956281B1 (cs)
JP (1) JP4138886B2 (cs)
CN (1) CN1125812C (cs)
AR (1) AR015349A1 (cs)
AT (1) ATE222235T1 (cs)
AU (1) AU730776B2 (cs)
BG (1) BG63893B1 (cs)
BR (1) BR9806784A (cs)
CA (3) CA2278201C (cs)
CZ (1) CZ301778B6 (cs)
DE (2) DE19701694A1 (cs)
DK (1) DK0956281T3 (cs)
EG (1) EG21239A (cs)
ES (1) ES2178152T3 (cs)
HU (1) HU227625B1 (cs)
ID (1) ID22645A (cs)
IL (1) IL130384A (cs)
IS (1) IS2115B (cs)
NO (2) NO311642B1 (cs)
NZ (1) NZ336205A (cs)
PL (1) PL195956B1 (cs)
PT (1) PT956281E (cs)
RU (1) RU2186765C2 (cs)
SK (1) SK285303B6 (cs)
TR (1) TR199901674T2 (cs)
TW (1) TW531527B (cs)
UA (1) UA63937C2 (cs)
WO (1) WO1998031663A1 (cs)
ZA (1) ZA98319B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6348486B1 (en) 2000-10-17 2002-02-19 American Home Products Corporation Methods for modulating bladder function
US6589986B2 (en) 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders
AR033095A1 (es) * 2001-04-04 2003-12-03 Wyeth Corp Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
US7960436B2 (en) * 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
US20080045534A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Valeant Pharmaceuticals North America Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators
PL2061465T3 (pl) * 2006-08-23 2014-03-31 Valeant Pharmaceuticals Int Pochodne 4-(N-azacykloalkilo) anilidów jako modulatory kanałów potasowych
US8993593B2 (en) * 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
KR20090083479A (ko) * 2006-11-28 2009-08-03 밸리언트 파마슈티컬즈 인터내셔널 칼륨 채널 조절제로서의 1,4 디아미노 이환 레티가빈 유사체
US8367684B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
US20100323016A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
US20100323015A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
US20100120906A1 (en) * 2008-07-18 2010-05-13 Valeant Pharmaceuticals International Modified release formulation and methods of use
DE102009013612A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung
DE102009013613A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Trockenverarbeitung von Retigabin
DE102009013611A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form
WO2011039369A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Medichem S.A. Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative
JP2013517315A (ja) 2010-01-20 2013-05-16 グラクソ グループ リミテッド 新規組成物
WO2011101456A2 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Medichem S.A. Stabilized phenylcarbamate derivative in solid state
CN202095728U (zh) * 2010-10-29 2012-01-04 假日集团控股有限公司 行李箱把手
CN102464233A (zh) * 2010-11-18 2012-05-23 江苏邦威机械制造有限公司 一种卧式差速缠丝机用应力发生装置
JP2014510714A (ja) 2011-01-18 2014-05-01 グラクソ グループ リミテッド レチガビンの製造方法
CN102241608A (zh) * 2011-05-12 2011-11-16 天津市汉康医药生物技术有限公司 瑞替加滨化合物及其组合物
WO2013008250A2 (en) * 2011-07-01 2013-01-17 Dr.Reddys Laboratories Limited. Crystalline form of retigabine and processes for mixture of retigabine crystalline modifications
WO2013011518A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of retigabine of the formula i and pharmaceutically acceptable salts thereof
USD696019S1 (en) 2011-10-21 2013-12-24 Travelpro International Inc. Handle for luggage
CN102531966B (zh) * 2011-12-23 2013-07-24 山东创新药物研发有限公司 瑞替加滨的晶型d及其制备方法
WO2013114379A1 (en) * 2012-01-30 2013-08-08 Symed Labs Limited Novel polymorphs of n-[2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-phenyl] carbamic acid ethyl ester and processes thereof
CN103373941B (zh) * 2012-04-11 2016-08-17 浙江九洲药物科技有限公司 瑞替加滨及其中间体的制备方法
WO2013179298A2 (en) * 2012-04-23 2013-12-05 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of phenyl carbamate derivative and polymorphic forms thereof
WO2014023270A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Zentiva, K.S. Salts or co-crystals of ethyl n-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]-phenyl]carbamate
CN102964273B (zh) * 2012-12-06 2014-04-02 北京英科博雅科技有限公司 瑞替加滨的新晶型f及其制备方法
USD773819S1 (en) 2015-05-27 2016-12-13 Travelpro Products, Inc. Handle for luggage
BR112022006583A2 (pt) 2019-10-10 2022-06-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de estado sólido de um modulador de canal de potássio seletivo
KR20220098746A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 제논 파마슈티칼스 인크. 우울 장애 치료 방법
AU2022220675A1 (en) 2021-02-09 2023-09-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Voltage-gated potassium channel opener for use in treating anhedonia

