CZ301778B6 - Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje - Google Patents
Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301778B6 CZ301778B6 CZ0250899A CZ250899A CZ301778B6 CZ 301778 B6 CZ301778 B6 CZ 301778B6 CZ 0250899 A CZ0250899 A CZ 0250899A CZ 250899 A CZ250899 A CZ 250899A CZ 301778 B6 CZ301778 B6 CZ 301778B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- modification
- compound
- formula
- protic
- modifications
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 88
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- IIWRHAXIPLGNJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-diamino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]benzoate Chemical compound NC1=C(N)C(C(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 IIWRHAXIPLGNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- -1 4-fluorobenzylamino Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Jsou popsány modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu vzorce I, zpusoby prípravy techto modifikací, použití techto modifikací pro výrobu farmaceutických prípravku, jakož i léciva, která uvedené modifikace obsahují jakou úcinnou látku a která jsou zejména vhodná jako antiepileptika a neuroprotektika.
Description
Modifikace 2~amino*4»(4-flaorbeiizylainino)-l-ethoxykarbonylaininobeiizenu, způsoby jejich přípravy, jejich použití a léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká modifikací 2-amino—4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxykarbonylaminobenzenu, způsobů přípravy těchto modifikací, použití těchto modifikací a léčiv, která tyto modifikace obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce I a její příprava se popisuje v patentu DE 42 00 259.
Tato sloučenina působí například antikonvulzivně, antipyreticky a analgeticky a může se proto používat ve farmaceutických přípravcích.
Při krystalizaci sloučeniny vzorce I se však získávají, pokud jde o velikost a tvar krystalů, částeč20 ně velmi rozdílné smíšené produkty. Směsi krystalových modifikací představují pro farmaceutické přípravky velký problém. Zejména u lékových forem s vysokým obsahem účinné látky působí fyzikální nehomogenity nepříznivě na dodržování konstantních galenických podmínek výroby.
Za druhé mohou vystupovat značná kolísání stability, čistoty a stejnorodosti finálního produktu, 25 takže nemůže vyhovovat požadavkům kladeným na farmaceutickou kvalitu účinné látky.
Existuje proto velký zájem o přípravu sloučeniny vzorce I v jednotné krystalické formě.
Úkolem tohoto vynálezu je proto poskytnout sloučeninu vzorce I v jednotné krystalické formě, 30 která vyhovuje farmaceutickým požadavkům.
Nyní se překvapivě zjistilo, že sloučenina vzorce 1 se může připravit ve 3 různých čistých krystalických modifikacích. Tím se mohou poskytnou fyzikálně homogenní sloučeniny vzorce I pro výrobu farmaceutických finálních produktů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je modifikace A 2-amino-4-(4-fluorbenzyIamino)-l“ethoxykarbonyl40 aminobenzenu vzorce I
mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém se vyskytují odrazy neshodující se 45 s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při 6,97°23 (12,67.10'°m), 18,02°29 (4,92.10’'° m) a 19,94°29 (4,45.10-'° m).
-1 CZ 3U1778 Bó
Předmětem vynálezu je rovněž modifikace B sloučeniny vzorce 1, mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém se vyskytují odrazy neshodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při I5,00°29 (5,90.10'° m), 19,29°29 (4,60.10-1%) a 19,58°2S (4,53.10%).
Předmětem vynálezu je rovněž modifikace C sloučeniny vzorce I, mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém se vyskytují odrazy neshodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při 9,70e29 ((8,11.10%) a 21,74°23 (4,09.10’%).
io Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikace A sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z přesycených roztoků sloučeniny vzorce I v protických, dipolámě aprotických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě -20 °C až 110 °C, výhodně při teplotě 20 °C až 50 °C. Výhodně se jako aprotická rozpouštědla použijí nižší alkoholy, jako je ethanol, 2-propanol nebo n-butanol, jako dipolámě aprotická roz15 pouštědla se použije acetonitril nebo aceton a jako nepolární rozpouštědlo se použije toluen. Výhodněji se jako rozpouštědla použijí nižší alkoholy.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikace A sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se modifikace B nebo C sloučeniny vzorce I zpracuje protickými, dipolámě aprotickými nebo nepolárními rozpouštědly při teplotě místnosti.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikace B sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se čistá krystalická forma sloučeniny vzorce I ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce I v protických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě
80 °C až 110 °C, výhodně při teplotě 80 °C až 100 °C. Výhodně se jako protické rozpouštědlo použije voda a jako nepolární rozpouštědlo se použije toluen.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikace B sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se modifikace B sloučeniny vzorce I připraví tepelnou fázovou přeměnou z modifikace A sloučeniny vzorce I při teplotě vyšší než 80 °C.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikace C sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se čistá krystalická forma sloučeniny vzorce I ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce 1 v protických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě
50 °C až 70 °C, výhodně pri teplotě 60 °C až 70 ĎC. Výhodně se jako protická rozpouštědla používají ethanol nebo 2-propanol a jako nepolární rozpouštědlo se používá toluen.
