PL195956B1 - Nowe odmiany 2-amino-4-(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksykarbonyloaminobenzenu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz leki zawierające te odmiany - Google Patents
Nowe odmiany 2-amino-4-(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksykarbonyloaminobenzenu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz leki zawierające te odmianyInfo
- Publication number
- PL195956B1 PL195956B1 PL98335647A PL33564798A PL195956B1 PL 195956 B1 PL195956 B1 PL 195956B1 PL 98335647 A PL98335647 A PL 98335647A PL 33564798 A PL33564798 A PL 33564798A PL 195956 B1 PL195956 B1 PL 195956B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- crystalline form
- solvents
- protic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- IIWRHAXIPLGNJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-diamino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]benzoate Chemical compound NC1=C(N)C(C(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 IIWRHAXIPLGNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
1. Odmiana krystaliczna A zwiazku o wzorze I znamienna tym, ze posiada refleksy dla 6,97°2 ? (12,67 Å), 18,02°2 ? (4,92 Å) oraz 19,94°2 ? (4,45 Å) uzyskane na dyfraktometrze proszko- wym z promieniowaniem CuK a . 2. Odmiana krystaliczna B zwiazku o wzorze I, znamienna tym, ze posiada refleksy dla 15,00°2 ? (5,90 Å), 19,29°2 ? (4,60 Å) oraz 19,58°2 ? (4,53 Å) uzyskane na dyfraktometrze proszkowym z promieniowaniem CuK a. 3. Odmiana krystaliczna C zwiazku o wzorze I, znamienna tym, ze posiada refleksy dla 9,70°2 ? (9,11 Å) oraz 21,74°2 ? (4,09 Å) uzyskane na dyfraktometrze proszkowym z promieniowa- niem CuK a . PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych odmian związku 2-amino-4-(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksykarbonylo-aminobenzenu o wzorze I
sposobu ich wytwarzania, ich zastosowania oraz leków zawierających te odmiany.
Związek o wzorze I i jego wytwarzanie są opisane w patencie DE 42 00 259.
Związek ten jest przykładowo skuteczny przeciwdrgawkowo, przeciwgorączkowo i analgetycznie i dzięki temu może być stosowany w preparatach farmaceutycznych.
Przy krystalizacji związku o wzorze I otrzymuje się jednak pod względem wielkości i kształtu kryształów częściowo bardzo różne produkty mieszane. Mieszaniny odmian krystalicznych stanowią duży problem dla preparatów farmaceutycznych. Szczególnie w przypadku postaci leków o dużej zawartości substancji czynnej niejednorodności fizyczne mają szkodliwy wpływ na utrzymanie stałych galenowych warunków wytwarzania.
Po drugie mogą wystąpić znaczne wahania w stabilności, czystości i jednorodności gotowego produktu, tak że nie mogą być spełnione wymagania stawiane farmaceutycznej jakości substancji czynnej.
Istnieje zatem poważne zapotrzebowanie na wytwarzanie związku według wzoru I w jednolitej postaci krystalicznej.
Zadaniem wynalazku jest zatem wytwarzanie związku o wzorze I w jednolitej postaci krystalicznej, która spełnia wymagania farmaceutyczne.
Niespodziewanie stwierdzono, że związek o wzorze I może być wytwarzany w trzech różnych czystych odmianach krystalicznych. Dzięki temu można przygotować fizycznie jednorodne związki o wzorze 1 do wytwarzania farmaceutycznych produktów gotowych.
Te trzy odmiany, oznaczone A, B i C, mają różne właściwości fizykochemiczne.
Odmiana krystaliczna A związku o wzorze I, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że posiada refleksy dla 6,97°2 J (12,67 A), 18,02°2 J (4,92 A) oraz 19,94°2 J (4,45 A) uzyskane na dyfraktometrze proszkowym z promieniowaniem CuKa.
Odmiana krystaliczna B związku o wzorze I, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że posiada refleksy dla 15,00°2 J(5,90 A), 19,29°2 J(4,60 A) oraz 19,58°2 J(4,53 A) uzyskane na dyfraktometrze proszkowym z promieniowaniem CuKa.