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3917113A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schwarzkopf Gmbh Hans Verfahren zur selektiven herstellung von n(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-substituierten 1,4-diamino-2-nitrobenzolen
GB8921792D0 (en) * 1989-09-27 1989-11-08 May & Baker Ltd New compositions of matter

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
TW531527B (en) 2003-05-11
HUP0000944A3 (en) 2000-10-30
IS5098A (is) 1999-06-29
NO311642B1 (no) 2001-12-27
AU730776B2 (en) 2001-03-15
BR9806784A (pt) 2000-05-02
CA2632585A1 (en) 1998-07-23
NO993452D0 (no) 1999-07-13
PL335647A1 (en) 2000-05-08
DE19701694A1 (de) 1998-07-23
PT956281E (pt) 2002-12-31
DK0956281T3 (da) 2002-11-04
ID22645A (id) 1999-12-02
WO1998031663A1 (de) 1998-07-23
HU227625B1 (en) 2011-09-28
RU2186765C2 (ru) 2002-08-10
DE59805186D1 (de) 2002-09-19
CA2632585C (en) 2010-08-24
AU6208198A (en) 1998-08-07
CA2278201A1 (en) 1998-07-23
EP0956281A1 (de) 1999-11-17
HK1024230A1 (en) 2000-10-05
EG21239A (en) 2001-03-31
IS2115B (is) 2006-06-15
JP2001508077A (ja) 2001-06-19
CA2634811C (en) 2012-11-20
IL130384A (en) 2003-02-12
US5914425A (en) 1999-06-22
BG103657A (en) 2000-02-29
CN1125812C (zh) 2003-10-29
US6538151B1 (en) 2003-03-25
ZA98319B (en) 1998-05-07
CZ250899A3 (cs) 1999-11-17
SK95699A3 (en) 2000-03-13
CA2278201C (en) 2009-06-16
CA2634811A1 (en) 1998-07-23
NO993452L (no) 1999-07-13
TR199901674T2 (cs) 1999-10-21
NO2011017I1 (no) 2011-09-26
BG63893B1 (bg) 2003-05-30
NO2011017I2 (no) 2013-04-02
CN1243506A (zh) 2000-02-02
IL130384A0 (en) 2000-06-01
NZ336205A (en) 2000-01-28
SK285303B6 (sk) 2006-10-05
EP0956281B1 (de) 2002-08-14
HUP0000944A2 (hu) 2000-09-28
JP4138886B2 (ja) 2008-08-27
ATE222235T1 (de) 2002-08-15
AR015349A1 (es) 2001-05-02
ES2178152T3 (es) 2002-12-16
PL195956B1 (pl) 2007-11-30
UA63937C2 (uk) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301778B6 (cs) Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje
AU2011213431B2 (en) Polymorphs of dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof
KR100207802B1 (ko) N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법
SK159196A3 (en) Crystalline form of 1-cyclopropyl-7-(£s,s|-2,8- -diazabicyclo£4,3,0|non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4- -oxo-3-quinolincarboxylic acid hydrochloride and pharmaceutical compositions containing this substance
KR100588254B1 (ko) 결정 형태의ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드
HRP20000669A2 (en) Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound
AU2003224779A1 (en) Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
CN113966332A (zh) Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途
TWI770934B (zh) 酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法
JPH10182639A (ja) ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉ
EP0944612B1 (en) N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate
KR19980064288A (ko) 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 iii 형)
KR19980064287A (ko) 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형)
KR20070102724A (ko) 결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도
SK143697A3 (en) A process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride
CN109796400B (zh) 一种甲苯磺酸索拉菲尼晶型及其制备方法
WO2016010178A1 (ko) 5-클로로-ｎ-({(5ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4h-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물
FI106021B (fi) Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi
RU2162695C1 (ru) Способ получения ондансетрона гидрохлорида дигидрата, субстанция и фармацевтический препарат
CN115477647A (zh) 小檗碱富马酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用
HK40064722A (en) Polymorph of cdk9 inhibitor and preparation method for polymorph and use thereof
KR20190005679A (ko) 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법
SK12697A3 (en) Polymorphs of lesopitron dichlorochloride and its hydrated forms, preparation method and compositions containing them
CN106188016A (zh) 盐酸达卡他韦的二水合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180109

MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190109