Předmětem vynálezu je rovněž použití modifikace A, B nebo C sloučeniny vzorce I pro výrobu farmaceutických přípravků.
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo obsahující modifikaci A, B nebo C sloučeniny vzorce I a případně nosiče a/nebo pomocné látky.
Tyto 3 modifikace, označované A, B a C vykazují rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti.
K identifikaci těchto tri modifikací sloučeniny vzorce 1 se získávají charakteristické rentgenové difraktogramy.
Tyto modifikace se dále liší svými DSC-křivkami (Diťferential Scanning Calorimetrie - diferen50 ciální snímací kalorimetrie) a Částečně svými infračervenými spektry, jakož i typickými tvary krystalů.
Rentgenové difraktogramy podle obr. 1 se zaznamenávaly práškovým difraktometrem se zářením CuKa.
-2LZ, JU1 / IO DO
Údaje k DSC-křivce podle obr. 2 se vztahují na rychlost zahřívání 10 K/min. Uvedené teploty udávají polohu maxima intenzity.
Znázorněná infračervená spektra (obr. 3a, 3b, 3c) se zaznamenaly na výliscích KBr.
Modifikace A se vyznačuje:
- rentgenovým difraktogramem, na kterém se nepozorují odrazy shodující se s odrazy ostatnich dvou modifikací mezi jiným při 6,97=29 (12,67.10-'° m), 18,02=29 (4,92.1010 m) io a 19,94=29 (4,45.1010 m), endotermickým efektem proměny A-B při přibližně 97 °C (maximum) pod jevem tavení modifikace B při přibližně 142 °C v DSC-křivce,
- infračerveným spektrem lišících se od ostatních dvou modifikaci intenzivními oscilačními pásy při 3421 cm’1 (v N-H), 3376 cm-1 (v N-H), 1703 cm 1 (v C=O) a 886 cm 1 (γ C-H), a převážně téměř izometrickými krystaly až krystaly ve tvaru krátkých sloupců.
Modifikace B se vyznačuje:
rentgenovým difraktogramem, na kterém se nepozorují odrazy shodující se s odrazy ostatnich dvou modifikací, mezi jiným při 15,00=29 (5,90.1 O*10 m), 19,29=29 (4,60.10-'° m) a 19,58=29 (4,53.10-'° m),
- nepřítomností termických efektů pod jevem tavení při přibližně 142 °C v DSC-křivce a převážně podélnými destičkovými až sloupcovitými krystaly.
Modifikace C se vyznačuje:
rentgenovým difraktogramem, na kterém se nepozorují odrazy shodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným při 9,70°2θ (9,11.10-10 m) a 21,74°9 (4,09.10“10 m),
- dvěma endotermickými efekty, souvisejícími s fázovou proměnou v modifikaci B, mezi přibližně 130 °C ajevem tavení modifikace B při přibližně 142 °C v DSC-křivce a převážně destičkovými krystaly.
Každá z těchto modifikací sloučeniny I se může zpracovat pro podávání v lékových formách, které vyhovují farmaceutickým požadavkům.
Předložený vynález se dále týká použití modifikací A, B a C sloučeniny I k výrobě farmaceutických přípravků. Tyto představují zejména účinná antiepileptika a neuroprotektiva.
Farmaceutické přípravky mohou obecně obsahovat jednotlivou dávku mezi 10 mg až 200 mg alespoň jedné z modifikací sloučeniny í. Přednostními aplikačními formami jsou tablety.
Modifikace sloučeniny vzorce I se mohou obvyklým způsobem s vhodnými nosiči a/nebo pomocnými látkami zpracovat na farmaceutický přípravek.