Odmiana krystaliczna C związku o wzorze I, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że posiada refleksy dla 9,70°2 J(9,11 A) oraz 21,74°2 J(4,09 A) uzyskane na dyfraktometrze proszkowym z promieniowaniem CuKa.
W innym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania odmiany krystalicznej A związku o wzorze I, w którym z przesyconego roztworu związku o wzorze I w rozpuszczalniku wybranym zprotonowych, dipolarnych aprotonowych lub niepolarnych rozpuszczalników wykrystalizowuje się przy temperaturze od -20°C do 110°C czystą postać krystaliczną.
Korzystnie, krystalizację przeprowadza się przy temperaturze 20-50°C.
Korzystnie, jako rozpuszczalniki protonowe stosuje się niższe alkohole, korzystnie etanol, 2-propapanol lub n-butanol, jako dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe - acetonitryl albo aceton, a jako rozpuszczalnik niepolarny - toluen.
Korzystniej, jako rozpuszczalniki stosuje się niższe alkohole.
Z kolei sposób wytwarzania odmiany krystalicznej B związku o wzorze I według wynalazku, charakteryzuje się tym, że z nasyconego roztworu związku o wzorze I w rozpuszczalniku wybranym z protonowych lub niepolarnych rozpuszczalników wykrystalizowuje się czystą postać krystaliczną przy temperaturze większej niż 80°C.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik protonowy stosuje się wodę, a jako rozpuszczalnik niepolarny stosuje się toluen.
Sposób wytwarzania odmiany krystalicznej C związku o wzorze I, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że z nasyconego roztworu związku o wzorze I w rozpuszczalniku wybranym z rozpuszczalników protonowych lub niepolarnych wykrystalizowuje się czystą postać krystaliczną przy temperaturze 50-70°C.
PL 195 956 B1
Korzystnie, jako rozpuszczalniki protonowe stosuje się korzystnie etanol i 2-propanol, a jako rozpuszczalnik niepolarny stosuje się toluen.
Korzystnie, krystalizację przeprowadza się przy temperaturach 60-70°C.
W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania odmiany krystalicznej A związku o wzorze I, w którym kryształy złożone z odmiany B związku o wzorze I lub z odmiany C związku o wzorze I traktuje się rozpuszczalnikiem wybranym z rozpuszczalników protonowych lub dipolarnych aprotonowych lub niepolarnych przy temperaturze pokojowej.
Sposób wytwarzania odmiany krystalicznej B związku o wzorze I, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że odmianę B wytwarza się przez termiczną przemianę fazową odmiany A, wytworzonej sposobem określonym w zastrzeżeniu 4, przy temperaturze od 90-142°C.
W innym aspekcie wynalazku jego przedmiotem jest zastosowanie odmiany krystalicznej A związku o wzorze I do wytwarzania leku przeciwdrgawkowego, przeciwzapalnego oraz przeciwbólowego.
W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania odmiany krystalicznej B związku o wzorze I do wytwarzania leku przeciwdrgawkowego, przeciwzapalnego oraz przeciwbólowego.
W jeszcze innym aspekcie wynalazek za przedmiot ma zastosowanie odmiany krystalicznej C związku o wzorze I do wytwarzania leku przeciwdrgawkowego, przeciwzapalnego oraz przeciwbólowego.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest lek o właściwościach przeciwdrgawkowych składający się z substancji czynnej i/lub materiału nośnego i/lub materiału pomocniczego, znamienny tym, że substancją czynną jest odmiana krystaliczna A związku o wzorze I.
Lek o właściwościach przeciwdrgawkowych składający się z substancji czynnej i/lub materiału nośnego i/lub materiału pomocniczego, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że substancją czynną jest odmiana krystaliczna B związku o wzorze I.
Lek o właściwościach przeciwdrgawkowych składający się z substancji czynnej i/lub materiału nośnego i/lub materiału pomocniczego, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że substancją czynną jest odmianą krystaliczna C związku o wzorze I.
Do identyfikacji tych trzech odmian związku według wzoru l wykorzystuje się charakterystyczne dyfraktogramy rentgenowskie.
Odmiany te różnią się ponadto swymi krzywymi DSC (Differential Scanning Calorimetrie) i częściowo również swymi widmami w podczerwieni, jak również typowymi kształtami kryształów.
Dyfraktogramy rentgenowskie według fig. 1 zostały zdjęte za pomocą dyfraktometru proszkowego z promieniowaniem CuKa
Dane dotyczące krzywej DSC według fig. 2 odnoszą się do prędkości grzania 10 K/min. Podane temperatury podają każdorazowo położenie maksimów natężenia.
Przedstawione widma w podczerwieni (fig. 3a, b, c) zostały zdjęte na wypraskach KBr.
Odmiana A ma następujące cechy charakterystyczne:
- dyfraktogram rentgenowski, przy czym nie obserwowano refleksów będących w koincydencji z refleksami dwóch pozostałych odmian, między innymi przy 6,97°2 J (12,67 A), 18,02°2 J (4,92 A) oraz 19,94°2 J (4,45 A),
-endotermiczne zjawisko przemiany A-B przy około 97°C (maksimum) poniżej topnienia odmiany B przy około 142°C w krzywej DSC,
- widmo w podczerwieni różniące się od pozostałych dwóch odmian intensywnymi pasmami drgań przy 3421 cm-1(nN-H), 3376 cm-1(nN-H), 1703 cm-1(nC=O) oraz 886 cm-1(gC-H) oraz przeważnie kryształy prawie izometryczne do krótkokolumnowych.
Odmiana B ma następujące cechy charakterystyczne:
- dyfraktogram rentgenowski, przy czym nie obserwowano refleksów będących w koincydencji zrefleksami dwóch pozostałych odmian, między innymi przy 15,00°2 J(5,90 A), 19,29°2 J(4,60 A) i19,58°2J(4,53 A),
-brak zjawisk termicznych poniżej zjawiska topnienia przy około142°C nakrzywej DSC oraz
- przeważnie podłużne kryształy od płytkowych do słupkowych.
Odmiana C ma następujące cechy charakterystyczne:
- dyfraktogram rentgenowski, przy czym nie obserwowano refleksów będących w koincydencji zrefleksami dwóch pozostałych odmian, między innymi przy 9,70°2 J(9,11 A) oraz 21,74° J(4,09 A),
-dwa endotermiczne zjawiska związane z przejściem fazowym w odmianie B pomiędzy około
130°C a zjawiskiem topnienia odmiany B przy około 142°C na krzywej DSC oraz
-kryształy przeważnie płytkowe.
PL 195 956 B1
Wytwarzanie tych 3 odmian związku o wzorze I może przebiegać według opisanych poniżej sposobów, przy czym szczególnie ważne jest utrzymywanie warunków w nich wskazanych.
Odmiany można wytwarzać albo z surowego produktu związku według wzoru I, albo też przez przemianę odmian.
Wytwarzanie odmiany A:
Odmianę A wytwarza się przez mieszanie w rozpuszczalnikach z odmian B i C.
Krystalizacja odmiany A następuje korzystnie w warunkach mieszania przesyconego roztworu związku o wzorze I w rozpuszczalnikach protonowych, dipolarnych aprotonowych lub niepolarnych.
Jako rozpuszczalniki protonowe mogą być stosowane niższe alkohole, takie jak etanol, 2-propanol, n-butanol, a jako dwubiegunowe rozpuszczalniki aprotonowe acetonitryl lub aceton i jako rozpuszczalniki niebiegunowe toluen.
Korzystnie krystalizację przeprowadza się w obecności niższych alkoholi.
Krystalizacja z roztworu przebiega w zakresie temperatury od -20°C do 110°C. W szczególności w określonych rozpuszczalnikach, takich jak n-butanol, krystalizacja czystej odmiany A może przebiegać przy temperaturze do 110°C. Korzystnie czystą odmianę A otrzymuje się przez krystalizację w zakresie temperatury od 20°C do 50°C.
Wytwarzanie odmiany B
Krystalizacja odmiany B odbywa się poprzez powolne chłodzeniu związku o wzorze I.
Jako rozpuszczalniki można stosować rozpuszczalniki protonowe, takie jak woda, albo aprotonowe, takie jak toluen.