Zejména modifikace A sloučeniny I projevuje výhodné vlastnosti pro další galenické zpracování.
-3- Krystalická struktura je přibližně do 80 ĎC stabilní. Ani po delším skladování při teplotách až do 60 °C a při relativní vlhkosti vzduchu do 70 % se nepozorují žádné proměny mřížky.
- Modifikace A nedoznává při kontaktu s rozpouštědly, jako je například voda, ethanol, ace5 ton nebo toluen, žádnou proměnu mřížky.
- Téměř izometrický tvar krystalů až tvar krátkých sloupců vede k zrnité struktuře substance vhodné pro galenické zpracování.
io Modifikace B a C lze výhodně použít pro speciální lékové formy, jako jsou kapsle a suché ampule. Tak může být pro výrobu suchých ampulí výhodná například přednostní tvorba drobnozmných, a proto obzvláště rychle rozpustných krystalů, pozorovaná u modifikace C.
Způsoby přípravy jednotlivých modifikací se mají blíže vysvětlit na základě příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Modifikace A
V rozpouštěcí nádobě o objemu 16 1 se za míchání pomocí zahřívání rozpustí 2,34 kg sloučeniny 25 I a 0,16 kg aktivního uhlí v 7,0 1 ethanolu. Horký roztok se filtruje přes tlakový filtr za míchání do chlazené krystalizační nádoby o objemu 32 1 s 0,5 1 ethanolu tak, aby se vnitřní teplota v krystalizační nádobě udržovala pod 45 °C. Potom se vypláchne rozpouštěcí nádoba 0,75 1 horkého ethanolu pres tlakový filtr do krystalizační nádoby a suspenze se plynule ochladí. Potom se
0,5 hodiny při 5 °C až 12 °C dodatečně míchá a za inertních podmínek odsává. Produkt se pro30 myje třikrát, vždy 1,21 ochlazeného ethanolu. Potom se krystalizát vysuší až na konstantní hmotnost ve vakuové sušárně při 50 °C až 55 °C. Získá se 2,04 kg (výtěžek 87 %) čisté modifikace A.
Příklad 2
Modifikace A g modifikace C se 2 dny míchají při teplotě místnosti v 6 ml ethanolu. Získá se kvantitativně modifikace A.
Příklad 3
Modifikace A g modifikace B nebo C se 2 dny míchá při teplotě místnosti v 50 ml toluenu. Získá se kvantitativně modifikace A.
Příklad 4
Modifikace A g modifikace B se 2 dny míchají při teplotě místnosti v 1,5 ml acetonu. Získá se kvantitativně 55 modifikace A.
-4vl, juiiια υυ
Příklad 5
Modifikace A g sloučeniny I se rozpustí v 5 ml n-butanolu za zahřívání. Roztok se nechá při 105 °C až 110 °C vykrystalizovat, ochladí na 20 °C a krystaly se po odsátí promyjí n-butanolem. Získá se kvantitativně modifikace A.
Příklad 6
Modifikace B
10 g sloučeniny I se krátce zahřívá při zpětném toku s 20 ml toluenu a rozpustí se. Roztok se nechá při 90 °C až 100 ŮC vykrystalizovat, krystaly se odsají a promyjí 5 ml toluenu. Po vysušení se získá 9,8 g (výtěžek 98 %) jehlicovitých krystalů.
Příklad 7
Modifikace B g substance modifikace A se uchovává 8 hodin při 100°C ve skříňové sušárně. Získá se 25 kvantitativně modifikace B.
Příklad 8
Modifikace C
V rozpouštěcí nádobě o objemu 32 1 se za míchání pomocí zahřívání rozpustí 3,0 kg sloučeniny I a 0,2 kg aktivního uhlí v 19,6 1 2-propanolu. Horký roztok se přefiltruje přes tlakový filtr do krystalizační nádoby o objemu 32 1 tak, aby se vnitřní teplota v krystalizační nádobě udržovala při 60 až 65 °C. Potom se vypláchne rozpouštěcí nádoba 2,5 1 horkého 2-propanolu (přibližně 70 %) přes tlakový filtr do krystalizační nádoby. Po zahájení krystalizace se uskutečňuje při 60 °C až 65 °C dodatečné míchání. Vzniklá suspenze se plynule ochladí, při 5 °C až 12 °C dodatečně míchá a za inertních podmínek odsává. Kiystalizát se třikrát promyje, vždy 2,5 1 ochlazeného 2-propanolu,
Potom se krystalizát vysuší až na konstantní hmotnost ve vakuu při 50 °C až 55 °C. Získá se 2,64 kg (výtěžek 88 %) účinné látky v modifikaci C.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Modifikace A 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxykarbonylaminobenzenu sloučeniny vzorce I io mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém se vyskytují odrazy neshodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při 6,97°2S (12,67.10“l°m), 18,02°2θ (4,92.101° m) a 19,94°20 (4,45.10’9 10 m).
- 2. Modifikace B sloučeniny vzorce I, mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém15 se vyskytují odrazy neshodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při15,00°29 (5,90.10 10 m), 19,29°29 (4,60.10 10 m) a 19,58°29 (4,53.10'° m).
- 3. Modifikace C sloučeniny vzorce I, mající rentgenový difraktogram podle obr. 1, na kterém se vyskytují odrazy neshodující se s odrazy ostatních dvou modifikací, mezi jiným odrazy při20 9,70°29 (8,11.10'° m) a21,74°29 (4,09.10'° m).
- 4. Způsob přípravy modifikace A podle nároku 1, vyznačený tím, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z přesycených roztoků sloučeniny vzorce I v protických, dipolámě aprotických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě -20 °C až 110 °C.
- 5. Způsob přípravy modifikace A podle nároku 4, vyznačený tím, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z přesycených roztoků sloučeniny vzorce I v protických, dipolámě aprotických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě 20 °C až 50 ŮC.30
- 6. Způsob přípravy modifikace A podle nároků 4 a 5, vy z n ače n ý tím, že se jako aprotická rozpouštědla použijí nižší alkoholy, jako je ethanol, 2-propanol nebo n-butanol, jako dipolámě aprotická rozpouštědla se použije acetonitril nebo aceton a jako nepolární rozpouštědlo se použije toluen.35
- 7. Způsob přípravy modifikace A podle nároku 6, vyznačený tím, že se jako rozpouštědla použijí nižší alkoholy.
- 8. Způsob přípravy modifikace A podle nároku 1, vyznačený tím, že se modifikace B nebo C zpracuje protickými, dipolámě aprotickými nebo nepolárními rozpouštědly při teplotě40 místnosti.
- 9. Způsob přípravy modifikace B podle nároku 2, vyznačený tím, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce I v protických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě 80 °C až 110 °C.
- 10. Způsob přípravy modifikace B podle nároku 9, vyznačený tím, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce I v protických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě 80 °C až 100 °C.-6cz. jwi / /a ou
- 11. Způsob přípravy modifikace B podle některého z nároků 9 a 10, vyznačený tím, že se jako protické rozpouštědlo použije voda a jako nepolární rozpouštědlo se použije toluen.5
- 12. Způsob přípravy modifikace 8 podle nároku 2, vyznačený tím, že se modifikace B připraví tepelnou fázovou přeměnou z modifikace A při teplotě vyšší než 80 °C.
- 13. Způsob přípravy modifikace C podle nároku 3, vyznačený tím, že se čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce I v protických nebo i o nepolárních rozpouštědlech při teplotě 50 °C až 70 °C.
- 14. Způsob přípravy modifikace C podle nároku 13, vyznačený tím, že se Čistá krystalická forma ponechá vykrystalizovat z nasyceného roztoku sloučeniny vzorce I v protických nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě 60 °C až 70 °C.
- 15. Způsob podle některého z nároků 13 a 14, vyznačený tím, že se jako protická rozpouštědla používají ethanol nebo 2-propanol a jako nepolární rozpouštědlo se používá toluen.
- 16. Použití modifikace A, B nebo C sloučeniny vzorce 1 podle nároků 1, 2 resp. 3 pro výrobu 20 farmaceutických přípravků.