Korzystnie krystalizacja przeprowadzana jest w obecności toluenu.
Krystalizacja z roztworu może być przeprowadzana w zakresie temperatury 50-110°C, korzystnie jednak 80-100°C.
Odmianę B można otrzymywać również przez termiczną przemianę faz korzystnie z odmiany A przy temperaturze powyżej 80°C.
Wytwarzanie odmiany C:
Z nasyconego roztworu związku o wzorze I w protonowych rozpuszczalnikach, takich jak etanol i 2-propanol lub aprotonowych rozpuszczalnikach, takich jak toluen odmiana C krystalizuje przy powolnym chłodzeniu przy temperaturze 30-80°C.
Korzystnie krystalizacja z roztworu przebiega przy temperaturze 50-70°C.
Każda z tych odmian związku o wzorze I może być przetwarzana wcelu wzbogacenia w formy galenowe, które spełniają wymagania farmaceutyczne.
Przedmiotowy wynalazek dotyczy ponadto zastosowania odmian A, B i C związku o wzorze I do wytwarzania leków. Stanowią one zwłaszcza skuteczne środki przeciwepileptyczne i neuroochronne.
Leki można otrzymywać na ogół jako pojedynczą dawkę 10-200 mg co najmniej jednej odmiany związku o wzorze I. Korzystnymi postaciami zastosowania są tabletki.
Odmiany związku według wzoru I można w zwykły sposób przetwarzać za pomocą odpowiednich materiałów nośnych i/lub pomocniczych w lek.
W szczególności odmiana A związku o wzorze I wykazuje korzystne właściwości dalszego przetwarzania galenowego.
- Struktura krystaliczna jest stabilna do około 80°C. Nawet po dłuższym składowaniu przy temperaturze do 60°C i przy względnej wilgotności powietrza do 70% nie obserwuje się żadnych przemian siatki.
- Odmiana A nie podlega żadnej przemianie siatki w kontakcie z rozpuszczalnikami, takimi jak np. woda, etanol, aceton lub toluen.
- Prawie izometryczna do krótkokolumnowej postać kryształu prowadzi do ziarnistej struktury substancji korzystnej do przetwarzania galenowego.
Odmiany B i C mogą być korzystnie stosowane do specjalnych postaci leków, takich jak kapsułki i suche ampułki. Przykładowo, zaobserwowane w przypadku odmiany C kryształy drobnoziarniste i dlatego szczególnie szybko rozpuszczające się mogą być korzystne przy wytwarzaniu suchych ampułek.
Sposoby wytwarzania poszczególnych odmian powinny zostać dokładniej wyjaśnione w następujących przykładach:
Przykład 1. Odmiana A
W naczyniu do rozpuszczania o pojemności 16l rozpuszczono 2,34 kg związku o wzorze I i0,16 kg węgla aktywnego w 7,0 l etanolu w trakcie mieszania przez podgrzewanie. Roztwór ten filtruje się na gorąco przez filtr ciśnieniowy w trakcie mieszania w chłodzonym naczyniu do krystalizacji
PL 195 956 B1 o pojemności 32 l z 0,5 l etanolu tak, że temperatura wewnątrz naczynia do krystalizacji utrzymywana jest poniżej 45°C. Następnie za pomocą 0,75 l gorącego etanolu z naczynia do rozpuszczania przeprowadza się płukanie przez filtr ciśnieniowy do naczynia do krystalizacji i zawiesinę stale chłodzi się. Przez 0,5 h przy 5-12°C miesza się i przeprowadza się odsysanie w warunkach obojętnych. Produkt przepłukuje się trzykrotnie za każdym razem stosując 1,2l chłodzonego etanolu. Następnie wykrystalizowany materiał suszy się w próżniowej suszarce szafkowej przy 50-55°C aż do stałej masy. Otrzymuje się 2,04 kg (teoretycznie 87%) czystej odmiany A.
Przykład 2. Odmiana A g odmiany C miesza się przy temperaturze pokojowej w 6 ml etanolu przez 2 dni. Otrzymuje się ilościowo odmianę A.
Przykład 3. Odmiana A g odmiany B lub C miesza się przy temperaturze pokojowej w 50 ml toluenu przez 2 dni. Otrzymuje się ilościowo odmianę A.