- 17. Léčivo obsahující modifikaci A, B nebo C sloučeniny vzorce I podle nároků 1, 2 resp. 3 a případně nosiče a/nebo pomocné látky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19701694A DE19701694A1 (de) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ250899A3 CZ250899A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ301778B6 true CZ301778B6 (cs) | 2010-06-23 |
Family
ID=7817756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0250899A CZ301778B6 (cs) | 1997-01-20 | 1998-01-09 | Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5914425A (cs) |
| EP (1) | EP0956281B1 (cs) |
| JP (1) | JP4138886B2 (cs) |
| CN (1) | CN1125812C (cs) |
| AR (1) | AR015349A1 (cs) |
| AT (1) | ATE222235T1 (cs) |
| AU (1) | AU730776B2 (cs) |
| BG (1) | BG63893B1 (cs) |
| BR (1) | BR9806784A (cs) |
| CA (3) | CA2634811C (cs) |
| CZ (1) | CZ301778B6 (cs) |
| DE (2) | DE19701694A1 (cs) |
| DK (1) | DK0956281T3 (cs) |
| EG (1) | EG21239A (cs) |
| ES (1) | ES2178152T3 (cs) |
| HU (1) | HU227625B1 (cs) |
| ID (1) | ID22645A (cs) |
| IL (1) | IL130384A (cs) |
| IS (1) | IS2115B (cs) |
| NO (2) | NO311642B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336205A (cs) |
| PL (1) | PL195956B1 (cs) |
| PT (1) | PT956281E (cs) |
| RU (1) | RU2186765C2 (cs) |
| SK (1) | SK285303B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901674T2 (cs) |
| TW (1) | TW531527B (cs) |
| UA (1) | UA63937C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998031663A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA98319B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6348486B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| AR033095A1 (es) * | 2001-04-04 | 2003-12-03 | Wyeth Corp | Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva |
| US7799832B2 (en) * | 2003-10-23 | 2010-09-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Combinations of retigabine and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| NZ575652A (en) * | 2006-08-23 | 2011-08-26 | Valeant Pharmaceuticals Int | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| JP2010511052A (ja) * | 2006-11-28 | 2010-04-08 | バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル | カリウムチャネル調節因子としての１，４ジアミノ二環式レチガビンアナログ |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| EA201170230A1 (ru) * | 2008-07-18 | 2011-08-30 | Вэлиант Фармасьютикалс Интернешнл | Препарат с модифицированной кинетикой высвобождения и способы его использования |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| DE102009013611A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form |
| DE102009013613A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Trockenverarbeitung von Retigabin |
| DE102009013612A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
| WO2011039369A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Medichem S.A. | Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative |
| SG181827A1 (en) | 2010-01-20 | 2012-07-30 | Glaxo Group Ltd | Novel retigabine composition |
| WO2011101456A2 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Medichem S.A. | Stabilized phenylcarbamate derivative in solid state |
| CN202095728U (zh) | 2010-10-29 | 2012-01-04 | 假日集团控股有限公司 | 行李箱把手 |
| CN102464233A (zh) * | 2010-11-18 | 2012-05-23 | 江苏邦威机械制造有限公司 | 一种卧式差速缠丝机用应力发生装置 |
| WO2012098075A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of retigabine |
| CN102241608A (zh) * | 2011-05-12 | 2011-11-16 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 瑞替加滨化合物及其组合物 |
| WO2013008250A2 (en) * | 2011-07-01 | 2013-01-17 | Dr.Reddys Laboratories Limited. | Crystalline form of retigabine and processes for mixture of retigabine crystalline modifications |
| WO2013011518A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of retigabine of the formula i and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| USD696019S1 (en) | 2011-10-21 | 2013-12-24 | Travelpro International Inc. | Handle for luggage |
| CN102531966B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-07-24 | 山东创新药物研发有限公司 | 瑞替加滨的晶型d及其制备方法 |
| US20140350285A1 (en) * | 2012-01-30 | 2014-11-27 | Symed Labs Limited | Novel polymorphs of n-[2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-phenyl] carbamic acid ethyl ester and processes thereof |
| CN103373941B (zh) * | 2012-04-11 | 2016-08-17 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 瑞替加滨及其中间体的制备方法 |
| WO2013179298A2 (en) * | 2012-04-23 | 2013-12-05 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparation of phenyl carbamate derivative and polymorphic forms thereof |
| WO2014023270A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Zentiva, K.S. | Salts or co-crystals of ethyl n-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]-phenyl]carbamate |
| CN102964273B (zh) * | 2012-12-06 | 2014-04-02 | 北京英科博雅科技有限公司 | 瑞替加滨的新晶型f及其制备方法 |
| USD773819S1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-13 | Travelpro Products, Inc. | Handle for luggage |
| KR20220080119A (ko) | 2019-10-10 | 2022-06-14 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 선택적 칼륨 채널 조절제의 고체 상태 결정성 형태 |
| CR20220250A (es) | 2019-11-08 | 2022-08-19 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Métodos para el tratamiento de trastornos depresivos |