Przykład 4. Odmiana A g odmiany B miesza się przez 2 dni przy temperaturze pokojowej w 1,5 ml acetonu. Otrzymuje się ilościowo odmianę A.
Przykład 5. Odmiana A g związku o wzorze I rozpuszcza się podgrzewając w 5 ml n-butanolu. Roztwór pozostawia się do krystalizacji przy 105-110°C, chłodzi się do 20°C i przepłukuje się kryształy po odessaniu n-butanolem. Otrzymuje się ilościowo odmianę A.
Przykład 6. Odmiana B g związku o wzorze I ogrzewa się i rozpuszcza w 20 ml toluenu na krótko przed orosieniem. Roztwór pozostawia się do krystalizacji przy 90-100°C, odsysa się i płucze za pomocą 5 ml toluenu. Po wysuszeniu otrzymuje się 9,8 g (teoretycznie 98%) igiełkowych kryształów.
Przykład 7. Odmiana B g substancji odmiany A przechowuje się przez 8 godzin przy 100°C w suszarce szafkowej. Otrzymuje się ilościowo odmianę B.
Przykład 8. Odmiana C
W naczyniu do rozpuszczania o pojemności 32 l rozpuszcza się 3,0 kg związku o wzorze I z dodaniem 0,2 kg węgla aktywnego w 19,6 l izopropanolu z mieszaniem przez ogrzewanie.
Roztwór filtruje się na gorąco przez filtr ciśnieniowy do naczynia do krystalizacji o pojemności 32 l tak, że temperatura wewnętrzna w naczyniu krystalizacji wynosi 60-65°C. Następnie za pomocą 2,5 l gorącego izopropanolu (około 70°C) przeprowadza się płukanie z naczynia do rozpuszczania poprzez filtr ciśnieniowy do naczynia do krystalizacji. Po rozpoczęciu krystalizacji przy 60-65°C dodatkowo prowadzi się mieszanie. Utworzoną zawiesinę ciągle chłodzi się, dodatkowo miesza się przy 5-12°C i odsysa się w warunkach obojętnych. Wykrystalizowany materiał płucze się trzykrotnie za każdym razem stosując 2,5 l chłodzonego izopropanolu.
Następnie wykrystalizowany materiał suszy się przy 50-55°C w próżni aż do stałej masy. Otrzymuje się 2,64 kg (teoretycznie 88%) substancji czynnej w odmianie C.
Claims (20)
1. Odmiana krystaliczna A związku o wzorze I (0 znamienna tym, że posiada refleksy dla 6,97°2 J (12,67 A), 18,02°2 J (4,92 A) oraz 19,94°2 J (4,45 A) uzyskane na dyfraktometrze proszkowym z promieniowaniem CuKa.
2. Odmiana krystaliczna B związku o wzorze I, znamienna tym, że posiada refleksy dla 15,00°2 J (5,90 A), 19,29°2 J (4,60 A) oraz 19,58°2 J (4,53 A) uzyskane na dyfraktometrze proszkowym z promieniowaniemCuKa.
3. Odmiana krystaliczna C związku o wzorze I, znamienna tym, że posiada refleksy dla 9,70°2 J (9,11 A) oraz 21,74°2 J (4,09 A) uzyskane na dyfraktometrze proszkowym z promieniowaniem CuKa.
PL 195 956 B1
4. Sposób wytwarzania odmiany krystalicznej A związku o wzorze I, określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że z przesyconego roztworu związku o wzorze I w rozpuszczalniku wybranym z protonowych, dipolarnych aprotonowych lub niepolarnych rozpuszczalników wykrystalizowuje się przy temperaturze od -20°C do 110°C czystą postać krystaliczną.
5. Sposób, według zastrz. 4, znamienny tym, że krystalizację przeprowadza się przy temperaturze 20-50°C.
6. Sposób, według zastrz. 4 lub 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki protonowe stosuje się niższe alkohole, korzystnie etanol, 2-propapanol lub n-butanol, jako dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe - acetonitryl albo aceton, a jako rozpuszczalnik niepolarny - toluen.