| IL304920A (en) | 2021-02-09 | 2023-10-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Voltage-gated potassium channel opener for use in treating anhedonia |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3917113A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schwarzkopf Gmbh Hans | Verfahren zur selektiven herstellung von n(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-substituierten 1,4-diamino-2-nitrobenzolen |
| GB8921792D0 (en) * | 1989-09-27 | 1989-11-08 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
-
1997
- 1997-01-20 DE DE19701694A patent/DE19701694A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-01-09 ES ES98904048T patent/ES2178152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 HU HU0000944A patent/HU227625B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-01-09 JP JP53362698A patent/JP4138886B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 EP EP98904048A patent/EP0956281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 PT PT98904048T patent/PT956281E/pt unknown
- 1998-01-09 CZ CZ0250899A patent/CZ301778B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 CN CN98801733A patent/CN1125812C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 ID IDW990520A patent/ID22645A/id unknown
- 1998-01-09 AT AT98904048T patent/ATE222235T1/de active
- 1998-01-09 BR BR9806784-2A patent/BR9806784A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-09 DK DK98904048T patent/DK0956281T3/da active
- 1998-01-09 IL IL13038498A patent/IL130384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 US US09/004,926 patent/US5914425A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 AU AU62081/98A patent/AU730776B2/en not_active Ceased
- 1998-01-09 SK SK956-99A patent/SK285303B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 CA CA2634811A patent/CA2634811C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 RU RU99118590/04A patent/RU2186765C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 WO PCT/EP1998/000086 patent/WO1998031663A1/de active IP Right Grant
- 1998-01-09 PL PL98335647A patent/PL195956B1/pl unknown
- 1998-01-09 CA CA2632585A patent/CA2632585C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 NZ NZ336205A patent/NZ336205A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 TR TR1999/01674T patent/TR199901674T2/xx unknown
- 1998-01-09 DE DE59805186T patent/DE59805186D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 CA CA002278201A patent/CA2278201C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-10 EG EG3098A patent/EG21239A/xx active
- 1998-01-15 ZA ZA9800319A patent/ZA98319B/xx unknown
- 1998-01-15 TW TW087100485A patent/TW531527B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-20 AR ARP980100249A patent/AR015349A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-01 UA UA99084740A patent/UA63937C2/uk unknown
- 1998-10-29 US US09/181,671 patent/US6538151B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-29 IS IS5098A patent/IS2115B/is unknown
- 1999-07-13 NO NO19993452A patent/NO311642B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 BG BG103657A patent/BG63893B1/bg unknown
-
2011
- 2011-09-16 NO NO2011017C patent/NO2011017I2/no unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301778B6 (cs) | Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje | |
| AU2011213431B2 (en) | Polymorphs of dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| SK159196A3 (en) | Crystalline form of 1-cyclopropyl-7-(£s,s|-2,8- -diazabicyclo£4,3,0|non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4- -oxo-3-quinolincarboxylic acid hydrochloride and pharmaceutical compositions containing this substance | |
| HRP20000669A2 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
| AU2003224779A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| KR19990023433A (ko) | 결정 형태의 ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 | |
| CN113966332A (zh) | Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途 | |
| TWI770934B (zh) | 酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法 | |
| JPH10182639A (ja) | ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉ | |
| WO2016206633A1 (zh) | 苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物 | |
| KR19980064288A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 iii 형) | |
| KR19980064287A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형) | |
| KR20070102724A (ko) | 결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도 | |
| SK143697A3 (en) | A process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride | |
| JP6656505B2 (ja) | オービットアジン−フマル酸塩、水和物、結晶形及びその調製方法 | |
| CN109796400B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉菲尼晶型及其制备方法 | |
| WO2016010178A1 (ko) | 5-클로로-ｎ-({(5ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4h-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| RU2162695C1 (ru) | Способ получения ондансетрона гидрохлорида дигидрата, субстанция и фармацевтический препарат | |
| CN115477647A (zh) | 小檗碱富马酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用 | |
| HK40064722A (en) | Polymorph of cdk9 inhibitor and preparation method for polymorph and use thereof | |
| KR20190005679A (ko) | 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 | |
| CN106188016A (zh) | 盐酸达卡他韦的二水合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180109 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190109 |