7. Sposób, według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki stosuje się niższe alkohole.
8. Sposób wytwarzania odmiany krystalicznej B związku o wzorze l określonej w zastrz. 2, znamienny tym, że z nasyconego roztworu związku o wzorze l w rozpuszczalniku wybranym z protonowych lub niepolarnych rozpuszczalników wykrystalizowuje się czystą postać krystaliczną przy temperaturze większej niż 80°C.
9. Sposób, według zastrz. 8, znamienny tym, że korzystnie jako rozpuszczalnik protonowy stosuje się wodę, a jako rozpuszczalnik niepolarny stosuje się toluen.
10. Sposób wytwarzania odmiany krystalicznej C związku o wzorze I określonej w zastrz. 3, znamienny tym, że z nasyconego roztworu związku o wzorze I w rozpuszczalniku wybranym z rozpuszczalników protonowych lub niepolarnych wykrystalizowuje się czystą postać krystaliczną przy temperaturze 50-70°C.
11. Sposób wytwarzania odmiany C, według zastrz. 10, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki protonowe stosuje się korzystnie etanol i 2-propanol, a jako rozpuszczalnik niepolarny stosuje się toluen.
12. Sposób, według zastrz. 11, znamienny tym, że krystalizację przeprowadza się przy temperaturach 60-70°C.
13. Sposób wytwarzania odmiany krystalicznej A związku o wzorze I, wskazanej w zastrz. 1, znamienny tym, że kryształy złożone z odmiany B związku o wzorze I, wytworzonej sposobem określonym w zastrz. 8, lub z odmiany C związku o wzorze I, wytworzonej sposobem określonym w zastrz. 10, traktuje się rozpuszczalnikiem wybranym z rozpuszczalników protonowych lub dipolarnych aprotonowych lub niepolamych przy temperaturze pokojowej.
14. Sposób wytwarzania odmiany krystalicznej B związku o wzorze I, wskazanej w zastrz. 2, znamienny tym, że odmianę B wytwarza się przez termiczną przemianę fazową odmiany A, wytworzonej sposobem określonym w zastrz. 4, przy temperaturze od 90-142 °C.
15. Zastosowanie odmiany krystalicznej A związku o wzorze I, określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeciwdrgawkowego, przeciwzapalnego oraz przeciwbólowego.
16. Zastosowanie odmiany krystalicznej B związku o wzorze I, określonej w zastrz. 2, do wytwarzania leku przeciwdrgawkowego, przeciwzapalnego oraz przeciwbólowego.
17. Zastosowanie odmiany krystalicznej C związku o wzorze I, określonej w zastrz. 3, do wytwarzania leku przeciwdrgawkowego, przeciwzapalnego oraz przeciwbólowego.
18. Lek o właściwościach przeciwdrgawkowych składający się z substancji czynnej i/lub materiału nośnego i/lub materiału pomocniczego, znamienny tym, że substancją czynną jest odmiana krystaliczna A związku o wzorze I, określona w zastrz. 1.
19. Lek o właściwościach przeciwdrgawkowych składający się z substancji czynnej i/lub materiału nośnego i/lub materiału pomocniczego, znamienny tym, że substancją czynną jest odmiana krystaliczna B związku o wzorze I, określona w zastrz. 2.
20. Lek o właściwościach przeciwdrgawkowych składający się z substancji czynnej i/lub materiału nośnego i/lub materiału pomocniczego, znamienny tym, że substancją czynną jest odmiana krystaliczna C związku o wzorze I, określona w zastrz. 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19701694A DE19701694A1 (de) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP1998/000086 WO1998031663A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-01-09 | Neue modifikationen des 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335647A1 PL335647A1 (en) | 2000-05-08 |
| PL195956B1 true PL195956B1 (pl) | 2007-11-30 |
Family
ID=7817756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98335647A PL195956B1 (pl) | 1997-01-20 | 1998-01-09 | Nowe odmiany 2-amino-4-(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksykarbonyloaminobenzenu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz leki zawierające te odmiany |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5914425A (pl) |
| EP (1) | EP0956281B1 (pl) |
| JP (1) | JP4138886B2 (pl) |
| CN (1) | CN1125812C (pl) |
| AR (1) | AR015349A1 (pl) |
| AT (1) | ATE222235T1 (pl) |
| AU (1) | AU730776B2 (pl) |
| BG (1) | BG63893B1 (pl) |
| BR (1) | BR9806784A (pl) |
| CA (3) | CA2278201C (pl) |
| CZ (1) | CZ301778B6 (pl) |
| DE (2) | DE19701694A1 (pl) |
| DK (1) | DK0956281T3 (pl) |
| EG (1) | EG21239A (pl) |
| ES (1) | ES2178152T3 (pl) |
| HU (1) | HU227625B1 (pl) |
| ID (1) | ID22645A (pl) |
| IL (1) | IL130384A (pl) |
| IS (1) | IS2115B (pl) |
| NO (2) | NO311642B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336205A (pl) |
| PL (1) | PL195956B1 (pl) |
| PT (1) | PT956281E (pl) |
| RU (1) | RU2186765C2 (pl) |
| SK (1) | SK285303B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901674T2 (pl) |
| TW (1) | TW531527B (pl) |
| UA (1) | UA63937C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998031663A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA98319B (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6348486B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| AR033095A1 (es) * | 2001-04-04 | 2003-12-03 | Wyeth Corp | Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva |
| US7799832B2 (en) * | 2003-10-23 | 2010-09-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Combinations of retigabine and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| US8293911B2 (en) * | 2006-08-23 | 2012-10-23 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| WO2008066900A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Valeant Pharmaceuticals International | 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| CA2731008A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| DE102009013611A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form |
| DE102009013613A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Trockenverarbeitung von Retigabin |
| DE102009013612A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
| WO2011039369A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Medichem S.A. | Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative |
| CN102802615A (zh) | 2010-01-20 | 2012-11-28 | 葛兰素集团有限公司 | 新瑞替加滨组合物 |
| EP2536394A2 (en) * | 2010-02-19 | 2012-12-26 | Medichem S.A. | Stabilized phenylcarbamate derivative in solid state |
| CN202095728U (zh) * | 2010-10-29 | 2012-01-04 | 假日集团控股有限公司 | 行李箱把手 |
| CN102464233A (zh) * | 2010-11-18 | 2012-05-23 | 江苏邦威机械制造有限公司 | 一种卧式差速缠丝机用应力发生装置 |
| SG191309A1 (en) | 2011-01-18 | 2013-07-31 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of retigabine |
| CN102241608A (zh) * | 2011-05-12 | 2011-11-16 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 瑞替加滨化合物及其组合物 |
| WO2013008250A2 (en) * | 2011-07-01 | 2013-01-17 | Dr.Reddys Laboratories Limited. | Crystalline form of retigabine and processes for mixture of retigabine crystalline modifications |
| WO2013011518A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of retigabine of the formula i and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| USD696019S1 (en) | 2011-10-21 | 2013-12-24 | Travelpro International Inc. | Handle for luggage |
| CN102531966B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-07-24 | 山东创新药物研发有限公司 | 瑞替加滨的晶型d及其制备方法 |
| WO2013114379A1 (en) * | 2012-01-30 | 2013-08-08 | Symed Labs Limited | Novel polymorphs of n-[2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-phenyl] carbamic acid ethyl ester and processes thereof |
| CN103373941B (zh) * | 2012-04-11 | 2016-08-17 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 瑞替加滨及其中间体的制备方法 |
| WO2013179298A2 (en) * | 2012-04-23 | 2013-12-05 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparation of phenyl carbamate derivative and polymorphic forms thereof |
| WO2014023270A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Zentiva, K.S. | Salts or co-crystals of ethyl n-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]-phenyl]carbamate |
| CN102964273B (zh) * | 2012-12-06 | 2014-04-02 | 北京英科博雅科技有限公司 | 瑞替加滨的新晶型f及其制备方法 |
| USD773819S1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-13 | Travelpro Products, Inc. | Handle for luggage |
| TWI886158B (zh) | 2019-10-10 | 2025-06-11 | 加拿大商再諾製藥公司 | 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型 |
| CA3155812A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Cynthia Louise HARDEN | Methods of treating depressive disorders |
| CN116847843A (zh) | 2021-02-09 | 2023-10-03 | 泽农医药公司 | 用于治疗快感缺乏的电压门控的钾通道开放剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3917113A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schwarzkopf Gmbh Hans | Verfahren zur selektiven herstellung von n(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-substituierten 1,4-diamino-2-nitrobenzolen |
| GB8921792D0 (en) * | 1989-09-27 | 1989-11-08 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
-
1997
- 1997-01-20 DE DE19701694A patent/DE19701694A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-01-09 IL IL13038498A patent/IL130384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 HU HU0000944A patent/HU227625B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-01-09 SK SK956-99A patent/SK285303B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 DE DE59805186T patent/DE59805186D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 PL PL98335647A patent/PL195956B1/pl unknown
- 1998-01-09 PT PT98904048T patent/PT956281E/pt unknown
- 1998-01-09 BR BR9806784-2A patent/BR9806784A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-09 CA CA002278201A patent/CA2278201C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 NZ NZ336205A patent/NZ336205A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 RU RU99118590/04A patent/RU2186765C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 CA CA2634811A patent/CA2634811C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 AU AU62081/98A patent/AU730776B2/en not_active Ceased
- 1998-01-09 CZ CZ0250899A patent/CZ301778B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 JP JP53362698A patent/JP4138886B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 DK DK98904048T patent/DK0956281T3/da active
- 1998-01-09 AT AT98904048T patent/ATE222235T1/de active
- 1998-01-09 US US09/004,926 patent/US5914425A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 EP EP98904048A patent/EP0956281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 ES ES98904048T patent/ES2178152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 CA CA2632585A patent/CA2632585C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 ID IDW990520A patent/ID22645A/id unknown
- 1998-01-09 WO PCT/EP1998/000086 patent/WO1998031663A1/de not_active Ceased
- 1998-01-09 TR TR1999/01674T patent/TR199901674T2/xx unknown
- 1998-01-09 CN CN98801733A patent/CN1125812C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-10 EG EG3098A patent/EG21239A/xx active
- 1998-01-15 ZA ZA9800319A patent/ZA98319B/xx unknown
- 1998-01-15 TW TW087100485A patent/TW531527B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-20 AR ARP980100249A patent/AR015349A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-01 UA UA99084740A patent/UA63937C2/uk unknown
- 1998-10-29 US US09/181,671 patent/US6538151B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-29 IS IS5098A patent/IS2115B/is unknown
- 1999-07-13 NO NO19993452A patent/NO311642B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 BG BG103657A patent/BG63893B1/bg unknown
-
2011
- 2011-09-16 NO NO2011017C patent/NO2011017I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195956B1 (pl) | Nowe odmiany 2-amino-4-(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksykarbonyloaminobenzenu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz leki zawierające te odmiany | |
| EP0780390B1 (de) | Kristallmodifikation des CDCH, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE69115229T2 (de) | Arzneimittel. | |
| US8884013B2 (en) | Polymorphs of Dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2021105043A (ja) | 非溶媒和物結晶及びその製造方法、並びに応用 | |
| JP7432503B2 (ja) | 塩酸メフパリブの多形体およびその製造方法と使用 | |
| CN116199729B (zh) | 乙酰氨基阿维菌素晶型b及其制备方法 | |
| WO2022264072A1 (en) | Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid | |
| JP2707012B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 | |
| KR101561963B1 (ko) | 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법 | |
| JP2753911B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 | |
| ZA200302520B (en) | Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazine.hydrochloride. | |
| CN109796400B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉菲尼晶型及其制备方法 | |
| EP4190320A1 (en) | Crystalline form of phentermine hydrochloride and process for obtaining same | |
| JPH05155820A (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 | |
| JP2016535090A (ja) | テモゾロミドの結晶形およびその調製法 | |
| CN114437026A (zh) | 一种低组合物杂质的苹果酸奈诺沙星原料药及其制备方法 | |
| KR20190005679A (ko) | 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 | |
| JPH10503532A (ja) | レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形その製造方法およびそれを含有する組成物 | |
| HK1024230B (en) | Novel modifications to 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxycai and processes for preparing said compound |